CN1057768C - 由木浆皂得到的甾醇组合物 - Google Patents
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Abstract
一种由木浆皂纯化和制备植物甾醇组合物的方法，其包括由木浆皂提取乳状沉淀物和纯化该沉淀物形成组合物。
Description
发明领域
本发明涉及由木浆皂得到的甾醇组合物的制备和提纯方法，涉及组合物本身和这些组合物和其衍生物作为预防或治疗原发性或继发性血脂异常的药物的用途。
发明背景
心脏病发作和心绞痛的直接原因是已知为动脉粥样硬化的变性过程。动脉粥样硬化由许多综合的先天(遗传)和环境因素产生的。这些因素的相互作用导致动脉粥样硬化的引发，而其中在我们文明世界中饮食显然是最重要的。充满胆固醇的动脉粥样硬化斑块的生长根据其在动脉树中斑块的位置最终切断了向心肌或其它脑或腿的供血。
动脉粥样硬化的一个主要危险因素是血胆固醇的含量可变化的。许多已知的文献研究表明血胆固醇含量事实上是心脏病发作以及中风的重要预言者。血胆固醇含量和这些疾病的危险程度的相互关系是连续(横跨胆固醇的所有含量)变化(含量愈高，更有可能患病)，没有明显阈值(即使降低所谓的低含量，人可能进一步降低疾病的危险程度)。例如，在超过40岁的人们中，血胆固醇含量为7.0mmol/L时存在的冠状动脉疾病的危险程度为相应的含量低于5.0mmol/L的3-4倍。在含量超过5.2mmol/L时血胆固醇含量和这些疾病的危险程度的相互关系变得急剧变化，例如血胆固醇含量为8.0mmol/L的人们中的死亡率几乎是含量为4.0mmol/L的六倍。最近的发现与早先的研究相一致。
其它大量的临床试验已知表明，通过降低高胆固醇含量，人们可以降低致死和非致死心肌梗塞、心绞痛的危险、以及心电图和冠状动脉搭桥术变化。最有名和首要的试验在“脂研究临床学”，其中“冠状主要预防试验”表明，总血胆固醇含量每降低1％，冠状动脉疾病的危险程度下降2％。
为成功地进行长时间的血胆固醇过多的保守疗法，不得不要求相对早的年令和无限期的持续。尽管低脂肪饮食是这种长时期治疗的基石，但高达60％的患者在六个月后变得不依从。在西方国家，由于其通常的饮食是高脂肪的，在不服从方面的困难是明显的。许多患者的不良的胆固醇水平由于盛行附加的心血管疾病的危险因素，例如高血压、糖尿病、肥胖和吸烟而加重。
在过去的10至15年，作为用于动脉粥样硬化和其它心血管疾病的治疗法的饮食改善已经得到明显改进。尤其是人们通过研究认识到植物甾醇(植物甾醇)在降低血浆胆固醇含量方面是有效的：Lees等人，“动脉粥样硬化”，28(1977)325-338；Kudehodkar等人，“动脉粥样硬化”，23(1976)239；Day“动脉”18(3)：125-132(1991)。
植物甾醇是在植物中合成的类似于甾醇的化合物，它对人没有营养价值。在植物中，它们以类似于人需要胆固醇方式为细胞功能所需要。平均西方饮食每天含有高达360mg的植物甾醇。近年来，这些饮食植物甾醇，由于在供给许多哺乳动物，包括人类时，它们的抗癌活性和它们降低胆固醇的能力已经引起人们极大的注意。
在化学上，植物甾醇在结构上密切类似于胆固醇。主要的植物甾醇是β-谷甾醇、菜油甾醇和豆甾醇。其它包括豆甾烷醇(β-谷甾烷醇)、谷甾烷醇、链甾醇、chalinasterol、多孔甾醇、海棉甾醇和菜子甾醇。β-谷甾醇、菜油甾醇和豆甾醇的化学结构如下：
β-谷甾醇
菜油甾醇
豆甾醇
在动物中植物甾醇降低血胆固醇含量的原理是不清楚的，但显然包括通过在特殊摄入位置与胆固醇的竞争抑制由近接的空肠吸收胆固醇。研究数据还提出某些植物甾醇在近接空肠是完全(谷甾烷醇)不吸收的，并且，如果吸收的话(β-谷甾醇)，它只是很有限的量。
基于这些研究发现，对使用植物甾醇作为饮食添加物以降低胆固醇吸收已作了广泛的研究。Lees等人，supra；Pollak，Pharmac.Ther.，31(1985)177-208；Raicht等人，Biochimica et BiophysicaActa，388(1975)374-384。
在Lees等人的“supra”中，对由两种来源，酱油和妥尔油甾醇得到的siterosterol制剂对血浆胆固醇的效果进行了比较，植物甾醇制剂被发现对治疗血胆固醇过多的患者是有效的。Pollak，“supra”是植物甾醇和它们对血脂的效果的检测论文。Raicht，“supra”还描述了β-谷甾醇对甾醇平衡和甾醇代谢的限速酶的效果。
人们通常认为，植物甾醇提供了人体治疗的长期安全、有效和通用性的独特的组合。关于植物甾醇正在进行挑战的是植物来源植物甾醇的分离和提纯，和成本有效的、大规模易控制的和显示低血胆固醇效果的其它来源的确定。
传统上植物甾醇来源于，例如玉米油、麦芽油、大豆油沥青和玉米油沥青的分离。同样，由木材，尤其是松木，造纸过程得到的妥尔油沥青已用作植物甾醇来源。通常，在该方法中，木屑用苛性苏打浸提以产生木浆或“皂”。该皂随后蒸馏除去挥发性物质，残留“沥青”作为残余物。由此沥青，研究者已分离出植物甾醇。
这些传统的植物甾醇的来源存在明显的缺点。妥尔油沥青是一种极其复杂的物质，其含有树脂、脂肪酸、氧化产物、酯化物质和植物甾醇。虽然这种沥青是便宜的，它是各种生产过程的妥尔油残余物，但它由此难以以好的收率和药物用途所需的高纯度回收高分子的甾醇。
Jullan的US3840570提供了一种通过用水-醇-烃混合物提取，随后经皂化和提纯过程由妥尔油沥青制备甾醇的方法。在该方法中的起始物料是妥尔油沥青，由此提纯植物甾醇和各种杂质。人们知道，在任何妥尔油沥青提纯过程中，长链醇和酸杂质尤其难以与甾醇分离(它本身是高分子醇)。
其它研究者建议了由妥尔油沥青提纯甾醇的方法：Steiner和Fritz的US2835682；Albrecht和Herrlinger的US2715638；Christenson的US2573891。重点注意的是在每种已知的提纯过程中，起始物料是妥尔油沥青，它具有如上讨论的回收问题。
本发明的目的是消除或减轻上述缺点。
发明概述
本发明提供了一种由木浆皂提纯和制备植物甾醇组合物的方法，其包括由木浆皂提取乳状沉淀物，纯化该沉淀物生成独特的植物甾醇组合物。更具体地说，采用溶剂提取过程由木浆皂提取生成乳状沉淀物，随后，通过结晶由乳状沉淀物纯化得到的组合物。
本发明还提供了独特的组合物，它在预防或治疗血脂异常是有效的，其含有β-谷甾醇、菜油甾醇和豆甾烷醇。本发明提供的植物甾醇组合物与在植物、食物和油中发现的植物甾醇是明显不同的。豆甾烷醇的供应尤其显示出效力的提高。这些组合物还可附加地含有各种共存的化合物，这些化合物可以是或不是植物甾醇。这些共存的化合物尤其可含有三萜、长链醇和其它溶解于醇的有机化合物。
本发明还提供了本发明描述的组合物在预防或治疗人和动物的原发和继发性血脂异常和动脉粥样硬化，包括冠状心脏病、末梢血管疾病和中风方面的用途。
本发明的独特的组合物在降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)血胆固醇方面显示了杰出的结果。此外并且相当出乎意料的是，在不同的动物种类中，本发明的组合物能维持或提高高密度脂蛋白(HDL)血胆固醇的血浆含量。本发明的该特征是由如下的事实决定性给出的，经研究表明，与TC含量无关，随着血浆HDL含量降低，动脉粥样硬化的危险程度增加。由妥尔油沥青、大豆和其它来源分离的植物甾醇，据本发明人所知，未显示此独特的HDL效果。
虽然，人们知道由木屑处理物的皂蒸馏的沥青得到某些类型的植物甾醇，但不能由木屑处理过程的木浆皂组分制备植物甾醇组合物。妥尔油沥青明显不同于来自木浆皂的组合物。我们相信，本发明组合物的出乎意料的效果至少部分是由于使用木浆皂作为起始物料和独特的分离方法。
附图的简要说明
本发明的各个方面由如下非限制性的附图说明，其中：
附图1是本发明范围内一种组合物(下文福贝氏-2)的气相色谱图；
附图2是附图1中从35-45分钟保留时间的色谱图；
附图3是附图1中从22-27分钟保留时间的色谱图；
附图4是附图1气相色谱图的指数。
附图5是本发明范围内另一种组合物(下文福贝氏-3)的气相色谱图；
附图6是附图5中从32-48分钟保留时间的色谱图；
附图7是附图5气相色谱图的指数。
附图8是说明福贝氏-1和福贝氏-2对大鼠TC浓度效果的棒状图表。
附图9是说明福贝氏-1和福贝氏-2对大鼠LDL胆固醇浓度效果的棒状图表。
附图10是说明福贝氏-1和福贝氏-2对大鼠HDL胆固醇浓度效果的棒状图表。
附图11是说明福贝氏-3对大田鼠血清TC效果的棒状图表。
附图12是说明福贝氏-3对大田鼠血清LDL胆固醇效果的棒状图表。
附图13是说明福贝氏-3对大田鼠血清HDL胆固醇效果的棒状图表。
附图14是说明不同饮食治疗对雄性和雌性大田鼠胆固醇含量的效果的棒状图表。
附图15是说明不同饮食治疗对雄性大田鼠血浆胆固醇含量的效果的棒状图表。
附图16是说明不同饮食治疗对雌性大田鼠血浆胆固醇含量的效果的棒状图表。
附图17是说明不同饮食治疗对雄性和雌性大田鼠血浆甘油三酯含量的效果的棒状图表。
附图18是说明不同饮食治疗对雄性和雌性大田鼠HDL/B蛋白比率的效果的棒状图表。
附图19是说明在45天研究中饮食治疗对大田鼠总胆固醇的效果的棒状图表。
附图20是说明饮食治疗对与谷甾烷醇有关的胆固醇的效果的棒状图表。
附图21是说明在饮食治疗45天后对大田鼠HDL含量的效果的棒状图表。该图表表明各组之间没有明显的差异。
附图22是说明在饮食治疗45天后对大田鼠非蛋白A/蛋白A比率的效果的棒状图表。该图表表明未观察到明显的差异。
附图23是说明在饮食治疗45天后对大田鼠非蛋白A甾醇的效果的棒状图表。该图表表明谷甾烷醇组明显低于其他组。
发明的优选实施方案
本发明的方法包括如下步骤：(A)得到或制备起始物料，植物衍生的木浆皂；(B)用适当的溶剂从皂提取乳状沉淀物；和(C)从乳状沉淀物纯化植物甾醇组合物。
存在许多植物衍生的木浆皂的可能的来源。通常，在已知方法中(“Kraft”方法)，木屑用苛性苏打处理产生皂。木屑可由任何树的硬木或软木种类得到，其包括，但不是限制于，冷杉、雪松、松树、云杉、橡树、铁杉和杨树。木屑最优选由任何太平洋美国西北地区或欧洲森林的木材得到。
在提取过程中，皂与酮和水溶液混合。一种烃溶剂用于提取甾醇。该步骤可通常在约25℃至约150℃，但最优选约50℃至约100℃进行。提取过程最优选持续15至24小时。重点注意的是在提取过程中需要也不建议使用醇。本发明的提取过程用酮-水-烃溶剂进行。
酮选自具有一般结构RCOR1的酮，其中R和R1是烷基。烷基优选是C1-C6烷基。酮最优选是2-丙酮(丙酮)。烃可选自所有C5-C10烃，最优选的烃是己烷。
如附图1中所述，提取过程的产物是乳状沉淀物或残余物，由其纯化得到植物甾醇组合物。纯化过程可通过结晶、色谱分离或其它任何合适的方法进行。最优选的是，乳状沉淀物被溶解于醇中，缓慢冷却，随后过滤和用冷醇洗涤。干燥残余物，得到的产物是植物甾醇组合物。
优选的是，在纯化过程中使用的醇选自具有一般结构R-CHOHR、R-CH2OH和RCOH，其中R是C1-C4烷基。最优选的醇是甲醇。冷却过程可在10℃至0℃，最优选在3℃至4℃温度下进行24小时。
由本发明上述方法得到的植物甾醇组合物可直接加入食品供应和维生素配方中和加入正在进行和预防治疗动脉粥样硬化及其后果、中风、心脏病发作和未梢血管疾病的药物中。此外，在本发明的实施方案中，打算以含有适当助剂或载体的药物形式提供本发明的植物甾醇组合物。例如，这些组合物可加入或与选择的降脂药一起开处方以降低降脂药的所需剂量和毒性。
与已知制剂相比较，本发明的植物甾醇组合物显示了明显的改性脂蛋白的能力，即使在较低的植物甾醇浓度下。然而，最出乎意料的是，这组合物增加血浆高密度脂蛋白(HDL)含量的效果，该效果是任何其它妥尔油得到的植物甾醇组合物所没有的，我们相信，这种独特的效果可能是由于使用木浆皂作为起始物料或作为组合物组成的豆甾烷醇的供给。
本发明的组合物优选含有如下比率的植物甾醇：β-谷甾醇(1)；菜油甾醇(0.2-0.4)和豆甾烷醇(0.2-0.5)。菜油甾醇和豆甾烷醇一起占β-谷甾醇总浓度的至少50％。应予以理解的是，在本公开文本中所给出的所有比率都是重量比率而不是以摩尔比率的形式。与大豆得到的植物甾醇相比较本发明的组合物最优选含有如下比率的植物甾醇：
已知植物甾醇比率
近似纯度(％) β-谷甾醇 菜油甾醇 豆甾烷醇
大豆 1 0.640 0.005福贝氏-1 91.0 1 0.354 0.414福贝氏-2 77.0 1 0.330 0.203福贝氏-3 90.0 1 0.268 0.299
在本发明的范围内的两种其它提取物的组成和纯度如下：
组成(100％)
近似纯度(％) β-谷甾醇 菜油甾醇 豆甾烷醇福贝氏-4 99.0 62.6 16.6 23.2福贝氏-5 98.3 64.7 16.4 17.2
在本发明的任何组合物中，可存在附加的化合物，它们可以是或可以不是植物甾醇。例如，我们发现菜油甾烷醇，其它的植物甾醇可以相对少的量存在。此外，可存在直链脂肪醇，例如二十二(C22)和二十四(C24)烷醇。为了确定这些共同存在的化合物的性质，对每一种本发明的最优选的组合物进行气相色谱分析。
植物甾醇的气相色谱试验条件是：最初温度80℃，其保持1分钟；以每分钟20℃上升至120℃，保持7分钟；以每分钟20℃上升至24℃，保持15分钟；和以每分钟20℃上升至269℃，保持25分钟。在每次试验温度上升至320℃，保持至少5分钟。注射温度为300℃，检测器温度为320℃。棒流量为1ml/分钟，分流口流量为4ml/分钟，排出口流量为4.5ml/分钟。载体气体为氦气。
本发明两种最优选的组合物的气相色谱分析的结果示于附图1-7中。
关于福贝氏-2组合物，已知的甾醇出现在附图1和2的35-45分钟区域。β-谷甾醇用峰87表示；菜油甾醇用峰81表示和豆甾烷醇用峰84表示。附图2中的峰65、66和77是可显示动脉粥样硬化效果的共存化合物。然而，这些共存化合物对组合物中已知的植物甾醇的作用可能会有协同作用。同样，在附图5和6中，菜油甾醇、豆甾烷醇和β-谷甾醇分别以峰6、7和8表示。
在本发明的范围内的另一种优选组合物含有如下组分：
菜油甾醇 14.1％
菜油甾烷醇 3.5％
β-谷甾醇 62.8％
豆甾烷醇 16.9％总植物甾醇浓度为97.3％。
实施例1-提取和纯化过程
一批3kg的木浆皂由B.C.Chemicals Inc.获得。制备3L丙酮和1.5L水的混合物，向其中加入皂。该混合物用4.5L己烷在18L蒸发器内于50℃连续提取24小时。得到的提取产物用硫酸钠干燥，并使之蒸发，得到460g残余物或乳状沉淀物。
将乳状沉淀物温热，用磁搅拌棒搅拌，缓慢加入460ml甲醇。混合物在搅拌下回流15分钟，缓慢冷却3-5小时。混合物在3-4℃下冷冻过夜，然后过滤，用150ml冷甲醇洗涤(两次)。最后，将混合物在真空中保持2天，得到100g混合物，纯度82％(即82g植物甾醇)。实施例2-在大鼠中植物甾醇组合物的效果评价
将90只雄性Wistar大鼠(80-100g)分成3个实验组：福贝氏-1组合物、福贝氏-2组合物和大豆。将每组的30只大鼠再分成如表2中所述的5个饮食组。整个实验周期中大鼠保持避光，用补充了不同量的胆固醇和植物甾醇(表2)的基本半纯化的饮食(表1)喂养10天。在5组饮食组的每一组中，2只大鼠供给福贝氏-1组合物，2只大鼠供给福贝氏-2组合物和2只供给大豆得到的植物甾醇(Sigma)。表1.实验饮食的组合物
成分 ％
酪蛋白 20
玉米淀粉 21.5
蔗糖 35
固定油* 18
D1-蛋氨酸 0.5
无机混合物 4.00
维生素混合物 1.00*以1∶3比率混合的红花和猪脂表2.饮食组
组 加至基本饮食的甾醇(％)
胆固醇 植物甾醇
1 0 0
2 1 0
3 1 0.2
4 1 0.5
5 1 1
喂养周期结束后，将大鼠在腹膜内注射重水(0.4ml)，禁止饮食和水至少2小时。随后用卤烷麻醉大鼠，由心脏抽出血样。迅速取出肝脏、小肠和肌肉，称重，放置在液氮中，贮存在-80℃直至测定胆固醇合成。用商业成套仪器(Biopacific Diagnostic Inc.)测量总胆固醇、LDL和HDL胆固醇。
植物甾醇组合物对总胆固醇、LDL和HDL的效果的结果分别示于附图8、9和10。由附图9中所示的LDL胆固醇的下降和附图10中所示的HDL胆固醇的增加证实了福贝氏-1和福贝氏-2的效力，尤其是福贝氏-1。在附图8中，在基本饮食(组1)中加入胆固醇(饮食组2)导致循环胆固醇浓度的增加。由回归分析法，逐渐加入增加量的植物甾醇导致在喂养福贝氏-2和福贝氏-1的组中胆固醇含量的正常，但大豆植物甾醇没有。附图9显示对于LDL福贝氏-2和福贝氏-1植物甾醇与大豆植物甾醇相比显示较好的胆固醇下降效力。附图10证明与大豆植物甾醇相比，本发明的优选组合物，尤其是福贝氏-1，较大的提高HDL能力。实施例3-在大田鼠中植物甾醇组合物的效果评价
本实验用于检查本发明的饮食植物甾醇组合物对诱导大田鼠血清胆固醇浓度升高的饮食胆固醇的效果。
将在不锈钢笼内单独饲养的总共40只雄性大田鼠(80-100g)喂养杂食(rodent chow)，并在大气条件的室内(20-22℃，光照1700-0500)适应3天。将大田鼠分成5组，每组8只，用补充了不同量的胆固醇和本发明的一种植物甾醇组合物(福贝氏3)的基本半纯化的饮食(表3)，(表4)喂养34天。表3.实验饮食的组合物
成分 ％(Wt)
酪蛋白 20
玉米淀粉 28
蔗糖 36.3
玉米油 5.0
纤维素 5.0
D1-蛋氨酸 0.5
无机混合物 4.00
维生素混合物 1.00
胆碱酒石酸氢盐 0.2
胆固醇 0.025，0.25表4、饮食组
组 加入控制饮食中 加入控制饮食中
的胆固醇 的植物甾醇
％ ％
1 0.025 无
2 0.25 无
3 0.25 0.25
4 0.25 0.5
5 0.25 1.0
喂养周期结束后，将大田鼠在腹膜内注射重水(0.4ml)，禁止饮食和水至少2小时。随后用卤烷麻醉大田鼠，由心脏抽出血样。迅速取出肝脏、小肠和肌肉，称重，放置在液氮中，贮存在-80℃直至测定胆固醇合成。用商业成套仪器测量总胆固醇、LDL和HDL胆固醇。用方差程序的ONEWAY分析法(SYSTAT)统计学地评价结果。
喂给高胆固醇饮食的大田鼠与喂给正常胆固醇(0.025％)饮食的相比较具有明显较高的血清总胆固醇和LDL胆固醇。以0.5％和1％含量供给植物甾醇明显地抵消了由高胆固醇消耗引起的增加(附图11和12)。在第5组中LDL胆固醇浓度较喂给正常胆固醇饮食的大田鼠中的浓度低(附图12)。此外，总胆固醇和LDL胆固醇与饮食中加入的植物甾醇含量是负回归关系(附图13)。
植物甾醇的供给引起HDL的稍微增加，但没有产生明显的差异(附图13)。实施例4-植物甾醇组合物在大田鼠中-90天试验的效果的评价
六组20只大田鼠(10只雄性，10只雌性)喂给含有30％脂肪(多不饱和/饱和脂肪比率＝0.3)的半纯化饮食90天。饮食1是无胆固醇的，饮食2-6含有0.25％(wt/wt)饮食胆固醇。饮食3和4分别含有0.5％和1％的福贝氏植物甾醇(大于90％纯度)，饮食每周由主要成分制成。脂肪、植物甾醇和胆固醇含量由气相色谱法测定。在整个实验期间，所有动物自由获得水和饮食。动物每周称重，通过在每24小时喂养时间之前和之后称重食杯测定每天和平均每周的食物摄入。在90天喂养结束后，用卤烷杀死动物，收集血液用于脂蛋白含量分析。测定循环总、含B蛋白颗粒和HDL胆固醇和甘油三酯水平。另外，在杀死之前，分别用内脏中14C-胆固醇消失和氘加入组织胆固醇的方法测定胆固醇吸收和合成速率。还测定植物甾醇在肠和其它组织中的吸收。此外，贮存肠和肝的样品以提供给Bio-Research Laboratories of Senneville，Quebec，以进行病理组织学、致癌力和酶功能分析。结果：
附图14-18中显示结果。在这些附图中的组别通常以数值表示，它相应于在实验设计中描述的数值。在棒状图表中棒上的字母说明在组与组之间的明显差异。当给出字母时，带有相同字母的棒没有明显的差异，而具有不同字母的棒存在统计学程度p＜0.05的差异。
附图14中所示是喂给试验饮食90天以上的雄性和雌性大田鼠的循环胆固醇数据。对于喂给饮食2，仅加入胆固醇的基本饮食，和含有胆固醇加大豆植物甾醇的饮食5的动物在总循环胆固醇含量方面观察到明显的性别差异。雌性虽然对于基本饮食(组1)在胆固醇含量方面与雌性没有差异，但单独加入胆固醇，雌性较雄性显示较高的响应。加入植物甾醇则不存在这种差异，第5组除外。
与性别有关的胆固醇含量数据示于附图15和16中。对于雄性鼠(附图15)，在基本饮食中只加入胆固醇导致总循环胆固醇含量的明显增加。加入0.5％福贝氏植物甾醇产生了降低胆固醇的趋势，然而，加入1％的福贝氏植物甾醇得到胆固醇统计学上明显的降低，接近没有加入胆固醇的对照组的相同含量。当以0.5％或1％大豆植物甾醇加入饮食中时，在雄性大田鼠中循环总胆固醇含量没有明显的差异。对于HDL，观察到福贝氏与大豆的不同效果，喂给福贝氏没有对只喂养胆固醇的组(第2组)产生HDL含量的变化，然而喂给大豆导致两者(第5和第6组)HDL值的明显下降。对含有B蛋白的胆固醇颗粒不存在明显的差异，然而，与其它组相比较，喂给1％胆固醇福贝氏存在降低含量的趋势。
雌性大田鼠的数据于附图16中。对于总胆固醇和HDL胆固醇，只加入饮食胆固醇，存在明显的影响。以1％加入两种类型的植物甾醇来源导致总和HDL胆固醇浓度的明显和类似地下降。含B蛋白的颗粒含量不受饮食的影响。
喂给试验饮食90天的大田鼠的循环甘油三酯含量示于附图17中。与只喂给基本饮食相比较，在喂给含有胆固醇和福贝氏0.5％的基本饮食的雌性动物中的循环甘油三酯含量增加，然而，在两种性别中没有观察到其它的组间差别。在雄性中饮食对甘油三酯浓度没有效果或趋势。
以概括的形式，对试验饮食的雄性结果的顺序如下：表5：
总胆固醇 LDL HDL福贝氏0.5％ 4 2 1福贝氏1.0％ 1 1 2大豆0.5％ 2 3-4 4大豆1.0％ 3 4-3 3
福贝氏组合物(本发明的)优点可以清楚看出。此外，在雄性中对于HDL：B蛋白比率发现类似的顺序(附图18)：
福贝氏0.5％ 2
福贝氏0.1％ 1
大豆0.5％ 4
大豆1.0％ 3
还可发现，对于福贝氏组合物的HDL：LDL比率几乎是单独β-谷甾醇的两倍。实施例5-植物甾醇组合物对兔子的效果
在本实验中，关于本发明的一种组合物(在饮食中的1％福贝氏)对兔子总胆固醇值的效果，对两只兔子进行43天的观察。结果如下：表6：兔子总胆固醇值(mg/dl)
日期 兔子A 兔子B
14/06/95 95 215
18/06/95 129 162
26/06/95 - 开始喂给1％福贝氏
07/07/95 75 106
09/07/95 - 开始喂给1％福贝氏
18/07/95 90 112
25/07/95 82 118
01/08/95 95 119
08/08/95 76 114
在两周的植物甾醇组合物(福贝氏1％)喂养期间，兔子A和B都可看出总胆固醇的下降。即使在中断福贝氏1％后效果仍持续。本发明的组合物对总胆固醇降低的效果在最初喂给状态后持续。实施例6-植物甾醇组合物对E蛋白缺陷小鼠的效果
动物：由Jackson实验室，USA购买十九只5周龄雄性E蛋白缺陷小鼠。动物随机分成两组，9只动物在对照组，10只小鼠在实验福贝氏组。在5天适应期后，从尾部用毛细管抽血，通过血液离心分离出血浆，测定血浆脂质。
饮食：由Jamierson’s Pet Food Distributors Ltd.，Vancouver，B.C.购买低脂肪、低胆固醇小鼠食。用本发明的方法由妥尔油皂提取妥尔油得到的植物甾醇。由气相色谱法测定最终产物混合物中每个植物甾醇的纯度和百分数。最终产物显示纯度高达95％，含有69％谷甾醇、15％菜油甾醇和16％豆甾烯醇。将小鼠食粉碎成细粉状态，在粉末中加入0.15％(w/w)胆固醇(Sigma)，充分混合。取出一部分此胆固醇补充的饮食repellet，干燥，用作小鼠对照组的食物。另一部分加入2％(w/w)妥尔油提取的植物甾醇，repellet，干燥和用作实验组小鼠的食物。
生物化学试验：用酶成套设备(Boehringer Manngerm)测量血浆总胆固醇和甘油三酯，通常上述公开的沉淀方法，用聚乙二醇6000测定HDL胆固醇。
体重和食物消耗：每周测量小鼠体重和食物消耗。表7：小鼠平均体重(g)(仅报道每月测量结果)
日期 福贝氏组 对照组
20/06/95 21.42 21.02
24/07/95 29.82 28.00
22/08/95 32.12 29.73
12/09/95 34.16* 30.78
*p＜0.05表8：小鼠平均周食物消耗(g)(仅报道每月测量结果)
日期 福贝氏组 对照组
26/06-03/07/95 19.61 21.21
01/08-08/08/95 32.62 29.20
15/08-22/08/95 29.32 27.10
05/09-12/09/95 35.56* 30.25*p＜0.05
其它发现：对于新的饮食没有观察到副作用。两组的所有动物看起来正常，有正常的习惯，包括排便习惯。对照组中的一只小鼠在11/07/95死亡，由于没有保存小鼠尸体，未进行尸体解剖。福贝氏组的另一只小鼠发现脱水，体重下降。杀死动物，发现患病的原因是由于错位咬合(牙齿过大)。
统计学分析：用采取相等变量的t-试验二试样分析。结果：
至今的结果列于如下表中：表9：小鼠平均血浆总胆固醇含量(mg/dl)
日期 福贝氏组 对照组
20/06/95 606.28 599.61
18/07/95 1027.96* 1622.56
06/09/95 1168.57* 1508.63
*p＜0.0001表10：小鼠平均血浆甘油三酯含量(mg/dl)
日期 福贝氏组 对照组
20/06/95 110.97 120.31
18/07/95 210.17 143.71
06/09/95 224.48 152.25表11：小鼠平均血浆HDL胆固醇含量(mg/dl)
日期 福贝氏组(9) 对照组(7)
08/07/95 42.00* 18.29
*p＜0.001
由结果可以看出，福贝氏组合物组显示总胆固醇的明显(33％)降低、甘油三酯的明显增加和HDL胆固醇的明显增加(＞100％)。实施例7-植物甾醇组合物对大田鼠的效果-45天试验
在喂给半纯化饮食45天之前将50只GS大田鼠在动物管理实验室中适应2周。将它们分成5组，喂给0.25％胆固醇分别与大豆、妥尔油、纯谷甾烷醇和相当于妥尔油人造品的四种植物甾醇之一混合的饲料。对照组仅喂给0.25％胆固醇。在研究周期内，每三周调节食物摄入，每周在收集组织时测量体重。在杀死GS大田鼠之前三天，用乙醚将它们轻微麻醉，通过颈静脉静脉内注射0.4ml含有0.18mg13C-胆固醇的脂肪乳。在注射后，动物立即通过管饲法喂给含有0.44ng18)-胆固醇的0.6ml脂质混合物(椰子、橄榄和红花油)。随后将GS大田鼠饲养在铁丝笼内72小时，随意提供水和食物。
在杀死的当天，每只GS大田鼠腹膜内注射1ml重水，在杀死之前放置1小时。用乙醚麻醉动物，通过心穿刺术收集血样。收集肝、胆囊、小肠、大肠和心脏，在液氮中冷冻，在-80℃的冷冻器中贮存。它们的尸体和粪便贮存在-20℃以进一步进行总脂质和甾醇分析。食物摄入、体重和肝重测定：
GS大田鼠的食物摄入每3天测量一次。统计学分析表明，在食物消耗方面5组之间没有明显的差异。5组中平均日摄入量从每天8.84-9.34g变化，p-值＝0.4。在研究期间，动物显示体重明显增加25-40g，p-值＜0.05(成对t-试验)。体重的最后测量结果为112.5-154.3g。在不同处理组之间未见统计学上的差异，p值＝0.43。
在不同组之间肝重量明显变化。谷甾烷醇处理的组与对照组和其它喂给0.25％胆固醇加各别不同植物甾醇的组相比较，显示最低的肝重量。此外，当数据用Newman-Keuls试验统计学分析时，大豆处理的组与谷甾烷醇处理的组存在类似明显的差异。通常，与喂0.25％胆固醇的对照组比较所有喂给植物甾醇的组显示较低的肝重量，p-值＝0.01。喂给GS大田鼠的妥尔油甾醇和谷甾烷醇分别具有比对照组少15％和20％的平均肝重量。天然妥尔油和人工制备的妥尔油显示类似的肝重量值，说明在大豆植物甾醇中没有的化合物—谷甾烷醇在降低肝脏的甾醇含量方面起重要的作用。脂质分析：I.总胆固醇：
总胆固醇值用商业酶试剂成套仪器在VP自动分析器中测定。血样测定两次，两个值的平均值用于最终的统计学分析。采用Newman-Keuls的单向ANOVA和Bonferroni方法用于不同的脂质分析。与对照组相比较，谷甾烷醇以34％明显地降低了GS大田鼠血浆总胆固醇含量。对照组的平均值是226.9mg/dl，谷甾烷醇处理的组为151.2mg/dl，p＝0.007。妥尔油植物甾醇和合成的妥尔油混合物显示了类似的血浆胆固醇的降低(17.5％)，分别为118.4mg/dl和186.1mg/dl。然而，与对照组(仅0.25％胆固醇)相比较，在妥尔油组中妥尔油植物甾醇(福贝氏)在一个脱离常规的值被排除时显示明显的总胆固醇值下降(175.2mg/dl)，p＜0.02。存在谷甾烷醇和降低血浆含量之间相互关系是明显的，p＜0.0001，和r＝0.46。II.HDL胆固醇：
在HDL胆固醇中存在的脂蛋白的A蛋白部分在五个不同组之间它们的值未显示任何明显的变化，p＝0.18。在谷甾烷醇处理的组中，观察到平均HDL值15％的非明显下降。不过，该组成不影响总胆固醇的下降，它为34％。在各组之间，非A蛋白脂蛋白与A蛋白(HDL)脂蛋白的比率没有明显变化。在谷甾烷醇和妥尔油组中HDL的非明显下降的混杂效果有助于在非A蛋白/A蛋白(HDL)值中产生非明显的结果。通常不同类型的植物甾醇在GS大田鼠血浆中不改变HDL胆固醇含量。III.LDL和/或非A蛋白甾醇：
在降低血浆中非A蛋白方面谷甾烷醇是有效的，显示出55％的非A蛋白脂蛋白的下降，p＝0.02。在总胆固醇方面它们存在类似的效果，妥尔油和人造妥尔油混合物分别降低非A蛋白甾醇21％，再次表明在植物甾醇中的谷甾烷醇含量和它们在降低GS大田鼠血浆中胆固醇含量的有益效果之间存在强烈的相互关系。然而，由于在甘油三酯值中的变化性，该降低在统计学上是不明显的。IV.甘油三酯
如果对TG值采用单向ANOVO方法，它们不能通过正规试验。在非禁食状态(对于进一步胆固醇合成、动力学和吸收分析的重要状态)杀死GS大田鼠。由于这种状态，不同值脱离常规。用Ranks的ANOVA，在各组之间TG含量显示没有统计学上的差异。植物甾醇不影响GS大田鼠中的血浆TG含量。表12：效力排列
总胆固醇 HDL LDL TG对照组 C C C C大豆β-谷甾烷醇 4 1 3-4 1-4妥尔油(福贝氏) 2-3 2-2 2-3 1-4豆甾烷醇 1 4 1 1-4人造妥尔油 3-2 3-2 4-3-2 1-4
总之，本发明由妥尔油得到的组合物由于增加HDL胆固醇和降低总胆固醇显示了最有利的效果。从人造妥尔油组合物中不能看出该HDL效果。同样，由于明显降低HDL，谷甾烷醇的总效果是不利的。
虽然还不完全清楚，但显然对于植物甾醇，相对疏水的甾醇抑制更多的总胆固醇吸收，而相对亲水的甾醇更加影响HDL含量。本发明的植物甾醇组合物在上述这些效果方面是独特的。
Claims (12)
1.一种由植物得到的木浆皂分离植物甾醇组合物的方法，其包括：
在第一步骤中，在通常25℃至150℃的温度下混合木浆皂和溶剂混合物形成乳状沉淀物，其中溶剂混合物含有选自其中R和R1分别是C1-C6烷基的结构式RCOR1的酮、选自C5-C10烃的脂族烃和水，并且不含有醇；和
在第二步骤中，纯化乳状沉淀物形成植物甾醇组合物。
2.权利要求1的方法，其中通过结晶由乳状沉淀物纯化植物甾醇组合物。
3.权利要求1的方法，其中木浆皂由选自雪松、冷杉、松树、云杉、橡树、铁杉和杨树的木屑制备。
4.降低胆固醇的组合物，其含有按重量计不超过70％的β-谷甾醇、按重量计至少10％的菜油甾醇并且还含有豆甾烷醇。
5.权利要求4的组合物，其中菜油甾醇和豆甾烷醇一起含有按重量计至少50％浓度的β-谷甾醇。
6.权利要求4的组合物，其中，按重量计的比率，β-谷甾醇是1.0，菜油甾醇为0.2-0.4和豆甾烷醇为0.2-0.5。
7.权利要求4的组合物，其中，按重量计的比率，β-谷甾醇是1.0，菜油甾醇为0.354和豆甾烷醇为0.414。
8.权利要求4的组合物，其中，按重量计的比率，β-谷甾醇是1.0，菜油甾醇为0.330和豆甾烷醇为0.203。
9.权利要求4的组合物，其中，按重量计的比率，β-谷甾醇是1.0，菜油甾醇是0.268，豆甾烷醇是0.299。
10.权利要求4中所述的组合物在制备用于降低低密度脂蛋白-胆固醇的血浆浓度的药物中的应用。
11.对于原发性和继发性的血脂异常和动脉粥样硬化的预防或治疗有效的产物，该产物含有权利要求4中定义的组合物和其用于制剂有效的载体。
12.权利要求4的组合物，该组合物还含有共存的化合物，该共存的化合物是从三萜烯、长链醇和醇溶的有机化合物中选出。
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