CN116019824B

CN116019824B - 一种用于防治微循环障碍的中药组合物

Info

Publication number: CN116019824B
Application number: CN202310321377.6A
Authority: CN
Inventors: 王艺霏; 刘传贵; 高永堂; 刘杨; 李生; 闫智力; 张广民; 苏培栋; 胡广
Original assignee: Jilin Ruilong Pharmaceutical Co ltd; Jilin Huakang Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Jilin Ruilong Pharmaceutical Co ltd; Jilin Huakang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2023-03-29
Filing date: 2023-03-29
Publication date: 2023-05-30
Anticipated expiration: 2043-03-29
Also published as: CN116019824A

Abstract

本发明公开了一种用于防治微循环障碍的中药组合物，属于医药技术领域。本发明的用于防治微循环障碍的中药组合物包括藁本内酯、洋川芎内酯、新蛇床内酯、原儿茶酸、隐丹参酮、迷迭香酸、大豆苷、大豆苷元、金雀异黄素和葛根素。本发明制备的组合物具有显著的提高对微循环障碍的改善效果，成分简单明确，提高用药安全性。

Description

一种用于防治微循环障碍的中药组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于防治微循环障碍的中药组合物。

背景技术

微循环是微动脉与微静脉之间毛细血管中的血液循环，是循环系统中最基层的结构和功能单位。它包括微动脉、微静脉、毛细淋巴管和组织管道内的体液循环。人体每个器官，每个组织细胞均要由微循环提供氧气、养料，传递能量，交流信息，排除二氧化碳及代谢废物。微循环障碍是血液理化性质的改变，使管腔狭窄，血液流速或减慢或血栓形成，使局部组织缺血缺氧甚至坏死，引起一系列临床症状，可以说，微循环障碍是百病之源。健全的微循环功能是保证体内重要脏器执行正常功能的首要前提，医学证明：人体的衰老，肿瘤的发生，高血压、糖尿病及许多心脑血管等疾病、主要是微循环障碍所致，因此微循环正常与否，是人体是否健康的重要标志。现今的生活方式、饮食、压力、污染等都是造成微循环障碍的主要外部原因。随着年龄的增长，人体的细胞和血液会逐渐衰老，功能也自然随之退化，这是造成微循环障碍内部原因。微循环发生障碍会使很多人处于亚健康状态，严重时会导致心梗或中风等其他重大疾病。

中国专利申请CN201910338442.X公开了一种可改善血液微循环障碍和骨质疏松症的天然组合物及其制备方法，所述天然组合物由三七提取物10-20份、桃仁提取物10-20份、骨碎补提取物5-15份、红花取物10-20份、当归提取物10-20份、玛咖提取物10-20份和甘草提取物5-15份组成。该发明的药物组合物，含多种有效成分，针对不同的靶点和信号通路协同作用，使各有效成分相互配合，可扩张血管，降低血液粘度，提高血液流动性，改善血液微循环障碍。

中国专利申请CN201811588829.2公开了一种防治冠脉微循环障碍的复方中药组合物及动物实验方法，所述的中药由以下各组分重量份配比中药制成：黄芪、当归、全蝎、蜈蚣。所述的一种防治冠脉微循环障碍的复方中药组合物的制备方法包括以下步骤：按各组分重量份配比中药取黄芪、当归、全蝎、蜈蚣，用15倍量的水浸泡40分钟后，第一次1武火煎煮70分钟，第二次加10倍量的水用文火煎煮50分钟，第三次加6倍量的水用文火煎煮30分钟，将3次所煎药液合并，纱布过滤后100℃水浴浓缩至150毫升，4℃冰箱保存，即得成品。

目前，针对微循环障碍改善，已经具有一定数量的中药研究。但是，目前的中药研究中，单组分提取成分虽具有一定功效，但治疗效果有限，而多组分复方制剂依然存在针对特定疾病疗效不确切等问题。

通脉颗粒收载于卫生部药品标准中药成方制剂第四册，由丹参、川芎、葛根组成，具有活血通脉的功能，用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛。在此基础上，本发明针对活性化合物进行精简和筛选，以寻找一种成分确切、具有良好的微循环障碍治疗效果、用药更加安全的药物组合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于防治微循环障碍的组合物，以提高对微循环障碍的改善效果，提高用药安全性。本发明基于通脉颗粒的原料组成，对具体化合物成分进行了功效研究，在实验中发现，以一定配比组合的藁本内酯、洋川芎内酯、新蛇床内酯、原儿茶酸、隐丹参酮、迷迭香酸、大豆苷、大豆苷元、金雀异黄素、葛根素，可以对大鼠肠系膜微循环障碍起到显著的改善作用。

为实现上述发明目的，本发明技术方案如下：

一方面，本发明提供一种用于防治微循环障碍的中药组合物，包括藁本内酯、洋川芎内酯、新蛇床内酯、原儿茶酸、隐丹参酮、迷迭香酸、大豆苷、大豆苷元、金雀异黄素和葛根素。

优选地，按照重量份，本发明的中药组合物包括藁本内酯0.5-2.0份，洋川芎内酯Ⅰ0.01-0.08份，新蛇床内酯0.2-1.2份，原儿茶酸0.01-0.07份，隐丹参酮0.01-0.08份，迷迭香酸0.05-0.2份，大豆苷0.03-0.18份，大豆苷元0.01-0.05份，金雀异黄素0.5-3份，葛根素0.3-1.5份。

进一步优选地，按照重量份，本发明的中药组合物包括藁本内酯1.0-1.5份，洋川芎内酯Ⅰ 0.01-0.05份，新蛇床内酯0.5-1.0份，原儿茶酸0.02-0.05份，隐丹参酮0.03-0.07份，迷迭香酸0.10-0.15份，大豆苷0.05-0.15份，大豆苷元0.01-0.03份，金雀异黄素1.0-1.5份，葛根素0.5-1.0份。

最优选地，按照重量份，本发明的中药组合物包括藁本内酯1.3份，洋川芎内酯Ⅰ0.02份，新蛇床内酯0.7份，原儿茶酸0.04份，隐丹参酮0.06份，迷迭香酸0.12份，大豆苷0.1份，大豆苷元0.02份，金雀异黄素1.2份，葛根素0.7份。

另一方面，本发明提供上述中药组合物的制备方法，按照比例称取配方原料，混合均匀，即得。

再一方面，本发明提供上述中药组合物的应用，所述应用为该中药组合物在制备治疗、预防微循环障碍的药物中的应用。

最后，本发明提供一种药物，其有效成分包括上述中药组合物。

所述药物可制备成丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、粉剂、片剂、锭剂、糖锭剂等给药剂型，针对不同的剂型可选择本领域合适的药物载体。优选的剂型为丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液。最优选的剂型为胶囊剂。

所使用的药物载体可以是固体、液体或气体。固体载体示例包括乳糖、白陶土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子包括糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。

在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何合适的药物介质。例如水、乙醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂的介质，所述液体制剂包括混悬剂、剂和溶液。例如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、乳化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂可用于形成口服固体制剂，所述口服固体制剂包括粉剂、胶囊剂和片剂。由于其易于给药，片剂和胶囊是使用固体药物载体的优选口服剂量单位。此外，可选择使用标准水性或非水性技术对片剂进行包衣。

含有本发明组合物的片剂可以通过压片或模塑制备，可选择使用一种或多种辅助成分或佐剂。可通过在适当的机器中以自由流动的形式(如粉末或颗粒)压片活性成分，可选择与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性物质或分散剂混合来制备压片。模制片剂可在适当的机器中模制，即用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物混合物。每片优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个小袋或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，拟用于人体口服给药的制剂可能含有约0.5mg至约5g活性药物，与适量且方便的载体材料混合，其可能约占总组成的5％至95％。单位剂型通常含有约1mg至约2g活性成分，通常为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。

本发明中适用于胃肠外给药的药物组合物可制备为活性化合物的水溶液或混悬液。可以包括适当的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇和其油混合物中制备分散体。此外，可以加入防腐剂以防止微生物的有害生长。

本发明中适用于注射使用的药物包括无菌水溶液或分散体。此外，该药物可以无菌粉末的形式，用于临时制备此类无菌注射液或分散体。在所有情况下，最终注射形式必须是无菌的，并且必须是有效的液体，以便于可注射性药物成分必须在生产和储存条件下保持稳定；因此，最好应保存，以防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。

本发明的药物可以是适合局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、粉剂或类似物。此外，组合物可以是适当的形式用于透皮给药装置。可以使用本发明的组合物，通过常规处理方法制备这些处方。例如，通过混合亲水性材料和水，以及约5wt％至约10wt％的化合物，制备具有所需稠度的乳膏或软膏。

本发明的药物可以是适用于直肠给药的形式，其中载体是固体。最好将混合物制成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和其他本领域中常用的材料。栓剂可通过首先形成混合含有软化或熔化载体的组合物，随后在模具中冷却和塑形。

除上述载体成分外，上述药物制剂可能包括(如适用)一种或多种额外的载体成分，如稀释剂、缓冲液、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可加入其它辅料，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等、着色剂和矫味剂等。使制剂与预期受体的血液等渗。还可以粉末或浓缩液形式制备含有本发明组合物的组分。

本发明的有益效果为：

本发明制备的组合物具有显著的提高对微循环障碍的改善效果，成分简单明确，提高用药安全性。

本发明在实验中发现以一定配比组合的藁本内酯、洋川芎内酯、新蛇床内酯、原儿茶酸、隐丹参酮、迷迭香酸、大豆苷、大豆苷元、金雀异黄素和葛根素，可以对大鼠肠系膜微循环障碍起到显著的改善作用，给药10%高分子右旋糖酐30min后，大鼠微静脉管径变化率可降低到6.83±0.62、微动脉管径变化率可降低到5.04±0.82，微血管流速变化率可降低到5.02±2.72。

附图说明

图1为本申请实施例3组合物和通脉颗粒结果对比图。

具体实施方式

以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本申请要求保护的范围的示例性说明，本领域技术人员可以根据所公开的内容对本申请的发明作出多种改变和修饰，而其也应当属于本申请要求保护的范围之中。

下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。下文中所述含量均为质量含量。

下述实施例中，所用原料均为市售产品，不对本发明造成限制。

藁本内酯CAS 4431-01-0；

洋川芎内酯Ⅰ CAS 94596-28-8；

新蛇床内酯 CAS 6415-59-4；

原儿茶酸 CAS 99-50-3；

隐丹参酮 CAS 35825-57-1；

迷迭香酸CAS 20283-92-5；

大豆苷 CAS 552-66-9；

大豆苷元 CAS 486-66-8；

金雀异黄素 CAS 446-72-0；

葛根素 CAS 3681-99-0。

实施例1-5 组合物的制备

配方如下：

制备：按照比例称取配方原料，充分混合均匀，即得。

对比例1

配方：藁本内酯1.3份，洋川芎内酯Ⅰ 0.02份，隐丹参酮0.06份，迷迭香酸0.12份，大豆苷0.1份，葛根素0.7份。

制备：按照比例称取配方原料，充分混合均匀，即得。

对比例2

配方：藁本内酯1.3份，洋川芎内酯Ⅰ 0.02份，丹参素(CAS76822-21-4) 1.0份，丹酚酸B（CAS 115939-25-8）0.04份，阿魏酸(CAS 1135-24-6)0.04份，隐丹参酮0.06份，大豆苷0.1份，大豆苷元0.02份，金雀异黄素1.2份，葛根素0.7份。

制备：按照比例称取配方原料，充分混合均匀，即得。

对比例3

配方：藁本内酯2.5份，洋川芎内酯Ⅰ 1份，新蛇床内酯0.1份，原儿茶酸1份，隐丹参酮0.06份，迷迭香酸0.12份，大豆苷0.1份，大豆苷元0.02份，金雀异黄素0.3份，葛根素1.0份。

制备：按照比例称取配方原料，充分混合均匀，即得。

检测例

1、实验准备

1.1 动物

清洁级Wistar大鼠，体重180-210g，雌雄各半，购买自长春市亿斯实验动物技术有限责任公司，动物生产合格证号：SCXK（吉）-2018-0007。

1.2 实验药品与试剂

通脉颗粒（吉林华康药业股份有限公司，批号：210601）。

高分子右旋糖酐（葡聚糖T500）(Pharmacia法码西亚试剂公司，批号：17-0320-01）。

台式液试剂均为市售。

组合物共8组（分别对应实施例1-5、对比例1-3制备）。

1.3 仪器

HW-ZOOO型恒温仪（成都泰盟科技有限公司），恒温控制实验鼠板（成都泰盟科技有限公司），BI-2000动态微循环图像观察测量系统软件（成都泰盟科技有限公司生产），生物显微镜，(日本OYLMPUS)。计算机：（美国DELL）。

2、研究方法

2.1 实验动物分组

随机分组，每组10只，分别为：空白组，微循环障碍模型组，通脉颗粒组，实施例1-8组。实验前将高分子右旋糖酐（葡聚糖T500）和蒸馏水按照1：10配成10%的浓度。台式液按照NaCl 8.0g，KCI 0.2g，CaCl₂0.2g，MgCl₂0.1g，NaH₂PO₄0.05g，NaHCO₃1.0g，Glucose 1.0g的比例加蒸馏水配成1000ml液体。

2.2 给药方法

各组大鼠每日灌胃给药1次，0.5ml/100g，给药剂量通脉颗粒20g生药/kg、实施例1-5组和对比例1-3组200mg/kg，高剂量800mg/kg，中剂量400mg/kg，低剂量200mg/kg，连续给药5天。模型组和空白组给药同等体积的生理盐水。

2.3 对大鼠肠系膜微循环障碍改善试验

大鼠连续灌胃给药5d，第4d晚禁食不禁水，第5d灌胃半小时后，给予10%水合氯醛3ml/kg腹腔注射麻醉，背位固定，行腹正中线切口2-3cm，轻拉回盲部一段小肠系膜，置于充满37℃台式液的有机玻璃恒温水浴槽中，并平铺在浴槽中央的有机凸型观察台上，压上固定板，利用恒温彩色微循环显微仪上摄像头采集显微镜下视频图像，通过视频采集卡输入微机，以微循环观测系统对所采集的镜下视频图像进行实时分析。固定一视野，观察选定区域的微血管管径、微血管流速、红细胞流态等指标。待以上参数稳定后，各组均于舌下静脉注射10%高分子右旋糖酐(3ml/kg)，造成大鼠微循环障碍，观察5 min、10 min、15 min、20min、25min、30 min时上述指标的变化情况，并计算给药后微循环管径、微血管流速变化率。

变化率=（给药前测定值—给药后测定值）/给药前测定值×100%。

3、研究结果

微循环是指微动脉和微静脉之间的血液循环，是血液与组织细胞进行物质交换的场所。微循环药物实验方法主要用于研究微血管、微血流及微血管周围组织的动态变化，探讨药物作用及其机制，在疾病诊断、预防和药物疗效评价方面有重要价值。活体微循环观察是借助显微镜对活体动物的适当部位进行观察，了解微血管构型、微灌流量、微血管管径、微血流速度、微血管自律运动及微血流运动状态等动态改变，可直观的反应出动物体内微循环的动态变化情况，对微循环障碍引起的血栓形成有重要意义。

3.1 对肠系膜微循环血管管径的影响

给10%高分子右旋糖酐后，观察肠系膜微静脉及微动脉血管管径变化，记录血管管径大小，计算变化率。

表1. 微静脉管径变化率结果（%）( n=10,

±s)

/>

aa：与模型组相比p＜0.001；a：与模型组相比p＜0.01；b：与模型组相比p＜0.05

表2. 实施例3微静脉管径变化率结果（%）(n=10,

±s)

表3. 微动脉管径变化率结果（%）(n=10,

±s)

表4. 实施例3微动脉管径变化率结果（%）(n=10,

±s)

/>

3.2 对肠系膜微循环血流速度的影响

给予10%右旋糖酐后，记录各组微动脉血流速度，计算不同时间段流速变化率。

表5. 流速减慢百分率（%）(n=10,

±s)

表6. 实施例3流速减慢百分率结果（%）( n=10,

±s)

以上结果表明，给药10%高分子右旋糖酐30min后，本发明实施例制备的组合物均可实现显著的改善微循环障碍，其中，低剂量的实施例3组合物可使得大鼠微静脉管径变化率可降低到6.83±0.62、微动脉管径变化率可降低到5.04±0.82，微血管流速变化率可降低到5.02±2.72，且呈剂量依赖性。相比于通脉颗粒，本发明的组合物对微循环障碍的治疗、预防效果更好。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种用于防治微循环障碍的中药组合物，其特征在于，按照重量份，由以下成分组成：藁本内酯0.5-2.0份，洋川芎内酯Ⅰ 0.01-0.08份，新蛇床内酯0.2-1.2份，原儿茶酸0.01-0.07份，隐丹参酮0.01-0.08份，迷迭香酸0.05-0.2份，大豆苷0.03-0.18份，大豆苷元0.01-0.05份，金雀异黄素0.5-3份，葛根素0.3-1.5份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，按照重量份，由以下成分组成：藁本内酯1.0-1.5份，洋川芎内酯Ⅰ 0.01-0.05份，新蛇床内酯0.5-1.0份，原儿茶酸0.02-0.05份，隐丹参酮0.03-0.07份，迷迭香酸0.10-0.15份，大豆苷0.05-0.15份，大豆苷元0.01-0.03份，金雀异黄素1.0-1.5份，葛根素0.5-1.0份。

3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，按照重量份，由以下成分组成：藁本内酯1.3份，洋川芎内酯Ⅰ 0.02份，新蛇床内酯0.7份，原儿茶酸0.04份，隐丹参酮0.06份，迷迭香酸0.12份，大豆苷0.1份，大豆苷元0.02份，金雀异黄素1.2份，葛根素0.7份。

4.权利要求1-3任一项所述中药组合物的制备方法，其特征在于，按照比例称取配方原料，混合均匀，即得。

5.权利要求1-3任一项所述中药组合物在制备治疗、预防微循环障碍的药物中的应用。

6.一种药物，其特征在于，有效成分为权利要求1-3任一项所述中药组合物。

7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型选自丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、粉剂、片剂、锭剂。

8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型选自丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液。

9.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为胶囊剂。