CN1832957A - 包含甾醇和/或甾烷醇及胆固醇生物合成抑制剂的新化合物和组合物 ,以及它们在治疗或预防多种疾病和症状中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明在一个方面提供了一种包含甾醇和/或甾烷醇及胆固醇生物合成抑制剂的新化合物，包括这些化合物的盐以及这些化合物和/或其盐的溶剂合物和前药。在另一个方面，本发明提供了包含至少一种甾醇和/或甾烷醇酯及至少一种胆固醇生物合成抑制剂的组合物。还提供了通过施用本发明的化合物或组合物用来治疗或预防多种疾病、症状和病症的方法。

Description

包含甾醇和/或甾烷醇及胆固醇生物合成抑制剂的新化合物和组 合物，以及它们在治疗或预防多种疾病和症状中的用途
发明领域
本发明涉及的领域包括甾醇和甾烷醇(stanol)及其新的衍生物以及它们在治疗和预防心血管疾病和其他病症方面的用途。
发明背景
虽然近来在科学技术方面的发展有助于提高人们的生活品质和增加人们的寿命，但对于心血管疾病(″CVD″)的潜在病因——动脉粥样硬化的预防还没有完全解决。事实上，每年心血管疾病引起的死亡高于其他任何疾病，包括所有形式的癌症的总和1。仅在美国，每年有多于一百万例心脏病发作，并且有五十万人以上因此死亡。这种巨大的代价迫使人们继续进行研究以确定CVD的病因，并且找到能够预防和治疗它的方法。
CVD的主要原因是动脉粥样硬化，其特征是脂质包括胆固醇在动脉血管壁沉积，造成血管通道狭窄，并最终使血管系统硬化。动脉粥样硬化是由遗传因素和环境因素例如饮食和生活方式的相互作用引起的变性过程。迄今为止的研究提示，胆固醇在动脉粥样硬化中可能起作用，其在血管中形成粥样硬化斑块，最终切断对于心肌或脑或四肢的血液供给，这取决于斑块在动脉树中的位置1，2。如果总胆固醇大于225-250mg/dl，则其会明显提高CVD包括血管疾病的危险性。以前的综述指出，如果人的总血清胆固醇量减少1％，则其患有冠状动脉疾病的危险性就下降2％4。据统计，如果平均血清胆固醇降低10％(例如从6.0mmol/L降至5.3mmol/L)，则每年美国会减少100,000例死亡5。
胆固醇酯是粥样硬化病变的主要成分，也是胆固醇在动脉壁细胞中的主要贮存形式。胆固醇酯的形成还是肠内通过稳态控制机制吸收饮食胆固醇的一个步骤。这些控制机制包括饮食胆固醇的相关性调节、胆固醇生物合成、包含胆固醇的血浆脂蛋白的分解代谢。胆固醇的生物合成和分解代谢主要在肝中进行，因此其是血浆胆固醇水平的主要决定因素。
脂蛋白是脂质和蛋白质通过非共价键连接在一起的复合物。每种类型的脂蛋白都有特定的质量、化学组成、密度和生理学作用。无论密度和颗粒大小如何，循环脂质都包括一个由胆固醇酯和甘油三酯组成的核，和由磷脂、游离胆固醇和载脂蛋白组成的外膜。载脂蛋白与脂蛋白的装配和分泌有关，提供结构的完整性、活化脂蛋白修饰酶，并且作为大量受体和膜蛋白质的配体。血浆中的脂蛋白类型包括HDL、LDL、中密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。
每种类型的脂蛋白都具有特定的载脂蛋白组成或比例。HDL中最主要的载脂蛋白是载脂蛋白-AI(apo-AI)，其占到蛋白质质量的约70％，apo-AII占另外的20％。apo-AI与apo-AII的比例可决定HDL的功能及其抗动脉粥样硬化特性。循环HDL颗粒包括盘状颗粒和球状颗粒的异质混合物，其质量为200-400千道尔顿，直径为7-10nm。
HDL是在血浆中转运脂质的脂蛋白的一个主要类别，在机体中具有多重功能，包括胆固醇的逆行转运，提供胆固醇分子底物用于胆汁酸合成、丛生蛋白转运、对氧磷酶(paraoxanase)转运、预防脂蛋白氧化和肾上腺细胞选择性吸收胆固醇。与HDL结合的主要脂质包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。
为了更好地理解HDL是如何抗动脉粥样硬化的，有必要对动脉粥样硬化过程进行简要说明。当LDL在血管壁内开始沉积时，动脉粥样硬化过程即已开始。LDL的氧化导致单核细胞与血管壁内层的内皮细胞相结合。这些单核细胞被活化，并且移动至内皮间隙，在那里单核细胞转变成巨噬细胞，使LDL进一步氧化。被氧化的LDL被巨噬细胞通过其上的清道夫受体吸收，形成泡沫细胞。动脉平滑肌细胞增殖并移动，形成纤维帽，因此产生了动脉粥样硬化斑块。
HDL是将胆固醇从肝外组织转运至肝脏所必需的，在肝脏中胆固醇以游离胆固醇或胆固醇形成的胆汁酸形式分泌至胆汁。这一过程需要数个步骤。第一步是在肝脏和肠中形成新生或前β-HDL颗粒。过量的胆固醇通过ABC A1转运体的作用穿过细胞膜进入新生HDL内。卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)将胆固醇转变为胆固醇酯，然后新生HDL转变为成熟的HDL。然后胆固醇酯转移蛋白(CETP)将酯化胆固醇由HDL转移至包含载脂蛋白-B的脂蛋白中，其在肝脏中通过很多受体吸收1。新生的HDL通过肝脏甘油三酯脂酶和磷脂转移蛋白而再生，并且继续这种循环。除了从周围细胞移除的胆固醇以外，HDL还接受来自LDL和红细胞膜的胆固醇。逆行胆固醇转运的另一种机制可包括胆固醇在胆固醇贫乏的膜和HDL或其他受体分子之间的被动扩散。
HDL通过其在逆行胆固醇转运中的作用以及可能通过阻止LDL氧化来抑制动脉粥样硬化的发展。在这一过程中也包括一些HDL相关的酶。对氧磷酶(PON1)、LCAT和血小板活化因子乙酰水解酶(PAFAH)均通过水解在LDL氧化期间产生的磷脂氢过氧化物参与此过程，并且连续作用以防止LDL中氧化的脂质的累积。这些酶与HDL的抗氧化和抗炎性质相对应。研究已经表明HDL胆固醇的低血浆浓度对于动脉粥样硬化的发展是非常危险的因素6，而高浓度水平具有保护性。
肝脏是合成和分泌VLDL的主要器官，如上文所述，VLDL在循环过程中代谢为LDL。LDL是在血浆中运载胆固醇的主要脂蛋白，因此其浓度的增加与动脉粥样硬化直接相关。只不过，当使用任意方法使肠内胆固醇吸收有所减少时，递送至肝脏的胆固醇也会减少。其结果是，VLDL产量减少了，与其相伴随的是血浆胆固醇，主要是LDL形式的肝脏清除率有所增加。
相应地，胆固醇在三个不同的水平上调节其自身的合成。首先，其通过抑制HMG CoA还原酶进而抑制内源性胆固醇合成；其次，其活化LCAT；第三，其调节LDL-受体的合成以确保已有足够量胆固醇的细胞不再吸收其他的胆固醇。
甾醇是天然化合物，具有很多重要的细胞功能。甾醇，例如植物中的油菜甾醇、豆甾醇和β-谷甾醇，真菌中的麦角甾醇和动物中的胆固醇，在其各自的细胞类型中都是细胞和亚细胞膜的主要成分。人体内植物甾醇在饮食上来源于植物物质，即蔬菜和植物油。在常规的西式饮食中估计每天的植物甾醇含量为约60-80mg，与此迥异的是，素食者的饮食每天提供植物甾醇大约500mg。
由于很多种哺乳动物包括人在食用植物甾醇时都能够降低血清胆固醇水平，因此植物甾醇已引起多方关注。虽然确切的作用机理大部分还未可知，但很明显有一部分原因是胆固醇和植物甾醇各自化学结构之间存在的相似性(区别在于分子侧链不同)。推测其原因可能是植物甾醇从胶束相中取代了胆固醇，因此减少了胆固醇的吸收，或者可能在胆固醇的吸收过程中与受体和/或载体位点产生了竞争。
在四十多年以前，Eli Lilly出售一种从妥尔油中制备的甾醇产品，后来从豆油中制备，称作CytellinTM，据一篇报道称其可降低血清胆固醇约9％7。后来许多研究人员先后探究了谷甾醇制品对于血浆脂质和脂蛋白浓度的作用8，以及来源于豆油和妥尔油的谷甾醇和油菜甾醇对于血清胆固醇的作用9。Kutney等人申请的美国专利申请No.5,770,749公开了一种能够显著降低血清胆固醇的植物甾醇组合物，其中包含不超过70％重量的β-谷甾醇、至少10％重量的油菜甾醇和豆甾烷醇(β-谷甾烷醇)。应当注意的是，这篇专利中在植物甾醇成分之间能够产生某种形式的协同作用，其与已知技术相比能够产生更好的降低胆固醇结果。
在过去的十年间，已发展了很多其他的化合物和组合物，其目的在于降低血清LDL胆固醇、升高血清HDL胆固醇，以及预防CVD的其他显著危险因素。
本发明的一个目的是提供新化合物，其能够消除或减少现有技术中用于治疗CVD及包括脂质紊乱在内的潜在病症的已知化合物的缺点。
本发明的一个目的是提供新组合物，其能够消除或减少现有技术中用于治疗CVD及包括脂质紊乱在内的潜在病症的已知组合物的缺点。
发明概要
在一个方面，本发明提供了具有一个或多个下述通式的新化合物：
b)
R2-R
Figure A20048002286600212
其中R是甾醇或甾烷醇部分，R2是具有至少一个自由活性羧基的胆固醇生物合成抑制剂，R3是具有至少一个自由活性羟基的胆固醇生物合成抑制剂，R4来源于抗坏血酸，X是氢或选自金属、碱土金属和碱金属；n＝1-5；还包括至少一种上述化合物或其盐或溶剂合物的所有生物学可接受的盐或溶剂合物或前药。
在另一个方面，本发明提供了一种包含下述物质的组合物：
a)至少一种选自具有下述通式的化合物的胆固醇吸收抑制剂：
Figure A20048002286600221
iii)
R4-R
其中R是甾醇或甾烷醇部分，R4来源于抗坏血酸，n＝1-5；包括至少一种上述化合物或其盐或溶剂合物的所有生物学可接受的盐或溶剂合物或前药；和
b)至少一种胆固醇生物合成抑制剂。
在另一个方面，本发明提供了一种达到一个或多个下述治疗目标的方法：
a)预防、治疗或缓和一种或多种通常与CVD相关的病症，包括动脉硬化、动脉粥样硬化、小动脉硬化、心绞痛和血栓症；
b)降低和/或消除一种或多种与CVD相关的危险因素；
c)预防、治疗或缓和动脉粥样硬化；
d)预防、治疗或缓和高胆固醇血症；
e)预防、治疗或缓和高脂血症；
f)预防、治疗或缓和血脂异常；
g)预防、治疗或缓和高血压；
h)预防、治疗或缓和冠心病；
i)预防、治疗或缓和冠状斑发育；
j)预防、治疗或缓和冠状斑炎症；
k)降低血清LDL胆固醇；
l)增加血清HDL胆固醇；
m)降低血清甘油三酯水平；
n)降低胆固醇生物合成；
o)预防、减少、消除或改善血脂异常症状或疾病；
p)预防、减少、消除或改善高胆固醇血症或α低脂蛋白血症；
q)预防、减少、消除、稳定或改善粥样硬化病变或粥样硬化斑块的发展；
r)预防、减少、消除或改善伴随心血管疾病和冠心病发展的炎症发展；
s)预防、减少、消除或改善由于血浆HDL不足或LDL、VLDL、Lp(a)、β-VLDL、IDL或残粒脂蛋白过剩所引起的或加重的任何症状、疾病或病症；
t)降低中风的危险；
u)抑制类异戊二烯合成；
v)预防、治疗或减轻阿耳茨海默氏病；
w)预防、治疗或减轻痴呆；
x)预防、治疗或减轻骨质疏松症；
y)预防、减少、消除或改善由氧化应激引起的损伤；
z)增强和/或保持HDL对于氧化作用的稳定性；
aa)增强和/或保持LDL、VLDL或IDL对于氧化作用的稳定性；
bb)增强和/或保持甘油三酯(TG)对于氧化作用的稳定性；
cc)表现抗凝血性；
dd)表现抗增殖性；
ee)表现免疫调节性；
ff)表现血管原性；
gg)预防、治疗或减轻肿瘤生长；
hh)增大骨量和/或骨更新(bone turnover)；和
ii)通过施用他汀类药物，特别是在细胞和分子水平上，增强任何非脂质相关的多效性；
该方法包括对动物施用无毒的和治疗有效量的本文说明书和权利要求中所述的化合物或组合物。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗或预防心血管疾病及其潜在病症以及治疗和减少包括冠状斑炎症在内的炎症的方法，所述心血管疾病及其潜在病症包括但不限于动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、高血压、血栓症、冠心病，该方法包括对动物施用无毒的和治疗有效量的一种或多种上述化合物。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗或预防心血管疾病及其潜在病症以及治疗和减少包括冠状斑炎症在内的炎症的方法，所述心血管疾病及其潜在病症包括但不限于动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、高血压、血栓症、冠心病，该方法包括对动物施用无毒的和治疗有效量的一种或多种上述组合物。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其中包含有效量或治疗量的一种或多种上述新化合物和药物可接受的载体。在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其中包含有效量或治疗量的至少一种具有通式i)-iv)之一的胆固醇吸收抑制剂、有效量或治疗量的至少一种胆固醇生物合成抑制剂和药物可接受的载体。
在最后一个方面，本发明提供了一种药盒，其中在一个容器中包括有效量的至少一种具有通式i)-iv)之一的胆固醇吸收抑制剂和药物可接受的载体；在另一个隔开的容器中，包括有效量的至少一种胆固醇生物合成抑制剂和药物可接受的载体。
本发明的要点在于提供和同时施用甾醇和/或甾烷醇和胆固醇生物合成抑制剂，例如和优选的是他汀类药物。这可以通过两种方法完成：
1)甾醇和/或甾烷醇与所选择的胆固醇生物合成抑制剂化学连接，形成具有统一结构的新化合物；和
2)所选择的胆固醇吸收抑制剂(以甾醇和/或甾烷醇酯类或衍生物的形式)与所选择的胆固醇生物合成抑制剂相混合，形成新组合物。
无论胆固醇生物合成抑制剂如上文所述与甾醇/甾烷醇成分形成衍生物，还是胆固醇生物合成抑制剂仅与甾醇/甾烷醇在组合物中同时使用，所选择的胆固醇生物合成抑制剂都能以更低的剂量达到期望的效果。由于包括某些他汀类药物在内的某些胆固醇生物合成抑制剂具有经证实的不良副作用，这一点非常重要。从患者依从性的角度来看，潜在副作用的减少也被认为是非常重要的。
本发明的某些化合物(上文通式(e)和(f)以及i)-iv)所述)包含抗坏血酸部分。这些特定化合物具有很多优点。特别是，抗坏血酸部分提高了化合物在水溶液例如水中的溶解性，因此可以进行口服给药。同样，也很容易进行其他方式的给药。相应地，这些本发明选择的化合物可以以这种方式进行制备和使用，或者他们可以很容易地掺入药物制剂中，而不管这种制剂是否是基于水的。溶解性的增加通常可以理解为较低的化合物给药剂量即可达到期望的治疗效果。
这些效果和其他显著的优点将在下文加以证明。
附图简述
本发明将通过下列非限制性附图进行说明：
图1是说明制备抗坏血酸基谷甾烷基或油菜甾烷基阿伐他汀磷酸酯及其钠盐的过程的示意图：
图2是说明制备抗坏血酸基谷甾烷基或油菜甾烷基辛伐他汀磷酸酯及其钠盐的过程的示意图：
图3是说明制备谷甾烷基或油菜甾烷基辛伐他汀磷酸酯的过程的示意图：
图4是说明制备谷甾烷基或油菜甾烷基阿伐他汀羧酸酯的过程的示意图。
发明优选实施方案
下面对本发明进行详细说明，以使本领域技术人员能够实现本发明。然而，这种详细说明不应当被认为是过度限制本发明。在本发明的精神和范围内，本领域普通技术人员可以对本文所述实施方案进行修饰和改变。
在本文中，“动物”是指动物界中的任何个体，包括所有的哺乳动物，最优选人。
在本文中，术语“前药”是指作为药物前体的化合物，其在对患者给药后，在体内通过某些化学或生理学过程释放出药物(例如，前药在生理pH值或通过酶作用转变成期望的药物形式)。
在本文中，术语“溶剂合物”是指溶剂分子或离子与溶质(例如通式a)-f)的化合物或化合物a)-f)的前药)分子或离子的分子或离子络合物。有用的溶剂的非限制性例子包括极性质子溶剂例如水和/或醇(例如甲醇)。
在本文中，术语“化合物”可与术语“衍生物”、“结构”和“类似物”互换。
在本文中，术语“有效的”或者“治疗有效的”是指给予动物特别是人的化合物或组合物的量，在此剂量下能够引起使用该化合物或组合物的人所希望的组织、系统、动物或哺乳动物的生物学应答或医学应答，并且这种剂量能够达到一个或多个下述目标：
a)预防、治疗或缓和一种或多种通常与CVD相关的病症，包括动脉硬化、动脉粥样硬化、小动脉硬化、心绞痛和血栓症；
b)降低和/或消除一种或多种与CVD相关的危险因素；
c)预防、治疗或缓和动脉粥样硬化；
d)预防、治疗或缓和高胆固醇血症；
e)预防、治疗或缓和高脂血症；
f)预防、治疗或缓和血脂异常；
g)预防、治疗或缓和高血压；
h)预防、治疗或缓和冠心病；
i)预防、治疗或缓和冠状斑发育；
j)预防、治疗或缓和冠状斑炎症；
k)降低血清LDL胆固醇；
l)增加血清HDL胆固醇；
m)降低血清甘油三酯水平；
n)降低胆固醇生物合成；
o)预防、减少、消除或改善血脂异常症状或疾病；
p)预防、减少、消除或改善高胆固醇血症或α低脂蛋白血症；
q)预防、减少、消除、稳定或改善粥样硬化病变或粥样硬化斑块的发展；
r)预防、减少、消除或改善伴随心血管疾病和冠心病发展的炎症发展；
s)预防、减少、消除或改善由于血浆HDL不足或LDL、VLDL、Lp(a)、β-VLDL、IDL或残粒脂蛋白过剩所引起的或加重的任何症状、疾病或病症；
t)降低中风的危险；
u)抑制类异戊二烯合成；
v)预防、治疗或减轻阿耳茨海默氏病；
w)预防、治疗或减轻痴呆；
x)预防、治疗或减轻骨质疏松症；
y)预防、减少、消除或改善由氧化应激引起的损伤；
z)增强和/或保持HDL对于氧化作用的稳定性；
aa)增强和/或保持LDL、VLDL或IDL对于氧化作用的稳定性；
bb)增强和/或保持甘油三酯(TG)对于氧化作用的稳定性；
cc)表现抗凝血性；
dd)表现抗增殖性；
ee)表现免疫调节性；
ff)表现血管原性；
gg)预防、治疗或减轻肿瘤生长；
hh)增大骨量和/或骨更新；和
ii)通过施用他汀类药物，特别是在细胞和分子水平上，增强任何非脂质相关的多效性。
在本文中，术语“他汀类药物”包括任何天然或人工合成的化合物，其通过与3-羟基-3-甲基戊二酸竞争HMG CoA还原酶上的底物结合部位而抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶。
在本文中，术语“甾醇”无限制地包括所有的甾醇，例如(任何来源和任意形式的：α、β和γ)谷甾醇、油菜甾醇、豆甾醇、菜子甾醇(包括二氢菜子甾醇)、链甾醇、chalinosterol、多孔甾醇、穿贝海绵甾醇、麦角甾醇、粪醇(coprosterol)、codisterol、异岩藻甾醇、岩藻甾醇、赪桐甾醇、nervisterol、7-烯胆甾烷醇、星鱼甾醇、菠甾醇、菠菜甾醇、瓠果甾醇(peposterol)、燕麦甾醇、异燕麦甾醇、粪甾醇(fecosterol)、花粉甾醇和胆固醇及其所有的天然或合成形式和衍生物，包括异构体。
术语“甾烷醇”指的是，例如(任何来源和任意形式的：α、β和γ)饱和或氢化甾醇，包括所有的天然或合成形式及其衍生物和异构体，包括谷甾烷醇、油菜甾烷醇、豆甾烷醇、菜子甾烷醇(包括二氢菜子甾烷醇)、链甾烷醇、chalinostanol、多孔甾烷醇、穿贝海绵甾烷醇、麦角甾烷醇、粪甾烷醇(coprostanol)、codistanol、异岩藻甾烷醇、岩藻甾烷醇、赪桐甾烷醇、nervistanol、7-烯胆甾烷醇、星鱼甾烷醇、菠甾烷醇、菠菜甾烷醇、瓠果甾烷醇(pepostanol)、燕麦甾烷醇、异燕麦甾烷醇、粪甾烷醇(fecostanol)和花粉甾烷醇。
可以理解的是，对于甾醇和甾烷醇的修饰即包括对于侧链的修饰，均在本发明的保护范围之内。还可以理解的是，当对说明书有所疑虑时，除非有特别说明，术语“甾醇”既包括甾醇也包括甾烷醇。还可以使用术语“植物甾醇”和“植物甾烷醇”，其分别指的是所有植物来源的甾醇和甾烷醇。
本发明用于形成衍生物的甾醇和甾烷醇可以来自各种天然来源，也可以是人工合成的。例如，它们可以从植物油(包括水生植物)例如玉米油和其它蔬菜油、麦胚芽油、大豆提取物、水稻提取物、米糠、菜籽油、向目葵油、芝麻油、和鱼(和其他海产生物)油中加工获得。它们还可以从酵母和真菌中获得，例如麦角甾醇。因此，本发明并不受限于任何一种甾醇来源。美国专利申请No.4,420,427教导了从植物油渣中使用溶剂例如甲醇制备甾醇的方法。或者，植物甾醇和植物甾烷醇可以从妥尔油树脂或妥尔油皂中获得，妥尔油树脂或妥尔油皂是如美国专利申请No.5,770,749所述的林业操作的副产物，该申请在此全文引用作为参考。1998年2月20日申请的加拿大专利申请No.2,230,373(相对应的是1999年2月19日申请的PCT/CA99/00150)和2002年1月28日申请的美国专利申请No10/060,022公开了另一种从妥尔油树脂中提取甾醇和甾烷醇的方法，这两篇专利文献在此全文引用作为参考。
相应地，可以理解在本文中使用的术语“甾醇”和“甾烷醇”的最宽可能性范围包括但不限于：游离甾醇和甾烷醇、脂肪酸或芳香酸酯化的甾醇和甾烷醇(分别形成脂肪酸酯或芳香酸酯)、酚酸酯、肉桂酸酯、阿魏酸酯、植物甾醇和植物甾烷醇苷类和酰化苷类或酰基糖苷。因此，术语“甾醇”和“甾烷醇”包括所有的类似物，如大多数天然甾醇，其还可以在环单元的5-位有一个双键，或者在环的其它位置(例如6，7，8(9)，8(14)，145/7)有一个或多个双键，或者如甾烷醇，在环单元上没有双键。另外，例如在α1-谷甾醇上还可以另有甲基基团。
胆固醇生物合成抑制剂
在本发明范围内，如本文所述，术语“胆固醇生物合成抑制剂”是指通过任意机制对系统胆固醇产生具有负面作用的任何化合物。这种化合物非限制性的例子包括：1)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶“HMG CoA还原酶”、2)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶“HMG CoA合酶”、3)角鲨烯合酶和4)角鲨烯环氧酶的竞争性抑制剂。
HMG CoA还原酶抑制剂更常被称为“他汀类药物”。这些药物被用于冠心病的一级预防和二级预防。HMG CoA还原酶是胆固醇生物合成途径中的关键酶。他汀类药物减少了肝脏胆固醇的生物合成(大约有50％的循环胆固醇是内源性合成的，主要是LDL胆固醇)，这就增加了LDL受体的产生，因此降低了血浆总胆固醇和LDL胆固醇10。根据使用的药物和剂量不同，他汀类还可以降低血清甘油三酯水平并增加血清HDL。他汀类药物已成为降低LDL胆固醇的标准治疗剂。
消化不良、腹痛和胃气胀是使用他汀类药物时最常见的副作用。他汀类药物最严重的不良反应是血清转氨酶水平升高和引起肌炎。
肌毒性是所有的他汀类药物在高剂量时常见的作用11，机理似乎是对于线粒体的氧化损伤。他汀类药物引起乳酸盐/丙酮酸盐水平下降12。乳酸盐/丙酮酸盐比例是线粒体功能障碍和氧化状态的一项灵敏指标13。临床研究表明他汀类药物消耗了能量产生所需的必要辅因子辅酶Q14。辅酶Q的消耗具有剂量依赖性。辅酶Q是线粒体电子转移过程中的必要部分，其提供了氧化过程所产生的能量。他汀类药物通过在HMG CoA还原酶催化步骤中阻断胆固醇合成而发挥作用。
Figure A20048002286600301
甲羟戊酸经过一系列酶步骤用于合成胆固醇。甲羟戊酸也是辅酶Q的前体。胆固醇合成抑制作用因此也抑制了辅酶Q的合成。对能量有高需求的肌细胞对于他汀类药物引起的损伤最为敏感，肝细胞也容易受损。后者可能是小叶中心肝细胞在相对低氧条件下所造成的，在小叶中心肝细胞中主要的血液供应来自肝门静脉系统。当肌细胞内含物释放入体循环中时，会产生最严重的肌损伤形式(横纹肌溶解症)。主要的并发症包括急性肾衰竭和心脏异常。心脏毒性可能是他汀类药物对于心肌辅酶Q水平的直接作用结果。
当他汀类药物和其他抑制细胞色素p450系统的药物如唑类抗真菌剂、西咪替丁和氨甲喋呤联合使用时，发生这些不良反应的几率更大。使用吉非贝齐、烟酸或大环内酯类药物的患者发生他汀类相关性肌炎的危险性会有所增加。
描述他汀类药物适应症的参考文献是非常多的16，17，18。
即便没有药物相互作用的可能性，他汀类药物对于肌肉的主要副作用也大大地阻碍了患者继续使用这些药物。由于肌毒性是剂量依赖性的，任何能够使用低剂量他汀类药物并且仍然能够达到目标LDL胆固醇水平的安全辅助治疗都是非常令人期望的。因此，本发明范围内提供的化合物和组合物能够与他汀类药物共同作用，以达到进一步降低LDL胆固醇并且同时不增加副作用危险性的目的。
下表包括了本发明优选的他汀类药物及其专利申请，后者在此全文引用作为参考：
 他汀类药物   专利参考文献
 洛伐他汀(美降脂)   美国专利申请4,231,938
 普伐他汀(普拉固)   美国专利申请4,346,227
 辛伐他汀(舒降之)   美国专利申请4,739,073
 氟伐地汀(Lesol)[合成衍生物]   美国专利申请4,739,073
 阿伐他汀   美国专利申请5,273,995
 西立伐他汀(拜可)   美国专利申请5,177,080
 美伐他汀   美国专利申请3,983,140
 西立伐他汀   美国专利申请5,502,199
 Velostatin   美国专利申请4,448,784
 康帕丁   美国专利申请4,804,770
 达伐他汀   欧洲专利申请738510 A2
 Fluindostatin   欧洲专利申请363934 A1
 二氢康帕丁   美国专利申请4,450,171
 匹伐他汀   --
 伊伐他汀   --
下文描述了某些优选他汀类药物的化学结构式：
洛伐他汀：[1S[1a(R)3α，7β，8β(2S，4S)，8aβ]]-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基-2-甲基丁酸酯。
普伐他汀钠：1-萘-庚酸，1，2，6，7，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-乙基-1-氧丁氧基)-1-一钠盐[1S-[1α(βs，δ，S)，2α，6α，8β(R)，8a α。
辛伐他汀：丁酸，2，2二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘酯[1S-[1α，3α，7β，8β，(2S，4S)，-8aβ。
氟伐地汀钠：[R，S(E)]-(+/-)-7-[3(4-呋喃苯基)-1-(1甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚酸，一钠盐。
应当理解，本发明不限制于上述他汀类药物。天然产生的他汀类药物是从终极腐霉(Pythium ultimum)、红色红曲(monascus rubber)、桔青霉(Penicillium citrinum)、短密青霉(Penicillium brevicompactum)和土曲霉(Aspergillus terreus)中分离得到的真菌代谢物的衍生物(ML-236B/康帕丁/monocalin K)，虽然如上所述它们可以天然产生，这些他汀类药物也可以合成制得。他汀类药物衍生物在现有技术中是已知的，可以通过美国专利申请4,397,786公开的方法进行制备。其他方法在现有技术中也是已知的。
本发明中最优选的他汀类药物具有如下结构：
Figure A20048002286600321
        阿伐他汀                                                               洛伐他汀
          普伐他汀钠                                                     辛伐他汀
角鲨烯合酶抑制剂能够降低角鲨烯合酶的活性，因此抑制了焦磷酸法尼酯转变成角鲨烯。角鲨烯合酶抑制剂可以通过下述过程直接或间接地作用于角鲨烯合酶：
1)降低一种或多种与角鲨烯合酶活化有关的酶或辅因子的活性；
2)提高一种或多种与角鲨烯合酶下降调节有关的酶或辅因子的活性。
适合的角鲨烯合酶抑制剂包括但不限于美国专利申请No.5,712,396公开的α-膦酰基-磺酸酯，包括类异戊二烯(氧膦基甲基)膦酸酯和其它已知的角鲨烯合酶抑制剂，例如美国专利申请No.4,871,721所公开的，类萜焦磷酸酯、法呢基二磷酸酯类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯类似物。
优选地，用于本发明的胆固醇生物合成抑制剂选自：HMG CoA还原酶抑制剂，其选自洛伐他汀(例如Merck&Co.出售的MEVACOR)、普伐他汀(例如Bristol Meyers Squibb出售的PRAVACHOL)、氟伐地汀、辛伐他汀(例如Merck&Co.出售的ZOCOR)、阿伐他汀、西立伐他汀、CI-981和匹伐他汀(例如日本Negma Kowa的NK-104)；HMG CoA合成酶抑制剂例如L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羟基-甲基)-4′-氧代-2′R-氧杂环丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4十一碳二烯酸)；角鲨烯合成抑制剂例如角鲨抑素1；和角鲨烯环氧酶抑制剂，例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚-4-炔基)-3-[(3，3′-二硫苯-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)。
化合物
本发明化合物包含甾醇或甾烷醇部分和胆固醇生物合成抑制剂部分，由一个或多个下述通式代表：
Figure A20048002286600341
b)
R2-R
其中R是甾醇或甾烷醇部分，R2是具有至少一个自由活性羧基的胆固醇生物合成抑制剂，R3是具有至少一个自由活性羟基的胆固醇生物合成抑制剂，R4来源于抗坏血酸，X是氢或选自；n＝1-5；本发明范围内的化合物还包括至少一种上述化合物或其盐或溶剂合物的所有生物学可接受的盐或溶剂合物或前药。
在一个优选的化合物形式中，胆固醇生物合成抑制剂、R2和R3选自HMG CoA还原酶、HMG CoA合酶、角鲨烯合酶和角鲨烯环氧酶的竞争性抑制剂。在本发明的另一个优选实施方案中，R2是阿伐他汀或普伐他汀钠。在另一个优选实施方案中，R3是辛伐他汀或洛伐他汀。
需要注意的是，式a)、b)、c)和e)的化合物仅可通过选择具有至少一个自由活性羧基的胆固醇生物合成抑制剂来形成。同样，式d)和f)的化合物仅可通过选择具有至少一个自由活性羟基的胆固醇生物合成抑制剂来形成。虽然适合的胆固醇生物合成抑制剂必须根据这个原则进行选择，但即使化学专业的学生也完全可以完成这一选择。
在本发明最优选的一个方面，甾醇和/或甾烷醇部分和所选择的胆固醇生物合成抑制剂之间形成的化合物选自：
化合物1：抗坏血酸基植物甾烷醇阿伐他汀磷酸酯钠盐
Figure A20048002286600351
化合物2：抗坏血酸基植物甾烷醇普伐他汀磷酸酯二钠盐
Figure A20048002286600352
化合物3：抗坏血酸基植物甾烷醇辛伐他汀磷酸酯钠盐
Figure A20048002286600361
化合物4：抗坏血酸基植物甾烷醇洛伐他汀磷酸酯二钠盐
Figure A20048002286600362
化合物5谷甾烷醇-辛伐他汀磷酸酯
Figure A20048002286600363
化合物6谷甾烷醇(或油菜甾烷醇)洛伐他汀磷酸酯钠盐
化合物7谷甾烷醇阿伐他汀酯
Figure A20048002286600372
化合物8谷甾烷醇普伐他汀酯
Figure A20048002286600373
任选地，本发明化合物是天然来源的或人工合成的β-谷甾醇、油菜甾烷醇、谷甾烷醇和油菜甾醇，然后在施用之前将这样得到的每种化合物以不同比例加入药物组合物中。在最优选的形式中，本发明化合物包括在一个或多个抗坏血酸基植物甾烷醇磷酸二钠盐(此处称为“FM-VP4”)之间的化学键，抗坏血酸基植物甾烷醇磷酸二钠盐包括两种主要成分：抗坏血酸基油菜甾烷醇磷酸二钠(″DACP″)和抗坏血酸基谷甾烷醇磷酸二钠(″DASP″)。
盐
在本文中，术语“生物学可接受的盐”指的是保持了本文所述化合物理想的生物学和/或生理活性并且具有最小不良毒性的任何盐。相应地，式a)-f)的化合物也包括其与无机和/或有机酸和碱形成的酸和/或碱盐。
酸加成盐的例子包括醋酸盐(例如和醋酸或三卤乙酸形成的盐，例如三氟乙酸)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-氢乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸、过磺酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等等。
包含酸部分的化合物可以与多种有机碱和无机碱形成盐。
相应地，本发明不仅包括含有所选择的甾醇和/或甾烷醇与胆固醇生物合成抑制剂的母体化合物，如果可能的话(即母体中含有自由羟基时)，本发明还包括公开的化合物的生物学可接受的金属、碱土金属或碱金属盐。
此处所述的盐比相应的母体化合物具有更好的水溶性，因此他们的体外和体内效果和估计值都会有所提高。
可以很容易地使本发明的化合物形成盐，例如将任意包含自由OH的母体化合物和多种碱(例如甲醇钠或其他金属醇盐)进行反应，制备得到相应的碱金属盐。钙、镁、锰、铜、锌等其他金属盐可以通过将母体化合物与适当的金属醇盐反应制备得到。
化合物的形成
有很多方法可以形成包含甾醇和/或甾烷醇和所选择的胆固醇生物合成抑制剂的新化合物。在一个方法中，其中胆固醇生物合成抑制剂具有至少一个自由活性羧基，所选择的甾醇或甾烷醇(或其卤化磷酸盐、卤化碳酸盐或卤化草酸盐衍生物)和胆固醇生物合成抑制剂在反应条件下相混合，以使“酸”部分和“醇”(植物甾醇)缩合。这种反应条件与其他常规的酯化反应条件相同，其中酸成分形成的酰基氯和醇成分直接反应或者在存在适当酸催化剂的条件下反应，所述酸催化剂例如是无机酸、硫酸、磷酸、p-甲苯磺酸。在酯化反应中使用的有机溶剂通常是醚例如二乙醚、四氢呋喃或苯、甲苯或相似的芳香族溶剂，温度可以为室温至某一较高温度，该温度依赖于参与该反应的反应物的反应性。
在另一个优选的实施方案中，形成酯衍生物的方法包括下述步骤：以酯(例如乙酸酯)或醚(例如甲醚)的形式“保护”胆固醇生物合成抑制剂的羟基基团，然后在适当的反应条件下，将被保护的胆固醇生物合成抑制剂和活性甾醇/甾烷醇(或其卤化磷酸盐、卤化碳酸盐或卤化草酸盐)进行缩合反应。通常而言，这种缩合反应在有机溶剂例如二乙醚、四氢呋喃或苯、甲苯或类似的芳香族溶剂中进行。根据反应物的性质和反应性，反应温度可以从低温(-15℃)到高温变化。
作为非限制性的例子，图1显示了抗坏血酸基谷甾烷醇或油菜甾烷醇阿伐他汀磷酸酯及其钠盐的形成。在存在硫酸催化剂的条件下，将由已知方法制备得到的起始原料和阿伐他汀进行常规酯化反应缩合，形成偶合产物。然后用甲醇钠处理偶合产物，得到终产品钠盐。
在另一个非限制性的任选方案中，图2描述了抗坏血酸基谷甾烷醇或油菜甾烷醇辛伐他汀磷酸酯及其钠盐的制备方法。起始原料通过用磷酰氯处理如图1所示的起始原料获得，生成所示的二氯磷酸盐。然后使用辛伐他汀处理二氯磷酸盐，他汀类药物的自由羟基取代更强活性的氯化磷酸盐基团上的卤素原子，制得偶合产品。使用无机酸进行酸化反应，然后和甲醇钠反应生成终产品二钠盐。
在另一个非限制性的任选方案中，图3描述了谷甾烷醇或油菜甾烷醇辛伐他汀磷酸酯的制备方法。将谷甾烷醇或油菜甾烷醇和磷酰氯反应，生成相应的氯代磷酸酯。该反应中间体然后和辛伐他汀在吡啶/THF的混合物中反应，使得他汀类药物的羟基基团取代了氯原子。得到的偶合产物用水处理，完成最终磷酸酯的合成过程。
在另一个非限制性的任选方案中，图4描述了制备谷甾烷醇或油菜甾烷醇阿伐他汀羧酸酯的方法。将谷甾烷醇或油菜甾烷醇和阿伐他汀在存在硫酸催化剂的条件下进行反应，经过常规的酯化作用生成酯。
关于这些衍生物的形成，应当理解，虽然上文描述了一些选择的合成方法，但还有很多其他方法可用于制备本发明公开的和请求保护的各种衍生物。对于化学领域的技术人员而言，一旦确定了特定的衍生物，则可利用本领域常规已知的技术合成得到此衍生物。出于这个原因，在这里就不一一描述请求保护的每种衍生物的整个合成过程。
本文中描述的化合物及其盐还可能具有互变异构形式，所有的这些互变异构形式均被认为是本发明的一部分。
本发明化合物的所有立体异构体，例如由于各成分中的不对称碳原子造成的立体异构体，包括对映异构形式(即使在没有不对称碳原子的条件下也可能存在)和非对映异构形式，均包括在本发明的保护范围之内。例如，本发明化合物的各个立体异构体还可以和其他所有的或其他选择的立体异构体相混合形成外消旋化合物。根据IUPAC 1974推荐的定义，化合物的手性中心可以是S或R构型。当制备非对映异构体或对映异构体产物时，可以使用常规方法例如色谱法或分步结晶法进行分离。
组合物
本发明的另一个方面，提供了一种新组合物，其中包含至少一种本文所述的基于甾醇/甾烷醇的胆固醇吸收抑制剂，并且混合有至少一种胆固醇生物合成抑制剂，该组合物可用于治疗或预防CVD及其潜在病症，包括但不限于动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、高血压、血栓症、冠心病和包括冠状斑炎症在内的炎症。
更特别地，该组合物包含：
a)至少一种选自具有下列通式的化合物的胆固醇吸收抑制剂：
Figure A20048002286600411
iii)
R4-R
其中R是甾醇或甾烷醇部分，R4来源于抗坏血酸，n＝1-5；包括至少一种上述化合物或其盐或溶剂合物的所有生物学可接受的盐或溶剂合物或前药；和
b)至少一种胆固醇生物合成抑制剂。
式i)-iv)的化合物可以根据已知方法进行制备，例如下文描述的方法和PCT/CA00/00730中公开的方法，PCT/CA00/00730是在2000年6月20日申请的，其要求1999年6月23日申请的美国专利申请09/339,903的优先权，该专利在此全部引用作为参考。
通常，式i)-iv)的化合物可以如下述方法制备：在反应条件下，混合所选择的甾醇或甾烷醇(或其卤代磷酸酯、卤代碳酸酯或卤代草酸酯衍生物)和抗坏血酸，使“酸”部分和“醇”(甾醇)发生缩合反应。该反应条件与其他常规的酯化反应条件相同，例如Fisher酯化反应，其中酸成分和醇成分直接反应或者在存在适当的酸催化剂例如无机酸、硫酸、磷酸、p-甲苯磺酸的条件下进行反应。在所述酯化反应中通常使用的有机溶剂是醚，例如二乙醚、四氢呋喃或苯、甲苯或类似的芳香族溶剂，温度可以为室温至某一较高温度，该温度依赖于参与该反应的反应物的反应性。
在一个优选的实施方案中，形成酯的方法包括如下步骤：以酯(例如醋酸酯)或醚(例如甲醚)的形式“保护”抗坏血酸或其衍生物上的羟基基团，然后将被保护的抗坏血酸和甾醇/甾烷醇卤代磷酸酯、卤代碳酸酯或卤代草酸酯在适当的反应条件下进行缩合反应。通常而言，这种缩合反应在有机溶剂如二乙醚、四氢呋喃或苯、甲苯或类似的芳香族溶剂中进行。根据反应物性质和反应性的不同，反应温度从低温(-15℃)到高温变化。
更详细地说，下文描述了一种优选的制备式i)-iv)的化合物，特别是式i)的化合物的方法：首先将抗坏血酸制备成5，6-异丙叉-抗坏血酸，以保护其免遭分解。具体方法是在适当的反应条件下混合丙酮、抗坏血酸和酸催化剂例如硫酸或盐酸。植物甾烷醇氯代磷酸酯通过下述方法制备：制备植物甾烷醇的甲苯和吡啶(任选地可以使用其他氮碱如脂肪胺和芳香胺)溶液，然后该溶液和磷衍生物例如磷酰氯进行反应。过滤并浓缩母液后得到的残留物是植物甾烷醇氯代磷酸酯。然后混合植物甾烷醇氯代磷酸酯和5，6-异丙叉-抗坏血酸，加入适当的醇例如乙醇和HCl，浓缩。或者，可以加入吡啶/THF，浓缩产物。最后经洗涤并干燥后，生成新产物甾烷醇-磷酸酯-抗坏血酸。
在另一个优选的制备式i)-iv)化合物的方法中，抗坏血酸的羟基位置不是被保护为5，6-异丙叉-抗坏血酸而是被保护为酯(例如醋酸酯、磷酸酯等等)。后者然后和甾醇或甾烷醇缩合，使用已知的酯化反应方法如上文所述进行衍化，生成化合物。文献中记载了抗坏血酸单磷酸酯和双磷酸酯的制备。例如Kato等人申请的美国专利申请No.4,939,128教导了抗坏血酸磷酸酯的制备，该文献在此全文引用作为参考。同样地，Dobler等人申请的美国专利申请No.4,999,437描述了抗坏血酸2-磷酸酯的制备，该文献在此全文引用作为参考。在Dobler等人的申请中，通过向反应溶液中加入镁化合物，优选镁化合物的水溶液，改善了在存在叔胺的条件下磷酸化抗坏血酸或抗坏血酸衍生物与POCl3的核心反应。可以使用任何已知的抗坏血酸衍生物。
更详细地，另一种优选的制备式i)-iv)特别是式ii)的化合物的方法是：首先制备“被保护的”抗坏血酸，然后如上文所述进行相同的操作；所不同的是，以草酰氯替代磷酰氯，从而得到甾烷醇-草酸酯-抗坏血酸。
在一个优选方案中，本发明的组合物包含一种或多种抗坏血酸基植物甾烷醇磷酸二钠盐(称为“FM-VP4”)，其中包括两种主要成分：抗坏血酸基油菜甾烷醇磷酸二钠盐(“DACP”)和抗坏血酸基谷甾烷醇磷酸二钠盐(“DASP”)，和至少一种他汀类药物。
在另一个优选的实施方案中，在与选择的胆固醇生物合成抑制剂结合前或结合后，甾醇和/或甾烷醇部分可以包入胶束中。胶束可以使用卵磷脂或其他任何适合的乳化剂根据本领域已知的和广泛使用的方法进行制备。
本发明的组合物可用于“联合治疗”，其中胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂基本同时地共同给药，例如以具有固定比例活性成分的单个片剂或胶的形式，或者每一种治疗药物分开多次给药。分开给药包括连续的剂量形式。
使用方法
本发明提供了一种达到一个或多个下述治疗目标的方法：
a)预防、治疗或缓和一种或多种通常与CVD相关的病症，包括动脉硬化、动脉粥样硬化、小动脉硬化、心绞痛和血栓症；
b)降低和/或消除一种或多种与CVD相关的危险因素；
c)预防、治疗或缓和动脉粥样硬化；
d)预防、治疗或缓和高胆固醇血症；
e)预防、治疗或缓和高脂血症；
f)预防、治疗或缓和血脂异常；
g)预防、治疗或缓和高血压；
h)预防、治疗或缓和冠心病；
i)预防、治疗或缓和冠状斑发育；
j)预防、治疗或缓和冠状斑炎症；
k)降低血清LDL胆固醇；
l)增加血清HDL胆固醇；
m)降低血清甘油三酯水平；
n)降低胆固醇生物合成；
o)预防、减少、消除或改善血脂异常症状或疾病；
p)预防、减少、消除或改善高胆固醇血症或α低脂蛋白血症；
q)预防、减少、消除、稳定或改善粥样硬化病变或粥样硬化斑块的发展；
r)预防、减少、消除或改善伴随心血管疾病和冠心病发展的炎症发展；
s)预防、减少、消除或改善由于血浆HDL不足或LDL、VLDL、Lp(a)、β-VLDL、IDL或残粒脂蛋白过剩所引起的或加重的任何症状、疾病或病症；
t)降低中风的危险；
u)抑制类异戊二烯合成；
v)预防、治疗或减轻阿耳茨海默氏病；
w)预防、治疗或减轻痴呆；
x)预防、治疗或减轻骨质疏松症；
y)预防、减少、消除或改善由氧化应激引起的损伤；
z)增强和/或保持HDL对于氧化作用的稳定性；
aa)增强和/或保持LDL、VLDL或IDL对于氧化作用的稳定性；
bb)增强和/或保持甘油三酯(TG)对于氧化作用的稳定性；
cc)表现抗凝血性；
dd)表现抗增殖性；
ee)表现免疫调制性；
ff)表现血管原性；
gg)预防、治疗或减轻肿瘤生长；
hh)增大骨量和/或骨更新；和
ii)通过施用他汀类药物，特别是在细胞和分子水平，增强任何非脂质相关的多效性；
该方法包括对动物施用无毒的和治疗有效量的本发明所述及请求保护的化合物或组合物。本发明还包括所述的任何化合物和组合物在治疗本文所述任何适应症方面的用途，特别是，用于达到一个或多个上述治疗目标。
特别是，本发明的化合物和组合物尤其针对引发心血管疾病多因素发生的至少两种显著性因素：肠胆固醇吸收和系统胆固醇生物合成。血清胆固醇水平主要通过两个器官进行控制：肝脏，其产生胆固醇和胆汁酸(用于消化作用)；和肠，其从食物和胆汁(由肝脏产生)中吸收胆固醇。甾醇通过抑制肠内胆固醇吸收这一独特作用机制降低LDL血清胆固醇水平。这一作用机制使甾醇与在肝脏中发挥作用的胆固醇生物合成抑制剂例如他汀类药物形成互补。因此，使用甾醇和他汀类药物的患者可以在降低LDL和总胆固醇方面取得附加作用。
因此，同时使用一种降低胆固醇吸收的成分(例如甾醇/甾烷醇)和另一种降低胆固醇生物合成的成分(例如他汀类药物)是非常有益的。通过使用至少一种式a)-f)的化合物，或者使用包含胆固醇吸收抑制剂(式i)-iv)之一)和胆固醇生物合成抑制剂的组合物可以达到上述目的。
最后，使用本发明的化合物和组合物最重要的优点在于降低了血清LDL胆固醇和总血清胆固醇，并且通过增加血清HDL胆固醇和降低血清甘油三酯取得了额外的有益作用。这些有益作用并不带有使用他汀类药物时产生的不良反应。
另外，就本发明的化合物而言，如此处所述用基于甾醇的胆固醇吸收抑制剂共价修饰胆固醇生物合成抑制剂(例如他汀类药物)改变胆固醇生物合成抑制剂的总体疏水性，会产生显著的生物学结果(和益处)。特别是，本发明的化合物比天然他汀类药物具有更高的总体疏水性。这至少在两方面非常重要：首先，他汀类药物的多效性可能有所增强；其次，如果化合物被吸收，他汀类药物的ADME性质可能会发生变化，由此产生降低其潜在毒性等优点。
虽然本发明的作用机理不受限于任何一种理论，但可能的机理为：由于与游离他汀类药物相比本发明化合物的结构变化会造成在血浆胆蛋白池中更高比例的分配，活性成分就会以更高的比例被运输至周缘组织中，特别是如果药物由HDL运载的情况。这可能会显著地增强本发明化合物对于许多被报道的“他汀类药物”适应症，包括阿耳茨海默氏病和骨质疏松症的潜在作用。
另外，某些本发明的化合物(式(e)和(f)以及式i)-iv)所示)包含抗坏血酸部分。这些特定化合物具有很多额外的优点。首先，这些化合物在水溶液和非水溶液介质例如油和脂肪中的溶解性均得到了极大提高。由于溶解性更高了，因此有效的饮食和治疗剂量以及相应的费用都会有所降低；其次，当植物甾醇部分和抗坏血酸在同一个结构中存在时，二者之间在治疗或预防心血管疾病及其潜在病症包括动脉粥样硬化和高脂血症方面极有可能会产生协同作用或附加作用；第三，在消除分解作用时，这些化合物的结构会实现抗坏血酸的全部作用；第四，这些衍生物是热稳定性的(对于氧化和水解作用都很稳定)，这对于某些加工机制是必需的。
本文所述的理想作用效果可由很多不同的方法实现。本发明的化合物和组合物可以通过任何适于以药剂形式使用的常规手段进行给药。相应地，本发明在一个方面涉及包含一种或多种式a)-f)的化合物和药物可接受的载体的药物组合物。在另一个方面，本发明涉及一种包含有效量或治疗量的至少一种具有式i)-iv)结构的胆固醇吸收抑制剂、有效量或治疗量的至少一种胆固醇生物合成抑制剂和药物可接受的载体的药物组合物。这些化合物和/或组合物可以以任何常规剂型使用，优选口服剂型例如片剂、胶囊、粉剂、扁胶囊、混悬剂或溶液。药物组合物中可包含约1％-99％的“活性”成分(胆固醇吸收抑制剂和胆固醇生物合成抑制剂)，优选约5％-95％的活性成分。
制剂和药物组合物可以使用常规的药学有效的赋形剂和添加剂以常规技术进行制备。这些药学可接受的赋形剂和添加剂包括无毒相容性填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等等。
为了达到预期效果，化合物或组合物所需确切用量或剂量取决于多种因素，例如所选择的特定化合物或组合物、使用的化合物或组合物的效能、给药方式、以及患者的年龄、体重、状况和反应。主治医生将会根据各个个体或患者的情况考虑到上述所有的因素。
对于包含至少一种具有式i)-iv)之一结构的胆固醇吸收抑制剂、至少一种胆固醇生物合成抑制剂和药物可接受载体的药物组合物而言，胆固醇生物合成抑制剂的常规日剂量可为约0.1mg-160mg/kg哺乳动物体重/天，优选2mg-80mg，以单次或分次给药，通常每天给药一次或两次。例如，就HMG CoA还原酶抑制剂而言，每天给药1-2次，每次约0.25mg-40mg，总的日剂量为约0.5mg-80mg。至于其他胆固醇生物合成抑制剂，每天给药1-2次，每次约1mg至约1000mg，总的日剂量为1mg至约2000mg/天。
通常而言，具有式i)-iv)之一结构并包含甾醇和/或甾烷醇的胆固醇吸收抑制剂的总日剂量可为10mg至约20g/天，更优选10mg至1.5g/天，以单次或多次给药。
当该组合物中的成分分开给药时，则各成分每天的用药次数和剂量值没有必要相同。例如，胆固醇吸收抑制剂可能需要比胆固醇生物合成抑制剂更多的每天的给药次数多，并且/或者可能需要更大的剂量。
这些组合物或化合物的日剂量可以根据需要以单一剂量或多次剂量进行给药。也可以使用缓释剂型。
用于将本发明的化合物和组合物配制成适于系统给药的剂型的药物可接受载体的用途也包括在本发明的范围之内。适当选择载体和适当的制备方法，本发明的化合物和组合物，特别是制备成溶液的那些，可以胃肠外给药，例如静脉注射。本发明的化合物和组合物可以很容易地使用本领域公知的药学可接受的载体配制成适于口服给药的剂型。这些载体可以将本发明的化合物和组合物配制成适于患者口服使用的片剂、丸剂、胶、液体、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬液等等。
包含一种或多种本发明化合物的药物组合物包括其中含有可达到其预期效果的有效量的活性成分的组合物。本领域技术人员可以确定有效用量，特别是在本文公开内容的教导下。
除了活性成分，这些药物组合物还可包含适当的药学可接受的载体，包括赋形剂和辅料，其有助于将活性化合物加工成可药用的制剂。用于口服给药配制的制剂可以是片剂、锭剂、胶或溶液的形式。
本发明的药物组合物可以根据已知方法进行制备，例如常规混合、溶解、粒化、压锭、研磨、乳化、装胶、挤压(entrapping)或冻干。
用于胃肠外给药的药物制剂包括水溶性活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的混悬液可以制备成适当的油性注射混悬液。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油、或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯、或脂质体。水性注射混悬液包括能够增加混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，混悬液还可包含适合的稳定剂或者能够增加化合物溶解度的试剂，以制备得到高浓度的溶液。
用于口服的药物制剂可以如下制得：混合活性化合物和固体赋形剂，任选地，研磨获得的混合物，并在需要时加入适当的辅料后，处理颗粒混合物，就得到了片剂或锭剂核。适合的赋形剂包括乳糖、蔗糖、甘醇、山梨醇、玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如有需要，还可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐酸或其盐例如褐酸钠。
为锭剂核提供适当的包衣。为了达到这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，糖溶液中任选地可包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、保护膜(lacquer)溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。还可以向片剂或锭剂的包衣中加入染料或色素以达到区分的目的，或者用于辨别活性化合物剂量的不同组合。
可用于口服的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶和由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制备成的密封软胶。推入配合式胶中包含活性成分和填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁、和任选的稳定剂的混合物。软胶中，活性化合物可溶解或悬浮在适当的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，还可加入稳定剂。
口服液体制剂例如可以是乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以制备成在使用前用水或其他适合载体重建的干制品。这种液体制剂可包含常规添加剂，例如悬浮剂如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶体、氢化食用脂；乳化剂如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包括食用油)如杏仁油、分馏椰子油，油酯如甘油酯，丙二醇或乙醇；防腐剂如甲基或丙基对-羟基苯甲酸酯或山梨酸；如有需要，还可加入常规的调味剂或着色剂。
由于本发明涉及包含可同时或分开使用的活性成分组合的组合物，本发明还提供了能够实现这些目的的药盒。涉及一种药盒，其中分离的两个部分相组合：包含至少一种如本文所述的胆固醇生物合成抑制剂的药物组合物，和相分离的包含至少一种如本文所述的胆固醇吸收抑制剂的药物组合物。该药盒优选地包括用于说明相分离成分使用方法的说明书。当相分离的成分必须以不同的剂型给药(例如口服和胃肠外给药)或者以不同的给药间隔使用时，这种类型的药盒安排是特别有用的。
不用进一步的详述，上文已经非常详细地对本发明进行了说明。其他人可以利用目前或将来的知识对本发明进行修改，以用于本发明说明书和权利要求书所述的各种状况。
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Claims (43)

1.一种包含甾醇或甾烷醇的化合物，包括其生物学可接受的盐，其具有一种或多种下述通式：
Figure A2004800228660002C1
b)
R2-R
其中R是甾醇或甾烷醇部分，R2是具有至少一个自由活性羧基的胆固醇生物合成抑制剂，R3是具有至少一个自由活性羟基的胆固醇生物合成抑制剂，R4来源于抗坏血酸，X是氢或选自生物学可接受的金属或碱土金属；n＝1-5；包括至少一种上述化合物或其盐或溶剂合物的所有生物学可接受的盐或溶剂合物或前药。
2.如权利要求1所述的化合物，其中甾醇选自谷甾醇、油菜甾醇、豆甾醇、菜子甾醇(包括二氢菜子甾醇)、链甾醇、chalinosterol、多孔甾醇、穿贝海绵甾醇、麦角甾醇、粪醇、codisterol、异岩藻甾醇、岩藻甾醇、赦桐甾醇、nervisterol、7-烯胆甾醇、星鱼甾醇、菠甾醇、菠菜甾醇、瓠果甾醇、燕麦甾醇、异燕麦甾醇、粪甾醇、和花粉甾醇。
3.如权利要求1所述的化合物，其中甾烷醇选自谷甾烷醇、油菜甾烷醇、豆甾烷醇、菜子甾烷醇(包括二氢菜子甾烷醇)、链甾烷醇、chalinostanol、多孔甾烷醇、穿贝海绵甾烷醇、麦角甾烷醇、粪甾烷醇、codistanol、异岩藻甾烷醇、岩藻甾烷醇、赦桐甾烷醇、nervistanol、7-烯胆甾烷醇、星鱼甾烷醇、菠甾烷醇、菠菜甾烷醇、瓠果甾烷醇、燕麦甾烷醇、异燕麦甾烷醇、粪甾烷醇、和花粉甾烷醇。
4.如权利要求1所述的化合物，其中甾醇和甾烷醇是天然或人工合成形式。
5.如权利要求1所述的化合物，其中甾醇和甾烷醇是其任一种异构体形式。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R2和R3选自HMG CoA还原酶、HMG CoA合酶、角鲨烯合酶和鲨烯环氧酶的竞争性抑制剂。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R2是阿伐他汀或普伐他汀。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R3是辛伐他汀或洛伐他汀。
9.如权利要求1所述的化合物，其具有下述结构式：
10.如权利要求1所述的化合物，其具有下述结构式：
Figure A2004800228660004C1
11.如权利要求1所述的化合物，其具有下述结构式：
Figure A2004800228660004C2
12.如权利要求1所述的化合物，其具有下述结构式：
Figure A2004800228660004C3
13.如权利要求1所述的化合物，其具有下述结构式：
14.如权利要求1所述的化合物，其具有下述结构式：
Figure A2004800228660005C2
15.如权利要求1所述的化合物，其具有下述结构式：
16.如权利要求1所述的化合物，其具有下述结构式：
Figure A2004800228660006C1
17.一种组合物，其中包含：
a)至少一种选自具有下述通式的化合物的胆固醇吸收抑制剂：
Figure A2004800228660006C2
iii)
R4-R
其中R是甾醇或甾烷醇部分，R4来源于抗坏血酸，n＝1-5；包括至少一种上述化合物或其盐或溶剂合物的所有生物学可接受的盐、溶剂合物或前药；和
b)至少一种胆固醇生物合成抑制剂。
18.如权利要求17所述的组合物，其中甾醇选自谷甾醇、油菜甾醇、豆甾醇、菜子甾醇(包括二氢菜子甾醇)、链甾醇、chalinosterol、多孔甾醇、穿贝海绵甾醇、麦角甾醇、粪醇、codisterol、异岩藻甾醇、岩藻甾醇、赦桐甾醇、nervisterol、7-烯胆甾烷醇、星鱼甾醇、菠甾醇、菠菜甾醇、瓠果甾醇、燕麦甾醇、异燕麦甾醇、粪甾醇和花粉甾醇。
19.如权利要求17所述的组合物，其中甾烷醇选自谷甾烷醇、油菜甾烷醇、豆甾烷醇、菜子甾烷醇(包括二氢菜子甾烷醇)、链甾烷醇、chalinostanol、多孔甾烷醇、穿贝海绵甾烷醇、麦角甾烷醇、粪甾烷醇、codistanol、异岩藻甾烷醇、岩藻甾烷醇、赦桐甾烷醇、nervistanol、7-烯胆甾烷醇、星鱼甾烷醇、菠甾烷醇、菠菜甾烷醇、瓠果甾烷醇、燕麦甾烷醇、异燕麦甾烷醇、粪甾烷醇和花粉甾烷醇。
20.如权利要求17所述的组合物，其中甾醇和甾烷醇是天然或人工合成形式。
21.如权利要求17所述的组合物，其中甾醇和甾烷醇是其任一种异构体形式。
22.如权利要求17所述的组合物，其中胆固醇生物合成抑制剂选自HMG CoA还原酶、HMG CoA合酶、角鲨烯合酶和角鲨烯环氧酶的竞争性抑制剂。
23.如权利要求17所述的组合物，其中胆固醇生物合成抑制剂是他汀类药物。
24.如权利要求17所述的组合物，其中胆固醇生物合成抑制剂选自洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀钠、氟伐地汀、辛伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、CI-981和匹伐他汀、L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羟基-甲基)-4′-氧代-2′R-氧杂环丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)、美伐他汀、velostatin、康帕丁、达伐他汀、fluindostatin、二氢康帕丁、伊伐他汀、角鲨抑素1、NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚-4-炔基)-3-[(3，3′-二硫代苯-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)或其混合物。
25.一种药物组合物，其中包含至少一种具有一个或多个下述通式的化合物：
b)
R2-R
Figure A2004800228660008C2
其中R是甾醇或甾烷醇部分，R2是具有至少一个自由活性羧基的胆固醇生物合成抑制剂，R3是具有至少一个自由活性羟基的胆固醇生物合成抑制剂，R4来源于抗坏血酸，X是氢或者选自，n＝1-5，包括至少一种上述化合物或其盐或溶剂合物的所有生物学可接受的盐或溶剂合物或前药，及药物可接受的载体。
26.如权利要求25所述的组合物，其中R2和R3选自HMG CoA还原酶、HMG CoA合酶、角鲨烯合酶和角鲨烯环氧酶的竞争性抑制剂。
27.如权利要求25所述的组合物，其中R2是阿伐他汀或普伐他汀。
28.如权利要求25所述的组合物，其中R3是辛伐他汀或洛伐他汀。
29.一种药物组合物，其中包含：
a)至少一种选自具有下述通式的化合物的胆固醇吸收抑制剂：
iii)
R4-R
Figure A2004800228660009C2
其中R是甾醇或甾烷醇部分，R4来源于抗坏血酸，n＝1-5；包括至少一种上述化合物或其盐或溶剂合物的所有生物学可接受的盐或溶剂合物或前药；
b)至少一种胆固醇生物合成抑制剂；和
c)药物可接受的载体。
30.如权利要求29所述的组合物，其中胆固醇生物合成抑制剂选自HMG CoA还原酶、HMG CoA合酶、角鲨烯合酶和角鲨烯环氧酶的竞争性抑制剂。
31.如权利要求29所述的组合物，其中胆固醇生物合成抑制剂是他汀类药物。
32.如权利要求29所述的组合物，其中胆固醇生物合成抑制剂选自洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀钠、氟伐地汀、辛伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、CI-981和匹伐他汀、L-659，699((EE)-11-[3′R-(羟基-甲基)-4′-氧代-2′R-氧杂环丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)、美伐他汀、velostatin、康帕丁、达伐他汀、fluindostatin、二氢康帕丁、伊伐他汀、角鲨抑素1、NB-598((E)-N-乙基-N-(6、6-二甲基-2-庚-4-炔基)-3-[(3，3′-二硫苯-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)或其混合物。
33.如权利要求25或29所述的组合物，其中甾醇选自谷甾醇、油菜甾醇、豆甾醇、菜子甾醇(包括二氢菜子甾醇)、链甾醇、chalinosterol、多孔甾醇、穿贝海绵甾醇、麦角甾醇、粪醇、codisterol、异岩藻甾醇、岩藻甾醇、赦桐甾醇、nervisterol、7-烯胆甾烷醇、星鱼甾醇、菠甾醇、菠菜甾醇、瓠果甾醇、燕麦甾醇、异燕麦甾醇、粪甾醇和花粉甾醇。
34.如权利要求25或29所述的组合物，其中甾烷醇选自谷甾烷醇、油菜甾烷醇、豆甾烷醇、菜子甾烷醇(包括二氢菜子甾烷醇)、链甾烷醇、chalinostanol、多孔甾烷醇、穿贝海绵甾烷醇、麦角甾烷醇、粪甾烷醇、codistanol、异岩藻甾烷醇、岩藻甾烷醇、赦桐甾烷醇、nervistanol、7-烯胆甾烷醇、星鱼甾烷醇、菠甾烷醇、菠菜甾烷醇、瓠果甾烷醇、燕麦甾烷醇、异燕麦甾烷醇、粪甾烷醇和花粉甾烷醇。
35.一种达到一个或多个下述治疗目标的方法：
a)预防、治疗或缓和一种或多种通常与CVD相关的病症，包括动脉硬化、动脉粥样硬化、小动脉硬化、心绞痛和血栓症；
b)降低和/或消除一种或多种与CVD相关的危险因素；
c)预防、治疗或缓和动脉粥样硬化；
d)预防、治疗或缓和高胆固醇血症；
e)预防、治疗或缓和高脂血症；
f)预防、治疗或缓和血脂异常；
g)预防、治疗或缓和高血压；
h)预防、治疗或缓和冠心病；
i)预防、治疗或缓和冠状斑发育；
j)预防、治疗或缓和冠状斑炎症；
k)降低血清LDL胆固醇；
l)增加血清HDL胆固醇；
m)降低血清甘油三酯水平；
n)降低胆固醇生物合成；
o)预防、减少、消除或改善血脂异常症状或疾病；
p)预防、减少、消除或改善高胆固醇血症或α低脂蛋白血症；
q)预防、减少、消除、稳定或改善粥样硬化病变或粥样硬化斑块的发展；
r)预防、减少、消除或改善伴随心血管疾病和冠心病发展的炎症发展；
s)预防、减少、消除或改善由于血浆HDL不足或LDL、VLDL、Lp(a)、β-VLDL、IDL或残粒脂蛋白过剩所引起的或加重的任何症状、疾病或病症；
t)降低中风的危险；
u)抑制类异戊二烯合成；
v)预防、治疗或减轻阿耳茨海默氏病；
w)预防、治疗或减轻痴呆；
x)预防、治疗或减轻骨质疏松症；
y)预防、减少、消除或改善由氧化应激引起的损伤；
z)增强和/或保持HDL对于氧化作用的稳定性；
aa)增强和/或保持LDL、VLDL或IDL对于氧化作用的稳定性；
bb)增强和/或保持甘油三酯(TG)对于氧化作用的稳定性；
cc)表现抗凝血性；
dd)表现抗增殖性；
ee)表现免疫调节性；
ff)表现血管原性；
gg)预防、治疗或减轻肿瘤生长；
hh)增大骨量和/或骨更新；和
ii)通过施用他汀类药物，特别是在细胞和分子水平上，增强任何非脂质相关的多效性；
该方法包括对动物施用无毒的和治疗有效量的一种或多种具有下述通式的化合物：
b)
R2-R
Figure A2004800228660012C2
其中R是甾醇或甾烷醇部分，R2是具有至少一个自由活性羧基的胆固醇生物合成抑制剂，R3是具有至少一个自由活性羟基的胆固醇生物合成抑制剂，R4来源于抗坏血酸，X是氢或选自，n＝1-5，包括至少一种上述化合物或其盐或溶剂合物的所有生物学可接受的盐或溶剂合物或前药。
36.如权利要求35所述的方法，其中R2和R3选自HMG CoA还原酶、HMG CoA合酶、角鲨烯合酶和角鲨烯环氧酶的竞争性抑制剂。
37.如权利要求35所述的方法，其中R2是阿伐他汀或普伐他汀。
38.如权利要求35所述的方法，其中R3是辛伐他汀或洛伐他汀。
39.一种达到一个或多个下述治疗目标的方法：
a)预防、治疗或缓和一种或多种通常与CVD相关的病症，包括动脉硬化、动脉粥样硬化、小动脉硬化、心绞痛和血栓症；
b)降低和/或消除一种或多种与CVD相关的危险因素；
c)预防、治疗或缓和动脉粥样硬化；
d)预防、治疗或缓和高胆固醇血症；
e)预防、治疗或缓和高脂血症；
f)预防、治疗或缓和血脂异常；
g)预防、治疗或缓和高血压；
h)预防、治疗或缓和冠心病；
i)预防、治疗或缓和冠状斑发育；
j)预防、治疗或缓和冠状斑炎症；
k)降低血清LDL胆固醇；
l)增加血清HDL胆固醇；
m)降低血清甘油三酯水平；
n)降低胆固醇生物合成；
o)预防、减少、消除或改善血脂异常症状或疾病；
p)预防、减少、消除或改善高胆固醇血症或α低脂蛋白血症；
q)预防、减少、消除、稳定或改善粥样硬化病变或粥样硬化斑块的发展；
r)预防、减少、消除或改善伴随心血管疾病和冠心病发展的炎症发展；
s)预防、减少、消除或改善由于血浆HDL不足或LDL、VLDL、Lp(a)、β-VLDL、IDL或残粒脂蛋白过剩所引起的或加重的任何症状、疾病或病症；
t)降低中风的危险；
u)抑制类异戊二烯合成；
v)预防、治疗或减轻阿耳茨海默氏病；
w)预防、治疗或减轻痴呆；
x)预防、治疗或减轻骨质疏松症；
y)预防、减少、消除或改善由氧化应激引起的损伤；
z)增强和/或保持HDL对于氧化作用的稳定性；
aa)增强和/或保持LDL、VLDL或IDL对于氧化作用的稳定性；
bb)增强和/或保持甘油三酯(TG)对于氧化作用的稳定性；
cc)表现抗凝血性；
dd)表现抗增殖性；
ee)表现免疫调节性；
ff)表现血管原性；
gg)预防、治疗或减轻肿瘤生长；
hh)增大骨量和/或骨更新；和
ii)通过施用他汀类药物，特别是在细胞和分子水平上，增强任何非脂质相关的多效性；
该方法包括对动物施用无毒的和治疗有效量的：
a)至少一种选自具有下述通式的化合物的胆固醇吸收抑制剂；
Figure A2004800228660014C1
iii)
R4-R
Figure A2004800228660014C2
其中R是甾醇或甾烷醇部分，R4来源于抗坏血酸，n＝1-5，包括至少一种上述化合物或其盐或溶剂合物的所有生物学可接受的盐或溶剂合物或前药；和
b)至少一种胆固醇生物合成抑制剂。
40.如权利要求39所述的方法，其中胆固醇生物合成抑制剂选自HMG CoA还原酶、HMG CoA合酶、角鲨烯合酶和角鲨烯环氧酶的竞争性抑制剂。
41.如权利要求39所述的方法，其中胆固醇生物合成抑制剂是他汀类药物。
42.如权利要求39所述的方法，其中胆固醇生物合成抑制剂选自洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀钠、氟伐地汀、辛伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、CI-981和匹伐他汀、L-659，699((E，E)-11-[3′R-(羟基-甲基)-4′-氧代-2′R-氧杂环丁烷基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)、美伐他汀、velostatin、康帕丁、达伐他汀、fluindostatin、二氢康帕丁、伊伐他汀、角鲨抑素1、NB-598((E)-N-乙基-N-(6、6-二甲基-2-庚-4-炔基)-3-[(3，3′-二硫苯-5-基)甲氧基]苯-甲胺盐酸盐)或其混合物。
43.一种包含至少两种相分离成分的药盒：
a)一种组合物，其包含至少一种选自具有下述通式的化合物的胆固醇吸收抑制剂：
Figure A2004800228660015C1
iii)
R4-R
Figure A2004800228660016C1
其中R是甾醇或甾烷醇部分，R4来源于抗坏血酸，n＝1-5，包括至少一种上述化合物或其盐或溶剂合物的所有生物学可接受的盐或溶剂合物或前药；和
b)一种包含至少一种胆固醇生物合成抑制剂的组合物；
和说明每种组合物给药方法的使用说明书。
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