CN1543964A - 积雪草酸及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用 - Google Patents
积雪草酸及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1543964A CN1543964A CNA2003101088543A CN200310108854A CN1543964A CN 1543964 A CN1543964 A CN 1543964A CN A2003101088543 A CNA2003101088543 A CN A2003101088543A CN 200310108854 A CN200310108854 A CN 200310108854A CN 1543964 A CN1543964 A CN 1543964A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- ammonium
- asiatic
- asiatic acid
- madecassic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及积雪草酸及其衍生物在制备抗抑郁药物中的新用途。实验证明,积雪草酸及其衍生物,以及药物组合物是一种安全、高效、稳定、价廉的预防和治疗抑郁症的药物,均具有较高的活性,尤其是积雪草酸、积雪草酸钠等化合物的活性更高,优于多塞平。
Description
技术领域
本发明涉及乌苏烷型五环三萜类化合物的新用途,具体地说涉及积雪草酸及其衍生物的一种新用途,更具体说涉及积雪草酸及其衍生物在制备抗抑郁药物中的新用途。
背景技术
当今世界危害人类健康的五大疾病之一的情感性精神障碍,已经给人类社会带来沉重的负担。情感性精神障碍中的抑郁症是以显著而持久的情绪低落、行为木僵和悲观厌世为主要特征的一组疾病。实际上它很普通,以至被称为精神疾病中的“普通感冒”,同时它还是严重的、威胁生命的疾病,折磨着世界上数以千万计的人。因此,迫切需要安全、高效、低廉的抗抑郁药。
目前用于治疗抑郁症的药物主要有三环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂和5-羟色胺重吸收抑制剂,但是均有不同程度的不良反应,如嗜睡、视物模糊、高血压、惊厥和性欲低下等,从而限制了其广泛使用。因此,寻找新型、不良反应作用小的抗抑郁药仍然势在必行。
积雪草总苷主要由积雪草苷(asiaticoside)和羟基积雪草苷(madecassoside)组成,是从伞形科植物积雪草(Centella asiatica)中提取分离得到的,对抑郁具有治疗作用(参见中国专利CN1387868A和CN1377649A)。而积雪草酸(asiatic acid)和其衍生物羟基积雪草酸(madecassic acid)分别是积雪草苷和羟基积雪草苷的苷元,也是由伞形科植物积雪草中提取分离得到。
众所周知,在植物体内苷和苷元是共存的,苷元是苷去掉糖的部分,而苷的活性与苷元的活性之间没有必然的联系。苷有活性,苷元有可能无活性,如许多皂苷有溶血活性,但其相应的苷元则没有此作用;苷有活性,苷元也可能有活性,如甘草主要有效成分甘草甜素(glycyrrhizin)及其苷元——甘草次酸(glycyrrhetinic acid)均具有活性(参见金建军,夏德全.国外医学·中医中药分册.1994;16(1):13-15)。
有研究资料表明,积雪草酸及其衍生物有治疗创伤、皮肤溃疡、抗癌、保肝、痴呆和识别紊乱的作用(参见国外专利WO96/17819、WO98/23575、WO98/23278、WO98/23574、WO98/37899)。但是迄今为止尚未见积雪草酸及其衍生物用于制备抗抑郁疾病药物的报道。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开积雪草酸及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用,以满足人们的需要。
在筛选具有抗抑郁作用的天然活性成分过程中,发明人发现积雪草的化学成分中除挥发油和极性较大的苷类成分外,非挥发性脂溶性部分(氯仿萃取部分)也具有很强的抗抑郁作用,对该部分进行分离,发现活性部位是积雪草总苷元,进一步分离得到积雪草酸和羟基积雪草酸,均显示强抗抑郁作用。同时,发明人对积雪草酸的其他衍生物进行了大量研究,证实均具有抗抑郁活性,并在实施例中公布了部分实验数据和分析结果。
所说的积雪草酸及其衍生物的化学结构通式如下:
其中,R1为氢或羟基;R2为氢、含1~4个碳原子的直链或支链低级烷基、碱金属元素、碱土金属元素、铵或含1~6个碳原子的有机铵中的一种;
所说的1~4个碳原子的直链或支链低级烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基中的一种;
所说的1~6个碳原子的有机铵包括甲铵、乙铵、二乙铵、三乙铵、丙铵、异丙铵、丁铵、异丁铵、叔丁铵或仲丁铵中的一种;
优选的包括积雪草酸、积雪草酸甲酯、积雪草酸乙酯、积雪草酸丙酯、积雪草酸钠、积雪草酸钾、积雪草酸钙、积雪草酸镁、积雪草酸铵、积雪草酸甲铵、积雪草酸乙铵、积雪草酸二乙铵、积雪草酸三乙铵、羟基积雪草酸、羟基积雪草酸甲酯、羟基积雪草酸乙酯、羟基积雪草酸丙酯、羟基积雪草酸钠、羟基积雪草酸钾、羟基积雪草酸钙、羟基积雪草酸镁、羟基积雪草酸铵、羟基积雪草酸甲铵、羟基积雪草酸乙铵、羟基积雪草酸二乙铵或羟基积雪草酸三乙铵中的一种。上述化合物的基团如表1。
表1、积雪草酸及其相关的衍生物
序号 | R1 | R2 | 化合物名称 |
1 | 氢 | 氢 | 积雪草酸 |
2 | 氢 | 甲基 | 积雪草酸甲酯 |
3 | 氢 | 乙基 | 积雪草酸乙酯 |
4 | 氢 | 丙基 | 积雪草酸丙酯 |
5 | 氢 | 钠 | 积雪草酸钠 |
6 | 氢 | 钾 | 积雪草酸钾 |
7 | 氢 | 钙 | 积雪草酸钙 |
8 | 氢 | 镁 | 积雪草酸镁 |
9 | 氢 | 铵 | 积雪草酸铵 |
10 | 氢 | 甲铵 | 积雪草酸甲铵 |
11 | 氢 | 乙铵 | 积雪草酸乙铵 |
12 | 氢 | 二乙铵 | 积雪草酸二乙铵 |
13 | 氢 | 三乙铵 | 积雪草酸三乙铵 |
14 | 羟基 | 氢 | 羟基积雪草酸 |
15 | 羟基 | 甲基 | 羟基积雪草酸甲酯 |
16 | 羟基 | 乙基 | 羟基积雪草酸乙酯 |
17 | 羟基 | 丙基 | 羟基积雪草酸丙酯 |
18 | 羟基 | 钠 | 羟基积雪草酸钠 |
19 | 羟基 | 钾 | 羟基积雪草酸钾 |
20 | 羟基 | 钙 | 羟基积雪草酸钙 |
21 | 羟基 | 镁 | 羟基积雪草酸镁 |
22 | 羟基 | 铵 | 羟基积雪草酸铵 |
23 | 羟基 | 甲铵 | 羟基积雪草酸甲铵 |
24 | 羟基 | 乙铵 | 羟基积雪草酸乙铵 |
25 | 羟基 | 二乙铵 | 羟基积雪草酸二乙铵 |
26 | 羟基 | 三乙铵 | 羟基积雪草酸三乙铵 |
本发明所说的积雪草酸及其衍生物羟基积雪草酸是从伞形科植物积雪草中提取的,有文献[J.E.Bontems,Bull.Sci.Pharmacol.1941;(49):186-91.]报道积雪草酸及羟基积雪草酸的提取方法,国外专利(WO00/63148、WO96/17819)公开了积雪草酸衍生物的制备方法,并对积雪草酸及其衍生物的理化数据进行了详细的报道,本发明不再赘述。
上述有关化合物的制备方法如下:
上述盐类衍生物的制备方法是,将积雪草酸或羟基积雪草酸溶解在一定浓度的乙醇溶液中,在一定温度下,与相应的碱溶液反应,再回收溶剂,并在一定浓度的乙醇中进行重结晶,即得到积雪草酸、羟基积雪草酸的盐类衍生物,参见国外专利WO00/63148。
上述酯类衍生物的制备方法,参见文献Shim,P.-J.;Park,J.-H.;Chang,M.-S.;Lim,M.-J.;Kim,D.-H.;Jung,Y.-H.;Jew,S.-s.;Park,E.-H.;Kim,H.-D.Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,6,2937.和Singh,B.;Rastogil,R.P. Phytochemistry 1968,7,1385.及国外专利WO96/17819。
研究表明,积雪草苷与其苷元积雪草酸分子结构不同,因此尽管积雪草苷的抗抑郁活性已有报道,但未见积雪草酸抗抑郁活性的报道。众所周知,药物代谢可以使药物失活,也可以使其转化为活性形式。有研究资料表明,积雪草苷在体内被转化成其苷元——积雪草酸[参见Rush WR,Murray GR,Graham DJ.Eur J Drug Metab Pharmacokinet.1993Oct-Dec;18(4):323-6;以及Grimaldi R,De Ponti F,D′Angelo Leg.J Ethnopharmacol.1990Feb;28(2):235-41]。
发明人对积雪草酸及其衍生物进行了大量的研究,发现所述及的积雪草酸的衍生物均具有抗抑郁活性,进而证实积雪草酸是积雪草苷在胃肠道内代谢的活性形式。直接使用积雪草酸,无须经过胃肠道细菌的代谢,使作用更直接,避免个体之间的胃肠道菌群活性有差异造成代谢产物的差异而产生药效上的差异,从而克服了积雪草苷给药剂量难以控制的问题,并提高了生物利用度。
此外,积雪草苷、羟基积雪草苷容易水解,其制备的制剂稳定性难以控制,使其工业化生产受到限制;本发明积雪草酸及其衍生物化学性质稳定,抗抑郁效果明显,故其更适于抗抑郁药物的工业化生产。
本发明所述及的积雪草酸及其衍生物还可以以组合物的形式施用于需要治疗的患者,所说的组合物包括治疗有效量的积雪草酸及其衍生物和医药学上可接受的载体;
所说的载体包括赋形剂,如淀粉、水等;润滑剂,如硬脂酸镁等;崩解剂,如微晶纤维素等;填充剂,如乳糖等;粘接剂,如预胶化淀粉、糊精等;
优选含有重量百分比为0.1~99.9%的积雪草酸及其衍生物;
积雪草酸及其衍生物的药物组合物可以采用本领域公知的方法制成各种剂型,如片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、注射剂等,采取口服或注射(包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、皮下注射)、粘膜透析等给药途径进行抑郁症的治疗。
用于患者时,剂量为0.6~60mg/kg·d天,该剂量通常根据患者的年龄和体重以及症状的状况决定。
积雪草酸是积雪草苷在胃肠道生物转化中的活性形式,直接使用积雪草酸,药物的生物利用度高,可以准确控制用药剂量。积雪草酸性质稳定,使用积雪草酸制备的制剂质量稳定。
实验证明,本发明的积雪草酸及其衍生物,以及药物组合物是一种安全、高效、稳定、价廉的预防和治疗抑郁症的药物,均具有较高的活性,尤其是积雪草酸、积雪草酸钠等化合物的活性更高,优于多塞平。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中,以下所述的实例是为了更好地阐述本发明,并不是用来限制本发明的范围。
实施例1、积雪草总苷元片剂的制备
处方:
积雪草总苷元 30g
淀粉 30g
乳糖 40g
羧甲基淀粉钠 5g
淀粉浆(7%) 适量
硬脂酸镁 1%(1.25g)
制成1000片
工艺:
取处方量积雪草总苷元,粉碎过100目筛,再将处方量的淀粉、乳糖粉碎过100目筛,混匀。将积雪草酸、羧甲基淀粉钠加入混匀的淀粉和乳糖中,混匀。加入适量7%淀粉浆拌匀,经16目铁筛丝网制粒,60℃以下干燥,整粒,加入适量硬脂酸镁混匀,分析含量后压片。可制成1000片每片含30mg积雪草总苷元的片剂。
实施例2、积雪草酸胶囊剂的制备
处方:
积雪草酸 30g
淀粉 160g
淀粉硅胶 10g
制成1000粒
工艺:
取处方量积雪酸,粉碎过100目筛,加入处方量的淀粉、淀粉硅胶中,混匀,直接装入胶囊,可制成1000粒每粒含30mg积雪草酸的胶囊剂。
实施例3、积雪草酸钠注射剂的制备
处方:
积雪草酸钠 10g
乙醇(95%) 4000g
丙二醇(C.P.) 1000g
注射用水 加至10000ml
制成1000支
工艺:
取20℃乙醇(95%)5000g,加入活性炭5g搅拌,经砂芯组减压过滤,备用。取处方量积雪草酸钠加入上述乙醇4000g中,加热至约50℃,充分搅拌,使之溶解澄明,然后加入处方量丙二醇,再加入新鲜注射用水使全量成10000ml,充分搅拌,混匀,加入活性炭3g,经砂芯组减压过滤澄明,合并前后滤液,再以专用砂芯精滤澄明。检查含量及澄明度合格后灌封,100℃流通蒸气灭菌30min,即得每只10ml含积雪草酸钠10mg的注射剂。
实施例4、积雪草总苷元混悬剂的制备
处方:积雪草总苷元 300g羧甲基纤维素钠(CMC) 100g蒸馏水 加至100000ml
制成1000瓶
工艺:
取处方量积雪草总苷元粉碎至200目,加入到已经溶胀好的处方量的CMC中,搅拌均匀,加入蒸馏水至100000ml,搅拌成混悬,即得每毫升含积雪草总苷元3mg的混悬剂。实施例5、积雪草总苷元的抗抑郁作用实验
积雪草总苷元的主要成分包括积雪草酸和羟基积雪草酸。积雪草总苷元的抗抑郁作用采用获得性小鼠绝望模型(小鼠悬尾实验和小鼠强迫游泳实验)进行检测和验证。
①实验动物:19~22克ICR雄性小鼠,每10只/笼群养,自由觅食和饮水,室温(23±2)℃,自然光照。
②药物配制:将被检测药物(积雪草总苷元,购于广西昌洲天然产物开发有限公司,批号:20021014,其中积雪草酸占41%,羟基积雪草酸占54%)按实施例4所述的方法制成混悬剂,临用时配成所需浓度。
③实验方法
A、小鼠悬尾实验
空白对照组:每组动物10只,给予与药物组等体积的0.1%的CMC溶液;
阳性对照药组:每组动物10只,给予药物多塞平,剂量50mg/kg;
试验药物组:每组动物10只,给予被检测药物(积雪草总苷元),分低、中、高剂量,分别为30mg/kg,60mg/kg,120mg/kg;
每天上午灌胃一次,连续给药7天。末次给药后1小时,将动物尾端2厘米部位贴在一水平支撑物上,使动物成倒挂状态,支撑物放置于一敞口箱内,其头部离底面约5厘米。记录小鼠6分钟内不动时间,各组小鼠平行操作,结果见表2。
表2、积雪草总苷元对小鼠悬尾实验和强迫游泳实验不动时间的影响
(
x±SD,n=10)
悬尾实验 强迫游泳实验
不动时间(秒) 不动时间(秒)
空白对照组 138.5±24.3 182.8±23.9
多塞平组(50mg/kg) 100.1±41.7* 108.5±67.6**
小剂量组(30mg/kg) 114.1±23.0* 150.6±46.4
中剂量组(60mg/kg) 105.8±26.1* 147.2±43.8*
大剂量组(120mg/kg) 101.7±24.2** 140.5±36.4**
*p<0.05;**p<0.01
B、小鼠强迫游泳实验
基本按照Porsolt方法进行。药物和剂量同小鼠悬尾实验,小鼠每天上午灌胃一次,连续给药7天。末次给药后1小时,将小鼠单独放入高20厘米、直径14厘米的圆柱型玻璃缸中,缸内水深10厘米,水温23~25℃。从小鼠入水后记时6分钟,记录后4分钟内的累计不动时间,各组小鼠平行操作。结果见表2。
从表2结果可以看出,积雪草总苷元的低、中、高3个剂量均能明显缩短小鼠悬尾和强迫游泳不动时间,表明积雪草总苷元具有明显的抗抑郁作用。
实施例6、积雪草酸的抗抑郁作用实验
积雪草酸的抗抑郁作用采用获得性小鼠绝望模型(小鼠悬尾实验和小鼠强迫游泳实验)进行检测和验证。
①实验动物:同实施例5。
②药物配制:积雪草酸购于广西昌洲天然产物开发有限公司,批号:20021014,纯度:96.20%,药物配制方法同实施例5。
③实验方法
A、小鼠悬尾实验
空白对照组:同实施例5;
阳性对照药组:同实施例5;
试验药物组:同实施例5;
操作方法同实施例5,结果见表3。
表3、积雪草酸对小鼠悬尾实验和强迫游泳实验不动时间的影响
(
x±SD,n=10)
悬尾实验 强迫游泳实验
不动时间(秒) 不动时间(秒)
空白对照组 138.5±24.3 182.8±23.9
多塞平组(50mg/kg) 100.1±41.7* 108.5±67.6**
小剂量组(30mg/kg) 104.4±25.7* 159.9±24.3*
中剂量组(60mg/kg) 87.9±30.1** 156.5±28.5*
大剂量组(120mg/kg) 86.8±22.5** 147.5±29.3**
*p<0.05;**p<0.01
B、小鼠强迫游泳实验
同实施例5,结果见表3。
从表3结果可以看出,积雪草酸的低、中、高3个剂量均能显著缩短小鼠悬尾不动时间,明显缩短小鼠强迫游泳不动时间,表明积雪草酸具有明显的抗抑郁作用。
实施例7、羟基积雪草酸的抗抑郁作用实验
羟基积雪草酸的抗抑郁作用采用获得性小鼠绝望模型(小鼠悬尾实验和小鼠强迫游泳实验)进行检测和验证。
①实验动物:同实施例5。
②药物配制:羟基积雪草酸购于广西昌洲天然产物开发有限公司,批号:20021014,纯度:93.76%,药物配制方法同实施例5。
③实验方法
A、小鼠悬尾实验
空白对照组:同实施例5;
阳性对照药组:同实施例5;
试验药物组:同实施例5;
操作方法同实施例5,结果见表4。
B、小鼠强迫游泳实验
同实施例5,结果见表4。
表4、羟基积雪草酸对小鼠悬尾实验和强迫游泳实验不动时间的影响
悬尾实验 强迫游泳实验
不动时间(秒) 不动时间(秒)
空白对照组 138.5±24.3 182.8±23.9
多塞平组(50mg/kg) 100.1±41.7* 108.5±67.6**
小剂量组(30mg/kg) 110.5±30.6* 161.1±24.4
中剂量组(60mg/kg) 107.4±37.4* 154.9±33.0*
大剂量组(120mg/kg) 97.7±25.4** 149.6±34.0*
*p<0.05;**p<0.01
从表4结果可以看出,羟基积雪草酸的低、中、高3个剂量均能明显缩短小鼠悬尾和强迫游泳不动时间,表明羟基积雪草酸具有明显的抗抑郁作用。
实施例8、积雪草酸钠的抗抑郁作用实验
积雪草酸的盐类衍生物积雪草酸钠的制备:在室温和搅拌条件下,将积雪草酸(4.89g,10mmol)的95%乙醇溶液(80ml)分别加入氢氧化钠(12mmol)的70%乙醇溶液(80ml)中,加入开始15分钟后,将所得混合物在50~60℃下加热20分钟。减压蒸除溶剂,残渣水洗2次,用95%乙醇重结晶,得到积雪草酸钠:白色结晶,mp.312-314℃,1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.14(1H,brs,H-12),2.11(1H,d,H-18),1.05,0.93,0.74,0.54(each3H,s),0.92,0.82(each3H,d)与积雪草酸1H-NMR图谱比较δ11.96(1H,brs,-COOH)峰消失说明积雪草酸已经形成相应的盐。
积雪草酸钠的抗抑郁作用采用获得性小鼠绝望模型(小鼠悬尾实验和小鼠强迫游泳实验)进行检测和验证。
①实验动物:同实施例5。
②药物配制:同实施例5。
③实验方法
A、小鼠悬尾实验
空白对照组:同实施例5;
阳性对照药组:同实施例5;
试验药物组:同实施例5;
操作方法同实施例5,结果见表5。
B、小鼠强迫游泳实验
同实施例5,结果见表5。
表5、积雪草酸钠对小鼠悬尾实验和强迫游泳实验不动时间的影响
悬尾实验 强迫游泳实验
不动时间(秒) 不动时间(秒)
空白对照组 138.5±24.3 182.8±23.9
多塞平组(50mg/kg) 100.1±41.7* 108.5±67.6**
小剂量组(30mg/kg) 106.7±24.6* 155.3±26.2*
中剂量组(60mg/kg) 89.5±28.0** 151.4±27.1*
大剂量组(120mg/kg) 84.3±24.9** 148.8±30.7**
*p<0.05;**p<0.01
从表5结果可以看出,积雪草酸钠的低、中、高3个剂量均能明显缩短小鼠悬尾和强迫游泳不动时间,表明积雪草酸钠具有明显的抗抑郁作用。
实施例9、积雪草总苷元、积雪草酸、羟基积雪草酸、积雪草酸钠、积雪草酸甲酯的利血平对抗实验
①实验动物:ICR雄性小鼠,19~22克。
②实验方法:对利血平所致小鼠眼睑下垂的影响按文献方法。小鼠每组10只,分成7组:
空白对照组:给予与药物组等体积的0.1%CMC溶液;
阳性对照药组:给予药物多塞平,剂量50mg/kg;
积雪草总苷元组:剂量60mg/kg;
积雪草酸组:同上;
羟基积雪草酸组:同上;
积雪草酸钠组:同上;
积雪草酸甲酯组:同上;
小鼠尾静脉注射利血平2mg/kg后,立即静脉给药,60分钟后将动物单个竖放15秒,观察出现眼睑下垂的动物数,计算拮抗率,结果见表6。
拮抗率(%)=(每组实验动物数-眼睑下垂的动物数)/每组实验动物数;
表6、积雪草总苷元、积雪草酸、羟基积雪草酸、积雪草酸钠、积雪草酸甲酯利血平对抗作用
组别 剂量 小鼠眼睑下垂数(只) 拮抗率(%)
空白对照 0 0
多塞平组 50mg/kg 6 40
积雪草总苷元组 60mg/kg 3 70
积雪草酸组 60mg/kg 3 70
羟基积雪草酸组 60mg/kg 4 60
积雪草酸钠 60mg/kg 2 80
积雪草酸甲酯 60mg/kg 3 70
从表6结果可以看出,积雪草总苷元、积雪草酸、羟基积雪草酸、积雪草酸钠、积雪草酸甲酯对利血平所致小鼠眼睑下垂具有拮抗作用,表明积雪草总苷元、积雪草酸、羟基积雪草酸、积雪草酸钠、积雪草酸甲酯均具有明显的抗抑郁作用。
Claims (4)
1.积雪草酸及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用。
2.含有积雪草酸及其衍生物的药物组合物在制备抗抑郁药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所说的积雪草酸及其衍生物包括积雪草酸、积雪草酸甲酯、积雪草酸乙酯、积雪草酸丙酯、积雪草酸钠、积雪草酸钾、积雪草酸钙、积雪草酸镁、积雪草酸铵、积雪草酸甲铵、积雪草酸乙铵、积雪草酸二乙铵、积雪草酸三乙铵、羟基积雪草酸、羟基积雪草酸甲酯、羟基积雪草酸乙酯、羟基积雪草酸丙酯、羟基积雪草酸钠、羟基积雪草酸钾、羟基积雪草酸钙、羟基积雪草酸镁、羟基积雪草酸铵、羟基积雪草酸甲铵、羟基积雪草酸乙铵、羟基积雪草酸二乙铵或羟基积雪草酸三乙铵中的一种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200310108854 CN1256090C (zh) | 2003-11-25 | 2003-11-25 | 积雪草酸及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 200310108854 CN1256090C (zh) | 2003-11-25 | 2003-11-25 | 积雪草酸及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1543964A true CN1543964A (zh) | 2004-11-10 |
CN1256090C CN1256090C (zh) | 2006-05-17 |
Family
ID=34334897
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 200310108854 Expired - Fee Related CN1256090C (zh) | 2003-11-25 | 2003-11-25 | 积雪草酸及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1256090C (zh) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101969942A (zh) * | 2008-01-11 | 2011-02-09 | 上海医药工业研究院 | 基于积雪草酸及其特定盐的治疗剂 |
CN102641273A (zh) * | 2011-02-17 | 2012-08-22 | 苏州迪星生物医药科技有限公司 | 积雪草酸及其衍生物的新用途 |
CN102690314A (zh) * | 2011-03-22 | 2012-09-26 | 上海医药工业研究院 | 一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐及其制备方法 |
CN102755328A (zh) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | 上海医药工业研究院 | 积雪草酸盐微乳软胶囊及其制备方法 |
CN103816164A (zh) * | 2014-01-26 | 2014-05-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 积雪草酸衍生物a1在制备抗抑郁药物中的应用 |
CN103980339A (zh) * | 2014-05-14 | 2014-08-13 | 中国人民解放军第二军医大学 | 积雪草酰-l-色氨酸及其在制备抗抑郁药物中的应用 |
CN104829678A (zh) * | 2014-02-10 | 2015-08-12 | 上海医药工业研究院 | 积雪草酸盐及其制备方法和用途 |
CN104829677A (zh) * | 2014-02-10 | 2015-08-12 | 上海医药工业研究院 | 一种羟基积雪草酸盐及其制备方法和用途 |
CN104961790A (zh) * | 2015-05-18 | 2015-10-07 | 中国人民解放军海军医学研究所 | 积雪草酸衍生物、其制备方法及其在制备抗抑郁药物中的应用 |
CN105017373B (zh) * | 2008-01-11 | 2017-01-04 | 上海医药工业研究院 | 基于积雪草酸及其特定盐的治疗剂 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102038701B (zh) | 2009-10-20 | 2012-06-27 | 张作光 | 芍药内酯苷的抗抑郁用途 |
-
2003
- 2003-11-25 CN CN 200310108854 patent/CN1256090C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105017373B (zh) * | 2008-01-11 | 2017-01-04 | 上海医药工业研究院 | 基于积雪草酸及其特定盐的治疗剂 |
CN101969942A (zh) * | 2008-01-11 | 2011-02-09 | 上海医药工业研究院 | 基于积雪草酸及其特定盐的治疗剂 |
CN102641273A (zh) * | 2011-02-17 | 2012-08-22 | 苏州迪星生物医药科技有限公司 | 积雪草酸及其衍生物的新用途 |
CN102690314B (zh) * | 2011-03-22 | 2015-06-10 | 上海医药工业研究院 | 一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐及其制备方法 |
CN102690314A (zh) * | 2011-03-22 | 2012-09-26 | 上海医药工业研究院 | 一种无定型积雪草酸氨丁三醇盐及其制备方法 |
CN102755328A (zh) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | 上海医药工业研究院 | 积雪草酸盐微乳软胶囊及其制备方法 |
CN102755328B (zh) * | 2011-04-29 | 2015-05-06 | 上海医药工业研究院 | 积雪草酸盐微乳软胶囊及其制备方法 |
CN103816164B (zh) * | 2014-01-26 | 2015-07-08 | 中国人民解放军第二军医大学 | 积雪草酸衍生物a1在制备抗抑郁药物中的应用 |
CN103816164A (zh) * | 2014-01-26 | 2014-05-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 积雪草酸衍生物a1在制备抗抑郁药物中的应用 |
CN104829678A (zh) * | 2014-02-10 | 2015-08-12 | 上海医药工业研究院 | 积雪草酸盐及其制备方法和用途 |
CN104829677A (zh) * | 2014-02-10 | 2015-08-12 | 上海医药工业研究院 | 一种羟基积雪草酸盐及其制备方法和用途 |
CN104829678B (zh) * | 2014-02-10 | 2017-01-11 | 上海医药工业研究院 | 积雪草酸盐及其制备方法和用途 |
CN103980339A (zh) * | 2014-05-14 | 2014-08-13 | 中国人民解放军第二军医大学 | 积雪草酰-l-色氨酸及其在制备抗抑郁药物中的应用 |
CN103980339B (zh) * | 2014-05-14 | 2016-04-27 | 中国人民解放军第二军医大学 | 积雪草酰-l-色氨酸及其在制备抗抑郁药物中的应用 |
CN104961790A (zh) * | 2015-05-18 | 2015-10-07 | 中国人民解放军海军医学研究所 | 积雪草酸衍生物、其制备方法及其在制备抗抑郁药物中的应用 |
CN104961790B (zh) * | 2015-05-18 | 2019-03-26 | 中国人民解放军海军医学研究所 | 积雪草酸衍生物、其制备方法及其在制备抗抑郁药物中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1256090C (zh) | 2006-05-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1772011A (zh) | 银杏叶提取物组合物及其制备方法 | |
CN1161389C (zh) | 银杏叶聚戊烯醇和银杏叶提取物(gbe)的制备方法及其用途 | |
CN1256090C (zh) | 积雪草酸及其衍生物在制备抗抑郁药物中的应用 | |
CN101040915A (zh) | 一种双黄连注射液的制备方法及其成分检测方法 | |
CN1733766A (zh) | 具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物及其药物组合物 | |
CN1555793A (zh) | 柚皮素及其盐用于制备止咳化痰药物 | |
CN1785261A (zh) | 一种伏生紫堇总碱及其制备方法和其药物组合物 | |
CN1872278A (zh) | 一种药物组合物 | |
CN1568960A (zh) | 高纯度绿原酸制剂 | |
CN1686317A (zh) | 具有神经保护作用的银杏总内酯组合物 | |
CN1628662A (zh) | 具有镇痛作用的药物 | |
CN1803787A (zh) | 贯叶金丝桃总黄酮提取物、其制备及应用 | |
CN1535969A (zh) | 夏天无总生物碱及其制备方法和应用 | |
CN1186051C (zh) | 一种化痰止咳的药物及其生产方法 | |
CN1679648A (zh) | 脉络宁注射制剂及其制备方法和它的质量控制方法 | |
CN1616060A (zh) | 一种活血化淤,行气止痛的中药滴丸制剂 | |
CN1316960C (zh) | 复方蛤青滴丸及其制备方法 | |
CN101077873A (zh) | 新的neo-克罗烷型二萜化合物及其应用 | |
CN1186026C (zh) | 羟乙葛根素在制备治疗缺血性脑血管病新药中的应用 | |
CN1301108C (zh) | 美他多辛分散片及其制备方法 | |
CN1166402C (zh) | 一种具有保健作用的中药组合物 | |
CN1887906A (zh) | 来自蚕的降糖多肽及其制法和用途 | |
CN1772122A (zh) | 一种具有消炎、解毒功效的了哥王制剂 | |
CN1274301C (zh) | α-(3R3-4R4-5R5)-苯甲基-β-(3R3 -4R4-5R5)-苯甲基-γ-丁内酯在制备降血糖药物中的应用 | |
CN1287800C (zh) | 调节神经系统、治疗癫痫病的药物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060517 Termination date: 20121125 |