CN1511535A - 螺甾醇类甾体皂苷在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用 - Google Patents
螺甾醇类甾体皂苷在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1511535A CN1511535A CNA02128119XA CN02128119A CN1511535A CN 1511535 A CN1511535 A CN 1511535A CN A02128119X A CNA02128119X A CN A02128119XA CN 02128119 A CN02128119 A CN 02128119A CN 1511535 A CN1511535 A CN 1511535A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- prosapogenin
- rha
- spirosterol
- saponin
- glc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式为(I)的螺甾醇类甾体皂苷化合物在制备治疗和预防心脑缺血疾病药物中的应用，药理研究表明，该类化合物具有扩张心、脑血管作用，增加血流量，改善局部供血，使外周阻力下降，减轻心脏负担，减轻心肌耗氧量，同时具有增加机体耐缺氧能力，降低血脂，抑制血小板聚集等作用，为临床治疗和预防心脑血管疾病提供了新的有效方法。
Description
技术领域：
本发明涉及甾体皂苷的医药用途，具体地说是涉及螺甾醇类甾体皂苷化合物在制备治疗心脑血管疾病药物中的新用途。
背景技术：
据目前已有的医学流行病学资料推测，到2020年，人类疾病死因排列顺序将有重大变化，但是冠心病和脑卒中仍将是人类死因的第一位和第二位。我国流行病学调查，近五十年来不论在农村或城市，心脑血管疾病的发病率和死亡率均呈上升趋势。心脑血管疾病不仅是危害人类健康的主要疾病，更是目前和未来20年内人类致死、致残的“头号杀手”。因此，寻找和研制治疗心脑血管疾病的有效药物，是医药研究工作者长期普遍关注的重要领域。
皂甙类化合物广泛存在于自然界植物中，主要分为甾体皂甙和三萜皂甙两大类，甾体皂苷是植物中一类很重要的生物活性物质，迄今已从植物中得到约400种此类成分，大多存在百合科、薯蓣科等植物中，该类成分多具有抗肿瘤、降血脂、平喘、抗炎、降血糖等多种药理活性，同时为合成激素类药物和避孕药物主要原料。甾体皂苷根据苷元的结构不同又可分三大类。螺甾醇类甾体皂苷是其中一类。对于螺甾醇类甾体皂苷，国内外学者已从不同薯蓣属植物中用化学分离方法分离鉴定出数种螺甾醇类甾体皂苷化合物：如李伯刚等人从黄山药(Dioscorea panthaica Prain et Burkill)分离并鉴定出薯蓣皂苷(dioscin)和纤细皂苷(gracillin)[李伯刚，等.药学学报1986，28(4)：409-414]；唐世蓉等人从纤细薯蓣(Dioscorea gracillima Miq.)中分离并鉴定出薯蓣皂苷(dioscin)和纤细皂苷(gracillin)[唐世蓉，等.植物学报，1984，26(6)：630-633]；刘承来等人从盾叶薯蓣(Disocoreazingiberensis wright)中分离并鉴定出延岭草次苷(trillin)和纤细皂苷(gracillin)[刘承来，等.植物学报，1984，26(3)283-289]。但上述文献中未见有关螺甾醇类甾体皂苷化合物抗心脑缺血活性的研究报道。另一项国内研究公开了薯蓣总皂苷提取物中含有的8种甾体皂苷的结构式，但尚未公开其中任何甾体皂苷单一成分的药理活性。[李伯刚，周正质.中药新药与临床.1994，13(2)：75-76]。
到目前为止，螺甾醇类甾体皂苷化合物抗心脑缺血的药理活性研究，尚未见报道。
发明内容：本发明的目的在于提供螺甾醇类甾体皂苷化合物在制备治疗和预防心、脑血管疾病药物中的新用途。
本发明的技术方案是：将通式为(I)的螺甾醇类甾体皂苷化合物，制备成治疗心脑血管疾病的药物，该药物可以是口服制剂或注射液。
(式I)
其中
R
甾体皂苷A(trillin) β-D-glc
甾体皂苷B(prosapogenin) β-D-glc(4←1)-α-L-rha
甾体皂苷C(prosapogenin A of dioscin) β-D-glc(2←1)-α-L-rha
甾体皂苷D(dioscin) β-D-glc(4←1)-α-L-rha
(2←1)|
α-L-rha
甾体皂苷E(gracillin) β-D-glc(3←1)-5-D-glc
(2←1)|
α-L-rha
甾体皂苷F(dioscin Dc)
β-D-glc(4←1)-α-L-rha-(4←1)-α-L-rha-(3←1)-α-L-rha
本发明的有益效果是：由于螺甾醇类甾体皂苷化合物具有良好的预防和治疗心脑血管疾病作用，作为活性成分的单体化合物清楚明确，药理作用确切，可控性及稳定性好，可将其制成片剂、胶囊、注射液等多种剂型，根据症状可单独或联合用药，具有疗效显著、使用安全方便等优势特点。本发明提供了一种治疗和预防心脑血管疾病的新途径。
具体实施方式：
本发明提供如通式(I)的螺甾醇类甾体皂苷化合物在制备预防和治疗心脑血管疾病药物中的用途，
其中
R
甾体皂苷A(trilling) β-D-glc
甾体皂苷B(prosapogenin) β-D-glc(4←1)-α-L-rha，
甾体皂苷C(prosapogenin A of dioscin) β-D-glc(2←1)-α-L-rha
甾体皂苷D(dioscin) β-D-glc(4←1)-α-L-rha
(2←1)|
α-L-rha
甾体皂苷E(gracillin) β-D-glc(3←1)-β-D-glc
(2←1)|
α-L-rha
甾体皂苷F(dioscin Dc)
β-D-glc(4←1)-α-L-rha-(4←1)-α-L-rha-(3←1)-α-L-rha
优选的螺甾醇类甾体皂苷化合物为甾体皂苷B或D，更加优选的螺甾醇类甾体皂苷化合物为甾体皂苷D。本发明所述的心脑血管疾病为缺血性心脏病、高脂血证，上述化合物的至少一种，加上药学上可接受载体，制备成口服制剂或注射液。优选的是甾体皂苷D或B或其混合物，加上药学上可接受载体，制备成口服制剂或注射液。所述的口服制剂为片剂、胶囊或口服液。
化合物的制备：
以薯蓣科薯蓣属植物黄山药、穿龙薯蓣、盾叶薯蓣、蜀葵叶薯蓣、三角叶薯蓣、绵萆、福州薯蓣、纤细薯蓣中的一种或几种植物的根茎为原料，采用溶剂提取法、大孔树脂柱层析、硅胶柱层析、Sephadex柱层析及中低压反相Lobar柱、制备型高效液相层析等，从中分离出多种螺甾醇类甾体皂苷化合物，经NMR及MS波谱解析鉴定了其中六个化合物，分别为甾体皂苷A，B，C，D，E，F，其化学结构式如下：
其中
R
甾体皂苷A(trilling) β-D-glc
甾体皂苷B(prosapogenin) β-D-glc(4←1)-α-L-rha，
甾体皂苷C(prosapogenin A of dioscin) β-D-glc(2←1)-α-L-rha
甾体皂苷D(dioscin) β-D-glc(4←1)-α-L-rha
(2←1)|
α-L-rha
甾体皂苷E(gracillin) β-D-glc(3←1)-β-D-glc
(2←1)|
α-L-rha
甾体皂苷F(dioscin Dc)
β-D-glc(4←1)-α-L-rha-(4←1)-α-L-rha-(3←1)-α-L-rha
以上分离所得螺甾醇类甾体皂苷化合物中，以甾体皂苷D(Dioscin)，即薯蓣皂苷含量最高。
所采用的溶剂提取法中，可选用水、甲醇、乙醇、正丁醇或者其他低级脂肪醇中的-种溶媒，也可以选用其中的任意两种或者多种溶剂以任意比例组成的混合溶媒，在室温下浸润提取或者用超声波振荡提取，或者在加热状态下浸润提取或回流提取。提取次数可以是一次，也可以是多次。
所采用的大孔树脂吸附法中，树脂可选用HPD100、HPD300、LD140、D101以及其他类型的大孔吸附树脂，或以上不同型号的大孔吸附树脂按一定比例混合，洗脱溶媒用水、甲醇、乙醇、丙酮、含水甲醇、含水乙醇或者含水丙酮中的一种或多种，洗脱时可以浓度洗脱，也可以梯度洗脱。
按照以上化学分离方法所获得的螺甾醇类甾体皂苷化合物，分别进行了以下相关药理实验研究。
对大鼠急性心肌梗死的影响：采用结扎大鼠冠状动脉前降支造成大鼠心肌梗塞模型，观察药物对大鼠心电图、血清酶学指标的影响，并经病理图像分析系统测定药物对大鼠心肌梗死范围的影响。结果表明，螺甾醇类甾体皂苷化合物对ECG-ST段抬高有一定改善作用，且降低心肌酶LDH作用明显，明显缩小心肌梗塞范围。
对小鼠耐缺氧、大鼠血清脂质、大鼠脑血管阻力及体外家兔血小板聚集的影响：采用常规药理试验观察了薯蓣皂苷对小鼠常压耐缺氧、大鼠血清脂质、大鼠脑血管阻力及体外家兔血小板聚集等的影响，试验结果证明，螺甾醇类甾体皂苷化合物具有保护小鼠常压耐缺氧作用，降低大鼠血清脂质，大鼠血压及脑血管阻力，同时具有一定的抗血小板聚集作用。
上述多项实验结果表明，螺甾醇类甾体皂苷化合物具有扩张心、脑血管，增加血流量，改善局部供血，使外周阻力下降，减轻心脏负担，减轻心肌耗氧量作用，同时具有增加机体耐缺氧能力，降低血脂，抑制血小板聚集等作用，这些作用都有利于预防和治疗各种心脑血管疾病。
按照本发明，可以将上述通式为(I)的螺甾醇类甾体皂苷化合物，优选甾体皂苷D(即薯蓣皂苷Dioscin)、甾体皂苷B(prosapogenin)，加上药学上可接受的载体，按照常规方法制成片剂、胶囊、口服液、注射液等多种剂型。适用于多种心脑血管疾病，如冠心病、心绞痛、高血脂、急性心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑梗死、偏头痛、椎基底动脉供血不足、美尼尔氏病、脑动脉硬化症、脑血栓形成后遗症等疾病的治疗及预防。
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但并非对本发明的限制。
实施例1
穿龙薯蓣的干燥根茎10kg，粉碎，用80％乙醇(100L×3)在85℃下回流三次，第一次3小时，第二、三次各2小时，滤过，合并提取液；回收乙醇，加水至每10ml相当于1g药材，冷藏24小时，离心；上清液过HPD300吸附树脂柱，先用水洗至流出液无色后，相继用30％、70％乙醇洗脱；接收70％乙醇洗脱部分，回收乙醇并浓缩至浓浸膏，真空干燥，即得穿山龙总皂苷176g。取穿山龙总皂苷170g分散于水中，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取，得正丁醇萃取物67g。
取正丁醇部分65g进行硅胶柱层析(φ10.5×52cm，2000g)，氯仿-甲醇-水(9∶1∶0.1)梯度洗脱，每瓶接收50ml洗脱液，共计160份。合并41-45份洗脱液析出化合物甾体皂苷B 516mg，该化合物为白色针状结晶，ESI-MSm/z723[M+H]+，577[M-rha+H]+，415[M-rha-glc+H]+，397[M-rha-glc-H2O+H]+；1HNMR(400MHz，C5D5N)：δ1.11(3H，d，CH3-21，J＝6.9)，0.88(3H，s，CH3-19)，0.80(3H，s，CH3-18)，0.66(3H，s CH3-27 J＝5.2Hz)，显示薯蓣皂苷元的4个甲基质子信号。13CNMR(100MHz，C5D5N)：与甾体皂苷A，即延龄草次苷trillin的苷元部分完全一致(参见表1)。糖部分的信号：
102.7(C-1’)，75.5(C-2’)，76.7(C-3’)，78.2(C-4’)，77.1(C-5’)，61.5(C-6’)，102.4(C-1”)，72.8(C-2”)，72.6(C-3”)，74.0(C-4”)，70.3(C-5”)，18.5(C-6”)，其13CNMR数据与文献报道prosapogenin相吻合。
合并94-104份洗脱液，回收溶剂，得甾体皂苷D2.37g，该化合物为白色针状结晶，ESI-MS m/z：891[M+Na]+，869[M+H]+，577[M-2×rha+H]+，437[M-2×rha-glc+Na]+，903[M+Cl]-，867[M-H]-，721[M-rha-H]-；1HNMR(400MHz，C5D5N)：δ1.74(3H，d，J＝6.5Hz)，1.60(3H，d，J＝6.2Hz)分别显示2个鼠李糖的甲基质子信号，δ1.11(3H，d，CH3-21，J＝6.8)，1.02(3H，s，CH3-19)，0.79(3H，s，CH3-18)，0.66(3H，d，CH3-27，J＝4.9Hz)分别显示薯蓣皂苷元的4个甲基质子信号。13CNMR(100MHz，C5D5N)：苷元部分与与甾体皂苷A，即延龄草次苷trillin的苷元部分完全一致(参见表1)。糖部分的信号：
102.9(C-1’)，78.7(C-2’)，76.8(C-3’)，78.1(C-4’)，77.9(C-5’)，61.3(C-6’)，100.2(C-1”)，72.4(C-2”)，72.8(C-3”)，74.1(C-4”)，69.4(C-5”)，18.6(C-6”)，102.0(C-1)，74.1(C-2)，72.7(C-3)，73.8(C-4)，70.4(C-5)，18.4(C-6)，其NMR数据与文献报道薯蓣皂苷(Dioscin)相吻合。
表1 甾体总皂苷A、B、D的13CNMR数据(溶剂：CDCl3)
C A(trillin) B D
1 37.4(t) 37.4(t) 37.5(t)
2 30.2(t) 30.2(t) 30.1(t)
3 78.6(d) 78.3(d) 77.8(d)
4 39.3(t) 39.3(t) 38.9(t)
5 140.9(s) 140.9(s) 140.8(s)
6 121.7(d) 121.7(d) 121.7(d)
7 32.2(t) 32.2(t) 32.3(t)
8 31.6(d) 31.6(d) 31.6(d)
9 50.3(d) 50.3(d) 50.3(d)
10 37.0(s) 37.0(s) 37.1(s)
11 21.1(t) 21.1(t) 21.1(t)
12 39.9(t) 39.8(t) 39.8(t)
13 40.4(s) 40.4(s) 40.4(s)
14 56.6(d) 56.6(d) 56.6(d)
15 32.2(t) 32.2(t) 32.2(t)
16 81.1(d) 81.1(d) 81.1(d)
17 62.9(d) 62.9(d) 62.9(d)
18 16.3(q) 16.3(q) 16.3(q)
19 19.4(q) 19.4(q) 19.3(q)
20 42.0(d) 41.9(d) 41.9(d)
21 15.0(q) 15.0(q) 15.0(q)
22 109.2(s) 109.3(s) 109.2(s)
23 31.8(t) 31.8(t) 31.8(t)
24 29.2(t) 29.2(t) 29.2(t)
25 30.6(d) 30.6(d) 30.5(d)
26 66.8(t) 66.8(t) 66.8(t)
27 17.3(q) 17.3(q) 17.2(q)
1′ 102.6(d) 102.7(d) 102.9(d)
2′ 75.4(d) 75.5(d) 78.7(d)
3′ 78.5(d) 76.7(d) 76.8(d)
4′ 71.7(d) 78.2(d) 78.1(d)
5′ 78.1(d) 77.1(d) 77.9(d)
6′ 62.9(t) 61.5(t) 61.3(t)
1′′ 100.2(d) 102.4(d) 100.2(d)
2′′ 72.4(d) 72.8(d) 72.4(d)
3′′ 72.8(d) 72.6(d) 72.8(d)
4′′ 74.1(d) 74.0(d) 74.1(d)
5′′ 69.4(d) 70.3(d) 69.4(d)
6′′ 18.6(q) 18.5(q) 18.6(q)
1′′′ 1002.0(d)
2′′′ 74.1(d)
3′′′ 72.7(d)
4′′′ 73.8(d)
5′′′ 70.4(d)
6′′′ 18.4(q)
1′′′′
2′′′′
3′′′′
4′′′′
5′′′′
6′′′′
实施例2：胶囊剂的制备
每粒胶囊的组成：甾体皂苷D 50mg
淀粉 150mg
按上述比例取甾体皂苷D、淀粉，混匀，装胶囊。每粒装200mg，用于心脑血管疾病治疗，口服，每日三次，每次1～2粒。二月为一疗程。
实施例3：片剂的制备
片剂组成：甾体皂苷B 50g
HPMCLV100 30g
乳糖 70g
硬脂酸镁 1g(共制成1000片)
甾体皂苷B、HPMC、乳糖混匀，以75％乙醇为粘合剂制湿颗粒，过22目筛，50℃干燥3h，22目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀压片，每片重0.15g。用于心脑血管疾病治疗，口服，每日三次，每次1～2片。二月为一疗程。
实施例4注射液的制备
注射液组成：甾体皂苷D 25g
吐温80 10ml
氯化钠 8g(共制成1000ml)
甾体皂苷D，加10％Na2CO3调PH至7.0-7.5，冷藏滤过，加吐温-80，NaCl，加注射用水至1000ml，G3垂熔漏斗(玻璃)滤过，分装，灌封，100℃流通蒸气灭菌30min即得。用于心脑血管疾病治疗，皮下注射，每日二次，每次1～2ml。二月为一疗程。
实施例5
使用实施例1所得的甾体皂苷D(dioscin)、甾体皂苷B(prosapogenin)进行了以下相关药理试验：
(1)甾体皂苷D(dioscin)、甾体皂苷B(prosapogenin)对大鼠急性心肌梗死的影响：
雄性Wistar大鼠40只，体重273±19g，按体重随机分为5组，每组10只。分别灌服蒸馏水(假手术对照、模型对照组)，甾体皂苷D200mg/kg，甾体皂苷B200mg/kg，心痛定10mg/kg(工具药物组)。给药体积均为1ml/100g体重，每天给药一次，连续3天。于末次给药后1hr，12％水合氯醛360mg/kg体重腹腔麻醉后，测定II导正常心电图；左胸部去毛，锁骨正中线与第四肋骨交点为中心，沿锁骨正中线切开皮肤2cm，钝性分离肌层，环肌层作荷包缝合，串线备扎；切断第四肋骨，打开胸腔，以环形勾将心脏拉出胸腔，在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处以6/0号丝线结扎冠脉左前降支；将心脏置回胸腔，抽出胸腔内空气，并作肌层的荷包结扎，缝合皮肤；结扎后15、30、60、120、180min测定II导心电图，并置笼饲养。24 hr后腹主动脉取血，-4℃，3000rpm，离心10min制备血清，取血清-20℃保存备测血清生化指标；取血后，经颈外静脉注射1％伊思蓝0.3ml/只，1min后取心脏，生理盐水冲洗，沿心脏长轴的垂直方向将心脏切片，厚度为1.5mm，将切片置于2％TTC液中染色15min后，取出心脏切片，经病理图像分析系统测定并计算心肌梗死区占危险区及左室面积的百分比。
试验结果见表2、表3、表4、表5。
A.对大鼠心肌缺血心电图ST段的影响
表2甾体皂苷D、甾体皂苷B对急性心肌梗死大鼠II导ECG-ST段的影响(mV)(x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 结扎前 | 结扎后时间(min) | |||||
| 15 | 30 | 60 | 90 | 120 | 180 | |||
| 假手术 | 10ml/kg | 0.032±0.025 | 0.056±0.062 | 0.075±0.060 | 0.113±0.023 | 0.094±0.050 | 0.094±0.018 | 0.10040.038 |
| 模型对照 | 10ml/kg | 0.085±0.078 | 0.230±0.079+++ | 0.180±0.067++ | 0.195±0.060++ | 0.195±0.055++ + | 0.210±0.084++ | 0.195±0.069++ |
| 甾体皂苷D | 200 | 0.050±0.056 | 0.144±0.068* | 0.089±0.065** | 0.144±0.063 | 0.139±0.082 | 0.133±0.066* | 0.122±0.075* |
| 甾体皂苷B | 200 | 0.045±0.037 | 0.205±0.090 | 0.155±0.064 | 0.168±0.090 | 0.155±0.080 | 0.108±0.06** | 0.080±0.063*** |
| 心痛定 | 10 | 0.055±0.044 | 0.125±0.075** | 0.135±0.041 | 0.115±0.058** | 0.115±0.067** | 0.130±0.067* | 0.095±0.060** |
注：①与假手术对照组比较：++P＜0.01，+++P＜0.001；
②.与模型对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表2结果显示，冠脉前降支结扎后各时段，：结扎前降支的模型对照组心电图ST段明显抬高，与假手术组比较有极显著性差异(P＜0.01～0.001)，说明造模成功。甾体皂苷D(dioscin)组冠脉结扎后15、30、120、180分钟各时段，心电图ST段明显降低，与模型对照组比较有显著性差异(P＜0.01～0.001)。甾体皂苷B组冠脉结扎后120、180分钟各时段，心电图ST段明显降低，与模型对照组比较有显著性差异(P＜0.01～0.001)。
B.对心肌缺血大鼠心肌酶AST、LDH、XCMK的影响
表3 甾体皂苷D、甾体皂苷B对大鼠血清生化影响(x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 生化指标(U/L) | ||
| AST | LDH | XCKM | ||
| 假手术 | 10ml/kg | 162.07±59.55 | 180.20±104.03 | 35.49±21.35 |
| 模型对照 | 10ml/kg | 309.50±116.56++ | 525.60±325.71++ | 120.45±77.26++ |
| 甾体皂苷D | 200 | 294.57±65.39 | 275.56±82.04* | 69.97±37.79 |
| 甾体皂苷B | 200 | 302.37±94.46 | 281.56±79.94* | 88.37±24.53 |
| 心痛定 | 10 | 308.40±113.25 | 235.00±123.16* | 42.50±10.50** |
注：①与假手术对照组比较：++P＜0.01；
②与模型对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表4甾体皂苷D、甾体皂苷B对大鼠血清生化异常例数影响(x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数 | 生化指标异常例数 | ||
| AST | LDH | XCKM | |||
| 假手术 | 10ml/kg | 10 | 0 | 0 | 0 |
| 模型对照 | 10ml/kg | 10 | 5++ | 6++ | 5++ |
| 甾体皂苷D | 200 | 9s | 2 | 0** | 1 |
| 甾体皂苷B | 200 | 10 | 3 | 0** | 3 |
| 心痛定 | 10 | 10 | 5 | 0** | 0** |
注：①与假手术对照组精确卡方检验比较：++P＜0.01；
②与模型对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；
③$表示手术时动物死亡，动物数减少。
表3、表4结果显示，：结扎前降支的模型对照组心肌酶AST、LDH、XCMK均明显升高，与假手术组比较差异非常显著(P＜0.01＝。甾体皂苷D组、甾体皂苷B(dioscin)组与模型对照组比较，AST均呈降低趋势；LDH水平降低显著，异常LDH转阴率明显，异常率由模型对照的60％降为0，差异有显著意义；XCKM水平亦有一定降低趋势。
C.对心肌缺血大鼠心肌梗死范围的影响
表5甾体皂苷D、甾体皂苷B对大鼠心肌梗死面积的影响(x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 梗死区/危险区％ | 梗死区/左室％ |
| 假手术 | 10ml/kg | 0 | 0 |
| 模型对照 | 10ml/kg | 35.73±6.14+++ | 4.25±1.25+++ |
| 甾体皂苷D | 200 | 18.17±5.55*** | 1.37±0.46*** |
| 甾体皂苷B | 200 | 25.02±6.31** | 2.35±0.96** |
| 心痛定 | 10 | 24.61±8.10** | 3.15±0.83* |
注：①与假手术对照组比较：+++P＜0.001；
②与模型对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表4结果显示，结扎前降支的模型对照组大鼠梗死区占危险区百分数为35.73％，梗死区占左室百分数为4.25％，心肌梗死范围明显；甾体皂苷D(dioscin)组可使梗死区/危险区百分比及梗死区/左室百分比显著下降，与模型对照组比较，分别下降49.1％(P＜0.01)、67.8％(P＜0.001)，甾体皂苷B组与模型对照组比较心肌梗死范围明显亦明显下降。
综上结果表明，大鼠灌服甾体皂苷D(dioscin)、甾体皂苷B(prosapogenin)400mg/kg能明显缩小心肌梗塞范围，对ECG-ST段抬高有一定改善作用，且降低心肌酶LDH作用明显。
(2)甾体皂苷D(dioscin)、甾体皂苷B(prosapogenin)对正常小鼠低压缺氧的影响
用体重18～22g纯种C57BL小鼠，雌雄各半。每次选择性别、体重相同的小鼠进行实验。按表3所列药物剂量分别给药，对照组给等体积的生理盐水。1小时后给药组和对照组各取5只小鼠，放入低压缺氧装置中，调整压力为240mmHg，观察小鼠死亡4～6只时启开容器，记录两组小鼠死亡数和存活数。在相同条件下，进行多批实验。累计各组动物死亡数和存活数，结果见表5。
表5甾体皂苷D、甾体皂苷B对小鼠低压缺氧存活率的影响
组别 给药 剂量 存活率
途径 (mg/kg) (存活数/总动物数)
对照组 给药组
普萘洛尔组 灌胃 30 10/23 18/23*
甾体皂苷D 灌胃 50 4/20 17/20***
甾体皂苷D 灌胃 100 5/20 17/20***
甾体皂苷B 灌胃 50 5/20 16/20***
甾体皂苷B 灌胃 100 6/20 16/20***
普萘洛尔组 皮下 30 3/15 11/15*
与对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表5结果显示，甾体皂苷D、甾体皂苷B各剂量组(100mg/kg、200mg/kg)灌胃均能明显提高小鼠存活率，与普萘洛尔30mg/kg比较，无显著差异。
(3)甾体皂苷B(prosapogenin)、甾体皂苷D(dioscin)对大鼠血清脂质含量的影响：
实验用体重140-160克的雄性大鼠，随机分为正常对照组、高脂对照组和给药组。除正常对照组给普通饲料外，其余各组均在普通饲料中加入胆固醇、胆酸、甲基硫氧嘧淀、猪油(2∶0.1∶0.01∶0.5)，组成高胆饲料。在喂高脂饲料的同时，给药组每日灌胃给予甾体皂苷A胶囊、甾体皂苷D胶囊(100mg/kg)一次，正常对照组和高脂对照组给2％西黄耆胶溶液一次。连续给40天，取血测定血清总胆固醇和甘油三酯含量。取主动脉和肝脏制备脂质提取液，测定总胆固醇和甘油三酯含量。结果见表6。
表6 甾体皂苷D、甾体皂苷B对大鼠血清脂质含量的影响(X±SD)
动物数 剂量 血清脂质
组别
(只) (mg/kg) 总胆固醇(mg/％) 甘油三酯mg％)
正常对照组 10 - 54.2±3.7 41.0±3.2
高脂对照组 8 - 357.5±41.6 107.5±28.1
甾体皂苷 10 100 201.5±50.11* 59.56±32.1*
甾体皂苷 9 100 222.9±33.11* 96.56±26.9
与高脂对照组比较*P＜0.05，**p＜0.01
表6结果显示，甾体皂苷D均能明显降低大鼠血清总胆固醇和甘油三酯含量(P＜0.05)，甾体皂苷B能明显降低大鼠血清总胆固醇(P＜0.05)，有一定降低血清甘油三酯的趋势。
(4)甾体皂苷D(dioscin)、甾体皂苷B(prosapogenin)对大鼠椎动脉恒速灌流脑血管阻力的影响
本实验采用文献方法(陈奇.中药药理研究方法学，人民卫生出版社，1996：538-540)，观察了向椎动脉注射甾体皂苷D(20mg/kg)、甾体皂苷B(20mg/kg)、酚妥拉明(0.5mg/kg)对大鼠血压及脑血管阻力的作用。实验结果表明，甾体皂苷D、甾体皂苷B、酚妥拉明注入椎动脉后，与注射前比较，均有明显降低脑血管阻力和血压作用。结果见表7。
表7 甾体皂苷D、甾体皂苷B对大鼠血压及脑血管阻力的影响(X±SD)(n＝8)
剂量 血压kPa(mmHg) 脑血管阻力kPa(mmHg)
药物名称 (mg/k 增减率 增减率
给药前 给药后 给药前 给药后
g) (％) (％)
甾体皂苷D 10.55± 8.66± -17.9 10.15± 8.25± -18.7
20
0.65 0.69** 0.63 0.79**
甾体皂苷B 20 10.65± 5.99± -24.9 10.73± 8.65± -17.9
0.62 0.42*** 0.55 0.87**
酚妥拉明 0.5 10.77± 8.15± -24.3 10.64±0.6 8.66± -18.6
0.78 0.76** 0.57**
Claims (7)
1.如通式(I)的螺甾醇类甾体皂苷化合物在制备预防和治疗心脑血管疾病药物中的用途，
其中
R
甾体皂苷A(trilling) p-D-glc
甾体皂苷B(prosapogenin) β-D-glc(4←1)-α-L-rha，
甾体皂苷C(prosapogenin A of dioscin) β-D-glc(2←1)-α-L-rha
甾体皂苷D(dioscin) β-D-glc(4←1)-α-L-rha
(2←1)|
α-L-rha
甾体皂苷E(gracillin) β-D-glc(3←1)-β-D-glc
(2←1)|
α-L-rha
甾体皂苷F(dioscin Dc)
β-D-glc(4←1)-α-L-rha-(4←1)-α-L-rha-(3←1)-α-L-rha
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的螺甾醇类甾体皂苷化合物为甾体皂苷B或D。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的螺甾醇类甾体皂苷化合物为甾体皂苷D。
4.根据上述任意一项权利要求所述的用途，其特征在于所述的心脑血管疾病为缺血性心脏病、脑血管病、高脂血症。
5.根据权利要求1至3所述的用途，其特征在于所述的药物为通式为(I)螺甾醇类甾体皂苷化合物的至少一种，加上药学上可接受载体，制备成口服制剂或注射液。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述的药物为甾体皂苷B或D或其混合物，加上药学上可接受载体，制备成口服制剂或注射液。
7、根据权利要求5或6所述的用途，所述的口服制剂为片剂、胶囊或口服液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 02128119 CN1218701C (zh) | 2002-12-27 | 2002-12-27 | 螺甾醇类甾体皂苷在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 02128119 CN1218701C (zh) | 2002-12-27 | 2002-12-27 | 螺甾醇类甾体皂苷在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1511535A true CN1511535A (zh) | 2004-07-14 |
| CN1218701C CN1218701C (zh) | 2005-09-14 |
Family
ID=34231232
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 02128119 Expired - Lifetime CN1218701C (zh) | 2002-12-27 | 2002-12-27 | 螺甾醇类甾体皂苷在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1218701C (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006034655A1 (fr) * | 2004-09-30 | 2006-04-06 | Chengdu Di'ao Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Composition pharmaceutique a base de saponines steroidiques, son procede de preparation et son utilisation |
| EP1919486A2 (en) * | 2005-07-06 | 2008-05-14 | Btg International Limited | Core 2 glcnac-t inhibitors |
| US7998943B2 (en) | 2005-07-06 | 2011-08-16 | Btg International Limited | Core 2 GlcNAc-T inhibitors III |
| US8197794B2 (en) | 2003-12-22 | 2012-06-12 | Ms Therapeutics Limited | Core 2 GlcNAc-T inhibitors |
| CN104173360A (zh) * | 2013-05-27 | 2014-12-03 | 天津药物研究院 | 一种抗血栓形成药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN108864243A (zh) * | 2018-06-12 | 2018-11-23 | 西安培华学院 | 用于治疗脑缺血的药物组合物及其制剂 |
-
2002
- 2002-12-27 CN CN 02128119 patent/CN1218701C/zh not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8197794B2 (en) | 2003-12-22 | 2012-06-12 | Ms Therapeutics Limited | Core 2 GlcNAc-T inhibitors |
| WO2006034655A1 (fr) * | 2004-09-30 | 2006-04-06 | Chengdu Di'ao Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Composition pharmaceutique a base de saponines steroidiques, son procede de preparation et son utilisation |
| CN101035548B (zh) * | 2004-09-30 | 2010-09-29 | 成都地奥制药集团有限公司 | 甾体皂苷药物组合物及其制备方法和应用 |
| EP1919486A2 (en) * | 2005-07-06 | 2008-05-14 | Btg International Limited | Core 2 glcnac-t inhibitors |
| US7998943B2 (en) | 2005-07-06 | 2011-08-16 | Btg International Limited | Core 2 GlcNAc-T inhibitors III |
| US8609633B2 (en) | 2005-07-06 | 2013-12-17 | Ms Therapeutics Limited | Core 2 GlcNAc-T inhibitors |
| CN104173360A (zh) * | 2013-05-27 | 2014-12-03 | 天津药物研究院 | 一种抗血栓形成药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN108864243A (zh) * | 2018-06-12 | 2018-11-23 | 西安培华学院 | 用于治疗脑缺血的药物组合物及其制剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1218701C (zh) | 2005-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1131237C (zh) | 甾体皂甙防治老年性痴呆的用途及新的甾体皂甙 | |
| CN1545382A (zh) | 加工人参的方法和加工过的人参提取物的用途 | |
| CN1600318A (zh) | 一种治疗心脑血管疾病的中药组合物 | |
| CN101040999A (zh) | 一种治疗打鼾的药物组合物及制备方法和质量控制方法 | |
| CN1511535A (zh) | 螺甾醇类甾体皂苷在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用 | |
| CN101032503A (zh) | 治疗心血管疾病的中药有效成分组合物及质量控制方法 | |
| CN1686317A (zh) | 具有神经保护作用的银杏总内酯组合物 | |
| CN101036722A (zh) | 一种缓解疲劳、改善男性更年期综合征的保健食品及制备 | |
| CN1562064A (zh) | 皂苷类化合物治疗心血管疾病的新用途 | |
| CN1679648A (zh) | 脉络宁注射制剂及其制备方法和它的质量控制方法 | |
| CN101077341A (zh) | 橙黄决明素或其衍生物在制备降血脂药物中的应用 | |
| CN1634025A (zh) | 接骨木及其木脂素类化合物用于抗骨质疏松药物的用途 | |
| CN1803182A (zh) | 一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法 | |
| CN1903238A (zh) | 一种中药提取物、制剂及其制备方法与用途 | |
| CN1730018A (zh) | 一种治疗心血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途 | |
| CN101077873A (zh) | 新的neo－克罗烷型二萜化合物及其应用 | |
| CN1335161A (zh) | 全鹿骨粉胶囊 | |
| CN1194743C (zh) | 一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物及其制备方法和质量控制方法 | |
| CN1853701A (zh) | 一种洋参生脉药物的有效部位及其制备方法 | |
| CN101062374A (zh) | 一种治疗癌症的中药组合物胶囊的制备方法及其产品 | |
| CN1594341A (zh) | 人参皂苷次级苷compound K的脂肪酸酯类化合物及制备方法 | |
| CN1569205A (zh) | 一种中药软胶囊制剂的制备方法和质量控制方法 | |
| CN1225270C (zh) | 一种治疗动脉粥样硬化的药物及其制备方法 | |
| CN1405177A (zh) | 一种治疗肝炎的天然药物溪黄草提取物 | |
| CN1714805A (zh) | 以天然药物代谢吸收后的成分为主体的药物开发及制备 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20050914 |