CN1202842C - 预防和治疗血栓形成及相关疾病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的药物组合物,特别是涉及用于预防和治疗血栓形成的新的天然药物组合物,其制备方法,及其在生产用于预防和治疗血栓形成和相关疾的药物中的应用。
Description
本发明涉及新的药物组合物,特别是涉及用于预防和治疗血栓形成的新的天然药物组合物,其制备方法,及其在生产用于预防和治疗血栓形成和相关疾病的药物中的应用。
血栓栓塞性疾病,如心肌梗死、血管栓塞等,是严重危害人类健康,导致人体死亡的主要原因之一。血栓形成还是许多疾病(如肾小球肾炎、糖尿病小血管病变等)发病机制中所涉及的一种重要病理过程。血管壁受损、血液成分异常及血流状态的改变,是血栓形成的基本原因。血栓形成和栓塞的临床表现及后果取决于血栓的大小、堵塞的部位及受累脏器或组织的类型。全身的微血管内发生弥漫性血栓时,导致播散性血管内凝血。肢体动脉血栓栓塞引起肢端疼痛、缺血性坏死。冠状动脉血栓可导致心绞痛、心肌梗死。颈动脉或脑动脉血栓形成或栓塞常表现为偏瘫、意识障碍。在正常血液循环过程中,血小板处于静止状态。然而,一旦发生血管壁损伤,血小板就会通过表面膜糖蛋白(GP)Ib-IX复合物的Ib受体,与血浆von Willebrand因子结合并粘附于受损血管处暴露的内皮下组织。粘附的血小板被内皮下组织或局部形成的凝血酶所激活,引发释放反应和花生四烯酸代谢过程,进而可导致血小板聚集。被激活的GP IIb/IIIa受体通过纤维蛋白原分子在相邻的血小板之间形成横桥,构成血小板聚集的骨架,最终导致血栓形成。血小板释放的TXA2等产物还可进一步与血浆蛋白作用,促进血栓的形成。因此,有效地抑制各阶段中血小板的作用,是预防或治疗血栓形成性疾病的重要途径。目前临床上普遍使用的抗血栓药物主要包括三类:单克隆抗体(McAb),人工合成的肽类和非肽类小分子物质。例如,单克隆抗体包括已研制成功并临床应用的人源化抗CD 61表位GP IIb/IIIa单克隆抗体7E3(C7E Fab,商品名Reo Pro)。另外,具有序列RGD(Alg-Gly-Asp)(其为血小板受体配基所共有的特征性序列)的integrelin型环肽也已投入临床应用(参见美国专利6,168,925号)。非肽类小分子药物包括作用相对较局限的阿斯匹林、噻氯匹啶等。在急性缺血性心脑血管病发作过中,用于抑制体内凝血过程、制止血栓形成和血栓扩大及溶解血栓的药物包括肝素、链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活物(t PA)等。然而,这些药物大多作用单一,而且生产成本高价格也十分昂贵,特别是目前对于心脑血管血栓后遗症的治疗尚缺乏十分有效的药物。
本发明人在其长期中医药临床实践中,结合中国传统医药学理论和现代药理学及临床医学实验方法,设计并制备了一组新的药物组合物。动物实验研究结果表明,这些药物组合物可有效地抑制血栓形成及治疗相关疾病。临床试用结果进一步证明,本发明的药物组合物可用于预防和治疗心、脑血管血栓形成,以及包括心肌梗塞、心肌缺血、脑血管栓塞、肢体麻木和偏瘫在内的多种相关疾病。
本发明的一个目的是提供一种新的药物组合物,特征在于所说的药物组合物基本上是由作为主要药物成分的熊胆、麝香、牛黄、红参、三七、穿山甲、水蛭、鹿茸、血竭和地龙组成的。
根据本发明药物组合物的一个优选实施方案,其中按照重量比熊胆的含量为0.01-1%,麝香为0.01-1%、牛黄为0.01-1%、红参为0.1-10%、三七为0.1-10%、穿山甲为0.1-10%、水蛭为0.1-10%、鹿茸为0.1-10%、血竭为0.1-10%、地龙为0.1-10%。
根据本发明药物组合物的一个优选实施方案,其中所说的药物组合物还含有选自下列一组中的一种或多种附加天然药物成分:当归、川芎、丹参、红花、黑附子、辽细辛、三棱、莪术、牛胆、桃仁。
根据本发明药物组合物的一个优选实施方案,其中所说的附加药物成分的总重量约占药物组合物总重量的10-40%,并且各附加药物分别占总附加药物成分的0.5-20%。
根据本发明的一个优选实施方案,其中还含有一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂。
本发明的另一个目的是提供生产如上限定的药物组合物的方法,该方法包括首先将适当重量比例的,经过炮制或未炮制的熊胆、麝香、牛黄、人参、三七、穿山甲、水蛭、鹿茸、血竭和地龙的混合物研成微细粉末;然后制备选自当归、川芎、丹参、红花、黑附子、辽细辛、三棱、莪术、牛胆、桃仁的一种或多种药物的水煎煮液并浓缩成浸膏状物;最后在强烈搅拌下将如上得到的主要药物成分的粉末均匀地散布于如上得到的辅助药物成分的浸膏中。
根据本发明方法的一个优选实施方案,其中各主要药物成分的重量比是:熊胆的含量为0.01-1%,麝香为0.01-1%、牛黄为0.01-1%、红参为0.1-10%、三七为0.1-10%、穿山甲为0.1-10%、水蛭为0.1-10%、鹿茸为0.1-10%、血竭为0.1-10%、地龙为0.1-10%。
根据本发明方法的一个优选实施方案,所说的附加药物成分的总重量约占药物组合物总重量的10-40%,并且各附加药物成分的含量均分别占总附加药物成分的0.5-20%。
根据本发明方法的一个优选实施方案,其中还含有一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂。
本发明的再一个目的是提供如上限定的药物组合物在生产用于预防或治疗心脑血管血栓形成以及相关疾病的药物中的应用。
根据本发明用途的一个优选实施方案,其中所说的相关疾病包括心肌梗死、心肌缺血、心律紊乱、脑血管栓塞、肢体麻木和偏瘫。
本发明涉及新的药物组合物,特别是涉及用于预防和治血栓形成的新的天然药物组合物,其制备方法,及其在生产用于预防和治疗血栓形成和相关疾病的药物中的应用。
本发明的药物组合物基本上是由主要药物成分熊胆、麝香、牛黄、红参、三七、穿山甲、水蛭、鹿茸、血竭和地龙组成的。其中按照重量比熊胆的含量为0.01-1%,麝香为0.01-1%、牛黄为0.01-1%、红参为0.1-10%、三七为0.1-10%、穿山甲为0.1-10%、水蛭为0.1-10%、鹿茸为0.1-10%、血竭为0.1-10%、地龙为0.1-10%。所说的药物组合物还含有选自下列一组中的一种或多种附加天然药物成分:当归、川芎、丹参、红花、黑附子、辽细辛、三棱、莪术、牛胆、桃仁。其中所说的附加药物成分的总重量约占药物组合物总重量的10-40%,并且各附加药物均分别占总附加药物成分的0.5-20%。
本发明人在其长期中医药临床实践中,结合中国传统医药学理论和现代药理学及临床医学实验方法,设计并制备了上述一组新的药物组合物。动物实验和临床试用结果表明,本发明的药物组合物可用于预防和治疗心、脑血管的血栓形成,及包括心肌梗塞、心肌缺血、脑血管栓塞、肢体麻木和偏瘫在内的多种相关疾病。
众所周知,熊胆主要含有熊脱氧胆酸和鹅脱氧胆酸,临床上具有兴奋心脏、减低血压和解毒功能。麝香是鹿科动物成熟雄性香囊中的干燥分泌物,含有麝香酮等成分,并具有β-肾上腺素能受体增强作用,可用于治疗心绞痛和血管性头痛。牛黄是黄牛或水牛胆囊或胆管内的结石,主要含有胆汁酸和胆红素,具有减轻中枢兴奋和抗炎解毒作用。五加科人参属植物人参的根中含有多种人参皂甙,目前已知某些人参皂甙具有改善脑和冠状动脉血液循环、降低血脂和提高心肌功能的活性。三七也是五加科人参属植物,其根中含有三七皂甙并具有与人参皂甙相似的作用。穿山甲是鲮鲤科脊椎动物食蚁兽鲮鲤的鳞甲,主要用于通经下乳、消肿溃脓。水蛭为蛭科动物蚂蝗的干燥全虫,其唾液腺中含有抗凝血物质水蛭素,可用于治疗跌打损伤和神经性皮炎。鹿茸为梅花鹿和马鹿尚未骨化的幼角,其中含有多种氨基酸和磷脂及激素类物质,具有扩张血管、降低血压、促进伤口愈合等作用。血竭是植物麒麟血竭果实中渗出的树脂,具有止血作用并应用于治疗跌打损伤和促进伤口愈合。地龙为钜蚓科动物参环毛蚓的干燥体,含有蚯蚓素和蚯蚓毒素等成分,具有降低血压、镇静、缓解平滑肌痉挛及解毒作用。
另外,本发明的药物组合物还含有选自当归、川芎、丹参、红花、黑附子、辽细辛、三棱、莪术、牛胆、桃仁的一种或多种附加天然药物成分。这些天然药物成分的来源、药学活性和作用也是本领域技术人员已知的,或者可从教科书中查到的。
然而,使用上述中草药药物作为基本或辅助药物成分,依据传统的中医药学理论,并结合现代药理学和临床医学研究方法,制成本发明的新的药物组合物,则是现有技术中未曾报导的。
因此,本发明提供了以天然药物熊胆、麝香、牛黄、红参、三七、穿山甲、水蛭、鹿茸、血竭和地龙为基本药物成分,并以选自当归、川芎、丹参、红花、黑附子、辽细辛、三棱、莪术、牛胆、桃仁的一种或多种药物为附加成分的新的组合物药物。其中,各主要药物成分的重量比是:熊胆的含量为0.01-1%,麝香为0.01-1%、牛黄为0.01-1%、红参为0.1-10%、三七为0.1-10%、穿山甲为0.1-10%、水蛭为0.1-10%、鹿茸为0.1-10%、血竭为0.1-10%、地龙为0.1-10%。并且,其中附加药物成分的总重量约占药物组合物总重量的10-40%,而各附加药物成分的含量均分别占总附加药物成分的0.5-20%。另外,除上述有效成分,本发明的组合物药物还含有一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供了生产如上限定的药物组合物的方法,该方法包括:
(1)首先将作为基本药物成分的,经过炮制或未炮制的适当重量比例的熊胆、麝香、牛黄、红参、三七、穿山甲、水蛭、鹿茸、血竭和地龙的混合物研成微细粉末(粒度小于或等于200目),其中水蛭的炮制方法是:使用预加热的胡麻油(一种植物油)将水蛭煎炒至焦黄色;鹿茸的炮制方法是:将鹿茸与等体积的甲鱼胆混合后于20℃下加热20分钟;血竭的炮制方法是:将血竭加入等体积的鹿血中,搅拌下60℃加热15分钟。
(2)然后,将作为辅助成分的选自当归、川芎、丹参、红花、黑附子、辽细辛、三棱、莪术、牛胆、桃仁的一种或多种药物按适当的重量比例混合后,向其中加入2-4倍体积的水,室温下浸泡8-24小时。浸泡后缓慢加热煮沸0.5-2小时。然后过滤收集滤液,并向药渣中再次入1-3倍体积水继续煮沸0.5-2小时,如此重复2次。合并三次加热煎煮后得到的滤液,于减压下浓缩,直至得到可流动粘稠膏状物[含水量约30%(w/w)。
(3)最后,于强烈搅拌下将步骤(1)制得的基本药物成分的精细粉末均匀地撒布于步骤(2)制得的辅助药物成分的浸膏中。所说浓缩浸膏的黏度以恰好包裹每个独立的粉末颗粒为宜。在某些情况下,混匀后尚须进一步粉碎该步骤得到的混合物,以便制备各种不同剂型的相应药物。
可以将本发明的药物组合物与一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂按适当的比例混合,制成适于临床使用的不同剂型的药物。例如可将所说的组合物配置成可供静脉内、肌肉内、腹腔内、皮下、皮内、脑脊髓腔内注射给药的注射液,或者制成适于口服给药的片剂、粉末剂、丸剂、胶囊剂和悬浮剂。
为了制备适于胃肠道外途径给药的溶液剂,例如可使用蒸馏水、注射用水、等渗氯化钠或葡萄糖溶液作为载体或赋形剂。可以在这些胃肠道外途径给药的制剂中加入一种或多种其他辅助成分或添加剂,例如可使用抗坏血酸作为抗氧化剂,使用苯甲酸钠或尼泊金甲酯作为防腐剂,使用二甲基亚砜作为吸收促进剂。
为了制备适于口服给药的片剂、粉末剂、丸剂、胶囊剂和悬浮剂,可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖、玉米淀粉、明胶、脂质、微晶纤维素、羧甲基纤维素、滑石粉等作为载体或赋形剂。在这些适于口服给药的制剂中,还可含有其他适当的添加剂,例如增溶剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、分散剂、表面活性剂、甜味剂、香味剂和着色剂。
最好将本发明的药物组合物制成各种适于口服给药的剂型,例如片剂、粉末剂、胶囊剂,口服液或乳剂。这些口服制剂的单位剂量一般包含100-500mg本发明的药物组合物。例如用于治疗缺血性心脑疾病时,通常60公斤体重成年人的用药量为每天1-10g,分二至三次给药。本药物组合物的另一个优选给药途径是静脉内或肌肉内注射适于这些给药途径的注射液。例如对于某些急性心肌梗塞或脑栓塞恢复期的病人或心绞痛频繁发作的病人,可将本发明药物组合物的注射液制剂加在等渗葡萄糖溶液或等渗氯化钠溶液中,持续地滴注给药。静脉内给药的剂量一般为每天0.2-5g。
本发明进一步提供了所说的药物组合物在生产用于治疗和预防心、脑血管血栓形成,及包括心肌梗塞、心肌缺血、脑血管栓塞、肢体麻木和偏瘫在内的多种相关疾病的药物中的应用。
一般药理学和药效学实验表明,本发明的药物组合物对动物包括(小鼠、大鼠和犬)的活动和行为没有明显影响。经口灌服本发明的药物组合物(100mg/kg)后,动物的血压、心率和心电图均基本正常。药效学研究结果显示,本发明的药物组合物对实验性心肌梗塞和异丙基肾上腺素诱发的大鼠心肌缺血具有显著的保护作用。例如,给实验性心肌梗塞家免静脉内注射本发明的药物组合物后,可明显地减轻胸前多导联心电图的缺血性改变。对异丙基肾上腺素诱发心肌缺血的大鼠经胃内灌注本发明的药物组合物(100mg/kg)后,可见动物的血清磷酸肌酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)活性降低,因而推测本发明药物组合物对心肌损伤的保护作用可能与其降低缺血心肌组织中的游离脂肪及过氧化脂质有关。
另外,我们还观察了本发明的药物组合物对实验动物的冠状动脉循环和心肌氧代谢的影响。结果表明,本发明的药物组合物可明显地增加动物心肌的血流量并降低冠状动脉阻力。虽然未见该组合物对心肌的氧利用率有明显影响,但发现其可显著地降低心肌耗氧量和心肌耗氧指数。
下列实施例旨在进一步举例描述本发明,而不是以任何方式限制本发明待批权利要求的范围。
实施例1:本发明药物组合物的制备
本实施以硬胶囊剂为例,说明制备本发明药物组合物的方法,其中所给出的剂量百分比均为重量比。
(1)分别称取天然药物当归2000g、丹参2500g、红花1500g、黑附子1500g、辽细辛1000g、三棱2000g、莪术1000g、桃仁1500g和青牛胆1500g,混匀后向其中加入2倍体积的水,室温下放置浸泡过夜。次日,将上述药物置于文火上加热煮沸40分钟。然后用滤布过滤煎煮液并收集滤液。向药渣内再次加入2倍体积的水,并加热煮沸40分钟,如此重复操作二次,并分别过滤收集滤液。合并三次煎煮的滤液,并于减压下按常规方法浓缩至原体积的20%,得到可流动的粘稠膏状物。
(2)分别称取熊胆2个(约30g),麝香10g、牛黄30g、红参5000g、三七5000g、穿山甲4000g、水蛭3000g、鹿茸2000g、血竭3000g和地龙3000g混匀后,使用机械研磨装置研成分散度等于或小于200目的微细粉末。或者,为了避免贵重药材麝香、熊胆和牛黄的丢失,亦可预先将这三种药材单独研制粉末。
(3)于高速搅拌下,将步骤(2)中制得的基本药物成分的粉末缓慢而均匀地撒布在步骤(1)中制得的辅助药物成分的浓缩浸膏中,得到褐色半干燥状态的细颗粒状物。
(4)进一步将如上得到的被包裹后的细颗粒状物风干后,按每胶囊500mg的量分装入硬质胶囊内。
实施例2:本发明药物组合物对异丙基肾上腺素诱导的小鼠全身性缺氧耐受能力的影响
将50只体重约19-21克的雄性小鼠随机分为5组,每组10只。二个实验组分别经口灌服本发明的药物组合物100和200mg/kg体重。空白对照组灌服等体积(2m1)生理盐水;同时两个治疗对照组分别灌服市售的步长脑心通100mg/kg体重。给药后15分钟后,除空白对照组外,其余各组的动物均皮下注射异丙肾上腺素20mg/kg体重。再经15分钟,将各组动物于同一时间分别放入装有钠石灰(10g)的250ml密闭的广口瓶内,立刻观察并记录动物的存活时间。结果以心肌梗塞面积(mm2)或血清酶浓度(单位/升)的平均值±标准差表示(n=8-10)。结果如下列表1所示。
表1 本发明的药物组合物对异丙肾上腺素诱导的大鼠全身缺氧的影响
组别 剂量(mg/kg) 存活时间(分钟) 存活率
阴性对照组 - 46.5±2.0* 5/10
异丙肾上腺素处 20 28.3±2.6 0/10
本发明药物组合物 100 32.1±4.8 3/10
本发明药物组合物 200 46.5±6.0* 6/10
步长脑心通组 10 36.8±5.2* 5/10
*与异丙肾上脲素组比较:P<0.01
从上列表1中可以看出,皮下注射异丙肾上腺素可显著缩短小鼠在常压缺氧环境下的存活时间,与只注射生理盐水的阴性对照组相比,差异特别显著(P<0.01)。预先在小鼠体内注射本发明的药物组合物100或200mg/kg体重,可有效地对抗继后皮下注射异丙肾上腺素导致的动物全身性缺氧状态,从而大大延长动物在常压缺氧环境下的存活时间。与预先灌服步长脑心通(100mg/kg体重)的对照组相比,其作用更为明显。
实施例3:本发明的药物组合物对大鼠实验性急性心缺血后心电图变化的影响
将平均体重约105g的雄性和雌性Wistar大鼠各20只随机分成4组,每组10只。二个实验组分别经口灌服本发明的药物组合物(100、200mg/kg体重)。阴性对照组灌服等体积的生理盐水。阳性对照组经口灌服市售的步长脑心通(100mg/kg)。5分钟后,各组动物分别静脉注射垂体后叶素(沈阳生物化学制药厂)(1单位/kg),并以恒定速度于10秒种内注射完毕。于注射垂体后叶素后10、20、40、60分钟描记动物的心电图。下列表2中显示了静脉注射垂体后叶素后20分钟动物心电图的ST段和T波变化。结果以心电毫伏(mV)数的平均值±标准差表示(n=10)。
表2本发明药物组合物对垂体后叶素诱发的急性心肌缺血大鼠心电图的影响
组 别 ST段(mV) T波(mV)
阴性对照组 0.20±0.02 0.30±0.086
步长脑心通 0.02±0.01*** 0.06±0.04***
实验组
100mg/kg 0.08±0.03** 0.11±0.02**
200mg/kg 0.05±0.02*** 0.10±0.04**
与对照组比较:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001
从表2所示的结果可以看出,给动物投用本发明的药物后可明显抑制继后垂体后叶素诱发的大鼠急性心肌缺血性心电图改变(ST段抬高和T波高耸)。即预先经口灌服本发明的药物组合物后,可有效地抑制血管收缩剂引起的急性冠状血管痉挛,进而缓解急性心肌缺血。另外,实验组动物用药后,还可见心肌栓塞的特征性病理Q波可于三天后消失。
实施例4:本发明药物组合物的临床试用效果观察
为了进一步证实本发明的药物组合物在预防和治疗血栓形成及相关脑血管疾病中的使用效果。本发明人在经过毒理学实验证明该药物组合物没有任何急、慢性毒性的前提下,征得病人及其家属的同意,对已确诊的急性或慢性血栓栓塞及相关脑血管病病人进行了临床试用和效果观察。
将214例包括脑血栓、脑栓塞、偏瘫、偏瘫合并高血压的病人,随机分为治疗组和实验组,分别为123例和91例。其中治疗组男性病人72例,女性病人51例,并且病人的平均年龄为58.5岁。对照组男性病人51例,女性病人40例,并且病人的平均年龄为57岁。所有病例均在市级以上医院经理学检查、血液学和生物化学检验及心电图、脑血流图、CT等影象学检查确诊为上述疾病。
阳性对照组病人静脉输注市售的抗血栓及后遗症药物脉络宁(南京金陵制药厂)20mg+10%葡萄糖注射液250ml,或川芎嗪(无锡第七制药厂)80mg+10%葡萄糖注射液250ml,每日一次。实验组病人口服本发明的药物组合物,每日服药2次,每次3g。两组病人连续用药20天后,观察并记录治疗效果。疗效判断标准:病人主观症状(如肢体活动障碍、记忆力明显减退、意识和语言功能障碍、吞咽和进食功能障碍)完全消失;血脂、血粘稠度及血压等理化指标均正常者被视为痊愈。病人的上述主观症状部分消失或缓解;血脂、血粘稠度及血压等理化指标呈改善趋势者被视为治疗有效。结果如下列表3所示。其中治愈率和有效率均以占总观察病例数的百分数表示,总有效率为治愈率和有效率之和。
表3:本发明药物组合物的临床试用观察结果
组别 例数 治愈率 有效率 总有效率
实验组 123例 85.4% 13% 98.4%
对照组 91例 39.6% 25.2% 64.8%
从表3的所示结果可以看出,本发明的药物组合物可有效地治疗脑血栓形成、脑梗塞、偏瘫或偏瘫伴高血压等疾病。对上述这些病人近二年的跟踪随访结果可见,病人的体力、生活质量及生活自理能力均有明显改善。
Claims (5)
1、一种药物组合物,特征在于所说的药物组合物是由作为主要药物成分的熊胆、麝香、牛黄、红参、三七、穿山甲、水蛭、鹿茸、血竭和地龙组成的,其中按照重量比熊胆的含量约为0.07%,麝香约为0.02%、牛黄约为0.07%、红参约为12.6%、三七约为12.6%、穿山甲约为10.1%、水蛭约为7.6%、鹿茸约为5.0%、血竭约为7.6%、地龙约为7.6%。
2、根据权利要求1的药物组合物,其中所说的药物组合物还含有选自下列一组中的一种或多种附加天然药物成分:当归、川芎、丹参、红花、黑附子、辽细辛、三棱、莪术、牛胆、桃仁,其中所说的附加药物成分的总重量约占药物组合物总重量的36.6%。
3、根据权利要求1的药物组合物,其中还含有一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂。
4、根据权利要求1的药物组合物在生产用于预防或治疗心脑血管血栓形成以及相关疾病的药物中的应用。
5、根据权利要求4的应用,其中所说的相关疾病包括心肌梗死、心肌缺血、心律紊乱、脑血管栓塞、肢体麻木和偏瘫。
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