CN108125946A - 二氢杨梅素在制备肾癌治疗药物方面的应用 - Google Patents

二氢杨梅素在制备肾癌治疗药物方面的应用 Download PDF

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张奇
胡海峰
刘�英
吴春珍
姜锦锦
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Abstract

本发明公开了二氢杨梅素及其络合物在制备抗癌药物方面的应用，本发明发现含有二氢杨梅素的组合物具有抑制肿瘤细胞特别是肾癌细胞生长、增值作用，可用于抗肿瘤药物、肿瘤化学预防药物的开发和应用。而二氢杨梅素与Zn2+、Cu2+、Ni2+或与某些氨基酸如赖氨酸、L‑精氨酸的络合物能显著改善水溶性，增强对肿瘤细胞的抑制作用。

Description

二氢杨梅素在制备肾癌治疗药物方面的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域中，尤其涉及二氢杨梅素在制备治疗肾癌方面药物应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康和生命的主要疾病之一。恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡，并常伴有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损，最终造成患者死亡。我国癌症发病形势严峻，发病率与死亡率呈持续上升趋势，有报告估计，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病人数的五分之一，位居死因中的第一位。与之相对应的是世界癌症发病率和死亡率也呈上升趋势。据世界卫生组织(WHO)最新统计，目前全球每年新发生癌症患者1000万人，死于癌症的患者900万人。
从植物中寻找高效低毒的抗癌药物，成为国内外抗癌药物研究的重点。有效的抗癌化合物和中草药有效部位的抗癌复方制剂都具有重要的临床价值。
二氢杨梅素(dihydromyricelin，DMY或DHM)又称蛇葡萄素(ampelopsin，AMP)、白蔹素(ampelopsin)、双氢杨梅树皮素、双氢杨梅素、福建茶素等，是一种二氢黄酮醇类黄酮化合物，1940年，首先从蛇葡萄属植物楝叶玉葡萄Ampelopsis meliaefolia(Hand.-Mazz.)W.T.Wang的叶中分离得到。二氢杨梅素广泛存在于蛇葡萄科蛇葡萄属植物中，在藤茶中的量可以达到30％，也存在于杨梅科、杜鹃科、藤黄科、大戟科、橄榄科、豆科、山榄科及柳科等植物中。既往研究证实二氢杨梅素具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、解酒保肝、抗病原微生物及调血脂等多方面的药理作用。此外，二氢杨梅素还具有抗高血压、抑制体内血栓形成、降血糖等生物活性。但二氢杨梅素在肾癌等治疗方面的应用尚未见报道。
发明内容
本发明提供一种二氢杨梅素或其络合物在制备抗癌药物方面的应用，所述癌症包括肾癌、结肠癌、肺癌或肝癌治疗药物方面的应用，优选肾癌。
如上所述络合物为二氢杨梅素与Zn2+、Cu2+或Ni2+反应结合的络合物，或者二氢杨梅素与L-精氨酸或赖氨酸反应结合的络合物。
二氢杨梅素或其络合物的来源可以从化学合成，也可以从天然药材中提取，譬如枳椇子、藤茶等。
本发明另外提供一种用于治疗肾癌的药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的二氢杨梅素或其络合物。所述组合物中二氢杨梅素或其络合物的含量为10％-99％，优选为60％-90％，所述百分比为质量百分比。
另一种优选的组合物除含有二氢杨梅素或其络合物外，还可以含有其他抗肿瘤药物，譬如为雷帕霉素和/或顺铂。也可以添加杨梅素、槲皮素、双氢山奈酚、落叶黄素、圣草酚、没食子儿茶素或其他黄酮或生物碱类成分。
需要的时候，在上述药物或组合物中还可加入一种或多种药学上可接受的载体制成各种制剂；载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂等。
附图说明
图1实施例一提取物样品的紫外吸收图谱。
图2实施例一提取物样品的LC-MS谱图。
图3实施例一提取物样品的C-NMR谱图。
图4实施例一提取物样品核磁共振DEPT谱图
图5实施例一提取物样品核磁共振H-NMR谱图
具体实施方式
下面通过具体实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，均按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
材料
枳椇子为鼠李科枳椇属植物北枳椇Hovenia dulcis Thunnb.枳椇Hoveniaacerba Lindl.和毛果枳椇Hovenia trichocarpa Chun et Tsiang的成熟种子
藤茶是一种在特定的地理、气候环境中生长、繁衍，属落叶藤本植物(葡萄科)。经国家16家医学权威机构检测鉴定，该植物含有一种天然植物霜，其有效成分主要是黄酮，含黄酮粗蛋白12.8～13.8，总黄酮平均含量为≥6％，最高检测含量为9.37％，是目前所有被发现的植物中黄酮含量最高，故被称为“黄酮之王”。枳椇子、藤茶均购自亳州常富药业；
乙醇、乙酸乙酯、醋酸锌、醋酸铜、醋酸镍、L-精氨酸、赖氨酸均为分析纯，购自国药集团化学试剂有限公司；
1640培养基：购自corning公司；
二氢杨梅素，购自西安天丰生物科技有限公司；
A549、Huh-7、OS-RC-2、SW620细胞均购自上海生命科学研究院；
硅胶，购自青岛海洋化工有限公司。
实施例一、枳椇子中双氢杨梅素的制备
干燥枳椇子1.7kg，粉碎过100目筛，加1.7L 60％乙醇在90℃的条件下回流提取2小时，抽滤，收集提取液1和滤渣1；将所得到的滤渣1与1.7L 60％乙醇混合，在90℃的条件下回流提取2小时，抽滤，回收得到提取液2和滤渣2，将滤渣2与1.7L 60％乙醇混合，在80℃条件下回流提取2小时，抽滤，回收得到提取液3和滤渣3,；合并提取液1，提取液2、提取液3，90℃减压浓缩提取液，得到乙醇粗提物干粉170.6g；取枳椇子粗提物150g混悬于1.5L蒸馏水中，用4.5L的乙酸乙酯萃取，乳化层在5000r/min，4℃，条件下离心10min从而分离成水相1和有机相1，倒出有机相1；水相1再次用4.5L的乙酸乙酯萃取，乳化层在5000r/min，4℃，条件下离心10min，从而分离成水相2和有机相2，并将各萃取的有机相1、2分别合并，并在60℃条件下减压浓缩得到乙酸乙酯萃取物16.4g。将16.4g乙酸乙酯萃取物，用硅胶色谱柱(规格：300-400目)进行分离富集，随后利用依利特制备型HPLC在A泵(70％乙醇+30％磷酸水溶液)：B泵(30％乙醇+70％磷酸水溶液)＝7:3的条件下进行分离制备，制备得到的样品0.257g。
上述样品的主成分在紫外中的最大吸收为290nm；在质谱中，ESI-MS给出m/z321[M-H]+，提示该化合物分子量可能为320，C-NMR谱中共给出13个碳信号，其中δ148，δ107处碳信号约是其他同类碳信号高度的两倍，结合DEPT谱可知有5个次甲基信号(δc108.52、δc97.64、δc96.77、δc85.67、δc74.10)，8个季碳信号(δc198.67、δc169.09、δc164.75、δc165.68、δc147.28、δc135.35、δc129.50、δc102.27)，再结合H-NMR可以判断上述样品的主成分为二氢杨梅素，通过HPLC面积归一化法确定二氢杨梅素在样品中的含量为90％。
实施例二、藤茶中双氢杨梅素的制备
将1700g藤茶粉碎，过100目筛，加1.7L 60％乙醇在90℃的条件下回流提取2小时，抽滤，收集提取液1和滤渣1；将所得到的滤渣1与1.7L 60％乙醇混合，在90℃的条件下回流提取2小时，抽滤，回收得到提取液2和滤渣2，将滤渣2与1.7L 60％乙醇混合，在80℃条件下回流提取2小时，抽滤，回收得到提取液3和滤渣3,；合并提取液1，提取液2、提取液3，90℃减压浓缩提取液，得到乙醇粗提物干粉153.2g；取藤茶粗提物150g混悬于1.5L蒸馏水中，用4.5L的乙酸乙酯萃取，乳化层在5000r/min，4℃，条件下离心10min从而分离成水相1和有机相1，倒出有机相1；水相1再次用4.5L的乙酸乙酯萃取，乳化层在5000r/min，4℃，条件下离心10min，从而分离成水相2和有机相2，并将各萃取的有机相1、2分别合并，并在60℃条件下减压浓缩得到乙酸乙酯萃取物15.3g。将乙酸乙酯萃取成分，用硅胶色谱柱(规格：300-400目)进行分离富集，制备得到的样品2.78g。通过HPLC面积归一化法确定二氢杨梅素在样品中的含量为60.3％。
实施例三、二氢杨梅素与Zn2+、Cu2+、Ni2+反应结合形成络合物
精密称取三份60mg(0.2mmol)实施例一得到的二氢杨梅素组合物分别加入3个50ml圆底烧瓶中，各加入20ml无水乙醇，充分搅拌，加入醋酸钠调节PH为7.5，各加入等物质的量的醋酸锌、醋酸铜、醋酸镍，将烧瓶放入60℃水浴加热，冷凝回流6h，反应结束，有黄色物质析出，过滤，用无水乙醇和水洗涤几次，真空干燥。最终得到黄色不溶于乙醇、易溶于水的络合物，二氢杨梅素Zn2+络合物80mg、二氢杨梅素Cu2+络合物78.6mg、二氢杨梅素Ni2+络合物75.6mg。
二氢杨梅素与Zn2+、Cu2+、Ni2+反应的络合物皆为无定形的黄色粉，在热重分析中分别为312℃、308℃、359℃，不溶于乙醇、甲醇、丙酮、氯仿，易溶于水，FeCl3反应呈深紫色。
实施例四、二氢杨梅素与L-精氨酸反应结合形成络合物
分别称取实施例一得到的双氢杨梅素50mg和L-精氨酸25mg，将双氢杨梅素溶于无水乙醇中，将L-赖氨酸完全溶于少量水中，缓慢加入到含有双氢杨梅素的无水乙醇中，65℃水浴，搅拌回流一定时间，待反应完毕后，抽滤得到黄色不溶物。用无水硫酸钠干燥的无水乙醇洗涤3次，过滤，干燥。得到70.2mg二氢杨梅素与L-精氨酸的络合物。
该络合物为无定形的黄色粉末，在热重分析中308℃热解，极易溶于水，水中溶解度为69.4g，难溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿。FeCl3反应呈深紫色。
实施例五、二氢杨梅素及其组合物与赖氨酸反应结合形成络合物
分别称取实施例一得到的双氢杨梅素50mg和赖氨酸25mg，将双氢杨梅素溶于无水乙醇中，将L-赖氨酸完全溶于少量水中，缓慢加入到含有双氢杨梅素的无水乙醇中，65℃水浴，搅拌回流一定时间，待反应完毕后，抽滤得到黄色不溶物。用无水硫酸钠干燥的无水乙醇洗涤3次过滤，干燥。得到68.1mg二氢杨梅素与赖氨酸的络合物。
该络合物为无定形的黄色粉末，在热重分析中310℃热解，极易溶于水，水中溶解度为62.8g，难溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿。FeCl3反应呈深紫色。
实施例六、二氢杨梅素或其络合物对各肿瘤细胞的抑制活性
将对数期肿瘤细胞从液氮罐中取出，在37℃水浴中迅速解冻，细胞在无菌操作台中移入10ml无菌离心管中，加6ml 1640细胞培养基，1000转/分离心3分钟。弃去上清液，沉淀中加入1640细胞培养基，滴管吹打使其悬浮后移入细胞培养瓶中，置37℃细胞培养箱内。
次日，自培养箱中取出细胞，弃去细胞瓶中1640细胞培养基，另加入6ml 1640细胞培养基，置37℃细胞培养箱内。
隔日，自培养箱中取出细胞，弃去细胞瓶中细胞培养基，加入磷酸缓冲盐溶液(PH7.4)3ml晃动清洗，倒掉PBS溶液后再重复一次清洗。在培养瓶中加入3-5滴0.25％胰蛋白酶溶液晃动均匀，加盖置于37℃细胞培养箱内3分钟左右，于显微镜下观察发现细胞自培养瓶壁上脱离，加DMEM/1640细胞培养基2ml，滴管吹打使细胞完全脱离瓶壁后，分别移入2个干净培养瓶中，加入细胞培养基6ml吹打均匀，置于37℃细胞培养箱内。在整个培养过程中，贴壁细胞不允许生长过密，使细胞始终保持对数生长期。
同时将实施例一得到的二氢杨梅素的样品用二甲基亚砜溶解配成100mg/ml样品，再用1640培养基将枳椇子各萃取物浓度梯度稀释成1000ug/ml、200ug/ml、40ug/ml、8ug/ml、0ug/ml，使含药培养基中的二甲基亚砜含量低于1％，从而使得DMSO对细胞的生长影响较小。
将实施例三至六得到的二氢杨梅素络合物直接用1640培养基配成1000ug/ml、200ug/ml、40ug/ml、8ug/ml、0ug/ml的含药培养基。
细胞长至占培养瓶底部50％面积后，取处于对数生长期的细胞，细胞经100ul胰酶消化并洗涤后悬浮于含10％胎牛血清的1640培养基中，加培养基调节细胞悬浮液密度至2×105细胞/ml。在平底96孔板中，每孔加入100μl细胞悬浮液，于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养过夜。吸出培养基，将含药培养基加入平底96孔板中，每孔100μl，浓度分别为1000ug/ml、200ug/ml、40ug/ml、8ug/ml、0ug/ml，每浓度设置3个相同的复孔，将二甲基亚砜相应作梯度稀释后加入板中，作为空白对照，并用顺铂设置相应浓度的阳性对照。将加入细胞的平底96孔板在37℃、5％CO2细胞培养箱中培养48小时。每孔中加入20μl 5mg/mlMTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)溶液，继续在培养箱中保温3～4小时。每孔加入100μ二甲基亚砜，继续在培养箱中保温过夜，使生成的甲臢晶体充分溶解，测定560nm光吸收值。根据光吸收值计算化合物处理后细胞抑制率。
细胞抑制率＝(对照组OD值-实验组OD值)/对照组OD值
二氢杨梅素及其络合物对各肿瘤细胞的抑制作用的结果如表1所示。
表1、枳椇子各萃取物对肿瘤细胞的抑制作用
二氢杨梅素的组合物对各肿瘤细胞皆具有抑制增值活性，其中与各金属元素和L-精氨酸、赖氨酸的络合物具有更好的效果，二氢杨梅素的组合物对非小细胞肺癌细胞A549、肝癌细胞Huh-7、结肠癌细胞SW620、肾癌细胞OS-RC-2半数抑制率IC50分别可以达到60.8ug/ml、70.5ug/ml、54.6ug/ml、16.2ug/ml，即分别在浓度为60.8ug/ml、70.5ug/ml、54.6ug/ml、16.2ug/ml时抑制率为50％；其中对肾癌细胞具有最好的抑制活性。

Claims (9)

1.二氢杨梅素或其络合物在制备肾癌、结肠癌、肺癌或肝癌治疗药物方面的应用，优选肾癌。
2.如权利要求1所述的应用，所述络合物为二氢杨梅素与Zn2+、Cu2+或Ni2+反应结合的络合物。
3.如权利要求1所述的应用，所述络合物为二氢杨梅素与L-精氨酸或赖氨酸反应结合的络合物。
4.如权利要求1所述的应用，所述二氢杨梅素或其络合物的来源可以为化学合成或天然药材的提取。
5.一种用于治疗肾癌的药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的二氢杨梅素或其络合物。
6.如权利要求5所述的药物组合物，所述组合物中二氢杨梅素或其络合物的含量为10％-99％，所述百分比为质量百分比。
7.如权利要求5所述的药物组合物，所述组合物中二氢杨梅素或其络合物的含量为60％-90％，所述百分比为质量百分比。
8.如权利要求5-7任一所述的药物组合物，所述组合物除含有二氢杨梅素或其络合物外，还可以含有其他抗肿瘤药物，优选为雷帕霉素和/或顺铂。
9.如权利要求5-7任一所述的药物组合物，所述组合物中除含有二氢杨梅素或其络合物外，还可以添加杨梅素、槲皮素、双氢山奈酚、落叶黄素、圣草酚、没食子儿茶素或其他黄酮或生物碱类成分。
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