CN114377063B - 一种用于治疗骨折延迟愈合的中药组合物 - Google Patents

一种用于治疗骨折延迟愈合的中药组合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于骨折延迟愈合的中药组合物。所述的中药组合物由以下原料制成：桃仁、红花、熟地、赤芍、川芎、地鳖虫、自然铜、续断、水蛭、鸡血藤。本发明处方临床疗效好，在活血化瘀为主要治法的基础上，兼以通络。在临床使用中，疗效明显，通过此动物实验，从生化、组织学、影像学等方面的统计结果显示，本处方用于骨折延迟愈合在具有显著的疗效，适合进一步工业化大生产。

Description

一种用于治疗骨折延迟愈合的中药组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种促进骨折愈合的中药组合物及其水煎液的制备方法。
背景技术
骨折术后延迟愈合是骨折术后严重并发症之一，是运动康复中的难题，会严重影响患者的术后康复及身心健康。骨折延迟愈合治疗过程漫长，严重者若出现骨不连就需手术治疗，费用高、患者痛苦大，且部分患者手术后仍无法达到骨性愈合。
目前认为骨折延迟愈合易发部位与局部血供是否良好有关，其中胫骨最容易发生骨折延迟愈合。研究发现，血浆黏度、红细胞刚性指数、红细胞聚集指数等血液流变学指标水平过高，会导致血液循环不畅，形成微血栓，进而造成骨折处供血不足后发生骨折延迟愈合。骨转化标志物BSAP、N-MID和P1NP表达降低也可导致骨折延迟愈合。
骨折延迟愈合在中医多被归属于“骨痿”、“骨痹”范畴，病机主要为气滞血瘀、脾肾不足。清代陈士铎在《辨证录》中指出:“内治之法,必须以活血化瘀为先,血不活则瘀不能去,瘀不去则骨不能接。”国医大师石仰山：“精虚不能灌溉，血虚不能营养，气虚不能充达，无以生髓养骨”,强调从虚损论治，尤重脾肾。将中药应用在骨折术后延迟愈合患者，有效率高，能避免二次手术，减少患者痛苦。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供种促进骨折愈合的中药组合物，所述组合物对骨折骨伤有确切的疗效，能加快骨痂生长，缩短骨折愈合时间。
具体而言，本发明的技术方案是这样实现的：
一种用于骨折延迟愈合的中药组合物，所述的中药组合物由以下原料制成：桃仁、红花、熟地、赤芍、川芎、地鳖虫、自然铜、续断、水蛭、鸡血藤。
所述的中药组合物含有以下组分：
Figure SMS_1
Figure SMS_2
所述的中药组合物含有以下组分：
Figure SMS_3
所述的川芎还可以是炒川芎。
所述的中药组合物含有以下组分的提取物组成：
Figure SMS_4
所述的中药组合物可直接或加入药学上可接受的辅料后制备成临床上可接受的制剂。
所述的固体制剂包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、片剂，进一步优选为颗粒剂；所述的液体制剂包括但不限于口服液、合剂、糖浆剂、汤剂；进一步优选为汤剂。
所述的药物组合物和化学药、生物药的组合；优选地，所述的中药组合物和治疗骨折延迟愈合的化学药、生物药组合。
所述的中药组合物直接制备成汤剂，汤剂的体积为200-600mL。
所述汤剂的每日用量为200mL-600mL；每日1-2次。
本方以桃红四物汤为主方，以祛瘀为核心，辅以养血、行气，方中以强劲的破血之品桃仁、红花为主，力主活血化瘀，以甘温之熟地、当归滋阴补肝、养血调经，芍药养血和营，以增补血之力，川芎活血行气、调畅气血，以助活血之功，全方化瘀生新，可改善骨折处血液循环。加以地鳖虫破瘀血、续筋骨，水蛭破血、逐瘀、通经，自然铜散瘀、接骨、止痛，续断补肝肾、强筋骨、续折伤，鸡血藤活血、通络。
研究发现，中药可改善、加快骨折局部血液循环从而促进血肿吸收，并可提高成骨细胞活性，促进基质胶原合成，通过促进骨折部位骨基质钙盐的沉积提高骨痂质量，并可刺激骨生长因子的分泌。对骨折延迟愈合常用中药汤剂的用药规律研究显示，活血化瘀药临床用药频次最高。活血通络方在活血化瘀的基础上加以通络的药物，可提高临床疗效。
现代药理学证实桃红四物汤主要成分桃仁甲醇提取物、羟基红花黄色素A(HSYA)等具有抗凝、抗血栓、抗炎镇痛、促进骨折愈合等作用。地鳖虫可提高成骨细胞活性、增加破骨细胞数量，促进骨损伤愈合。自然铜具有促进骨胶原纤维合成，增加钙、磷的沉积，增强骨生物力学强度，促进体外培养成骨细胞内BMP-2、cbfal、IGF的表达。续断可促进成骨细胞增殖、分化，平衡骨吸收与骨形成速率，促进骨折愈合。鸡血藤通过调节 JAK2/STAT5a信号通路可改善骨髓损伤,改善造血功能。水蛭可调解VEGF基因的表达，促进骨愈合。
与现有技术相比，本发明具有显著的技术效果：
骨折延迟愈合中医治疗上主要以活血化瘀、补益脾肾为主。本发明处方临床疗效好，在活血化瘀为主要治法的基础上，兼以通络。在前期临床使用中，疗效明显，通过此动物实验研究，从生化、组织学、影像学等方面为后续深入研究提供依据，推动中医药在骨折延迟愈合中的应用。
附图说明
图1：各实施例最大载荷(N)检测结果
图2：各实施例最大应力(Mpa)检测结果
图3：各实施例最大位移(mm)检测结果
图4：罗某患者1骨折愈合前后对比
图5：葛某患者2骨折愈合前后对比
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1：一种用于骨折延迟愈合的中药组合物，所述的中药组合物含有以下组分：
Figure SMS_5
制备方法：加水煎煮，过滤，即得汤剂200ml，每日1剂，分早晚服用，每次服用100ml。
实施例2：一种用于骨折延迟愈合的中药组合物，所述的中药组合物含有以下组分：
Figure SMS_6
制备方法：加水煎煮，过滤，即得汤剂600ml，每日1剂，分早晚服用，每次服用300ml。
实施例3：一种用于骨折延迟愈合的中药组合物，所述的中药组合物含有以下组分：
Figure SMS_7
制备方法：加水煎煮，过滤，即得汤剂400ml，每日1剂，分早晚服用，每次服用200ml。
实施例4：一种用于骨折延迟愈合的中药组合物，所述的中药组合物含有以下组分：
Figure SMS_8
加水煎煮，煎煮液过滤，浓缩至相对密度为1.15～1.20(45℃)的稠膏，烘干，粉粹为细粉，加入乳糖粉、糊精适量，混匀，制粒，干燥，制成1000g，即得颗粒剂。
实施例5：一种用于骨折延迟愈合的中药组合物，所述的中药组合物含有以下组分：
Figure SMS_9
制备方法：加水煎煮，煎煮液过滤，浓缩至相对密度为1.15～1.20(45℃)的稠膏，烘干，粉粹为细粉，加淀粉、滑石粉及硬脂酸镁适量，混匀，制成颗粒，干燥，压制成 1000片，即得片剂。
实施例6：一种用于骨折延迟愈合的中药组合物，所述的中药组合物含有以下组分：
Figure SMS_10
制备方法：加水煎煮，煎煮液过滤，浓缩至相对密度为1.15～1.20(45℃)的稠膏，烘干，粉粹为细粉加入淀粉适量，混匀，干燥，制成颗粒，装入胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。
对比实施例1：一种用于骨折延迟愈合的中药组合物，所述的中药组合物含有以下组分：
Figure SMS_11
制备方法：加水煎煮，过滤，即得汤剂100ml，每日1剂，分早晚服用，每次服用50ml。
对比实施例2：一种用于骨折延迟愈合的中药组合物，所述的中药组合物含有以下组分：
Figure SMS_12
制备方法：加水煎煮，过滤，即得汤剂100ml，每日1剂，分早晚服用，每次服用50ml。
二、临床实验
本发明中药组合物源于本医院临床经验方，具有较好的临床使用效果。
1.基本资料：
发明人单位苏州市第九人民医院于2018年至今，筛选了42例骨折愈合不理想患者进行临床观察治疗，年龄为19～50岁，平均年龄33.2岁，男22例，女20例，患者均为胫骨和/或腓骨的骨折。
2.诊断标准：
参考《外科学》第6版(吴在德吴肇汉主编，人民卫生出版社，2003年)和参照采用Johner-Wruh骨折疗效评价标准。
3.治疗方法：
随机分为两组，治疗组21例，男11例，女10例；观察组21例，男11例，女10例，行闭合复位经皮穿针内固定术后。治疗组：口服阿司匹林，以及每日一剂(100ml)实施例3的汤剂，分2次口服，15天为一疗程，2个疗程结束后3天拍片复查。对照组采用常规口服阿司匹林以及安慰剂。两组性别、年龄、骨折部位经统计学X2(卡方检验)(P＞0.05)，无显著性差异，具有可比性。
4.检测方法与指标：
4.1.疼痛评分法
视觉模拟评分法(VAS)用数值大小来表示疼痛的严重程度，“0”代表无痛，“10”代表最剧烈的疼痛。让病人根据所感受的疼痛特点，说出自己的疼痛数值，即为评分值。评分值越高表示疼痛程度越重。
4.2.临床愈合日期
骨折愈合不理想患者(骨折之后30天依旧变形、疼痛)，连续观察骨折处2周不变形，则观察的第1天为临床愈合日期，标记为骨折发生后的第几天。
4.3.X线观察骨痂生长情况
分别于治疗第1周、第2周、第4周在同一条件下摄骨折部位正侧位片观察骨痂的生长情况。评定标准：①骨折线清晰可见，无明显骨痂生长为0分；②骨折线模糊，有少量骨痂生长为1分；③骨折线模糊，中量骨痂生长为1.5分；④骨折线消失，有连续性骨痂生长为2分。
4.4.疗效诊断
痊愈：以X光影像为依据，骨折线模糊，有连续骨痂通过骨折线，肿胀疼痛感消失，患者可以正常自由活动；
显效：骨痂形成明显，包挠骨折断端，肿胀疼痛感消失，患者可以局部活动；
无效：无骨痂形成或有少量骨痂形成，肿胀疼痛感明显。
有效率＝(痊愈+显效)/本组例数
统计学处理标准：
采用SPSS17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用
Figure SMS_13
表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间采用独立样本T检验方式分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
5.结果及结论
5.1疼痛评分法
表1两组患者疼痛评分比较
组别 治疗前 治疗后
治疗组 6.65±1.27 1.29±0.96*
对照组 6.59±1.36 3.54±1.38
注：与对照组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
5.2临床愈合日期：
连续观察骨折处2周不变形，则观察的第1天为临床愈合日期，标记为第几天。
表2临床愈合日期
组别 临床愈合日期
治疗组 3.22±1.41*
对照组 8.53±2.38
注：与对照组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
5.3X线观察骨痂生长情况
表3 X线观察骨痂生长情况
组别 第1周 第2周 第4周
治疗组 0.7±0.11 1.45±0.37@ 1.99±0.52*
对照组 0.8±0.23 1.20±0.16 1.44±0.28
注：与对照组对比，@P＜0.05，*P＜0.01；
5.3治疗情况统计
表4治疗情况统计
组别 痊愈 显效 有效 无效
治疗组 11 5 3 2
对照组 4 4 8 5
从表1-3可以看出，通过治疗后疼痛感觉显著降低，临床愈合日期以及X线观察骨痂生长情况与对照相对比具有显著性差异(P<0.05)，通过本发明的实施例3的治疗，本发明的治疗组的痊愈11人，显效5人，有效3人，无效2人；对照组痊愈4人，显效4人，有效8人，无效5人。
典型临床研究：
1)患者罗某，男，29岁，2020-11-18日因外伤致全身多处骨折，2020-12-04日行左胫骨骨折切开复位内固定术，2021-03-22日复查X线提示骨折愈合不理想(附图4A、B)，至我科就诊，予活血通络方加减口服后复查X线骨折愈合良好(图4C、D)。
2)患者葛某，男，25岁，2020年9月11日因外伤致左小腿开放性骨折行内固定治疗，术后骨折愈合不良，至门诊就诊，摄X线(图5A、B)提示骨折无明显愈合迹象，予活血通络方口服，后复查X线提示骨折线较前好转，局部骨痂形成(图5C、D)。
三、药理学实验
为验证本发明中药组合物在治疗骨折愈合中的用途及其机理，发明人开展了相关的药效学试验研究。需要说明的是，下述药效学试验所选取的药品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的药品；本发明所包含的其它配方及制备方法所得药品，发明人同样进行了药效学实验，实验结果显示其他配方及制备方法所得药品具有相同或类似的效果，但由于篇幅限制，在此不一一穷举。
此外，下述药效学实验仅以部分动物模型为例验证本发明的功效，本发明中提到的其他类型骨折愈合，发明人亦做了相关药效学实验，实验结果显示，具有相同或类似的效果，在此，不再一一穷举。
发明人要说明的是，以下实验研究均是在急性毒性试验、长期毒性试验证明药物安全性基础之上开展，实验研究中的给药剂量均在安全剂量范围之内。
1、造模与分组
40只6-8周龄SPF级大鼠，体质量260-280g，随机分为8组，每组5只，正常对照组不结扎股动脉采取冲撞法制作骨折模型，模型对照组、实施例1-3以及对比实施例1-2组结扎股动脉，采取冲撞法制作股骨骨折模型。各组均行双侧卵巢摘除术。术后常规注射青霉素抗感染，饮食、活动正常，伤口定期用碘伏消毒。每周拍X片观察骨折愈合情况，4周后可观察到骨折延迟愈合，建立骨折延迟愈合模型，另取5只为正常对照组。
2、分组干预
各组常规喂食，给予实施例1-3以及对比实施例1-2组的汤剂，正常对照组、模型组给同等生理盐水灌胃。各中药组给药剂量按人鼠体质量(人体质量60kg)换算，等效剂量比值为1:6.25(苗明三《实验动物和动物实验技术》)，成人活血通络方每日用量为100g，每公斤体重用量1.67g/kg,根据等效系数得出200g大鼠灌胃量为6.25×1.67×0.2＝2.08g。每100g大鼠每天灌胃2mL，分别灌胃8周(汤剂100ml相当于100g)。
实验室结束时，采用10％的水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠后拍摄X线、显微CT观察骨折线、骨痂情况。
3、指标检测
(1)实验室检测血尿钙、磷、镁的含量；
(2)骨代谢标志物包括骨形成标志物(P1NP)、骨吸收标志物(β-CTX)、骨转化标志物 (25-羟维生素D3)，观察活血通络方对骨折延迟愈合大鼠的生化以及骨代谢的影响。
(3)计算最大载荷(N)、最大应力(Mpa)、最大位移(mm)，评估本发明处方对骨折延迟愈合大鼠骨折愈合对的影响。
4、统计学处理标准
采用SPSS17.0和graphpad prism6.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用
Figure SMS_14
表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间采用独立样本T检验方式分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
表4各实施例Ca和P的含量检测结果
实施例 Ca(mmol/L) P(mmol/L)
正常对照组 2.41±0.12@@ 3.49±0.11@@
模型组 1.73±0.09 2.72±0.12
实施例1 2.15±0.11@ 3.15±0.25@
实施例2 2.17±0.21@ 3.17±0.24@
实施例3 2.34±0.23*# 3.39±0.28*#
对比实施例1 1.81±0.19 2.97±0.26
对比实施例2 1.95±0.25 3.01±0.13
注：与模型组对比，@P＜0.05，@@P＜0.01；
与对比实施例1对比，#P＜0.05，##P＜0.01；
与对比实施例2对比，*P＜0.05，**P＜0.01。
表4可以看出，正常对照组与模型组相比，，造模后大鼠Ca、P具有显著性差异(P＜0.01)提示造模成功。与模型组相比，实施例1-3具有显著提升大鼠Ca、P的含量的作用，具有显著性差异(P＜0.05)；实施例3与对比实施例1-2相比，Ca、P的含量显著提升，具有显著性差异(P＜0.05)。
表5各实施例OCN、TRAP和Vitamin D的含量检测结果
实施例 OCN TRAP Vitamin D
正常对照组 228.66±15.25@@ 244.79±12.23@@ 65.66±12.36@@
模型组 186.58±23.58 318.58±26.63 43.28±13.66
实施例1 211.74±22.46 232.52±15.52@@ 62.37±19.65@#*
实施例2 213.69±24.45 235.36±13.41@@ 62.53±15.32@#*
实施例3 215.33±15.14 224.52±14.8@5#* 64.91±20.30@#*
对比实施例1 196.91±26.25 261.25±21.96 50.82±21.23
对比实施例2 198.55±13.36 276.73±23.56 51.69±19.12
注：与模型组对比，@P＜0.05，@@P＜0.01；
与对比实施例1对比，#P＜0.05，##P＜0.01；
与对比实施例2对比，*P＜0.05，**P＜0.01。
表5可以看出，正常对照组与模型组相比，OCN、TRAP和Vitamin D的含量具有显著性差异(P＜0.01)提示造模成功。与模型组相比，实施例1-3中的OCN没有显著性差异，TRAP和Vitamin，具有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。

Claims (8)

1.一种用于治疗骨折延迟愈合的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下重量份的原料制成：
桃仁 5-15重量份 红花1-12重量份 熟地5-30重量份 赤芍5-25重量份
川芎1-12重量份 地鳖虫5-25重量份 自然铜5-25重量份 续断5-30重量份
水蛭1-10重量份 鸡血藤10-50重量份。
2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下重量份的原料制成：
桃仁10重量份 红花6重量份 熟地10重量份 赤芍10重量份
川芎6重量份 地鳖虫10重量份 自然铜10重量份 续断10重量份
水蛭3重量份 鸡血藤15重量份。
3.如权利要求1所述的中药组合物，所述的川芎是炒川芎。
4.如权利要求1-3任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物直接或加入药学上可接受的辅料后制备成临床上可接受的制剂。
5.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，所述制剂选自颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、糖浆剂或汤剂。
6.如权利要求5所述的中药组合物，其特征在于，所述制剂为颗粒剂或汤剂。
7.如权利要求4所述的中药组合物，其特征在于，所述的制剂含有权利要求1-3任一项所述的中药组合物和治疗骨折延迟愈合的化学药、生物药组合。
8.如权利要求6所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物直接制备成汤剂，汤剂的体积为200-600 mL。
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