CN102188699A - 一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物领域,公开了一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物及其制备方法和应用。该药物组合物的有效成分包括银杏叶提取物和蚯蚓纤溶酶;其中,银杏叶提取物与蚯蚓纤溶酶的用量比为200~900g∶80万~270万uku。试验证明,使用本发明药物组合物后主动脉粥样斑块相对面积比单药治疗组、模型组减小十分显著,肉眼和显微病变最轻,动物发病率也最低。药物组合物治疗组LDL、TC、TG水平比模型组下降十分显著,高剂量药物组合物组HDL水平升高十分显著。本发明药物组合物中两个单药联合作用性质为协同,对动脉粥样硬化具有“标本兼治”的效果,特别是通过冠状动脉中度、重度狭窄的冠心病患者得到临床验证。
Description
技术领域
本发明属于生物领域,涉及一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物。
背景技术
动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是众多心脑血管疾病共同的病理基础,也是心血管系统最常见的疾病,严重危害人类健康。目前我国AS呈现高发病率、年轻化的趋势。针对这种常见多发、危害严重的慢性病,研究无创伤、无明显毒副作用、疗效显著、标本兼治的药物具有迫切性和重要性。
AS的发病机理尚未完全阐明,研究发现它的发生与高血脂、动脉内膜过氧化损伤、血液凝固性升高等因素密切相关。针对这些因素,人们研发了多种抗AS的化学药物,最常用的要数扩张冠状动脉、增加血流量的药物、他丁类药物、抗血小板药物、抗凝药物等,它们的缺点是作用单一,有的副作用较大,更重要的都不能从根本上逆转或/和使AS病变消退。
在中药预防和治疗AS方面,多种中药在降血脂、抗氧化损伤、抗凝溶栓、保护内皮功能、降低AS早期事件发生率、减轻AS病变程度等方面,有一定的疗效,因而进一步研究、开发抗AS的中药具有广阔的前景。目前应用较广的银杏提取物主要包括银杏黄酮(ginkgo flavone)和银杏萜内酯(ginkgolides),具有扩张冠状动脉血管、增加冠状动脉流量、抑制血小板活化因子、抗氧化、调血脂等药理作用[朱红等,银杏黄酮的药学研究进展,食品与药品[J]2005,7(2):4-7]。银杏叶提取物在临床上具有减轻冠心病症状、延缓动脉粥样硬化斑块进展的作用[韦飞等,银杏叶提取物对动脉粥样硬化大鼠斑块及血脂水平影响,亚太传统医药[J]2009,5(10):10-13.],但是它们对AS病变的逆转或/和消退效果同样并不显著。
蚯蚓纤溶酶(earthworm fibrinolytic enzyme,EFE),又称蚓激酶(lumbro kinase,LK),是从蚯蚓体内提取的一种具有纤维蛋白溶解活性的蛋白水解酶,临床上口服用于溶解血栓。有报道本酶治疗和预防冠心病急性心绞痛有显著疗效,其机理为:冠心病急性心绞痛的发生,主要因为冠脉粥样斑块破裂出血、诱发腔内不全阻塞性血栓形成,加之冠脉痉挛使狭窄腔径进一步狭窄。蚓激酶能有效降低血粘度、减少血小板聚集、溶解冠脉内血栓、减缓冠脉痉挛,继而改善冠脉灌注和心肌末梢循环。[袁志敏等,蚓激酶治疗冠心病心绞痛疗效再评价,成都医药[J]2000,26(2):75.]
迄今为止,将银杏叶提取物用于治疗动脉粥样硬化或者将蚯蚓纤溶酶用于冠心病心绞痛的抗凝溶栓治疗,都无法达到逆转或/和消除动脉粥样斑块的根治目的;而且用这两种原料药组方成为药物组合物,对AS的治疗方法及其疗效也未见报道。
发明内容
本发明针对动脉粥样硬化药物治疗的现状,提供一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物,它可以逆转和/或消除粥样斑块、有效减轻动脉的病变和狭窄或使其变得“内壁光滑无狭窄”,从而达到“标本兼治”的目的,而且长期服用无明显毒副作用。
本发明的目的是通过以下方式实现的:
一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物,该药物组合物的有效成分包括银杏叶提取物和蚯蚓纤溶酶;其中,银杏叶提取物与蚯蚓纤溶酶的用量比为200~900g∶80万~270万uku。优选银杏叶提取物与蚯蚓纤溶酶的用量比为200~750g∶80万~200万uku。进一步优选银杏叶提取物与蚯蚓纤溶酶的用量比为200~650g∶80万~190万uku,最优选银杏叶提取物与蚯蚓纤溶酶的用量比为200~400g∶80万~120万uku。
本发明所述的银杏叶提取物和蚯蚓纤溶酶直接混合制成散剂或加入药学可接受的辅料制成口服制剂。所述的制剂为胶囊剂、肠溶胶囊剂、片剂、颗粒剂、肠溶颗粒剂、丸剂或散剂。本发明所述的药物组合物用于治疗或预防动脉粥样硬化具有显著效果。可用于制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物或者用于制备治疗或预防冠心病的药物或者用于制备治疗冠状动脉中度、重度狭窄的冠心病的药物。服用剂量为成人日服银杏叶提取物200~900mg和蚯蚓纤溶酶800~2700uku,分2~3次服用。
上述治疗动脉粥样硬化的药物组合物的制备方法包括将银杏叶提取物和蚯蚓纤溶酶混合均匀、制剂;其中,银杏叶提取物与蚯蚓纤溶酶的用量比为200~900g∶80万~270万uku。本发明所述的银杏叶提取物产品质量符合中华人民共和国药典(增补本)2005版标准,68-69;蚯蚓纤溶酶产品质量符合国家药品标准WS1-(X-052)-2001Z。
与现有技术比较本发明的有益效果:
1.主动脉粥样硬化发病率与粥样斑块的变化
本发明药物组合物口服降低动物AS的发病率。动物的发病率依次为:模型组(100%)>银杏叶提取物治疗组=蚯蚓纤溶酶治疗组>低剂量药物组合物治疗组>高剂量药物组合物治疗组>空白对照组(0%)。
低剂量与高剂量药物组合物治疗组动脉粥样斑块相对面积的减小最为显著,与模型组、与两个单药治疗组的差异十分显著(p<0.01);且病变多发生在主动脉弓的血管分支处、肉眼与显微病变也最轻;两个药物组合物治疗组之间差异不显著(p>0.05)。
按照联合用药相互作用系数(CDI)计算公式,本发明药物组合物中的两个单药联合作用的性质为协同作用。
2.血脂的变化
实验结果表明高剂量药物组合物治疗组、高密度脂蛋白(HDL)值高于模型组,与其余三个治疗组相比HDL水平升高十分显著(P<0.01),说明高剂量药物组合物比其它3种治疗药更能够显著提高血液HDL水平,对机体的动脉起保护作用。
所有治疗组的其余三种血脂水平与模型组相比均明显下降(P<0.01),说明药物组合物均有显著降脂作用。
3.在冠心病患者的初步临床应用
67例冠状动脉中度、重度狭窄但拒绝安放支架或搭桥手术的冠心病患者、服用本发明药物组合物,6个月内65例患者心绞痛、胸痛、胸闷、心电图症状等冠心病症状相继消失。其中3例进行冠状动脉造影或双源CT复查:2例由治疗前冠脉中度或重度狭窄变为“内壁光滑无狭窄”,1例由重度狭窄变为“轻度狭窄”。
2例病程超过8年的患者,治疗后虽然冠心病症状明显缓解,但心电图症状和冠脉狭窄无明显改善。
因此,本发明药物组合物用于治疗或预防动脉粥样硬化,可降低发病率而且长期服用无明显毒副作用。
附图说明
图1为大鼠主动脉粥样硬化斑块相对面积的比较图。
斑块相对面积=斑块总面积/主动脉内膜面积
药物组合物治疗组(C、D)的粥样斑块相对面积最小,与其它各组差异都十分显著(P<0.01);两个药物组合物治疗组斑块相对面积差异不显著(p>0.05)。
药物组合物治疗组(C、D)的CDI值都小于1.0,分别为:0.90、0.79。
图2为大鼠血脂的变化图(mmol/L,)。
HDL水平:高剂量药物组合物治疗组(D)与模型组(A)相比升高显著(P<0.05),与其余三个治疗组(B、C、E)相比升高十分显著(P<0.01)。
TC、TG、LDL水平:所有四个治疗组(B、C、D、E)与模型组(A)相比三项血脂水平均显著下降(P<0.01),但四个治疗组之间差异无统计学意义。
图3为大鼠主动脉内膜的肉眼形态图(油红O染色)。
空白对照组(K)主动脉内膜光滑,未发现粥样斑块存在。模型组(A)动脉壁上有大量被油红O染成红色的粥样斑块,相对面积最大、病变也最严重。单药治疗组(B、E)两组的斑块相对面积相近,小于模型组、病变也较轻。低剂量和高剂量药物组合物治疗组(C、D)与前面三组相比斑块相对面积的减少最为著显(p<0.01),且病变多发生在主动脉弓的血管分支处,病变也最轻。
图4为大鼠主动脉的组织形态学图(HE染色,×200)。
空白对照组(K)大鼠血管的内膜、中膜和外膜分界清楚,管腔面由单层内皮细胞覆盖,细胞完整,中膜主要见弹力纤维和梭形平滑肌细胞;外膜较薄,为疏松结缔组织。
模型组(A)大鼠血管内皮呈连续性破坏,管壁局部向管腔明显突出,形成斑块,斑块内有坏死物质形成,弹力纤维断裂,可见大量胆固醇结晶和钙盐沉积,外膜变薄撕裂,呈较典型的粥样斑块的改变。
单药治疗组(B、E)大鼠血管病变区域可见平滑肌细胞增生,脂质空泡形成,部分斑块坏死崩解,病变较模型组轻。
药物组合物治疗组(C、D)大鼠血管内皮连续完整,稍增厚,内膜下平滑肌细胞排列紊乱,偶可见泡沫细胞形成,病变较单药治疗组明显减轻、更比模型组减轻。
具体实施方式
试验例1:
1.单药、药物组合物的制备
(1)银杏叶提取物的制备:以干燥的银杏叶为原料,采用稀乙醇提取-大孔树脂吸附-乙醇洗脱的常规技术制备:银杏叶粉碎,用70%乙醇80℃加热回流提取,将提取液真空浓缩、回收乙醇并浓缩至适量,浓缩液上样、通过已处理好的大孔吸附树脂D140柱,去离子水洗涤,85%乙醇洗脱,收集洗脱液、真空浓缩,喷雾干燥,即得。得到的银杏叶提取物质量符合中华人民共和国药典(增补本)2005版标准68-69:含总黄酮醇苷不少于24.0%、含萜类内酯总量不少于6.0%、总银杏酸不超过百万分之十。
(2)蚯蚓纤溶酶的制备:以新鲜赤子爱胜蚓为原料,采用离子交换法直接从蚯蚓匀浆提取[专利号ZL 200910026780.6一种利用离子交换树脂直接提取蚯蚓纤溶酶的工业化生产方法],包括:①新鲜或冷冻赤子爱胜蚓,在0.14mol/L NaCl溶液中匀浆并搅拌提取2小时,随即4000g离心或过滤除去沉淀,得蚯蚓粗提液。②无离子水调节蚯蚓粗提液的电导率1~5m 1/Ω,再用大孔阴离子交换树脂进行静态或动态离子交换。③用0.5~4.5mol/L pH 5-6的NaCl溶液梯度洗脱、收集纤溶酶洗脱峰。④纤溶酶洗脱液通过超过滤洗涤、浓缩,冷冻干燥,即得。⑤产品质量符合国家药品标准WS1-(X-052)-2001Z,按干品计算效价不低于15000单位/mg(即15uku/mg),比活力不低于20000单位/mg蛋白质(即20uku/mg ptrotein)。
(3)药物组合物的制备:
低剂量药物组合物:银杏叶提取物47g+蚯蚓纤溶酶18.75万uku{uku为尿激酶单位、1uku=1000我国蚓激酶单位},两者均匀混合;高剂量药物组合物:银杏叶提取物70.5g+蚯蚓纤溶酶18.75万uku,两者均匀混合。
2.动物试验
体重120-140g Wistar健康雄性清洁级大鼠(上海斯莱克实验动物有限责任公司提供),自由喂养一周后将大鼠随机分为两组,一组10只为空白对照组(K组),另一组50只为AS建模组。空白对照组饲喂普通饲料,建模组一次性腹腔注射维生素D3、6×105IU/kg并喂饲高脂饲料。[高脂饲料配方:79.5%基础饲料,猪油10%,胆固醇5%,白砂糖5%,胆酸钠0.5%,丙基硫氧嘧啶按每只大鼠日进食量的0.2%,每日灌胃给予。]饲喂时间为90天。
至60天建模结束,将建模组大鼠随机分为5组:模型组(A组)、银杏叶提取物治疗组(B组)、低剂量药物组合物治疗组(C组)、高剂量药物组合物治疗组(D组)、蚯蚓纤溶酶治疗组(E组)。药物治疗组从第60天起,每日灌胃给药:B组给药剂量为银杏叶提取物47mg/kg/d;C组给药剂量为银杏叶提取物47mg/kg/d+蚯蚓纤溶酶187.5uku/kg/d;D组给药剂量为银杏叶提取物70.5mg/kg/d+蚯蚓纤溶酶187.5uku/kg/d;E组给药剂量为蚯蚓纤溶酶187.5uku/kg/d;A组每日同体积蒸馏水灌胃。药物治疗时间为30天。
实验第90天各组动物禁食过夜、腹腔注射巴比妥钠麻醉,右股动脉采血、分离血清用于生化测定。剥离采取主动脉弓、胸主动脉全段及腹主动脉段、立即用10%中性福尔马林钙溶液(10%中性福尔马林溶液100ml加氯化钙1g)固定,油红O染色后,数码相机照相,用Image J软件分析粥样斑块的相对面积(粥样斑块总面积/主动脉内膜面积)。在主动脉弓处取血管组织0.5cm,常规石蜡包埋,切片,HE染色,光学显微镜下观察主动脉的组织形态。
3.统计学分析
4.动物试验结果
(1)药物对发病率的影响:动脉粥样硬化的发病率依次为:模型组(100%)>银杏叶提取物治疗组(70%)=蚯蚓纤溶酶治疗组(70%)>低剂量药物组合物治疗组(50%)>高剂量药物组合物治疗组(44.4%)>空白对照组(0%)。详见表1。
表1.主动脉粥样硬化发病率与斑块面积的比较表
*C组、D组差异不显著p>0.05;△C组、D组与其它各组差异显著p<0.01。
▲中途死亡1只,剖检诊断为肺炎。
(2)药物对粥样硬化斑块的作用:两个药物组合物治疗组的斑块面积减少最为明显,与模型组、与单药治疗组的差异十分显著(p<0.01)且病变多发生在主动脉弓的血管分支处,肉眼与显微病变也最轻,。两个药物组合物治疗组粥样斑块相对面积的差异不显著(p>0.05)。
按照联合用药相互作用系数(CDI)计算公式*[1][2]
*AB为联合用药组粥样斑块相对面积/模型组斑块相对面积,
A或B为各单一用药组粥样斑块相对面积/模型组斑块相对面积。
判断标准:CDI<1.0两药联合作用性质为协同,
CDI=1.0两药联合作用性质为相加,
CDI>1.0两药联合作用性质为拈抗。
本发明低剂量药物组合物治疗组CDI值=0.90,高剂量药物组合物治疗组CDI值=0.79,两者都小于1.0,表明药物组合物中两个单药的联合作用性质为协同作用。详见表1、图1、图3、图4。
(3)药物对HDL的作用:单药治疗组和低剂量药物组合物治疗组的高密度脂蛋白(HDL)水平与模型组相比差异无统计学意义,但是高剂量复方组的HDL值高于模型组(p<0.05),与其余三个治疗组相比升高十分显著(P<0.01),说明高剂药物组合物能够显著提高大鼠血液HDL水平,对动脉起保护作用。详见图2。
(4)药物对TC、TG、LDL的作用:所有四个治疗组的三项血脂水平与模型组相比均明显下降(P<0.01),但四个治疗组之间的差异无统计学意义。说明单药与药物组合物均有显著降脂作用,但各单药和药物组合物降血脂作用没有显著差异。详见图2。
(5)药物对主动脉组织形态学的影响:①空白对照组(K)大鼠主动脉的内膜、中膜和外膜分界清楚,管腔面由单层内皮细胞覆盖,细胞完整,中膜主要见弹力纤维和梭形平滑肌细胞;外膜较薄,为疏松结缔组织。②模型组(A)大鼠主动脉内皮呈连续性破坏,管壁局部向管腔明显突出,形成斑块,斑块内有坏死物质形成,弹力纤维断裂,可见大量胆固醇结晶和钙盐沉积,动脉外膜变薄撕裂,呈较典型的粥样斑块的改变。③单药治疗组(B、E)两组大鼠主动脉病变区域平滑肌细胞增生,脂质空泡形成,部分斑块坏死崩解,病变较模型组轻。④药物组合物治疗组(C、D)两组大鼠主动脉内皮连续完整,稍增厚,内膜下平滑肌细胞排列紊乱,偶可见泡沫细胞形成,病变明显比单药治疗组减轻、更比模型组减轻。详见图4。
试验例2在冠心病患者的初步临床验证
经过反复试验确认本发明药物组合物的安全性后,选择67名冠状动脉中度、重度狭窄但拒绝冠脉介入治疗或冠脉搭桥手术的冠心病患者,志愿服用本发明的药物组合物,跟踪观察,部分病例还进行了冠状动脉造影或双源CT复查。
1、一般资料:
67例冠状动脉中度、重度狭窄患者,男33例、女34例,年龄52~85岁、平均67岁;均系在医院确诊为冠状动脉粥样硬化性心脏病并且建议冠脉介入治疗或冠脉搭桥手术的患者。
2、治疗方法:
每位患者餐前1小时左右口服本发明复方肠溶胶囊1粒,内含银杏叶提取物150mg、蚯蚓纤溶酶600uku;日服3次,1个月为一疗程、连续6个疗程。
3、疗效评定标准:
显效:胸闷、胸痛、放射痛、心绞痛等症状减轻,心电图T波低平和ST波下移症状改善,冠心病症状相继消失。
好转:心绞痛与其它冠心病症状有较明显缓解。
无效:达不到好转标准者。
4、治疗结果:
显效65例:患者1个月后胸闷、胸痛、放射痛、心绞痛等症状开始减轻,心电图T波低平和ST波下移症状开始改善,3~6个疗程65名患者冠心病症状相继消失。
其中,3名患者经药物组合物治疗后,进行了冠状动脉造影或双源CT复查:斯xx(女、复查时82岁)双源CT检查,冠状动脉由治疗前狭窄50%变为“内壁光滑无狭窄”;刘xx(男、复查时67岁)冠状动脉造影检查,冠状动脉由治疗前狭窄80%变为“内壁光滑无狭窄”;陈xx(女、复查时85岁)有心梗病史、冠脉狭窄75%,治疗后双源CT检查,冠脉狭窄降低为20%、内壁见钙化点。
好转2例:患者(病程超过8年、女性)服用本品6个疗程,心绞痛与其它冠心病症状有较明显缓解,经复查,心电图无明显改善,冠脉狭窄无明显改善。
上述67例患者服用本药物组合物均未出现明显毒副反应。
实施例1
取银杏叶提取物900g,蚯蚓纤溶酶100万uku均匀混合,加入淀粉等常规辅料,40~45℃干燥、制粒,再压片制得片剂。
实施例2
取银杏叶提取物200g,蚯蚓纤溶酶80万uku均匀混合,加入淀粉等常规辅料,40~45℃干燥、制粒、包肠溶膜,再灌装肠溶胶囊制得肠溶胶囊剂。
实施例3
取银杏叶提取物600g,蚯蚓纤溶酶200万uku均匀混合,加入常规辅料按照常规工艺制备得到蜜丸。
实施例4
取银杏叶提取物400g,蚯蚓纤溶酶270万uku均匀混合直接制备得到散剂。
实施例5
取银杏叶提取物800g,蚯蚓纤溶酶150万uku均匀混合,加入淀粉等常规辅料,40~45℃干燥、制粒、包肠溶膜,得肠溶颗粒剂。
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Claims (10)
1.一种治疗动脉粥样硬化的药物组合物,其特征在于该药物组合物的有效成分包括银杏叶提取物和蚯蚓纤溶酶;其中,银杏叶提取物与蚯蚓纤溶酶的用量比为200~900g∶80万~270万uku。
2.根据权利要求1所述的治疗动脉粥样硬化的药物组合物,其特征在于药物组合物中银杏叶提取物与蚯蚓纤溶酶的用量比为200~750g∶80万~200万uku。
3.根据权利要求2所述的治疗动脉粥样硬化的药物组合物,其特征在于药物组合物中银杏叶提取物与蚯蚓纤溶酶的用量比为200~650g∶80万~190万uku。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于银杏叶提取物和蚯蚓纤溶酶直接混合制成散剂或加入药学可接受的辅料制成口服制剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于所述的口服制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂或丸剂。
6.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于该药物组合物的服用剂量为成人日服银杏叶提取物200~900mg和蚯蚓纤溶酶800~2700uku,分2~3次服用。
7.一种权利要求1所述的治疗动脉粥样硬化的药物组合物的制备方法,其特征在于该方法包括将银杏叶提取物和蚯蚓纤溶酶混合均匀、制剂;其中,银杏叶提取物与蚯蚓纤溶酶的用量比为200~900g∶80万~270万uku。
8.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。
9.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗或预防冠心病的药物中的应用。
10.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗冠状动脉中度、重度狭窄的冠心病的药物中的应用。
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