CN101984971A - 含有氯吡格雷和烟酸类化合物的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有氯吡格雷和烟酸类化合物的药物组合物。它是以氯吡格雷、烟酸类为药用活性成分，加入一些特定种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备开发成口服制剂。该组合物用于治疗和或预防心脑血管疾病，属于医药技术领域。

Description

含有氯吡格雷和烟酸类化合物的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种含有氯吡格雷和烟酸类化合物的药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，其活性代谢产物可选择性不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12结合，减少ADP结合位点，阻断ADP对腺苷环化酶的抑制作用，促进cAMP依赖的舒血管物质磷酸蛋白的磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，进而抑制血小板的聚集。在抗血小板治疗中，氯吡格雷代表了一个重要的进步，多项实验证实氯吡格雷对所有冠心病等患者从急性期到长期的保护作用。但氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者对氯吡格雷的心血管保护作用存在氯吡格雷抵抗现象，即应用氯吡格雷的患者仍会发生心血管血栓事件。

烟酸类调脂药物是最早用于降低心血管总病死率的调脂药物之一，亦是应用历史最长的调脂药物烟酸是最常用的烟酸类调脂药.烟酸类调脂药物的主要成员包括烟酸、阿西莫司、依托贝特等。烟酸于1867年由德国化学家Huber首次用烟草中提取的尼古丁制得，其作用机制虽不十分清楚.但有一点可以肯定，即除乳麋微粒外.烟酸对各种血脂成分都会产生有益的作用。既往研究认为，烟酸主要作用是减少肝内极低密度脂蛋白(VLDL)的合成与释放由于VLDL是中间密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)的前体.所以经适量、适时的烟酸治疗后血液中IDL和LDL的浓度得以降低酸还能减少脂肪细胞释放游离脂肪酸的数量.从而减少甘油三酯(TG)合成的物质，使肝脏合成TG水平降低。最新研究发现烟酸尚具有保护血管内皮细胞的作用

血栓栓塞性疾病在临床上甚为多见，血栓形成是复合因素所引起的，其中血管壁、血小板、血流速度、血液黏度和凝血活性等，均有重要作用。血小板数偏高，血脂增高是会引起血栓的因素.血小板增多会使血小板粘集的机会大，血脂增高会使血液黏度增大，流动状态发生改变，可能是减慢或是产生漩涡状改变，而血小板粘集和血流状态改变都会促进血液发生凝固形成血栓，所以抗血小板聚集、降低血脂含量是在抗血栓治疗中非常重要。

动脉粥样硬化是老年和中年人的常见病和多发病，它是由于在大动脉和中动脉内呈现动脉内膜脂质沉积，形成黄色粥糜样病灶，动脉壁出现纤维增生和变硬，是形成心脏和脑缺血病症的主要原因。在许多国家和地区，动脉粥样硬化症及其并发症居于死亡原因的首位。关于动脉粥样硬化的发生机制，有脂质浸润、平滑肌增生、血栓形成、血小板聚集和动脉内膜损伤等学说。因此降低血脂含量，促进纤溶、抗凝和抑制血小板聚集，是抗动脉粥样硬化的关键。

发明内容

本发明为一种含有氯吡格雷和烟酸类化合物的药物组合物，其特征在于，它是以一种烟酸类化合物与氯吡格雷为活性成分，与药学上可接受的辅料组合形成。  其中氯吡格雷包括其药用盐、光学异构体及水合物，药用盐包括盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐等。烟酸类化合物包括烟酸、阿昔莫司及其它们的药用盐、光学异构体及水合物。

所述的组合物中，氯吡格雷的单位制剂投入量为5mg～150mg。优选为25-75mg。烟酸类化合物的单位制剂含量为25mg～2000mg。优选为50mg～1000mg。该药用组合物，可制成口服制剂，包括颗粒剂、片剂、胶囊、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸剂等。

本发明还包括所述的组合物，在制备治疗和/或预防心脑血管事件药物中的用途。氯吡格雷和烟酸类药物在人体内的作用机制和作用部位各不相同，故将二者联合起来使用可发挥协同作用，降低氯吡格雷抵抗现象，显著的改善减少动脉粥样硬化及心脑血管血栓事件。包括心肌梗塞、心脏停搏、外周血管疾病(包括症状性颈部动脉疾病)、充血性心力衰竭、缺血性心脏疾病、心绞痛(包括不稳定性心绞痛)、心脏性猝死以及脑血管事件，例如脑梗死、脑血栓形成、脑缺血和短暂性脑缺血发作等。

具体实施方式

实施例1  片剂

硫酸氢氯吡格雷，以氯吡格雷计

制备工艺：

1、将烟酸或阿昔莫司与乳糖、90克微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、PVPK30混合均匀，加入水制软材，并进行制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸混合均匀

2、取氯吡格雷、微晶纤维素50克、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入水制软材，制粒，并干燥、整粒，加入氢化蓖麻油，混合均匀，备用

3、对两部分颗粒分别进行压片，制成双层片。

4、对此片剂进行包衣，增重3％-5％即可

实施例2：颗粒剂

将实施例1中的两部分颗粒进行混合，混合均匀后，充入适宜的胶囊中，即可。

实施例3：片剂

苯磺酸氯吡格雷，以氯吡格雷计

制备工艺：

1、将烟酸或阿昔莫司与乳糖、90克微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、PVPK30混合均匀，加入水制软材，并进行制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸混合均匀

2、取氯吡格雷、微晶纤维素50克、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入水制软材，制粒，并干燥、整粒，加入氢化蓖麻油，混合均匀，备用

3、对两部分颗粒分别进行压片，制成双层片。

4、此片剂进行包衣，增重3％-5％即可

实施例4：缓释片剂

苯磺酸氯吡格雷，以氯吡格雷计

制备工艺：

1、将烟酸与内加HPMC E10M、PVPK90混合均匀，加入水制软材，并进行制粒，烘干，整粒，加入外加HPMC E10M及硬脂酸混合均匀

2、取氯吡格雷、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入水制软材，制粒，并干燥、整粒，加入氢化蓖麻油，混合均匀，备用

3、对两部分颗粒分别进行压片，制成双层片。

4、此片剂进行包衣，增重3％-5％即可

实施例5

对实施例4进行溶出测定

释放条件：蓝法100rpm，900ml去离子水，37℃，分别于1、3、6、9、12、20取样，进行测定。

释放度结果如下：

实施例6：抗血小板聚集影响实验：

评估氯吡格雷和烟酸类药物组合对血小板的凝集作用

取40只健康SD大鼠，体重180-220g目标范围内，随机分为四组，分别为硫酸氢氯吡格雷组、烟酸组、硫酸氢氯吡格雷+烟酸组、空白对照组。各组均灌胃给药7天，最后一次给药后2h，经麻醉后从腹主动脉取血。

取血后以3.8％枸橼酸钠抗凝(9∶1)，混匀。分装于试管中，自动平衡离心机，1000转/分离心5～8分钟(20～25℃条件下)，用取样器，小心吸取上层液，即富含血小板血浆(PRP)，室温下放置备用。用微量进液器在不同比色杯中加入11ul的胶原(Collagen)、二磷酸腺苷(ADP)，按比浊法用TYXN一91智能血液凝集仪测定大鼠用药后体外血小板5min聚集率，同时计算血小板聚集抑制率。聚集抑制率％＝(对照管聚集百分率-试验管聚集百分率)/对照管聚集百分率×100

表1  对胶原和二磷酸腺苷诱导大鼠体外血小板凝集率、抑制率的影响(N＝10)

结果表明：与具有分别相同浓度的两种单方治疗药物相比，硫酸氢氯吡格雷与烟酸的组合对诱导的血小板的凝集起到了显著降低的作用，单独使用硫酸氢氯吡格雷对抗血小板的凝集作用明显，但不如复方效果显著。而单独使用烟酸并不产生对血小板凝集的降低作用。因此证明硫酸氢氯吡格雷与烟酸对抗血小板聚集有协同作用。

Claims (9)

1.含有氯吡格雷和烟酸类化合物的药物组合物，其特征在于，它是以一种烟酸类化合物与氯吡格雷为活性成分，与药学上可接受的辅料组合形成。

2.权利要求1所述的组合物，其特征在于，氯吡格雷包括其药用盐、光学异构体及水合物。

3.权利要求2所述的组合物，其特征在于，氯吡格雷药用盐包括盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐等。

4.权利要求1所述的组合物，其特征在于，烟酸类化合物包括烟酸、阿昔莫司及其药用盐、光学异构体及水合物。

5.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的氯吡格雷的单位制剂投入量为5mg～150mg，优选为25-75mg。

6.权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的烟酸类化合物的单位制剂含量为25mg～2000mg，优选为50mg～1000mg。

7.权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，可制成口服制剂。

8.权利要求8所述的药用组合物，其特征在于，所述的口服制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸剂等。

9.权利要求1所述的组合物，在制备治疗和预防心脑血管事件药物中的用途。