CN1519236A - 黄酮类化合物及含该类化合物提取物的用途和剂型 - Google Patents

黄酮类化合物及含该类化合物提取物的用途和剂型 Download PDF

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Abstract

本发明公开了黄酮类化合物及含该类化合物提取物的用途和剂型，该类化合物具有如下结构：其中R1＝H，OH，OR；R2＝H，Me，Bn，糖基；R3＝H，OH，OR；R4＝H，OH，OR；R5＝H，OH，Me，OR；R6＝H，OH，Me，OR；R7＝H，OH，Me，OR；用于预防、治疗纤维化和硬化症组织修复还可潜在性去除已形成的纤维化的包含胶原质的组织。

Description

黄酮类化合物及含该类化合物提取物的用途和剂型
技术领域
本发明涉及关于纤维化组织修复治疗和预防的系列药用植物，该系列植物的萃取物和该系列植物提纯的天然化合物的成份及其用途。更具体说是一类黄酮萃取物和一类提纯的黄酮化合物成份及其来源于植物在修复治疗和预防纤维化疾病及一些硬化性疾病中的应用。
背景技术
在不同身体结构和器官中，经常由一些受伤、过敏、感染或者一些内源遗传畸变引起的过量的病理性的胶原聚集，形成疤痕或结谛组织。尤其是组织的损伤，往往伴有炎症和修复过程。如损伤微小，修复后可恢复正常结构和功能。然而，当损伤较大或反复发生时，频繁的修复将导致纤维化或疤痕形成。纤维化疾病有肺纤维化、骨髓纤维化、前列腺损伤、骨骼肌病、心肌纤维化、肝纤维化和肾纤维化疾病。
在疤痕或者纤维化结构中的不同的胶原质的形成发生在纤维原细胞中，其排出胶原质到周围环境中。在伤痕修复过程中，(1)受伤部位的纤维原细胞的数量迅速增加，该部位增生，(2)胶原质的合成和排出的速度急剧上升。如果这两个现象不被抑制，病理性的、进行性的胶原质会聚合，引起纤维化疾病(比如，肺功能损伤、动脉壁纤维化的改变损伤循环功能、肾脏和肝脏的纤维性恶化、骨骼肌功能纤维性恶化、心肌和骨骼肌的纤维性恶化、中枢神经系统和外围神经系统的神经元纤维恶性改变等)。(S.L.Robbins，R.S.Cotrans，V.Kumar，“疾病的病理学基础”第六章，40-84页，Saunders，Philadelphia，Pa.(Pub))。
以肺纤维化疾病为例，该病包括不明原因的特发性肺纤维化(Idiopathic PulmonaryFibrosis)、各种致病原感染导致的肺纤维化、尘肺、过敏性肺炎、高原缺氧导致的肺纤维化、药物和放射线导致的肺纤维化、免疫性疾病、结缔组织病和肿瘤导致的肺纤维化等。该病以大量的成纤维细胞聚集、细胞外基质沉积并伴有炎症和损伤所致组织结构破坏为特征。肺纤维化的病理过程大致有三个阶段，首先是致病因子对血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的弥漫性损伤，启动炎症/免疫反应；二是多种炎性细胞参与，释放各种细胞因子和炎性介质扩大组织损伤并引起间质增生；第三步成纤维细胞、内皮细胞迁移、增殖以及胶元和其它细胞外基质的代谢紊乱以反馈方式使炎性损伤和增生反应加重，最终导致正常功能组织被取代和改建。在晚期，大量成纤维细胞、胶元纤维细胞出现，形成纤维性结缔组织乎完全纤维化。肺泡数量大幅减少、变形、闭锁，最终出现蜂窝肺。
在临床上，肺纤维化疾病的主要症状为进行性呼吸困难，最终导致呼吸衰竭而死亡。特发性肺纤维化确诊后的平均存活期为2-4年，5年生存率为30-50％。
另外，肺部纤维化的改变和聚集使肺部血管阻力上升，引起心脏疾病(肺部血压急剧上升)。持续的肺部高血压几乎全都能引起心脏充血不足，而肺部氧气和二氧化碳交换不充分也引起患者面色苍白。这种疾病预后性很差，病态严重甚至死亡经常发生。
肺部纤维化也削弱了肺的一些不依赖于肺部气体交换的物理和生化功能，包括1)过滤、降解和去除血液中老化的白细胞和一些特殊物质(如组织细胞碎片、血细胞聚集物、插入的外部物质和小的血栓等)。2)合成足够的肝素。肝素能够抑制威胁生命的血凝块在主要血管中的发生(如大脑和冠状动脉中)。
临床上对肺纤维化疾病缺乏有效的治疗手段。目前对纤维化疾病的治疗仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等，但疗效并不理想。强效抗炎的糖皮质激素譬如氢化可的松在大剂量使用后表现出对治疗纤维化疾病的无效。这些糖皮质激素不能修复和治疗这种对生命有重大威胁的纤维化损伤。不过，糖皮质激素对断断续续发生在有纤维化损伤的组织和器官中的次级的急性的炎症初期有短暂的改善作用。实际上，由于纤维化破坏的加剧和恶化，过多的或者长期的使用糖皮质激素治疗肺部纤维化疾病可能会破坏整个组织。
一些硬化性疾病，如多发性硬化症(MS)、原发性硬化性胆管炎(PSC)。这些疾病发病原因不明确，可能与免疫系统紊乱有关。原发性硬化性胆管炎是一种慢性胆汁淤积性疾病。其病变累及肝外和(或)肝内胆管，表现为胆管璧的增厚和胆管狭窄。肝组织病理学特点为胆管的纤维化和和炎症及小胆管增生。典型改变为“洋葱皮样”的纤维性闭塞性胆管炎。该病在晚期表现为肝功能衰竭和门脉高压的症状。本病的男性患者占75％，多在40岁左右作出诊断。在欧美地区，该病的发病率至少在2-7/万人，其中70％的患者合并有溃疡性结肠炎。多发性硬化症是一种神经系统原发性脱髓鞘疾病。本病早期为髓鞘融解；中期为髓鞘分解产物被清除形成局限性组织缺损区；晚期为轴突崩解，数量减少，残留的轴突显示不规则肿胀和断裂，神经细胞逐渐减少，最后由星性胶质细胞进行修补，形成胶质斑块。此病的临床表现主要是视力和运动系统障碍。严重者失语和瘫痪，最后呼吸及循环系统衰竭而死亡。在美国该病患病人数可达25万。临床上对这些硬化性疾病无有效的治疗手段。目前的治疗手段仅限于非特异性抗炎、免疫抑制剂及糖皮质激素等。疗效并不理想。各种免疫抑制剂疗效有限而不良反应明显，肾上腺性皮质激素可改善某些临床症状，但可加重骨质苏松，因而均不推荐常规使用。
本发明应用黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)、并头草(Scutellaria scordifolia Fisch)、木蝴蝶(Oroxylum indicum(L.)Vent).大车前(Plantago major L)等植物为原料，萃取含有黄芩甙、黄芩甙元、槲皮素等一系列已知黄酮类化合物的提取物，提纯的黄芩甙、黄芩甙元、槲皮素等一系列已知的黄酮类化合物成份分别单独使用或联合使用用于由于病理性和过多的纤维聚集引起的疾病有治疗效果。比如肺纤维化、良性前列腺肥大、冠状动脉梗塞、心肌梗塞、心肌纤维化、骨骼肌纤维化、手术后粘连、肝硬化、纤维化疾病、纤维化血管疾病(动脉硬化症、静脉曲张等)、硬皮病、Alzheimer病、糖尿病性视网膜病、青光眼等。抗肿瘤的药物博来霉素、环磷酰胺或者种子杀手百草枯可能化学性的诱导肺部纤维化。本发明的药物不仅可以抑制新的纤维化组织的形成，还可以去除以前形成的纤维化的包含胶原质的组织。
本发明可以治疗一些硬化性疾病，如多发性硬化症(MS)、原发性硬化性胆管炎(PSC)。
发明内容
本发明目的是寻找出一类能预防和治疗纤维化和硬化疾病包括由各种原因引起的肺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、肾纤维化等各种纤维化疾病以及多发性硬化症、硬化性胆管炎等硬化病的黄酮类化合物以及含有该类化合物的提取物和含有该类化合物的植物，该类植物为黄芩、并头草、木蝴蝶、大车前等以及从该类植物中提取含有黄酮类化合物的提取物，及黄酮类化合物。
本发明的再一个目的是提供该系列已知黄酮类化合物以及含有该类化合物的提取物在医学上的用途。
本发明涉及具有以下通式的一系列已知黄酮类化合物(结构式1)：
Figure A0315070200061
其中R1＝H，OH，OR；
R3＝H，OH，OR；
R4＝H，OH，OR；
R5＝H，OH，Me，OR；
R6＝H，OH，Me，OR；
R7＝H，OH，Me，OR；
R＝C1-C5的直链或支链烷基。
R2见下表：
Figure A0315070200071
具有代表性的化合物的结构如下：
Figure A0315070200081
Figure A0315070200091
Figure A0315070200101
Figure A0315070200111
Figure A0315070200121
Figure A0315070200131
Figure A0315070200151
本发明应用上述提及的植物提取含有以上一系列已知黄酮类化合物的提取液和一系列已知黄酮类化合物单体，用于观察对预防和治疗以博来霉素(Bleomycin)诱导的SD大鼠肺纤维化疾病的作用。这里我们以已知黄酮类化合物中“结构式II(黄芩甙)”和“结构式III(黄芩甙元)”的化合物为代表，详细叙述该实验过程和实验结果。
结构式II(黄芩甙)的提取及精制方法举例：
取黄芩(唇形科黄芩属Scultelaria baicalensis Leorgi的干燥根)粗粉1kg，加入8倍量水，煮沸1小时，纱布过滤。滤渣再加入6倍量水，煮沸45分钟，纱布过滤，药渣再加入5倍量水煮沸30分钟，纱布过滤。合并三次滤液，水浴加热至80度，滴加浓盐酸至滤液PH＝1.0，并保温一小时，抽滤后，沉淀物用50％乙醇洗涤至PH＝7.0，沉淀物真空干燥即得结构式II粗品55g。此粗品中加入2500毫升的无水乙醇中，加热回流2小时，趁热抽滤，重复此步操作两次。滤饼用350毫升DMF溶解后过滤，滤液中加入等体积的丙酮，用5-6倍量的去离子水稀释，抽滤出固体，用5倍量无水乙醇超声溶解，抽滤，再用5倍量丙酮超声溶解，抽滤出固体，烘干，所得固体31g，纯度＞97％(HPLC)。
结构式III(黄芩甙元)的制备方法举例：
黄芩甙120g在剧烈搅拌下加入到500ml浓硫酸中，待完全溶解后向体系中加入20ml水，再继续搅拌2-3小时。将反应液倒入4升冰水中，保持溶液温度低于50℃。抽滤后，将滤出的固体水洗至中性，再将此固体用1200ml丙酮溶解，活性炭脱色后，将滤液浓缩至约200ml，抽滤，得到的固体再重复一次重结晶操作，得到黄色粉末状黄芩甙元28g，1HNMR(DMSO-d6)δ ppm 12.66(1H，s)，10.61(1H，s)，8.84(1H，s)，8.02-8.12(2H，m)，7.56-7.64(3H，m)，6.93(1H，s)，6.64(1H，s)。
分别观察结构式II(黄芩甙)和结构式III(黄芩甙元)灌胃给药对于SD大鼠肺纤维化疾病的作用
说明：本实验所观察的两个化合物的实验方法除了所用化合物的剂量不同外其它实验方法均相同。
1.试剂：
1.1博来霉素(Bleomycin)
5mg/kg，2mL/kg生理盐水稀释
1.2生理盐水
1.3受试药：
名称：结构式II(黄芩甙)结构式III(黄芩甙元)
给药剂量：450mg/kg(黄芩甙)、250mg/kg(黄芩甙元)
给药方式：ig
灌胃容积：10ml/kg
给药周期：每天一次，共28天
溶剂配制：0.5％CMC少量溶解后，混合均匀.
2.动物
2.1来源、种属、合格证：SD大鼠80-160只，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司(Shanghai Sippr-BK Lab.Animal Co.Ltd)提供，许可证号：SCXK(沪)2002-0006。在中国科学院上海药物研究所SPF级饲养房，经过一周适应性饲养。中国科学院上海药物研究所普通级动物房合格证号：中科(沪)动管的99-003号。饲料购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。自由取水，温度23℃±2，相对湿度40-70％。
2.2体重：开始试验时，体重为200-250克。
2.3性别：雌雄各半。
2.4每组动物数：按体重随机分组，实验时每10只(♀5只，♂5只)为一组。
3.实验分组：
3.1博来霉素组：一次气管内灌注博来霉素，动物清醒后即给予生理盐水。
以后每天给一次生理盐水(ip或ig)
动物数：10只(雌雄各半)
3.2受试药组：一次气管内灌注博来霉素，动物清醒后即给予受试药。
以后每天给一次受试药(ip或ig)
动物数：10只(雌雄各半)
3.3生理盐水对照组：一次气管内灌注博来霉素，动物清醒后即给予生理盐水。
以后每天给一次生理盐水(ip或ig)
动物数：10只(雌雄各半)
4.SD大鼠肺纤维化动物模型的复制：
按文献参考，气管内一次性注入博来霉素5mg*kg-1，制成标准的肺间质纤维化模型，对照组在同样条件下向气管内注入等体积的生理盐水0.2～0.3ml。
5.检测指标
常规检查指标：病理学检查
5.1光镜观察，HE常规染色，依Szapiel法[1]，将肺泡炎和肺纤维化程度分为0～3级。
5.2 Masson胶原纤维特殊染色
5.3生化学指标
5.4其他
6、结果
6.1病理学检查结果：
第28天时，BLM模型组显示了很严重的肺部炎症，出血，肺纤维化的病变，而结构式II(黄芩甙)给药组则这些病变明显减轻，表现为出血明显减少，炎症，肺纤维化均有明显的减轻(见附图1-图7)。结构式II(黄芩甙)和结构式III(黄芩甙元)给药组肺泡炎分级和肺纤维化分级与BLM模型组相比差别显著，均为(p＜0.01)(见附表2和4)。
6.2生化分析结果：
生化分析结果显示乳酸脱氢酶含量在结构式II(黄芩甙)和结构式III(黄芩甙元)给药组大大低于BLM模型组(p＜0.05)(见附表1和3)。乳酸脱氢酶是肺纤维化的重要指标。炎性细胞总数在结构式II和结构式III(黄芩甙元)给药组分别低于BLM模型组达28.6％和32％(见附表1和3)。总蛋白含量在结构式II(黄芩甙)和结构式III(黄芩甙元)给药组低于BLM模型组达16.6％和23％(见附表1和3)。
综合数据显示结构式II(黄芩甙)和结构式III(黄芩甙元)具备显著的治疗和预防BLM诱导大鼠肺纤维化的功能。
附图说明
图1为正常SD大鼠肺组织
图2-1、图2-2显示BLM气管内灌注后第28天，出现明显肺纤维化病变
图3-1、图3-2显示黄芩甙给药后28天，肺纤维化病变明显减轻(治疗模型1)
图4显示黄芩甙给药后28天，肺纤维化病变明显减轻(治疗模型2)
图5第28天正常SD大鼠肺组织，显示大量正常肺泡存在
图6第28天BLM诱发大鼠肺炎症、纤维化病变肺组织切片，显示大部分肺泡存在消失。
图7第28天黄芩甙可明显减轻BLM诱发的大鼠肺炎症、纤维化病变。切片显示大量正常肺泡存在在组织中。
表1第28天，结构式II(黄芩甙)各实验组支气管肺泡灌洗液(BALF)生化分析和比较
表2第28天，结构式II(黄芩甙)各实验组病理组织学评价和比较表3第28天，结构式III(黄芩甙元)各实验组支气管肺泡灌洗液(BALF)生化分析和比较
表4第28天，结构式III(黄芩甙元)各实验组病理组织学评价和比较
本发明的有益效果：
1、本发明采用从植物如黄芩中提取分离获得萃取物或化合物如黄芩甙为治疗用药物。起始原料来源比较广，制备黄酮提取物或化合物工艺比较简便，产率比较高，相对成本低，适合工业生产。
2、本发明提供的化合物从疾病的发病机理来设计，并用动物体内实验证实其预防治疗肺纤维化疾病效果明显，证实该类化合物能在上述疾病的治疗药物中应用。
具体实施方式
结构式II(黄芩甙)的提取及精制方法举例
取黄芩(唇形科黄芩属Scultellaria baicalensis Leorgi的干燥根)粗粉1kg，加入8倍量水，煮沸1小时，纱布过滤。滤渣再加入6倍量水，煮沸45分钟，纱布过滤，药渣再加入5倍量水煮沸30分钟，纱布过滤。合并三次滤液，水浴加热至80度，滴加浓盐酸至滤液PH＝1.0，并保温一小时，抽滤后，沉淀物用50％乙醇洗涤至PH＝7.0，沉淀物真空干燥即得结构式II粗品55g。此粗品中加入2500毫升的无水乙醇中，加热回流2小时，趁热抽滤，重复此步操作两次。滤饼用350毫升DMF溶解后过滤，滤液中加入等体积的丙酮，用5-6倍量的去离子水稀释，抽滤出固体，用5倍量无水乙醇超声溶解，抽滤，再用5倍量丙酮超声溶解，抽滤出固体，烘干，所得固体31g，纯度＞97％(HPLC)。
结构式III(黄芩甙元)的制备方法举例：
黄芩甙120g在剧烈搅拌下加入到500ml浓硫酸中，待完全溶解后向体系中加入20ml水，再继续搅拌2-3小时。将反应液倒入4升冰水中，保持溶液温度低于50℃。抽滤后，将滤出的固体水洗至中性，再将此固体用1200ml丙酮溶解，活性炭脱色后，将滤液浓缩至约200ml，抽滤，得到的固体再重复一次重结晶操作，得到黄色粉末状黄芩甙元28g，1HNMR(DMSO-d6)δppm 12.66(1H，s)，10.61(1H，s)，8.84(1H，s)，8.02-8.12(2H，m)，7.56-7.64(3H，m)，6.93(1H，s)，6.64(1H，s)。
观察结构式II(黄芩甙)和结构式III(黄芩甙元)灌胃给药对于SD大鼠肺纤维化疾病的作用
试剂：
1.1博来霉素(Bleomycin)
5mg/kg，2mL/kg生理盐水稀释
1.2生理盐水
1.3受试药：
名称：结构式II(黄芩甙)、结构式III(黄芩甙元)
给药剂量：450mg/kg、250mg/kg(黄芩甙元)
给药方式：ig
灌胃容积：10ml/kg
给药周期：每天一次，共28天
溶剂配制：0.5％CMC少量溶解后，混合均匀.
动物
2.1来源、种属、合格证：SD大鼠80-160只，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司(Shanghai Sippr-BK Lab.Animal Co.Ltd)提供，许可证号：SCXK(沪)2002-0006。在中国科学院上海药物研究所SPF级饲养房，经过一周适应性饲养。中国科学院上海药物研究所普通级动物房合格证号：中科(沪)动管的99-003号。饲料购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司。自由取水，温度23℃±2，相对湿度40-70％。
2.2体重：开始试验时，体重为200-250克。
2.3性别：雌雄各半。
2.4每组动物数：按体重随机分组，实验时每10只(♀5只，♂5只)为一组。
实验分组：
3.1博来霉素组：一次气管内灌注博来霉素，动物清醒后即给予生理盐水。
以后每天给一次生理盐水(ip或ig)
动物数：10只(雌雄各半)
3.2受试药组：一次气管内灌注博来霉素，动物清醒后即给予受试药。
以后每天给一次受试药(ip或ig)
动物数：10只(雌雄各半)
3.3生理盐水对照组：一次气管内灌注博来霉素，动物清醒后即给予生理盐水。
以后每天给一次生理盐水(ip或ig)
动物数：10只(雌雄各半)
SD大鼠肺纤维化动物模型的复制：
按文献参考，气管内一次性注入博来霉素5 mg*kg-1，制成标准的肺间质纤维化模型，对照组在同样条件下向气管内注入等体积的生理盐水0.2～0.3ml。
检测指标
常规检查指标：病理学检查
5.1光镜观察，HE常规染色，依Szapiel法[1]，将肺泡炎和肺纤维化程度分为0～3级
5.2 Masson胶原纤维特殊染色
5.3生化学指标
5.4其他
6、结果
6.1病理学检查结果：
第28天时，BLM模型组显示了很严重的肺部炎症，出血，肺纤维化的病变，而结构式II(黄芩甙)给药组则这些病变明显减轻，表现为出血明显减少，炎症，肺纤维化均有明显的减轻(见附图1-图7)。结构式II(黄芩甙)和结构式III(黄芩甙元)给药组肺泡炎分级和肺纤维化分级与BLM模型组相比差别显著，均为(p＜0.01)(见附表2和4)。
6.2生化分析结果：
生化分析结果显示乳酸脱氢酶含量在结构式II(黄芩甙)和结构式III(黄芩甙元)给药组大大低于BLM模型组(p＜0.05)(见附表1和3)。乳酸脱氢酶是肺纤维化的重要指标。炎性细胞总数在结构式II和结构式III(黄芩甙元)给药组分别低于BLM模型组达28.6％和32.4％(见附表1和3)。总蛋白含量在结构式II(黄芩甙)和结构式III(黄芩甙元)给药组低于BLM模型组达16.6％和23.1％(见附表1和3)。
综合数据显示结构式II(黄芩甙)和结构式III(黄芩甙元)都具备显著的治疗和预防BLM诱导大鼠肺纤维化的功能。
表1  第28天黄芩甙各实验组支气管肺泡灌洗液(BALF)分析和比较
                    炎性细胞总数
   组别        n                       LDH(U/L)          蛋白含量(g/L)
                    (×104/ml)
  空白对      10    60.0±20.3      1219.54±273.26      0.41±0.16
   BLM        10    652.9±344.7    2247.52±608.33**   2.22±0.74**
BLM+黄芩甙    10    465.0±320.2    1331.61±516.68#    1.85±0.52**
**p＜0.01 vs.空白对照；#p＜0.05 vs.BLM.
说明：LDH：乳酸脱氢酶
      BLM：博来霉素
表2  第28天黄芩甙各实验组病理组织学评价和比较
                       肺泡炎分级          肺纤维化分级
   组别       n
                   0   I    II   III    0    I    II   III
 空白对照     10  10   0    0    0      10   0    0    0
   BLM        10  0    0    8    2      0    0    9    1
BLM+黄芩甙    10  0    7    3    0      0    6    4    0
卡方检验；BLM+黄芩甙组肺泡炎分级和肺纤维化分级与BLM组相比差别显著(p＜0.01)。
BLM+黄芩甙组肺泡炎和纤维化程度与BLM组相比明显减轻。
说明：BLM：博来霉素
表3  第28天黄芩甙元各实验组支气管肺泡灌洗液(BALF)分析和比较
                    炎性细胞总数
    组别        n                       LDH(U/L)         蛋白含量(g/L)
                    (×104/ml)
  空白对照      10  69.0±26.8      1310.54±299.12      0.51±0.20
    BLM         10  745.1±344.7    2356.52±611.22**   2.55±0.65**
BLM+黄芩甙元    10  501.0±310.2    1389.61±526.34#    1.95±0.35**
**p＜0.01 vs.空白对照；#p＜0.05 vs.BLM.
说明：LDH：乳酸脱氢酶
      BLM：博来霉素
表4 第28天黄芩甙元各实验组病理组织学评价和比较
                        肺泡炎分级             肺纤维化分级
组别             n
                    0    I    II   III     0     I    II   III
空白对照        10  10   0    0    0       10    0    0    0
BLM             10  0    0    7    23      0     0    8    2
BLM+黄芩甙元    10  0    8    2    0       0     7    3    0
卡方检验；BLM+黄芩甙元组肺泡炎分级和肺纤维化分级与BLM组相比差别显著(p＜0.01)。
BLM+黄芩甙元组肺泡炎和纤维化程度与BLM组相比明显减轻。
说明：BLM：博来霉素

Claims (7)

1、一类具有以下通式的黄酮类化合物
Figure A031507020002C1
其中R1＝H，OH，OR；
    R2＝H，Me，Bn，糖基；
    R3＝H，OH，OR；
    R4＝H，OH，OR；
    R5＝H，OH，Me，OR；
    R6＝H，OH，Me，
    R7＝H，OH，Me，OR；
以及含有该类化合物的提取物、含有该类化合物的植物，包括从黄芩、并头草、木蝴蝶、大车前的医学用途为该类天然黄酮化合物分别单独使用或联合使用于预防、治疗哺乳动物，包括人的由于病理性和过多的纤维聚集引起的疾病，包括突发性肺纤维化、各种致病原感染引起的肺纤维化、结节病、尘肺、过敏性肺炎、高原缺氧导致的肺纤维化、药物和放射线导致的肺纤维化、免疫性疾病、结缔组织病和肿瘤导致的肺纤维化，抗肿瘤的药物博来霉素、环磷酰胺或者种子杀手百草枯可能化学性的诱导肺部纤维化，良性前列腺肥大、冠状动脉梗塞、心肌梗塞、心肌纤维化、骨骼肌纤维化、手术后粘连、肝硬化、肾纤维化、纤维化血管疾病(动脉硬化症、静脉曲张)、硬皮病、Alzheimer病、糖尿病性视网膜病、青光眼。
2、根椐权利要求1所叙述的黄酮类化合物以及含有该类化合物的提取物的医学用途，其特征在于该天然黄酮类化合物成份分别单独使用或联合使用用于预防和治疗哺乳动物，包括人的各种原因引起的多发性硬化症、硬化性胆管炎硬化病。
3、根椐权利要求1所叙述的黄酮类化合物以及含有该类化合物的提取物的医学用途，其特征在于含有该类黄酮类化合物的植物包括黄芩、并头草、木蝴蝶、大车前可用于治疗、预防哺乳动物包括人的由于病理性和过多的纤维聚集引起的疾病，如肺纤维化包括不明原因的特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis)、如肺纤维化包括不明原因的特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis)、各种致病原感染引起的肺纤维化、结节病、尘肺、过敏性肺炎、高原缺氧导致的肺纤维化、药物和放射线导致的肺纤维化、免疫性疾病、结缔组织病和肿瘤导致的肺纤维化，抗肿瘤的药物博来霉素、环磷酰胺或者种子杀手百草枯可能化学性的诱导肺部纤维化，良性前列腺肥大、冠状动脉梗塞、心肌梗塞、心肌纤维化、骨骼肌纤维化、手术后粘连、肝硬化、肾纤维化、纤维化血管疾病(动脉硬化症、静脉曲张)、硬皮病、Alzheimer病、糖尿病性视网膜病、青光眼。
4、根椐权利要求1所叙述的黄酮类化合物以及含有该类化合物的提取物的医学用途，其特征在于治疗、预防哺乳动物包括人的由于病理性和过多的纤维聚集引起的疾病，如肺纤维化包括不明原因的特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis)、如肺纤维化包括不明原因的特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis)、各种致病原感染引起的肺纤维化、结节病、尘肺、过敏性肺炎、高原缺氧导致的肺纤维化、药物和放射线导致的肺纤维化、免疫性疾病、结缔组织病和肿瘤导致的肺纤维化，抗肿瘤的药物博来霉素、环磷酰胺或者种子杀手百草枯可能化学性的诱导肺部纤维化，良性前列腺肥大、冠状动脉梗塞、心肌梗塞、心肌纤维化、骨骼肌纤维化、手术后粘连、肝硬化、肾纤维化、纤维化血管疾病(动脉硬化症、静脉曲张)、硬皮病、Alzheimer病、糖尿病性视网膜病、青光眼。
5、根椐权利要求1所叙述的黄酮类化合物以及含有该类化合物的提取物的医学用途，其特征在于包括人的剂型应是胶囊、各种片剂、粉剂、微囊(包括微米和纳米)、糖浆、注射液(包括静脉和肌肉)、乳剂、油剂、雾状吸入、滴眼剂、栓剂和舌下融解片。
6、根椐权利要求1所叙述的黄酮类化合物以及含有该类化合物的提取物的医学用途，其特征在于黄岑甙、黄岑甙元用于预防、治疗哺乳动物，包括人的由于病理性和过多的纤维聚集引起的疾病，包括突发性肺纤维化、各种致病原感染引起的肺纤维化、结节病、尘肺、过敏性肺炎、高原缺氧导致的肺纤维化、药物和放射线导致的肺纤维化、免疫性疾病、结缔组织病和肿瘤导致的肺纤维化，抗肿瘤的药物博来霉素、环磷酰胺或者种子杀手百草枯可能化学性的诱导肺部纤维化，良性前列腺肥大、冠状动脉梗塞、心肌梗塞、心肌纤维化、骨骼肌纤维化、手术后粘连、肝硬化、肾纤维化、纤维化血管疾病(动脉硬化症、静脉曲张)、硬皮病、Alzheimer病、糖尿病性视网膜病、青光眼。
7、根椐权利要求1所叙述的黄酮类化合物以及含有该类化合物的提取物的医学用途，其特征在于用于抑制人的硬化性疾病包括各种原因引起的多发性硬化症、硬化性胆硬化病。
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Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1879615B (zh) * 2005-01-20 2010-05-26 上海格鲁奥丽生物医药技术有限公司 抗肿瘤的协同药物组合物
CN102000148B (zh) * 2009-09-01 2012-03-21 首都医科大学 黄芩及黄芩苷在制备改善学习记忆及治疗老年性痴呆药物中的应用
CN102429899A (zh) * 2011-11-21 2012-05-02 吉林大学 黄芩素在制备治疗肺炎药物中的应用
CN101455718B (zh) * 2008-12-30 2012-05-23 上海中医药大学 一种黄芩总黄酮苷元提取物的制药用途
CN102872127A (zh) * 2012-10-27 2013-01-16 吴俊华 Houttuynoid C在预防或治疗胰腺纤维化的药物中的应用
CN103933057A (zh) * 2014-04-24 2014-07-23 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 海常素在制备治疗视网膜退行性病变药物中的应用
CN103933058A (zh) * 2014-04-24 2014-07-23 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备治疗视网膜退行性病变药物中的应用
CN104557891A (zh) * 2013-10-22 2015-04-29 南京惠特莱医药科技有限公司 槲皮素衍生物及其制备方法和应用
CN108883088A (zh) * 2016-02-22 2018-11-23 欧斯特奥纽罗根有限公司 利用色酮衍生物的上皮间质转化抑制活性的作为纤维化预防及治疗用药剂学组合物的新用途
CN109674784A (zh) * 2019-02-28 2019-04-26 天津国际生物医药联合研究院 升麻素在制备用于治疗肺纤维化疾病的药物中的应用
CN110478361A (zh) * 2018-05-14 2019-11-22 昆明龙津药业股份有限公司 一种安全性高的灯盏花乙素药物组合物及其制备方法
CN114246879A (zh) * 2021-12-30 2022-03-29 沈阳兴齐眼药股份有限公司 木蝴蝶苷b在制备用于预防、控制和/或治疗眼部疾病药物中的用途
WO2022080846A1 (ko) * 2020-10-13 2022-04-21 서울대학교병원 플라본을 포함하는 섬유증의 예방 또는 치료용 조성물
CN114414809A (zh) * 2022-03-28 2022-04-29 中元伯瑞生物科技(珠海横琴)有限公司 用于诊断尘肺病的生物标志物的应用
CN116162077A (zh) * 2023-02-28 2023-05-26 苏州普瑞森生物科技有限公司 一种黄芩素衍生物及其制备方法和应用
CN116217533A (zh) * 2022-09-07 2023-06-06 厦门大学 一种类黄酮醇化合物及其抑制病毒引起肺纤维化的应用

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7108868B2 (en) 2002-03-22 2006-09-19 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Isolation of a dual cox-2 and 5-lipoxygenase inhibitor from acacia
US7972632B2 (en) 2003-02-28 2011-07-05 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Identification of Free-B-Ring flavonoids as potent COX-2 inhibitors
US8034387B2 (en) 2002-04-30 2011-10-11 Unigen, Inc. Formulation of a mixture of free-B-ring flavonoids and flavans for use in the prevention and treatment of cognitive decline and age-related memory impairments
CA2703698C (en) 2002-04-30 2016-11-22 Unigen Pharmaceuticals, Inc. Formulation of a mixture of free-b-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent
CN1798568B (zh) 2003-04-04 2011-05-11 尤尼根制药公司 用于哺乳动物皮肤护理的双重环氧合酶(cox)以及脂氧合酶(lox)抑制剂的组合物
EP1660109A4 (en) * 2003-09-02 2009-04-08 Unigen Pharmaceuticals Inc FORMULATION OF A MIXTURE OF FREE B-RING FLAVONOIDS AND FLAVANES FOR USE IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF COGNITIVE WEAKNESSING AND AGING MEMORY DISORDERS
US20060014705A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-19 Howitz Konrad T Compositions and methods for selectively activating human sirtuins
CA2678083A1 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 Patricia J. Hill Compositions and methods for treatment of dermal scarring and wrinkling
KR100761248B1 (ko) 2006-10-12 2007-10-04 주식회사 유니젠 대나무 및 황금 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성피부염 치료를 위한 조성물
CN101528038B (zh) * 2006-10-25 2011-05-11 盛诺基医药科技有限公司 用于治疗与雌激素受体相关的疾病的化合物和方法
US20090149530A1 (en) * 2007-08-17 2009-06-11 Alberte Randall S Antiinfective Flavonol Compounds and Methods of Use Thereof
CN101434593B (zh) * 2007-11-14 2013-05-29 中国医学科学院药物研究所 黄芩素两种晶型物质、其制法和其药物组合物与用途
US7635707B1 (en) 2008-11-10 2009-12-22 Intermune, Inc. Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
WO2011080721A2 (en) * 2010-01-01 2011-07-07 Himalaya Global Holdings Ltd. A herbal composition as hepatoprotective and treatment for liver disorders
JP2017019827A (ja) * 2011-07-20 2017-01-26 国立大学法人 東京大学 心不全抑制剤
ITPI20110101A1 (it) 2011-09-23 2013-03-24 Corso Simone Del Estratto di helichrysum in olio di jojoba e composizioni a base di tale estratto, in particolare, per trattare condizioni della pelle
WO2017146332A1 (ko) 2016-02-22 2017-08-31 (주)오스티오뉴로젠 크로몬 유도체의 상피간엽이행 억제 활성을 이용한 섬유증 예방 및 치료용 약제학적 조성물로서의 새로운 용도
US10959980B2 (en) * 2018-06-15 2021-03-30 Sami-Sabinsa Group Limited Bioactive molecules from oroxylum indicum and their therapeutic applications
WO2023090908A1 (ko) * 2021-11-19 2023-05-25 고려대학교 세종산학협력단 신규 플라보노이드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4755504A (en) * 1985-10-03 1988-07-05 Yaguang Liu Pharmaceutical composition from Tienchi
US5518729A (en) * 1989-11-22 1996-05-21 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
SE504074C2 (sv) * 1993-07-05 1996-11-04 Pharmacia Ab Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering
US5665367A (en) * 1996-09-27 1997-09-09 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Skin care compositions containing naringenin and/or quercetin and a retinoid
EP1446135B1 (en) * 2001-09-17 2007-07-25 Phytos Inc. Standardized extracts of scutellaria lateriflora
US20030125264A1 (en) * 2001-12-29 2003-07-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methods For Treating Wounds

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1879615B (zh) * 2005-01-20 2010-05-26 上海格鲁奥丽生物医药技术有限公司 抗肿瘤的协同药物组合物
CN101455718B (zh) * 2008-12-30 2012-05-23 上海中医药大学 一种黄芩总黄酮苷元提取物的制药用途
CN102000148B (zh) * 2009-09-01 2012-03-21 首都医科大学 黄芩及黄芩苷在制备改善学习记忆及治疗老年性痴呆药物中的应用
CN102429899A (zh) * 2011-11-21 2012-05-02 吉林大学 黄芩素在制备治疗肺炎药物中的应用
CN102872127A (zh) * 2012-10-27 2013-01-16 吴俊华 Houttuynoid C在预防或治疗胰腺纤维化的药物中的应用
CN102872127B (zh) * 2012-10-27 2013-07-17 吴俊华 Houttuynoid C在预防或治疗胰腺纤维化的药物中的应用
CN104557891A (zh) * 2013-10-22 2015-04-29 南京惠特莱医药科技有限公司 槲皮素衍生物及其制备方法和应用
CN103933057A (zh) * 2014-04-24 2014-07-23 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 海常素在制备治疗视网膜退行性病变药物中的应用
CN103933058A (zh) * 2014-04-24 2014-07-23 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备治疗视网膜退行性病变药物中的应用
CN103933058B (zh) * 2014-04-24 2016-02-03 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备治疗视网膜退行性病变药物中的应用
CN108883088A (zh) * 2016-02-22 2018-11-23 欧斯特奥纽罗根有限公司 利用色酮衍生物的上皮间质转化抑制活性的作为纤维化预防及治疗用药剂学组合物的新用途
CN110478361A (zh) * 2018-05-14 2019-11-22 昆明龙津药业股份有限公司 一种安全性高的灯盏花乙素药物组合物及其制备方法
CN109674784A (zh) * 2019-02-28 2019-04-26 天津国际生物医药联合研究院 升麻素在制备用于治疗肺纤维化疾病的药物中的应用
WO2022080846A1 (ko) * 2020-10-13 2022-04-21 서울대학교병원 플라본을 포함하는 섬유증의 예방 또는 치료용 조성물
CN114246879A (zh) * 2021-12-30 2022-03-29 沈阳兴齐眼药股份有限公司 木蝴蝶苷b在制备用于预防、控制和/或治疗眼部疾病药物中的用途
CN114246879B (zh) * 2021-12-30 2023-10-27 沈阳兴齐眼药股份有限公司 木蝴蝶苷b在制备用于预防、控制和/或治疗眼部疾病药物中的用途
CN114414809A (zh) * 2022-03-28 2022-04-29 中元伯瑞生物科技(珠海横琴)有限公司 用于诊断尘肺病的生物标志物的应用
CN114414809B (zh) * 2022-03-28 2022-06-21 中元伯瑞生物科技(珠海横琴)有限公司 用于诊断尘肺病的生物标志物的应用
CN116217533A (zh) * 2022-09-07 2023-06-06 厦门大学 一种类黄酮醇化合物及其抑制病毒引起肺纤维化的应用
CN116217533B (zh) * 2022-09-07 2024-04-12 厦门大学 一种类黄酮醇化合物及其抑制病毒引起肺纤维化的应用
CN116162077A (zh) * 2023-02-28 2023-05-26 苏州普瑞森生物科技有限公司 一种黄芩素衍生物及其制备方法和应用
CN116162077B (zh) * 2023-02-28 2024-02-02 苏州普瑞森生物科技有限公司 一种黄芩素衍生物及其制备方法和应用

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Owner name: KAIHUI MEDICINE SCIENCE ( SHANGHAI ) CO., LTD.

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Patentee before: SHANGHAI KAIMAN BIOLOG SCIENCE

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Address after: 998, Harley Road, Zhangjiang hi tech park, Shanghai, Pudong New Area

Patentee after: Shanghai ChemPartner Co.,Ltd.

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Patentee before: KAIMAN BIOLOGY SCI-TECH Co.,Ltd.

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Patentee after: Kaihui Pharmaceutical (Shanghai) Co.,Ltd.

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