CN110478346A - 抗肿瘤药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤药物组合物及其应用。其中，该药物组合物包括：白杨素和香叶木素。本发明提供的抗肿瘤药物组合物将白杨素和香叶木素两种黄酮类化合物联合应用，能够提高各自的生物活性，多靶点发挥抗肝癌作用，增强药物组合物的抗肿瘤效果。并且白杨素和香叶木素均比较廉价，降低药物组合物的成本。

Description

抗肿瘤药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，更具体地，涉及一种抗肿瘤药物组合物及其应用。
背景技术
肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤，也是全球癌症死亡的第三大原因。中国是肝癌的高发地区，每年约有38.3万人死于肝癌，发病人数约占全球的55％。目前，肝癌患者在肝癌的中晚期才被确诊为患有肝癌。西药化疗治疗和靶向药物对肝癌的治疗虽然有一定效果，但是具有预后差、复发率高、毒副作用大、生存时间短、耐药性高等副作用，因此寻找新的高效低毒的治疗肝癌的药物具有重要意义。
白杨素(chrysin，CHR)是从紫葳科植物木蝴蝶中提取的一类具有广泛药理作用的黄酮类化合物。白杨素的分子式为C15H10O4，分子量为254.24，溶于氢氧化碱溶液，室温下溶解于丙酮，微溶于乙醚、乙醇和氯仿，不溶于水，其水溶性和脂溶性都较差。研究表明，白杨素具有抗氧化、抗病毒、抗高血压、降血糖和抑制芳香酶活性的作用，特别受人关注的是其还具有预防和治疗肿瘤作用，且具有不良反应小和毒性低等优点。研究表明白杨素可通过PI3K/Akt信号途径的失活、NF-κB的下调以及IAP(inhibitor of apoptosisproteins)的激活诱导肿瘤细胞凋亡。由于白杨素的水溶性和脂溶性都较差，极大地限制了其在临床上的应用。为了提高白杨素的水溶性和增强代谢稳定性，人们对其结构进行了大量的修饰改造工作，得到了众多具有潜在药理活性的白杨素衍生物。
香叶木素(diosmetin，DIOS)是一种天然黄酮类化合物，主要存在于橘子和柠檬的果皮中，具有抗氧化、抗感染、抗肿瘤、抗休克等药理作用。研究表明香叶木素是一种抑制人CYP1A酶活力的天然黄酮类化合物，具有抗诱变和抗变应性特性。目前国内外对于此药的抗肿瘤作用研究逐渐加深，进一步的研究结果表明香叶木素可通过P53通路、TGF-β通路、mTOR自噬通路等途径诱导肝癌细胞凋亡。香叶木素的5，7位羟基容易被迅速糖基化代谢而导致活性降低，影响其在临床上的应用。
目前尚未见有关白杨素和香叶木素联合用药的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种白杨素和香叶木素联用的抗肿瘤药物组合物及其应用，以增强抗肿瘤效果。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种抗肿瘤药物组合物。该药物组合物包括：白杨素和香叶木素。
在本发明中，所述药物组合物包括白杨素和香叶木素的溶液；白杨素在所述溶液中的浓度为2.5μmol/L～10μmol/L；香叶木素在所述溶液中的浓度为6.25μmol/L～25μmol/L。
考虑到治疗效果和细胞毒性，优选地，白杨素在所述溶液中的浓度为5μmol/L～10μmol/L；香叶木素在所述溶液中的浓度为12.5μmol/L～25μmol/L。
分别将白杨素和香叶木素溶于有机溶剂中，例如二甲基亚砜(DMSO)，制成所述白杨素溶液和所述香叶木素溶液。在应用时按比例将白杨素溶液和香叶木素溶液复配，制成所述药物组合物。
本领域技术人员可以理解的是，该药物组合物以白杨素和香叶木素为主剂，还可以包括药学上可接受的辅料。辅料包括：注射用水、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、pH值调节剂、等渗调节剂、乳化剂、吸附剂、络合剂等中的至少一种。
本发明不对该药物组合物的给药方式进行限定，可以采用不同的剂型给药，为了方便给药和药物吸收，所述药物组合物的剂型可以为针剂。
本发明第二方面还提供上述药物组合物在制备抑制和/或治疗HepG2细胞的制剂中的应用。
本发明第三方面还提供上述药物组合物在制备抑制和/或治疗肿瘤疾病的制剂中的应用。肿瘤疾病包括：肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、骨肉瘤、以及骨髓瘤等。
具体地，所述肿瘤疾病为肝癌。
白杨素可选择性地抑制环氧合酶发挥抗炎及抗肿瘤作用，还可通过PI3K/Akt信号途径诱导肿瘤细胞凋亡。香叶木素是一种抑制人类肝细胞CYP1A酶活力的天然黄酮类化合物，具有抗诱变和抗变应特性。本发明提供的抗肿瘤药物组合物将白杨素和香叶木素两种黄酮类化合物联合应用，能够提高各自的生物活性，多靶点发挥抗肝癌作用，增强抗肿瘤效果。并且白杨素和香叶木素均比较廉价，降低药物组合物的成本。
本发明提供的药物组合物能够应用于制备抑制和/或治疗肿瘤疾病的制剂中，尤其是制备抑制和/或治疗肝癌的制剂中。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显。
图1示出了测试例2中的HepG2细胞划痕愈合实验结果图。
图2示出了测试例3中在48h时采用Hochest33258对HepG2细胞进行染色，观察到的HepG2细胞的凋亡结果图。
图3示出了测试例4利用AnnexinV-FITC/PI双染法检测不同给药处理的HepG2细胞的凋亡率结果图。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
下述测试例所使用的药品和试剂如下：
香叶木素，南京狄尔格医药科技有限公司，批号：D17081604，纯度＞98％；白杨素，上海源叶生物有限公司，批号：X24O6C4947，纯度＞98％；DMEM高糖细胞培养基，美国Gibco公司，批号：8118326；青霉素、链霉素，美国Hyclone公司，批号：1677648；胎牛血清，美国Gibco公司，批号：42F0266K；0.25％胰蛋白酶(含0.02％EDTA)，美国Gibco公司，批号：2042337；PBS，美国Gibco公司，批号：AC11496277；MTT，德国Biofroxx公司，批号：EZ3455C328；Hoechst33258染色剂，美国sigma公司，批号：B2883；AnnexinV-FITC/PI凋亡检测试剂盒，上海翊圣生物科技有限公司，批号：A9807170。
下述测试例所使用的仪器如下：
CKX41-A32PH型倒置显微镜，日本奥林巴斯公司；W200IR型二氧化碳培养箱，金西盟(北京)仪器有限公司；YM30Z立体式压力蒸汽灭菌锅，上海三申医疗器械有限公司；AL204型电子天平，梅特勒-托利多公司；TGL-16C-型离心机，上海安亭科学仪器厂；KQ3200E型超声波清洗器，昆山市超声仪器有限公司；Sunrise酶标仪，瑞士Tecan公司；SW-CJ-1FD型超净工作台，苏净安泰空气技术有限公司；PHG-9070A型电热恒温鼓风干燥箱，上海精宏实验设备有限公司；Cytoflex流式细胞仪，贝克曼库尔特有限公司；HH-S1型数显恒温水浴锅，金坛市医疗仪器厂。
下述测试例所使用的模式细胞为肝癌HepG2细胞。肝癌HepG2细胞购于湖北百奥斯生物科技有限公司。
制备例1
白杨素母液(以下简称CHR)：称取适量白杨素粉末溶解于适量的DMSO中，0.22μm滤膜过滤，得20mmol/L的白杨素母液，备用。
香叶木素母液(以下简称DIOS)：称取适量香叶木素粉末溶解于适量的DMSO中，0.22μm滤膜过滤，得20mmol/L的香叶木素母液，备用。
测试例1
本测试例利用MTT法检测CHR、DIOS、以及CHR与DIOS联合用药(本发明的药物组合物)对HepG2细胞增殖的影响。
取对数生长期肝癌HepG2细胞，0.25％胰蛋白酶(含0.02％EDTA)消化后，调整至适宜细胞计数浓度，血球计数板计数，将细胞稀释到适当浓度后种板于96孔板中，每孔100μL培养基，浓度为4×104个/ml。培养24h后，弃去旧的培养液，每孔加入100μL新鲜的完全培养基，再分别加入无血清培养基配制的不同浓度的给药组药液。实验分为CHR单药组、DIOS单药组，CHR+DIOS联用组，每组CHR终浓度分别为2.5μmol/L、5μmol/L、10μmol/L，DIOS终浓度分别为6.25μmol/L、12.5μmol/L、25μmol/L。空白对照孔另加入100μL不加药无血清培养基，每组设置3个复孔。放入培养箱中分别继续培养24h、48h、72h后，每孔加入20μL MTT溶液(终浓度为0.5mg/mL)，继续放入二氧化碳培养箱中培养4h，小心吸出孔内的培养基，每孔加入150μL的二甲基亚砜(DMSO)，置于酶标仪上设置震荡摇晃10min，使孔底紫色结晶完全溶解，在490nm波长下测得吸光度值(OD值)。计算抑制率，抑制率(％)＝(1-实验组OD值/对照组OD值)×100％。
不同浓度给药组在给药后24h、48h、72h对HepG2细胞的抑制率见表1。
表1不同给药组处理对HepG2细胞增殖的影响(n＝3)
由表1可知，CHR单药组、DIOS单药组以及CHR+DIOS联用组均与HepG2的抑制率具有时效关系，并且CHR+DIOS联用组对细胞的抑制率高于CHR单药组和DIOS单药组。可见，CHR和DIOS联用(本发明的药物组合物)对抑制肿瘤细胞，尤其是HepG2细胞增殖表现出良好的协同增效作用。
测试例2
本测试例检测CHR、DIOS、以及CHR与DIOS联合用药(本发明的药物组合物)对HepG2细胞迁移能力的影响。
取对数生长期的HepG2细胞悬液，调整细胞浓度为5×105个/ml，接种于6孔板，每孔2mL，放于二氧化碳细胞培养箱中37℃孵育24h，待孔底长满一层单层细胞后用200μL枪头划一条直线，去掉旧培养基，用PBS清洗划掉的细胞。每孔加入1mL新鲜的完全培养基，再分别加入无血清培养基配制的不同浓度的给药组药液。实验分为CHR单药组、DIOS单药组，CHR+DIOS联用组(本发明的药物组合物)，CHR终浓度分别为10μmol/L，DIOS终浓度分别为25μmol/L，另设血清培养液和细胞的对照孔，每孔2mL，给药后37℃、5％CO2培养箱中继续孵育。在给药的0h、24h、48h使用倒置显微镜观察细胞划痕愈合情况并拍照。请参见图1，图1示出了测试例2中的HepG2细胞划痕愈合实验结果图。如图1所示，空白对照组随时间推移，愈合率增加，但用药组(CHR、DIOS、以及CHR与DIOS联合用药)均出现不同程度的愈合抑制现象。其中，CHR组愈合现象比较明显，愈合率与空白对照组差异不明显，对细胞迁移几乎无抑制作用，DIOS组和CHR+DIOS联用组愈合率显著下降，表现出对HepG2细胞的强烈抑制迁移作用，说明CHR和DIOS联合用药(本发明的药物组合物)能够增强CHR对HepG2细胞的迁移抑制作用。
测试例3
本测试例通过Hoechst 33258染色观察CHR、DIOS、以及CHR与DIOS联合用药处理后的HepG2细胞凋亡情况。
取对数生长期的HepG2细胞悬液，调整细胞浓度为5×104个/ml，接种于6孔板，每孔2mL，放于二氧化碳细胞培养箱中37℃孵育24h，待细胞贴壁后弃去旧的培养液，每孔加入1mL新鲜的完全培养基，再分别加入无血清培养基配制的不同浓度的给药组药液。实验分为CHR单药组、DIOS单药组，CHR+DIOS联用组，每各给药组中CHR终浓度分别为10μmol/L，DIOS终浓度分别为25μmol/L，另设血清培养液和细胞的对照孔，每孔2mL，给药后37℃、5％CO2培养箱中继续孵育。作用48h后吸去旧培养基，每孔用PBS洗两遍，分别加入2mL的4％多聚甲醛固定30min，吸去固定液，再用PBS洗两遍，每孔加入1mL的Hoechst染液(10μg/mL)，避光染色15min后去染色液，每孔用PBS洗两遍，立即于荧光显微镜上观察拍照。请参见图2，图2示出了测试例3中在48h时采用Hochest33258对HepG2细胞进行染色，观察到的HepG2细胞的凋亡结果图。如图2(A)可知，空白对照组中的细胞完整饱满，细胞核被染成淡蓝色。如图2(B)、2(C)和2(D)所示，单药组和联合用药组细胞数量均显著减少，可见典型的细胞凋亡形态学变化，这三个组的细胞核均发亮，并且均出现了细胞核向细胞膜边缘聚集并且固缩、碎裂、染色质凝集、凋亡小体等现象，其中CHR+DIOS联用组凋亡现象比单药组更明显，核边集固缩现象更加显著，细胞存活数量更少。因此，CHR+DIOS联用组(本发明的药物组合物)对HepG2细胞的抑制效果更显著。
测试例4
本测试例利用AnnexinV-FITC/PI双染法检测不同给药处理的HepG2细胞凋亡率。
取对数生长期的HepG2细胞悬液，调整细胞浓度为1×105个/ml，接种于6孔板，每孔2mL，放于二氧化碳细胞培养箱中37℃孵育24h，待细胞贴壁后弃去旧的培养液，每孔加入1mL新鲜的完全培养基，再分别加入无血清培养基配制的不同浓度的给药组药液。实验分为CHR单药组、DIOS单药组，CHR+DIOS联用组，CHR终浓度分别为10μmol/L，DIOS终浓度分别为25μmol/L，另设血清培养液和细胞的对照孔，每孔2mL，给药后37℃、5％CO2培养箱中继续孵育。作用48h后，收集每孔中旧培养液于离心管中，对应做好标记。每孔加入1mL的PBS进行清洗，PBS清洗液同样收集到对应离心管中，胰酶消化细胞，制备单细胞悬液，消化后的细胞悬液一并收集到对应离心管中，2000rpm离心5min后弃上清，用预冷的PBS清洗细胞两次，离心去掉PBS，每孔加入100μL的1×binding buffer重悬细胞，之后每孔加入5μL的AnnexinV-FITC和10μL的PI染液，轻轻混匀，室温避光反应10-15min，每管再加400μL的1×bindingbuffer，混匀后1h内流式细胞仪检测细胞凋亡率。请参见表2和图3，其中图3示出了测试例4利用AnnexinV-FITC/PI双染法检测不同给药处理的HepG2细胞的凋亡率结果图。如表2和图3所示，与空白对照组(请参见图3(A))相比，CHR单药组、DIOS单药组和CHR+DIOS联用组均显著增加细胞的凋亡率(请参见图3(B)、3(C)和3(D))，其中CHR+DIOS联用组中HepG2细胞的凋亡率高于单药组，说明CHR和DIOS联用协同增效抗肝癌HepG2细胞。
表2各给药物组作用HepG2细胞48h时细胞凋亡率
由上述测试例可知，本发明提供的抗肿瘤药物组合物将白杨素与香叶木素联用显示对HepG2细胞的增殖、迁移有显著的抑制作用，具有浓度和时间依赖性，并诱导HepG2细胞凋亡。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。

Claims (9)

1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：白杨素和香叶木素。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括白杨素和香叶木素的溶液；白杨素在所述溶液中的浓度为2.5μmol/L～10μmol/L；香叶木素在所述溶液中的浓度为6.25μmol/L～25μmol/L。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，白杨素在所述药物组合物中的浓度为5μmol/L～10μmol/L；香叶木素在所述药物组合物中的浓度为12.5μmol/L～25μmol/L。
4.根据权利要2所述的药物组合物，其特征在于，所述溶液的溶剂为二甲基亚砜。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为针剂。
7.权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备抑制和/或治疗HepG2细胞的制剂中的应用。
8.权利要求1-6任一项所述的药物组合物在制备抑制和/或治疗肿瘤疾病的制剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病为肝癌。
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