CN1874765A - 胰岛素初期分泌促进剂 - Google Patents

胰岛素初期分泌促进剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1874765A
CN1874765A CNA2004800316244A CN200480031624A CN1874765A CN 1874765 A CN1874765 A CN 1874765A CN A2004800316244 A CNA2004800316244 A CN A2004800316244A CN 200480031624 A CN200480031624 A CN 200480031624A CN 1874765 A CN1874765 A CN 1874765A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
accelerator
insulin secretion
oleanene
initial insulin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800316244A
Other languages
English (en)
Inventor
松山太
清野裕
福岛光夫
三浦俊宏
藤田刚
金子哲夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Use Techno Corp
Original Assignee
Use Techno Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Use Techno Corp filed Critical Use Techno Corp
Publication of CN1874765A publication Critical patent/CN1874765A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/105—Aliphatic or alicyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)

Abstract

提供下述通式(1)所示的三萜和/或下述通式(2)所示的三萜所组成的胰岛素初期分泌促进剂。[式中，R1表示COOH基等，R11及R12表示CH2OH基等，X1表示氢原子或羟基，X11、X12、X21及X22表示羟基等]。

Description

胰岛素初期分泌促进剂
技术领域
本发明涉及胰岛素初期分泌促进剂。
背景技术
大花紫薇(Lagerstroemia speciosa Linn.或Pers.)以菲律宾为代表，在印度、马来西亚、中国南部及澳大利亚等东南亚地区广泛生长，为千屈菜科植物。在专利文献1中，提出了以大花紫薇叶用热水或有机溶剂提取的大花紫薇提取物作为主要成分的抗糖尿病制剂，在使用糖尿病小鼠的动物实验中确认了其抗糖尿病作用。
专利文献1：特开平5-310578号公报
发明内容
发明要解决的问题
在糖尿病的治疗中，最好是在饭后立即促进胰岛素分泌，但在血液中的葡萄糖没有上升时，不引起胰岛素的过度分泌。但是，迄今为止的抗糖尿病制剂或磺酰脲药物、双胍药物、噻唑烷衍生物、苯基苯胺衍生物等用于治疗糖尿病的合成制剂，还很难这样理想地抑制血糖上升及调整胰岛素分泌。
另外，这样的抗糖尿病制剂及合成制剂，虽然可以降低血糖，但存在会引起低血糖、胰岛素耐受性(胰岛素感受性降低)或对肝脏产生副作用的问题，特别是存在无法避免使胰岛素分泌脏器-胰腺疲劳的问题。
因此，本发明的目的是提供仅在饭后立即促进胰岛素的初期分泌，抑制血糖上升，结果可理想地抑制血糖上升及调整胰岛素分泌的、副作用小的胰岛素初期分泌促进剂。
解决课题的方法
为了达到上述目的，本发明提供以下(i)～(x)的胰岛素初期分泌促进剂。
(i)下述通式(1)所示的三萜及/或下述通式(2)所示的三萜所组成的胰岛素初期分泌促进剂。
[式中，R1表示COOH基、CHO基、CH3基或CH2OH基，R11及R12分别独立地表示CH3基、CH2OH或COOH基、X1表示氢原子或羟基，X11、X12、X21及X22分别独立地表示氢原子、羟基或酰基。其中，X11、X12、X21及X22中的两个为氢原子，其他的两个为羟基或酰基时，X11及X12不能同时为羟基或酰基。另外，X11及X12、或X21及X22也可以一起形成羰基]。
(ii)R1为COOH基的(i)的胰岛素初期分泌促进剂。
(iii)R11及R12的至少一个为CH2OH基的(i)或(ii)的胰岛素初期分泌促进剂。
(iv)X1为羟基的(i)～(iii)的任何一个的胰岛素初期分泌促进剂。
(v)X11、X12、X21及X22的羟基中至少一个被酯化的(i)～(iv)的任何一个的胰岛素初期分泌促进剂。其中，酯化试剂的碳原子数优选1～12，更优选1～6。
(vi)X11、X12、X21及X22的羟基中至少一个被醚化的(i)～(iv)的任何一个的胰岛素初期分泌促进剂。其中，醚化试剂的碳原子数优选1～12，更优选1～6。
(vii)X11、X12、X21及X22中的两个为相同的酰基的(i)～(iv)的任何一个的胰岛素初期分泌促进剂。
(viii)所述的酰基为以R2CO表示的基团(其中，R2为碳原子数为1～17的烷基或取代或未取代的芳基)的(i)～(vii)的任何一个的胰岛素初期分泌促进剂。其中，作为R2CO所示基团的具体例子，可以列举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基、苯甲酰基、甲苯酰基、邻羟基苯甲酰基、肉桂酰基、萘甲酰基、邻苯二甲酰基、呋喃甲酰基。
(ix)所述的酰基为乙酰基的(i)～(viii)的任何一个的胰岛素初期分泌促进剂。
(x)具有糖依赖性的(i)～(ix)的任何一个的胰岛素初期分泌促进剂。
发明的效果
本发明提供以下的胰岛素初期分泌促进剂：在饭后可使胰岛素立即分泌，并且在血液中的葡萄糖没有上升时，不引起胰岛素的过度分泌的，具有抑制血糖上升，改善胰岛素耐受性，防止肥胖，抑制中性脂肪效果的胰岛素初期分泌促进剂。即，提供可通过促进胰岛素初期分泌，降低饭后血糖值，同时防止胰岛素过度分泌的胰岛素初期分泌促进剂。
附图说明
[图1]图1为显示糖负荷试验中血液中胰岛素值变化的图。(a)为给予科罗索酸时的图，(b)为给予安慰剂时的图。
[图2]图2为显示血糖值变化的图。
[图3]图3为显示血糖值变化的图。
[图4]图4为显示血糖值变化的图。
[图5]图5为显示血糖值变化的图。
具体实施方式
作为可以用于本发明胰岛素初期分泌促进剂的三萜，含有以下例子所示的化合物1)～100)。
作为乌苏烷型五环三萜类(Ursane-type PentacyclicTriterpenes)，可列举出以下化合物：
1)Desfontainic acid
2)2，19α-二羟基-3-氧代-1，12-乌苏二烯-28-酸
3)2x，20β-二羟基-3-氧代-12-乌苏烯-28-酸
4)2α，3α-二羟基-12，20(30)-乌苏二烯-28-酸
5)2α，3β-二羟基-12，20(30)-乌苏二烯-28-酸
6)2β，3β-二羟基-12-乌苏烯-23-酸
7)2α，3α-二羟基-12-乌苏烯-28-酸
8)1α，2α，3β，19α，2 3-五羟基-12-乌苏烯-28-酸
9)2α，3β，7α，19α，23-五羟基-12-乌苏烯-28-酸
10)1β，2α，3α，19α-四羟基-12-乌苏烯-28-酸
11)1β，2α，3β，19α-四羟基-12-乌苏烯-28-酸
12)1β，2β，3β，19α-四羟基-12-乌苏烯-28-酸
13)2α，3β，6β，19 α-四羟基-12-乌苏烯-28-酸
14)2α，3β，6β，23-四羟基-12-乌苏烯-28-酸
15)2α，3β，7α，19α-四羟基-12-乌苏烯-28-酸
16)2α，3α，7β，19α-四羟基-12-乌苏烯-28-酸
17)2α，3β，13β，23-四羟基-11-乌苏烯-28-酸
18)2α，3α，19α，23-四羟基-12-乌苏烯-28-酸
19)2α，3β，19α，23-四羟基-12-乌苏烯-28-酸
20)2α，3α，19α，24-四羟基-12-乌苏烯-28-酸
21)2α，3β，19 α，24-四羟基-12-乌苏烯-28-酸
22)2α，3β，23-三羟基-11-氧代-12-乌苏烯-28-酸
23)2α，3β，24-三羟基-12，20(30)-乌苏二烯-28-酸
24)2α，3β，27-三羟基-2 8-乌苏烷酸
25)2α，3β，19α-三羟基-12-乌苏烯-23，28-二酸
26)2α，3β，19α-三羟基-12-乌苏烯-24，28-二酸
27)1β，2β，3β-三羟基-12-乌苏烯-23-酸
28)2α，3β，6β-三羟基-12-乌苏烯-28-酸
29)2α，3α，19α-三羟基-12-乌苏烯-28-酸
30)2α，3β，19α-三羟基-12-乌苏烯-28-酸
31)2α，3α，23-三羟基-12-乌苏烯-28-酸
32)2α，3β，23-三羟基-12-乌苏烯-28-酸
33)2α，3α，24-三羟基-12-乌苏烯-28-酸
34)2α，3β，24-三羟基-12-乌苏烯-28-酸
35)2α，3β，27-乌苏烷三醇
36)12-乌苏烯-1β，2α，3β，11α，20β-五醇
37)12-乌苏烯-1β，2α，3β，11α-四醇
38)12-乌苏烯-2α，3β，11α，20β-四醇
39)12-乌苏烯-2α，3β，11α-三醇
40)12-乌苏烯-2α，3β，28-三醇
作为齐墩果烷型五环三萜类(Oleanane-type PentacyclicTriterpenes)活性物质，可以列举出以下化合物。
41)2α，3β-二羟基-12，18-齐墩果二烯-24，28-二酸
42)2α，3β-二羟基-12-齐墩果烯-23，28-二酸
43)2β，3β-二羟基-12-齐墩果烯-23，28-二酸
44)2β，3β-二羟基-12-齐墩果烯-28，30-二酸
45)2β，3β-二羟基-12-齐墩果烯-23-酸
46)2β，3β-二羟基-12-齐墩果烯-28-酸
47)2α，3α-二羟基-12-齐墩果烯-28-酸
48)2α，3β-二羟基-12-齐墩果烯-28-酸
49)2α，3β-二羟基-13(18)-齐墩果烯-28-酸
50)12β，13β-环氧-2α，3β，21β，22β-四羟基-30-齐墩果酸
51)13，28-环氧-2α，3β，16α，22β-四羟基-30-齐墩果酸
52)13β，28-环氧-2α，3β，16α，22β-四羟基-30-齐墩果酸
53)12-齐墩果烯-2α，3α-二醇
54)12-齐墩果烯-2α，3β-二醇
55)13(18)-齐墩果烯-2α，3α-二醇
56)13(18)-齐墩果烯-2β，3β-二醇
57)18-齐墩果烯-2α，3β-二醇
58)18-齐墩果烯-2α，3α-二醇
59)12-齐墩果烯-2α，3β，16β，21β，22α，28-六醇
60)12-齐墩果烯-1β，2α，3β，11α-四醇
61)12-齐墩果烯-2β，3β，23，28-四醇
62)12-齐墩果烯-2α，3β，11α-三醇
63)12-齐墩果烯-2β，3β，28-三醇
64)12-齐墩果烯-2α，3β，23-三醇
65)13(18)-齐墩果烯-2α，3β，11α-三醇
66)2β，3β，6β，16α，23-五羟基-12-齐墩果烯-28-酸
67)2β，3β，16β，21β，23-五羟基-12-齐墩果烯-28-酸
68)2β，3β，16α，23，24-五羟基-12-齐墩果烯-28-酸
69)2β，3β，13β，16α-四羟基-23，28-齐墩果二酸
70)2β，3β，16β，21β-四羟基-12-齐墩果烯-24，28-二酸
71)2β，3β，16α，23-四羟基-12-齐墩果烯-24，28-二酸
72)2β，3β，22β，27-四羟基-12-齐墩果烯-23，28-二酸
73)2α，3β，6β，23-四羟基-12-齐墩果烯-28-酸
74)2β，3β，6α，23-四羟基-12-齐墩果烯-28-酸
75)2β，3β，6β，23-四羟基-12-齐墩果烯-28-酸
76)2β，3β，16β，21β-四羟基-12-齐墩果烯-28-酸
77)2β，3β，16α，23-四羟基-12-齐墩果烯-28-酸
78)2α，3β，19α，23-四羟基-12-齐墩果烯-28-酸
79)2α，3β，19β，23-四羟基-12-齐墩果烯-28-酸
80)2α，3β，19α，24-四羟基-12-齐墩果烯-28-酸
81)2α，3β，21β，23-四羟基-12-齐墩果烯-28-酸
82)2α，3β，23，24-四羟基-12-齐墩果烯-28-酸
83)2β，3β，23-三羟基-5，12-齐墩果二烯-28-酸
84)2α，3α，24-三羟基-11，13(18)-齐墩果二烯-28-酸
85)2α，3β，13β-三羟基-28-齐墩果酸
86)2β，3β，16α-三羟基-12-齐墩果烯-23，28-二酸
87)2α，3β，18β-三羟基-12-齐墩果烯-23，28-二酸
88)2α，3β，19α-三羟基-12-齐墩果烯-23，28-二酸
89)2α，3β，19β-三羟基-12-齐墩果烯-23，28-二酸
90)2α，3β，19α-三羟基-12-齐墩果烯-24，28-二酸
91)2α，3β，19β-三羟基-12-齐墩果烯-24，28-二酸
92)2β，3β，23-三羟基-12-齐墩果烯-28，30-二酸
93)2β，3β，27-三羟基-12-齐墩果烯-23，28-二酸
94)2α，3β，18β-三羟基-12-齐墩果烯-28-酸
95)2α，3β，19α-三羟基-12-齐墩果烯-28-酸
96)2α，3β，19α-三羟基-12-齐墩果烯-29-酸
97)2α，3β，21β-三羟基-12-齐墩果烯-28-酸
98)2α，3α，23-三羟基-12-齐墩果烯-28-酸
99)2α，3α，24-三羟基-12-齐墩果烯-28-酸
100)2α，3β，30-三羟基-12-齐墩果烯-28-酸
上述化合物，优选由大花紫薇叶(Lagerstroemia Speciosa Linn.或Pers.)、枇粑、无患子等来源的。由大花紫薇叶得到通式(1)或(2)所示的三萜时，用醇类等提取大花紫薇叶得到大花紫薇提取物(也可以根据需要进一步浓缩为大花紫薇提取浓缩物)，可以采用精制方法对该提取物进行精制。
提取时，优选大花紫薇的新鲜叶或其干燥物，作为新鲜叶的干燥方法，可以采用自然干燥、风干、强制干燥等方法。干燥时，可以用所谓的烘干法使水分含量在20重量％以下，优选10重量％以下，但希望防止微生物繁殖而且要保证储存稳定性。可以直接提取也可以粉碎或切碎后提取干燥后的大花紫薇叶。
以上方法制备的大花紫薇叶可以用甲醇、乙醇等醇类等提取溶剂提取得到大花紫薇提取物，提取时，优选采用可以使提取物中含有一定比例上述三萜的提取条件。作为这种提取方法，可以列举出以下方法1～3。
方法1：向干燥的大花紫薇叶的粉碎物(原料)中加入相对于原料的5～20倍重量的乙醇或乙醇水溶液(乙醇含量为50～80重量％)，优选加入8～10倍重量，在常温～90℃，优选约50～85℃温度下，加热回流30分钟～2小时。反复提取2～3次。
方法2：向干燥的大花紫薇叶的粉碎物中加入相当于3～20倍重量的甲醇或甲醇水溶液(甲醇含量为50～90重量％)，与方法1相同加热回流提取。提取操作，宜在常温～65℃范围的温度内进行30分钟～2小时。提取操作不限于1次，可以进行2次以上操作。
方法3：向干燥的大花紫薇叶的粉碎物中加入相当于3～20倍重量的热水，在50～90℃，优选60～85℃温度下，加热回流30分钟～2小时进行提取。
也可以适当地组合上述大花紫薇提取物的提取方法1～3。例如，组合方法1及方法2进行实施。这些方法中，优选方法1及方法2，特别优选方法1。
为了使大花紫薇提取物易于处理，一般通过浓缩、干燥将其加工成大花紫薇提取浓缩物。提取后的浓缩及干燥，由于使浓缩物长时间处于高温下其活性成分易于劣化，希望在较短时间内进行。因此，适宜在减压下进行浓缩及干燥。将通过上述方法得到的提取液过滤，在60℃以下的温度减压浓缩，所得固体物在50～70℃温度下减压(比浓缩时减压程度更高)干燥。将通过上述操作得到的固体物粉碎得粉末状浓缩物。大花紫薇提取浓缩物，不局限于粉末状，也可加工成片剂形态或颗粒形态。通过这种方法得到的大花紫薇浓缩物含有科罗索酸(corosolic acid)、大花紫薇多酚及其他有效成分。
从通过以上操作得到的大花紫薇提取物或大花紫薇浓缩物中纯化通式(1)或(2)所示的三萜，可以采用已知的方法进行该精制操作。例如，从大花紫薇提取物纯化科罗索酸时，可以采用以下方法。
即，将大花紫薇提取物混悬于水中后，用乙醚或己烷等进行分配，先除去低极性成分。水层采用Diaion HP-20柱色谱等，以水、甲醇及丙酮依次洗脱。然后，将含有科罗索酸的甲醇洗脱馏分用硅胶柱色谱及高效液相色谱进行分离、精制，分离科罗索酸。用乙醚或己烷等溶剂除去低极性成分，再用Diaion HP-20柱色谱等进行分离后，产品易于纯化(特别是提取物量多的情况)，但不一定是必须的，提取物也可以直接用硅胶柱色谱分离，并最终用高效液相色谱进行纯化。
由大花紫薇提取物或大花紫薇提取浓缩物分离、纯化的三萜可以直接使用，也可以酰化(例如乙酰化)后使用，也可以之后脱酰化(例如脱乙酰化)使用。例如，在科罗索酸的情况下，优选酰化(例如乙酰化)后脱酰化使用。通过酰化(例如乙酰化)后再脱酰化，可以得到纯度非常高(约100％)的科罗索酸。
对科罗索酸进行乙酰化时，例如，首先将由大花紫薇提取物分离、纯化的科罗索酸溶于无水吡啶中，加入无水醋酸，室温下放置12小时，然后向反应液中加入冰水，用氯仿萃取数次(3次左右)。然后，氯仿层用硫酸钠脱水，过滤除去硫酸钠，然后减压下蒸去氯仿，己烷重结晶，得到乙酰科罗索酸。另外，作为科罗索酸的脱酰化方法，例如，可以列举出氢氧化钾、氢氧化钠等碱水解方法。
实施例
以下，基于实施例及比较例对本发明进一步具体说明，但本发明不局限于以下实施例。
(实施例1)
通过以下试验，确认科罗索酸具有胰岛素初期分泌促进作用。利用双盲交叉法，给予科罗索酸或安慰剂后，进行糖负荷试验，测定血液中胰岛素值(IRI：immunoreactive insulin)。IRI是否具有意义地变化，通过将有意义的标准定为(p值)0.05的Student-t检验进行判定。
首先，对作为受试者的31名境界型糖尿病患者，经口给予科罗索酸(纯度99％以上，10mg)或安慰剂，然后立即采血，将此时血液中的胰岛素值定为0分钟的值。采血后，立即经口给予受试者葡萄糖75g，开始糖负荷试验，经过30分钟、60分钟、90分钟、120分钟及180分钟后采血，测定血中胰岛素值。
图1为表示糖负荷试验中的血液中胰岛素值变化的图。横轴表示糖负荷试验开始后的时间(分钟)，纵轴表示IRI(μU/mL)。(a)为给予科罗索酸时的图，(b)为给予安慰剂时的图。
由图1可知，给予科罗索酸与给予安慰剂的情况相比，确定糖负荷试验开始30分钟后，血液中的胰岛素值有意义地上升。另外，糖负荷试验开始120分钟后，确定血液中胰岛素值有意义地降低。
通过以上试验，说明科罗索酸具有促进胰岛素初期分泌的作用。另外，血糖未上升时，确定其不使胰岛素过多分泌。还有，证明科罗索酸是糖依赖性胰岛素初期分泌促进剂。
(实施例2)
使用遗传2型糖尿病模型动物KK-Ay小鼠(日本クレア株式会社)作为被检动物。使用8周龄的血糖值300mg/100mL的KK-Ay小鼠。动物饲养室条件在整个试验期间为恒温(22±2℃)，明暗周期为12小时(明周期：9点～21点)。使之自由进食饲料(CE-2，日本クレア株式会社)及水(自来水)。用注射器及经口探针强制给予KK-Ay小鼠被检物质。被检物质的给予量全部为10mg/kg。在即将给药前、给药后4小时及7小时(对于委陵菜酸，为即将给药之前及4小时)时从眼底采血。用葡萄糖CII测试仪(和光纯药工业株式会社制)测定血糖值。
本实施例中的被检物质为
corosolic acid(科罗索酸)(由大花紫薇叶分离得到)
maslinic acid(山楂酸)(由大花紫薇叶分离得到)
积雪草酸(由LKT实验室购入)
2α，19α-二羟基-3-氧代-乌苏-12-烯-28-酸(由枇杷愈伤组织分离得到)
ursolicacid(乌苏酸)(由LKT实验室购入)
oleanolic acid(齐墩果酸)(由LKT实验室购入)
α-amyrin(α-香树脂醇)(由LKT实验室购入)
β-amyrin(β-香树脂醇)(由LKT实验室购入)
hederagenin(常春藤皂苷元)(由LKT实验室购入)
18β-甘草次酸(由和光纯药工业株式会社购入)
sapindoside B(无患子皂苷B)(由无患子分离得到)以及
tormentic acid(委陵菜酸)(由枇杷愈伤组织分离得到)
对于各被检物质，用4只KK-Ay小鼠进行血糖值的测定。测定结果以平均值±标准误差表示。血糖值是否有意义地变化通过将有意义的标准定为(p值)0.05的Student-t检验进行判定。血糖值变化如图2～5所示。
由图2～5可知，所述通式(1)或(2)所示三萜的科罗索酸、积雪草酸、2α，19α-二羟基-3-氧代-乌苏-12-烯-28-酸以及委陵菜酸显示有意义的降低血糖作用。对于山楂酸，未见有意义地降低血糖作用，但显示血糖值的确有减少的倾向。另外，对于不是所述通式(1)或(2)所示的三萜乌苏酸、齐墩果酸、α-香树脂醇、β-香树脂醇、常春藤皂苷元、18β-甘草次酸以及无患子皂苷未见确切的血糖降低作用。
对于所述通式(1)或(2)所示三萜的科罗索酸、积雪草酸、2α、19α-二羟基-3-氧代-乌苏-12-烯-28-酸、委陵菜酸及山楂酸的血糖降低作用，通过实施例1，可以推测任何一个都是通过糖依赖性的胰岛素初期分泌促进作用实现的。
产业上的可利用性
本发明的胰岛素初期分泌促进剂可以作为糖尿病治疗、预防药使用。

Claims (10)

1.下述通式(1)所示的三萜和/或下述通式(2)所示的三萜所组成的胰岛素初期分泌促进剂，
Figure A2004800316240002C1
式中，R1表示COOH基、CHO基、CH3基或CH2OH基，R11及R12分别独立地表示CH3基、CH2OH基或COOH基，X1表示氢原子或羟基，X11、X12、X21及X22分别独立地表示氢原子、羟基或酰基；其中，X11、X12、X21及X22中的两个为氢原子，其他的两个为羟基或酰基时，X11及X12不能同时为羟基或酰基，另外，X11及X12、或X21及X22也可以在一起形成羰基。
2.权利要求1中记载的胰岛素初期分泌促进剂，其中，R1为COOH基。
3.权利要求1或2中记载的胰岛素初期分泌促进剂，其中，R11及R12至少一个是CH2OH基。
4.权利要求1～3中任一项记载的胰岛素初期分泌促进剂，其中，X1为羟基。
5.权利要求1～4中任一项记载的胰岛素初期分泌促进剂，其中，X11、X12、X21及X22的羟基中的至少1个被酯化。
6.权利要求1～4中任一项记载的胰岛素初期分泌促进剂，其中，X11、X12、X21及X22的羟基中的至少1个被醚化。
7.权利要求1～4中任一项记载的胰岛素初期分泌促进剂，其中，X11、X12、X21及X22中的2个为相同的酰基。
8.权利要求1～7中任一项记载的胰岛素初期分泌促进剂，其中，所述的酰基为R2CO-所示的基团，式中的R2为碳原子数1～17的烷基或取代或未取代的芳基。
9.权利要求1～8中任一项记载的胰岛素初期分泌促进剂，其中，所述酰基为乙酰基。
10.权利要求1～9中任一项记载的胰岛素初期分泌促进剂，其具有糖依赖性。
CNA2004800316244A 2003-09-22 2004-09-22 胰岛素初期分泌促进剂 Pending CN1874765A (zh)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50389203P 2003-09-22 2003-09-22
US50389303P 2003-09-22 2003-09-22
US60/503,893 2003-09-22
US60/503,892 2003-09-22
JP434627/2003 2003-12-26
JP2003434627 2003-12-26
JP055440/2004 2004-02-27
JP2004055439 2004-02-27
JP055439/2004 2004-02-27
JP2004055440 2004-02-27
JP2004056876 2004-03-01
JP056876/2004 2004-03-01
JP2004126091 2004-04-21
JP126091/2004 2004-04-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1874765A true CN1874765A (zh) 2006-12-06

Family

ID=34382332

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800316244A Pending CN1874765A (zh) 2003-09-22 2004-09-22 胰岛素初期分泌促进剂
CNA2004800306990A Pending CN1870986A (zh) 2003-09-22 2004-09-22 胰岛素初期分泌促进剂

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800306990A Pending CN1870986A (zh) 2003-09-22 2004-09-22 胰岛素初期分泌促进剂

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20050143464A1 (zh)
EP (2) EP1674089A1 (zh)
JP (2) JPWO2005027891A1 (zh)
KR (2) KR20060092247A (zh)
CN (2) CN1874765A (zh)
WO (2) WO2005027892A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102166274A (zh) * 2011-02-25 2011-08-31 四川大学 从无患子中提取小肠α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法
WO2013079018A1 (zh) * 2011-12-01 2013-06-06 杭州本生药业有限公司 2-位取代的齐墩果酸衍生物、及其制备方法和应用
CN103945852A (zh) * 2011-12-01 2014-07-23 杭州本生药业有限公司 2-位取代的齐墩果酸衍生物、及其制备方法和应用

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7893263B2 (en) * 2004-07-08 2011-02-22 Laila Nutraceuticals Structural analogs of corosolic acid having anti-diabetic and anti-inflammatory properties
NZ572585A (en) 2006-05-30 2011-02-25 Astrazeneca Ab 1,3,4-Oxadiazole derivatives as DGAT1 inhibitors
JP2008255085A (ja) * 2007-04-04 2008-10-23 Tokiwa Shokubutsu Kagaku Kenkyusho:Kk 枇杷葉からの高純度コロソリン酸及び高純度ウルソール酸の製造方法
PE20091682A1 (es) 2007-12-20 2009-12-04 Astrazeneca Ab Compuestos de carbamoilo como inhibidores de dgat1 190
KR20120037939A (ko) 2009-06-19 2012-04-20 아스트라제네카 아베 Ｄｇａｔ１의 억제제로서 피라진 카르복사미드
JP5627335B2 (ja) * 2010-08-20 2014-11-19 花王株式会社 トリテルペンアルコールの製造方法
US9458476B2 (en) * 2011-04-18 2016-10-04 R.J. Reynolds Tobacco Company Method for producing glycerin from tobacco
KR101472086B1 (ko) * 2012-06-04 2014-12-16 광주과학기술원 밤나무-유래 화합물 또는 밤나무 추출물을 포함하는 당뇨 예방 또는 치료용 조성물
ITMI20121788A1 (it) * 2012-10-22 2014-04-23 Olon Spa Procedimento per la purificazione di abiraterone acetato
US9289011B2 (en) 2013-03-07 2016-03-22 R.J. Reynolds Tobacco Company Method for producing lutein from tobacco
US9265284B2 (en) 2014-01-17 2016-02-23 R.J. Reynolds Tobacco Company Process for producing flavorants and related materials
US10881133B2 (en) 2015-04-16 2021-01-05 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-derived cellulosic sugar
CN105622705B (zh) * 2015-11-02 2017-08-25 深圳职业技术学院 提取大叶紫薇中熊果酸和2a‑羟基熊果酸的方法
US10499684B2 (en) 2016-01-28 2019-12-10 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-derived flavorants
US11091446B2 (en) 2017-03-24 2021-08-17 R.J. Reynolds Tobacco Company Methods of selectively forming substituted pyrazines
JP6906830B1 (ja) * 2021-03-17 2021-07-21 株式会社東洋新薬 経口組成物、筋肉増強用組成物並びに抗肥満用組成物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5371055A (en) * 1976-12-08 1978-06-24 Chugai Pharmaceut Co Ltd Preparation of steroid derivs.
JPS55122715A (en) * 1979-03-13 1980-09-20 Res Inst For Prod Dev Antidiabetic agent
JPH05310587A (ja) * 1992-03-11 1993-11-22 Itouen:Kk バナバ葉抽出物と使用方法並びに抗糖尿病剤
JP3678451B2 (ja) * 1995-02-10 2005-08-03 株式会社林原生物化学研究所 う蝕抑制剤とその製造方法並びに用途
JP3712285B2 (ja) * 1995-06-21 2005-11-02 三井農林株式会社 新規ポリフェノール配糖体、その製造法およびその用途
JP4248052B2 (ja) * 1998-09-14 2009-04-02 北興化学工業株式会社 新規アンヒドロデオキシイノシトールとグリコシダーゼ阻害剤
JP2000169384A (ja) * 1998-12-09 2000-06-20 Yuusu Techno Corporation:Kk 血糖値上昇抑制乃至下降用組成物
DE60015847T2 (de) * 1999-05-25 2005-10-27 Use Techno Corp., Fukuchiyama Flüssige Zubereitung zum Verdampfen gegen Erhöhung des Blutzuckerspiegels und Verdampfer für dieselbe
JP2001213778A (ja) * 2000-02-03 2001-08-07 Pola Chem Ind Inc 負荷ストレス軽減剤及びそれを含有する皮膚外用剤
KR20030064799A (ko) * 2000-11-30 2003-08-02 닛신 오일리오 가부시키가이샤 미백용 음식물 및 경구 미백제
JPWO2002052956A1 (ja) * 2000-12-27 2004-04-30 日清オイリオ株式会社 抗腫瘍用飲食物
JPWO2002078685A1 (ja) * 2001-03-30 2004-08-19 日清オイリオ株式会社 血管障害疾患用剤
US20030165581A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-04 Peng Wang Compositions for treating diabetes mellitus, methods of use and manufacturing process of the same
JP2005027892A (ja) * 2003-07-04 2005-02-03 Aruze Corp ゲーム提供システムおよびゲームサーバ
JP4088564B2 (ja) * 2003-07-04 2008-05-21 アルゼ株式会社 麻雀ゲーム提供システムおよび麻雀ゲームサーバ

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102166274A (zh) * 2011-02-25 2011-08-31 四川大学 从无患子中提取小肠α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法
WO2013079018A1 (zh) * 2011-12-01 2013-06-06 杭州本生药业有限公司 2-位取代的齐墩果酸衍生物、及其制备方法和应用
CN103945852A (zh) * 2011-12-01 2014-07-23 杭州本生药业有限公司 2-位取代的齐墩果酸衍生物、及其制备方法和应用
US9156801B2 (en) 2011-12-01 2015-10-13 Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted oleanolic acid derivative, method preparing for same, and application thereof
CN103945852B (zh) * 2011-12-01 2016-10-19 杭州本生药业有限公司 2-位取代的齐墩果酸衍生物、及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP1674089A1 (en) 2006-06-28
US20060235078A1 (en) 2006-10-19
WO2005027891A1 (ja) 2005-03-31
JPWO2005027891A1 (ja) 2007-11-15
KR20060061385A (ko) 2006-06-07
JPWO2005027892A1 (ja) 2007-11-15
KR20060092247A (ko) 2006-08-22
EP1674090A1 (en) 2006-06-28
CN1870986A (zh) 2006-11-29
WO2005027892A1 (ja) 2005-03-31
US20050143464A1 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1874765A (zh) 胰岛素初期分泌促进剂
CN1519236A (zh) 黄酮类化合物及含该类化合物提取物的用途和剂型
CN1678331A (zh) 胡芦巴种子生物活性组合物及提取该组合物的方法
CN1176098A (zh) 用于提高透明质酸产率的组合物及其制备方法
CN101040999A (zh) 一种治疗打鼾的药物组合物及制备方法和质量控制方法
CN1568960A (zh) 高纯度绿原酸制剂
CN1931851A (zh) 2,3,4,6,8－五甲氧基－二苯并呋喃及其用途
CN1686317A (zh) 具有神经保护作用的银杏总内酯组合物
CN1305512C (zh) 治疗乳腺增生的中药复方及其制备方法
CN1628662A (zh) 具有镇痛作用的药物
CN1883645A (zh) 一组主要治疗痤疮的组合物
CN1679648A (zh) 脉络宁注射制剂及其制备方法和它的质量控制方法
CN1569119A (zh) 山茱萸提取物及其制备方法和用途
CN1452973A (zh) 一种抗氧化降血脂的口服药物
CN1634025A (zh) 接骨木及其木脂素类化合物用于抗骨质疏松药物的用途
CN1251522A (zh) 抗风湿剂
CN100345538C (zh) 含有蛇葡萄素和杨梅素的组合物在制备降血糖药物中的用途
CN101077341A (zh) 橙黄决明素或其衍生物在制备降血脂药物中的应用
CN1569867A (zh) 山茱萸提取物莫诺苷的制备方法和用途
CN1857620A (zh) 治疗视疲劳的药物制剂的质量控制方法
CN1732913A (zh) 一种稳定性好的棓丙酯注射液及其制备方法
CN1276756C (zh) 一种治疗骨质疏松症的药物组合物及其制备方法
CN101077873A (zh) 新的neo－克罗烷型二萜化合物及其应用
CN1634029A (zh) 胡椒酰胺类化合物在制备降血脂药物或保健品中的应用
CN1186351C (zh) 黄花倒水莲总皂苷及其药物组合物与制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication