CN110478361A - 一种安全性高的灯盏花乙素药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药技术领域，公开了一种安全性高的灯盏花乙素药物组合物及其制备方法。本发明所述的药物组合物含有灯盏花乙素或其药学上可接受的盐和含量分别不高于0.5％的式Ⅱ和式Ⅲ所示的化合物以及含量不高于0.7％的式Ⅳ所示的化合物，且不含式Ⅴ所示的化合物。本发明所述灯盏花乙素药物组合物及其制剂具有更好的安全性、有效性和稳定性，其作为灯盏花乙素原料可有效降低或避免灯盏花素注射给药所致的静脉栓塞等不良反应。本发明所述灯盏花乙素药物组合物制备工艺简单，适用于工业大规模生产，值得市场推广。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种安全性高的灯盏花乙素药物组合物及其制备方法。
背景技术
灯盏花为菊科植物短葶飞蓬Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草，主要分布于云南省，首载于《滇南本草》，用于治疗中风后遗症、风湿、胸痹等症。云南省药物研究所张人伟经过长期的研究，确定了治疗中风及其后遗症、冠心病和心绞痛的主要活性成分为灯盏花素(Breviscapine)。张人伟和上海医药工业研究院段士道(张人伟，杨生元，林詠月.灯盏花的化学成分研究-焦福康酸及一种新甙元的分离[J].药学学报.1981，16(1)：68-69；段士道.1980年国内新药研究概况(续)[J].医院药学杂志，1981，1(4)：24-27)认为，灯盏花素主要含灯盏花甲素(Apigenin-7-O-glucuronside)和灯盏花乙素(Scutellarin，又名野黄芩苷，分子式C21H18O12，分子量：462.37)，以灯盏花乙素为主。二十世纪七十年代经学者研究从中分离的灯盏花乙素为治疗中风及冠心病、心绞痛的有效成分，《中国药典》2015年版规定供注射给药的灯盏花素原料药中灯盏花乙素含量为98％以上。
灯盏花乙素结构式
《中国药典》2015年版中供注射用的灯盏花素“相关物质”项下规定，总相关物质不超过2.0％，但是没有对其中的任何单个杂质做定性和定量规定。为了确保用药的安全，有必要对灯盏花素中的杂质进行研究，并做限度规定。
灯盏花素原料药相关物质的分离和结构鉴定(张赟华，董媛，张雯杰，等.灯盏花素原料药相关物质的分离和结构鉴定[J].药学研究，2016，35(3)：145-171)报道了采用滇虹药业集团玉溪生物制药有限公司的一批灯盏花素原料中主要杂质为6-羟基山奈酚-7-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸、灯盏花甲素、野黄芩素和芹菜素，但是未报道该灯盏花素原料药中4个杂质的含量。灯盏花素有关物质研究(伏继萍.灯盏花素有关物质研究[J].亚太传统医药，2016,12(6)：39-41)报道了采用3个不同厂家共6个不同批次的灯盏花素原料中定性主要杂质为6-羟基山奈酚-7-O-β-D-葡萄糖醛酸、灯盏花甲素、野黄芩素和芹菜素，并报道了这四个杂质的含量。张人伟等人(张人伟，樊献俄，李来伟，等.灯盏花及其药物灯盏花素中酚类成分的鉴定和含量测定[J].天然产物研究与开发，2015,27:962-970)报道了灯盏花素中十余种微量黄酮类化合物，包括式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ，并对这些化合物在灯盏花全草中的含量进行了分析，而未进行灯盏花素中相关杂质的含量分析。
关于高纯度灯盏花乙素原料药的制备有不少的专利，比如CN1298728C、CN1303092C、CN1317289C、CN1317290C、CN102993249B、CN106806348A等，但是这些专利都没有对灯盏花乙素中的杂质进行定性定量研究。灯盏花素因口服生物利用度低，临床主要制剂的给药方式为静脉注射，根据用药安全性的要求，对于药品本身的质量要求较高，如能对其杂质进行定性并进行限度规定，将有利于患者用药安全，真正做到放心用药。
野黄芩素作为灯盏花乙素(野黄芩苷)的苷元和活性代谢物，它虽然具有更强相关生物活性(颜承，徐冠玲，谢梦，等.野黄芩苷和野黄芩素制备研究进展[J].中成药，2015，37(8)：1785-1790)，但是它本身溶解性远远比灯盏花乙素差，如果注射用灯盏花素中野黄芩素含量过高，注射过程中会析出，使患者注射过程疼痛感明显，顺应性差，而且微粒注入人体后，可堵塞毛细血管形成血栓，微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；此外，微粒还可以产生过敏反应、热原反应；若侵入肺、脑、肾、眼等组织也可形成栓塞，并由于巨噬细胞的包围和增殖，形成肉芽肿等危害。因此微粒及异物的危害是潜在的和长期的。此外，野黄芩素的结构中含有三个邻位酚羟基，使其性质不够稳定，在空气中易氧化变为醌类衍生物。因此，灯盏花乙素中如果野黄芩素含量过高，会影响其稳定性，产品澄清度检查较难合格。
有关灯盏花甲素的生物活性报道，2008年姜瑞芝等(姜瑞芝，高其品，睢大员，等.芹菜素-7-O-β-D葡萄糖醛酸苷在制备治疗痴呆疾病药物中的用途[P]，中国：200810050872.3，2008-10-29)人用雄性Wistar大鼠做了用5,4’-二羟基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖醛酸对海人藻酸损伤迈内特基底核导致的老年痴呆、β-淀粉样蛋白导致的老年痴呆以及大脑中动脉梗塞(MCAO)拟血管性痴呆的治疗作用实验。病理结果显示，5,4’-二羟基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖醛酸对海人藻酸所致大鼠痴呆引起的脑组织病理改变菌有一定改善作用，5,4’-二羟基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖醛酸可减轻β-淀粉样蛋白所致大鼠脑皮层及海马的病理损害，对β-淀粉样蛋白致大鼠痴呆有一定的治疗作用。2005年，Lee,Keyong Ho等(Lee,Keyong Ho；Yoon,Won Ho；Cho,Choa Hyung.Anti-ulcer effect of apigenin-7-O-β-D-glueuronide isolated from Chrysanthemum morifolium ramataelle.SaengyakHakhoechi,2005,36(3):171-176)在菊花中提出了5,4’-二羟基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖醛酸并证明了明显的抗溃疡的作用。2005年，Min等(Min Y.,Yim s.,Bai K.et al.The effetesof apigenin-7-O-β-D-glueuronopyra noside on reflux oesophagitis and gastritisin rats.Autonomic&Autacoid Pharmacology，2005，25(3):85-91.)用芹菜素、奥美拉唑以及从臭梧桐叶中提取了5,4’-二羟基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖醛酸在小鼠体内做抗反流性食道炎以及抗胃炎实验，实验结果发现与5,4’-二羟基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖醛酸比芹菜素和奥美拉唑更能有效的减小胃损伤范围，并且它还能减少由诱导反流性食管炎而产生的MOA的含量，清除急性食管炎产生的谷胱甘肽(GSH)。实验结果表明5,4’-二羟基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖醛酸有抗氧化活性，并且在抗反流性食道炎以及抗胃炎方面5,4’-二羟基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖醛酸比芹菜素和奥美拉唑更有效，因此，5,4’-二羟基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖醛酸将非常有希望用于治疗急性食管炎以及胃炎。未见式Ⅴ灯盏花甲素治疗中风及其后遗症、冠心病和心绞痛的报道。
综合以上，目前尚无含有灯盏花乙素或其药学上可接受的盐和含量分别不高于0.5％的式Ⅱ和式Ⅲ所示的化合物、含量不高于0.7％的式Ⅳ所示的化合物，且不含式Ⅴ所示的化合物的相关报道，更无该组合物中杂质Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ限量的报道。
发明内容
本发明的目的在于通过对灯盏花素原料药进行杂质研究，对主要杂质Ⅱ、Ⅲ杂质Ⅳ进行物质确定和含量分析，提供一种安全性高的灯盏花乙素药物组合物及其制备方法。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种药物组合物，含有灯盏花乙素或其药学上可接受的盐和含量分别不高于0.5％的式Ⅱ和式Ⅲ所示的化合物以及含量不高于0.7％的式Ⅳ所示的化合物，且不含式Ⅴ所示的化合物；
所述杂质结构式II为：
所述杂质结构式Ⅲ为：
当R1＝H时，R2＝OH；当R1＝OH时，R2＝H
所述杂质结构式Ⅳ所示为：野黄芩素
所述杂质结构式Ⅴ所示为：灯盏花甲素
其中，作为优选，所述灯盏花乙素或其药学上可接受的盐的含量不低于98.5％。即所述药物组合物含有含量不低于98.5％的灯盏花乙素或其药学上可接受的盐、含量均不高于0.5％的式Ⅱ和式Ⅲ所示的化合物，含量不高于0.7％的式Ⅳ所示的化合物，不含式Ⅴ所示的化合物，余量为其他相关物质。
进一步的，作为优选，所述药物组合物中所述灯盏花乙素或其药学上可接受的盐与式Ⅱ、式Ⅲ的重量比均不高于200:1，与式Ⅳ之间重量比不高于1000:7。
进一步，所述药物组合物中，所述灯盏花乙素药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐、精氨酸盐、葡甲胺盐的任意一种或其组合物。
本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
①、取含量80％以上的灯盏花素粗品，加入5-10倍重量的水中，用碱液调pH至6.0-9.0，加热溶解，溶液备用；
②、取①的溶液，加入5-20倍体积的丙酮或乙醇，搅拌，结晶，过滤；
③、取②的滤饼，加无机酸调pH至1-4，过滤，用水洗滤饼至中性；
④、取③的滤饼，用碱液加热溶解并调pH至6.0-9.0，滤过，滤液备用；
⑤、将④的滤液上树脂柱吸附，用纯化水洗脱，弃掉0.5-1.5倍柱体积洗脱液，再收集0.2-1.6倍柱体积洗脱液部分；
⑥、将上述收集的洗脱液用无机酸调pH至1-4，过滤，水洗滤饼至中性，滤饼收集后50-100℃干燥，即得灯盏花素原料药；
⑦、若⑥中所得灯盏花素原料药纯度小于98.5％，则该物料重复④、⑤、⑥步骤。
其中，步骤①和步骤④所述的碱液优选为10％-20％碳酸氢钠或碳酸钠溶液、1％-10％氢氧化钠溶液、1％-10％氢氧化钾溶液、20％-40％精氨酸溶液、10-40％葡甲胺溶液、5-40％的磷酸氢二钠、5-40％的磷酸氢二钾。
在一些实施方案中，步骤①所述碱液为20％碳酸氢钠溶液；步骤④所述碱液为10％磷酸氢二钠。
在一些实施方案中，步骤①所述碱液为20％精氨酸溶液；步骤④所述碱液为20％精氨酸溶液。
作为优选，所述的无机酸为5-20％盐酸、5-20％硫酸、10-20％磷酸或5-50％冰醋酸。
在一些实施方案中，所述的无机酸为20％冰醋酸。在一些实施方案中，所述的无机酸为10％盐酸。
作为优选，所述的大孔吸附树脂为UniPMM40500、UniBRE、UniPMM20500、UniPMM201000、UniPMM401000、UniPMM50500、UniPMM501000、BS-65、AB-8、D-101中的任意一种。
在一些实施方案中，所述的大孔吸附树脂为UniPMM40500大孔树脂。
在一些实施方案中，所述的大孔吸附树脂为UniBRE大孔树脂。
本发明还提供了一种药物制剂，包括上述药物组合物。
作为优选，所述的药物制剂中所述每个制剂单位中所述药物组合物含量为10mg-800mg。
所述药物制剂可以为临床上可接受的任意一种注射制剂或者口服制剂。
其中，作为优选，所述注射制剂中所述药物组合物日摄入剂量为50mg-800mg。更优选为50-600mg。
作为优选，所述口服制剂中所述药物组合物日摄入剂量为50mg-50g。更优选为100mg-20g。
由上述技术方案可知，本发明提供了一种安全性高的灯盏花乙素药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物含有灯盏花乙素或其药学上可接受的盐和含量分别不高于0.5％的式Ⅱ和式Ⅲ所示的化合物以及含量不高于0.7％的式Ⅳ所示的化合物，且不含式Ⅴ所示的化合物。本发明所述灯盏花乙素药物组合物及其制剂具有更好的安全性、有效性和稳定性，其作为灯盏花乙素原料可有效降低或避免灯盏花素注射给药所致的静脉栓塞等不良反应。本发明所述灯盏花乙素药物组合物制备工艺简单，适用于工业大规模生产，值得市场推广。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为实施例2所述的安全性高的灯盏花乙素HPLC图；
图2为式Ⅴ的HPLC图。
具体实施方式
本发明公开了一种安全性高的灯盏花乙素药物组合物及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及产品已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
其中相关物质检测方法的色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1％磷酸溶液(40:60)为流动相；流速为每分钟1.0ml；柱温40℃；检测波长335nm。理论板数按野黄芩苷峰计算应不低于5000。
检查法取待测样品适量(相当于野黄芩苷20mg)，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声处理(功率300W，频率50kHz)45分钟，放至室温，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液5μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，其中，与灯盏花乙素相对保留时间约为0.56-0.64的是杂质Ⅱ，与灯盏花乙素相对保留时间约为0.68-0.73的是杂质Ⅲ，与灯盏花乙素相对保留时间约为2.38-2.45的是杂质Ⅳ，与灯盏花乙素相对保留时间约为1.48-1.6的是杂质Ⅴ，计算杂质含量在0.05％以上的杂质峰。
实施例1：
取含量为81％的灯盏花素粗品1000g，置于不锈钢桶中，加入6000g水中，用20％碳酸氢钠溶液调pH至7.0，加热溶解，溶液中加入6倍体积的丙酮，搅拌，结晶，过滤。取滤饼，加20％冰醋酸调pH至2，过滤，滤饼用水洗至中性，再用10％磷酸氢二钠加热溶解并调pH值至7.5，滤过，滤液上UniPMM40500大孔树脂柱，用纯化水洗脱，弃掉0.6倍柱体积洗脱液，收集0.4倍柱体积洗脱液，将收集到的洗脱液用20％冰醋酸调pH至2，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，55℃干燥，得到灯盏花乙素纯度为99.2％的原料药。相关物质检测其中，杂质Ⅱ为0.06％，杂质Ⅲ为0.14％，杂质Ⅳ为0.35％，不含杂质Ⅴ。
实施例2：
取含量为85％的灯盏花素粗品1000g，置于不锈钢桶中，加入8000g水中，用20％精氨酸溶液调pH至7.5，加热溶解，溶液中加入15倍体积的乙醇，搅拌，结晶，过滤。取滤饼，加10％盐酸调pH至1，过滤，滤饼用水洗至中性，再用20％精氨酸调加热溶解并调pH值至8，滤过，滤液上UniBRE大孔树脂柱，用纯化水洗脱，弃掉0.7倍柱体积洗脱液，收集0.5倍柱体积洗脱液，将收集到的洗脱液用10％盐酸调pH至1，过滤，滤饼用纯化水洗至中性，75℃干燥，得到灯盏花乙素纯度为99.6％的原料药。相关物质检测其中，杂质Ⅱ为0.05％，杂质Ⅲ为0.14％，杂质Ⅳ为0.15％，不含杂质Ⅴ。
实施例3：
称取实施例2得到的纯度为99.6％的灯盏花乙素231g(0.5摩尔)，加入700ml水中，搅拌并加热至60℃；另取葡甲胺97.5g(0.5摩尔)，加200ml水使之溶解；60℃下将葡甲胺水溶液缓缓滴加到灯盏花乙素水溶液中，并搅拌约1h，过滤，减压浓缩，60℃真空干燥，即得灯盏花乙素葡甲胺盐，纯度为99.1％。
实施例4：
称取实施例2得到的纯度为99.6％的灯盏花乙素300g，加入1000ml沸水中，加15％精氨酸水溶液调pH为7.0，过滤后减压浓缩，60℃真空干燥，即得灯盏花乙素精氨酸盐，纯度为99.2％。
实施例5：澄清度试验：
精密称取实施例1和实施例2制备的灯盏花乙素适量，加入1％碳酸氢钠溶液并稀释成每1mL含0.02mg的溶液，在5分钟内依法检查，应澄清，与黄绿色6号标准比色液(《中国药典》(2015版)通则0901第一法)比较，不得更深。试验结果如下表1：
表1澄清度试验结果
| 样品名称 | 结论 |
| 实施例1制备的灯盏花乙素 | 符合规定 |
| 实施例2制备的灯盏花乙素 | 符合规定 |
称取实施例1得到的纯度为99.2％的灯盏花乙素1g，加入0.012g野黄芩素，灯盏花乙素纯度变为98.0％。澄清度结果见表2。
表2加入野黄芩素后的澄清度结果
实施例6：实施例1的制备灯盏花乙素安全性试验
1、SD大鼠单次静脉注射高纯度灯盏花素毒性评价
实验动物：SD大鼠，50只，雌雄各半。
主要试药试剂：实施例1获得的高纯度灯盏花素制备的注射用灯盏花素，50mg/支，批号20170407-1，昆明龙津药业股份有限公司生产；注射用灯盏花素辅料，100mg/支，批号20170601，昆明龙津药业股份有限公司生产，0.9％氯化钠注射液，批号1611171G，安徽双鹤药业有限责公司。
实验方法：
实验分组：5组，每组10只，雌雄各半。
给药方法：单次静脉注射。
给药剂量：0(0.9％氯化钠注射液)、0(注射用灯盏花素辅料)、500、750、1000mg/kg。
观察期：14天。
观察内容：包括但不限于给药部位、皮肤、被毛、眼、耳、鼻、口腔、胸部、腹部、泌尿生殖部、四肢等部位，以及呼吸、运动、泌尿、排便和行为学等。
实验结论：本试验最大耐受剂量(MTD)为750mg/kg(相当于人日摄入量为7500mg)。
2、SD大鼠静脉注射高纯度灯盏花素重复四周恢复期四周毒性评价
实验动物：SD大鼠，200只，雌雄各半。
主要试药试剂：实施例1获得的高纯度灯盏花素制备的注射用灯盏花素，50mg/支，批号20170407-1，昆明龙津药业股份有限公司生产；注射用灯盏花素辅料，100mg/支，批号20170601，昆明龙津药业股份有限公司生产，0.9％氯化钠注射液，批号1611171G，安徽双鹤药业有限责公司。
实验方法：
实验分组：5组，每组40只，雌雄各半。
给药方法：一日一次，静脉注射，重复给药28天。
给药剂量：0(0.9％氯化钠注射液)、0(注射用灯盏花素辅料)、200、400、600mg/kg。
恢复期观察期：29天。
观察内容：包括但不限于给药部位、皮肤、被毛、眼、耳、鼻、口腔、胸部、腹部、泌尿生殖部、四肢等部位，以及呼吸、运动、泌尿、排便和行为学等。
实验结论：本试验未观察到损害作用的剂量(No Observed AdverseEffectLevel，NOAEL)为200mg/kg(相当于人日摄入量为2000mg)。
3、Beagle犬单次静脉注射高纯度灯盏花素毒性评价
实验动物：Beagle犬，8只，雌雄各半。
主要试药试剂：实施例1获得的高纯度灯盏花素制备的注射用灯盏花素，50mg/支，批号20170407-1，昆明龙津药业股份有限公司生产；注射用灯盏花素辅料，100mg/支，批号20170601，昆明龙津药业股份有限公司生产，0.9％氯化钠注射液，批号1611171G，安徽双鹤药业有限责公司。
实验方法：
实验分组：4组，每组2只，雌雄各半。
给药方法：单次静脉注射。
给药剂量：0(0.9％氯化钠注射液)、0(注射用灯盏花素辅料)、200、400mg/kg。
观察期：14天。
观察内容：包括但不限于给药部位、皮肤、被毛、眼、耳、鼻、口腔、胸部、腹部、泌尿生殖部、四肢等部位，以及呼吸、运动、泌尿、排便和行为学等。
实验结论：本试验最大耐受剂量(MTD)为200mg/kg(相当于人日摄入量为6666mg)。
4、Beagle犬静脉注射高纯度灯盏花素重复四周恢复期四周毒性评价
实验动物：Beagle犬，50只，雌雄各半。
主要试药试剂：实施例1获得的高纯度灯盏花素制备的注射用灯盏花素，50mg/支，批号20170407-1，昆明龙津药业股份有限公司生产；注射用灯盏花素辅料，100mg/支，批号20170601，昆明龙津药业股份有限公司生产；0.9％氯化钠注射液，批号1611171G，安徽双鹤药业有限责公司。
实验方法：
实验分组：5组，每组10只，雌雄各半。
给药方法：一日一次，静脉注射，重复给药28天。
给药剂量：0(0.9％氯化钠注射液)、0(注射用灯盏花素辅料)、25、50、100mg/kg。
恢复期观察期：28天。
观察内容：包括但不限于给药部位、皮肤、被毛、眼、耳、鼻、口腔、胸部、腹部、泌尿生殖部、四肢等部位，以及呼吸、运动、泌尿、排便和行为学等。
实验结论：本试验未观察到损害作用的剂量(No Observed Adverse EffectLevel，NOAEL)为25mg/kg(相当于人日摄入量为833.3mg)。
实施例7：实施例2的制备灯盏花乙素安全性试验
采用SD大鼠单次灌胃给予高纯度灯盏花素毒性进行评价
实验动物：SD大鼠，30只，雌雄各半。
主要试药试剂：实施例2所得高纯度灯盏花素，批号M15 20170321，昆明龙津药业股份有限公司生产；0.5％羧甲基纤维素钠。
实验方法：
实验分组：3组，每组10只，雌雄各半。
给药方法：灌胃给药。
给药剂量：5000mg/kg。
观察期：14天。
观察内容：包括但不限于给药部位、皮肤、被毛、眼、耳、鼻、口腔、胸部、腹部、泌尿生殖部、四肢等部位，以及呼吸、运动、泌尿、排便和行为学等。
实验结论：本试验最大给药剂量为5000mg/kg(相当于人日摄入量为50g)。
Claims (10)
1.一种药物组合物，含有灯盏花乙素或其药学上可接受的盐和含量分别不高于0.5％的式Ⅱ和式Ⅲ所示的化合物以及含量不高于0.7％的式Ⅳ所示的化合物，且不含式Ⅴ所示的化合物；
所述杂质结构式II为：
所述杂质结构式Ⅲ为：
当R1＝H时，R2＝OH；当R1＝OH时，R2＝H
所述杂质结构式Ⅳ为：
所述杂质结构式Ⅴ为：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述灯盏花乙素或其药学上可接受的盐的含量不低于98.5％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，所述灯盏花乙素或其药学上可接受的盐与式Ⅱ、式Ⅲ的重量比均不高于200:1，与式Ⅳ之间重量比不高于1000:7。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，所述灯盏花乙素药学上可接受的盐选自钠盐、钾盐、精氨酸盐、葡甲胺盐的任意一种或其组合物。
5.权利要求1-4任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
①、取含量80％以上的灯盏花素粗品，加入5-10倍重量的水中，用碱液调pH至6.0-9.0，加热溶解，溶液备用；
②、取①的溶液，加入5-20倍体积的丙酮或乙醇，搅拌，结晶，过滤；
③、取②的滤饼，加无机酸调pH至1-4，过滤，用水洗滤饼至中性；
④、取③的滤饼，用碱液加热溶解并调pH至6.0-9.0，滤过，滤液备用；
⑤、将④的滤液上树脂柱吸附，用纯化水洗脱，弃掉0.5-1.5倍柱体积洗脱液，再收集0.2-1.6倍柱体积洗脱液部分；
⑥、将上述收集的洗脱液用无机酸调pH至1-4，过滤，水洗滤饼至中性，滤饼收集后50-100℃干燥，即得灯盏花素原料药；
⑦、若⑥中所得灯盏花素原料药纯度小于98.5％，则该物料重复④、⑤、⑥步骤。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的碱液为10％-20％碳酸氢钠或碳酸钠溶液、1％-10％氢氧化钠溶液、1％-10％氢氧化钾溶液、20％-40％精氨酸溶液、10-40％葡甲胺溶液、5-40％的磷酸氢二钠、5-40％的磷酸氢二钾；所述的无机酸为5-20％盐酸、5-20％硫酸、10-20％磷酸或5-50％冰醋酸；所述的大孔吸附树脂为UniPMM40500、UniBRE、UniPMM20500、UniPMM201000、UniPMM401000、UniPMM50500、UniPMM501000、BS-65、AB-8、D-101中的任意一种。
7.一种药物制剂，包括权利要求1-4任意一项所述药物组合物。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述每个制剂单位中所述药物组合物含量为10mg-800mg。
9.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，其为注射制剂或者口服制剂。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述注射制剂中所述药物组合物日摄入剂量为50mg-800mg；所述口服制剂中所述药物组合物日摄入剂量为50mg-50g。
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