CN113773409B - 倒心盾翅藤多糖及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种倒心盾翅藤多糖,实验发现,该类多糖具有良好的生物活性,可以有效抑制草酸钙结晶形成或生长,可用于治疗肾结石。
Description
技术领域
本发明涉及植物药物领域。
背景技术
肾结石是世界范围内常见的泌尿系统疾病之一,可引起疼痛、尿路感染、慢性肾脏病,甚至肾功能丧失,其患病率在全球范围内逐年增加。肾结石的种类主要有尿酸结石、含钙结石(草酸钙及磷酸钙结石),磷酸盐结石及感染性结石,且不同年龄不同地区的肾结石患者的结石成分大部分是含钙结石,含钙结石是肾结石中最常见的类型。大约占所有泌尿类结石的80%。只有少数肾草酸钙结石是由原发性高草酸尿症引起的,大多数肾草酸钙结石患者的成因仍不清楚。对于肾结石的治疗,一般来说基于结石的大小选择治疗手段。结石粒径小于5mm时,建议患者多喝水并辅助以药物治疗,当其粒径在5-10mm时常采用超声波治疗,当结石更大时需采用手术治疗。但是治疗后复发率较高,一般十年内复发率一半以上。目前主要预防手段还是传统的增加饮水量及限制易致石成分的摄入,但是效果并不明显。因此,寻找新的治疗或/和预防肾草酸钙结石的方法迫在眉睫。
倒心盾翅藤来源于金虎尾科植物倒心盾翅藤A s p i d o p t e r y s o b c ord a t aHemsl.var.obcordata的干燥藤茎,收载于《云南省中药材标准-傣族药》(2005年版)。在多项临床研究中,倒心盾翅藤加水煎服或者泡水代茶饮联合体外震波碎石以及其他药物治疗肾结石,有效率均在89%以上。当前,已经有学者研究发现,倒心盾翅藤的抗肾结石的活性成分主要是皂苷(CN111529555A);另外也有人研究发现,倒心盾翅藤乙醇提取物对尿酸性肾病有一定的预防或治疗作用(CN113209146A);CN112716988A还报道了倒心盾翅藤甾体类化合物可以治疗糖尿病肾病。
发明内容
在当前对于倒心盾翅藤治疗肾结石或其他肾病的重点研究都集中在皂苷、甾体、醇提物等部位的情况下,本发明意外的发现,鲜有人研究的倒心盾翅藤多糖具有良好的生物活性,可以有效抑制草酸钙结晶形成或生长,可用于治疗肾结石。
具体的,本发明提供了一种多糖化合物,它包括如下结构:
分子量为2kd-3kd。
进一步地,n可以选自10-12。
倒心盾翅藤多糖在制备抑制钙盐结晶形成或生长的产品中的用途。
所述“钙盐结晶形成或生长”,包括在体外或体内的形成或生长。即本发明使用倒心盾翅藤多糖可以抑制钙盐结晶在体外形成或生长,也可以抑制其在生物体内形成或生长。
此处所述生物包括但不限于动物。
所述动物包括昆虫、哺乳动物等。
所述哺乳动物包括但不限于灵长目、偶蹄目等。
其中,灵长目动物包括但不限于人、猩猩、猴等。
所述偶蹄目包括但不限于猪、牛、羊等。
本发明还提供了一种治疗结石的药物,它包括倒心盾翅藤多糖。进一步的,所述多糖选自式I所示结构,分子量为2kd-3kd。
凡是倒心盾翅藤提取物中含有本发明所述多糖化合物,即属于本发明保护的药物范畴,但,水直接提取未进行进一步纯化处理的不在本发明保护范围内。
本发明所述纯化处理,是指以纯化获取多糖类物质为目的的操作。
本发明所述药物可以为口服。
本发明药物中除了倒心盾翅藤多糖为活性成分外,还可以使用药学上可接受的辅料或辅助性成分。
本发明所述药学上可接受的辅料,是指除活性成分以外包含在剂型中的物质,包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等;填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等;润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等;崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等;湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等;抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等;抑菌剂包含0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等;调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等;乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68,卵磷酯、豆磷脂等;增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。
所述药学上可接受的辅助性成分,它具有一定生理活性,但该成分的加入不会改变上述化合物或衍生物在疾病治疗过程中的主导地位,而仅仅发挥辅助功效,这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用,是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明化合物配合使用,仍然应属于本发明保护的范围。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合,如柠檬酸钠或磷酸二钙,或与下述成分混合:(a)填料或增容剂,例如,淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸;(b)粘合剂,例如,羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;(c)保湿剂,例如,甘油;(d)崩解剂,例如,琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠;(e)缓溶剂,例如石蜡;(f)吸收加速剂,例如,季胺化合物;(g)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(h)吸附剂,例如,高岭土;和(i)润滑剂,例如,滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠,或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中,剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备,如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂,并且,这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时,活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外,液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂,如水或其它溶剂,增溶剂和乳化剂,例如,乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油,特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外,组合物也可包含助剂,如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外,悬浮液可包含悬浮剂,例如,乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
本发明还提供了倒心盾翅藤多糖的制备方法,它包括如下内容:
(1)倒心盾翅藤,水提醇沉;(2)取固形物,水溶解后,上清液过凝胶柱,水洗脱,回收第一柱体积洗脱液,干燥即得。
常用的醇沉溶剂有,甲醇、乙醇等。
水提的方法,可以采用常规的提取方式,包括但不限于回流、超声、煎煮、浸提、微波辅助等等。
在醇沉工艺中,通常加醇至含醇量达到50~90%。具体可以达到约50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%等。可以进一步选择含醇量70~85%。
该方法中,先采用水提醇沉的方式提取并初步得到多糖类提取物,再经过凝胶纯化,得到本发明所述的多糖化合物。
附图说明
图1药物对体外草酸钙晶体生成的影响
图2不同浓度药物草酸钙晶体面积
图3偏光体式镜下的马氏管晶体2x,左空白组,右加药组
图4偏光倒置显微镜下的马氏管10x,左空白组,右加药组
图5凝胶色谱图,GPC凝胶色谱数据表示平均分子量在2.3kd左右
图6C-NMR谱
图7H-NMR谱
图8质谱图
具体实施方式
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施例的形式,对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
倒心盾翅藤粉碎过筛,10倍量水100℃回流提取3次,浓缩,使用浓度为5倍量90%甲醇水分散提取物,离心(2000rpm/min)5分钟重复三次,弃上清,沉淀占比5%-6%,沉淀使用50℃纯水溶解,离心后上清液采用水为流动相、LH20凝胶为固定相进行分离,回收第一柱体积馏分,得多糖纯度75%以上。
实施例2
倒心盾翅藤粉碎过筛,12倍量水100℃回流提取2次,浓缩,使用浓度为5倍量95%乙醇分散提取物,离心(2000rpm/min)5分钟重复三次,弃上清,沉淀占比5%-6%,沉淀使用50℃纯水溶解,离心后上清液采用水为流动相、LH20凝胶为固定相进行分离,回收第一柱体积馏分,除去溶剂即得多糖。
实施例3
倒心盾翅藤粉碎过筛,10倍量水50℃水浴、超声提取3次,浓缩,使用浓度为4倍量无水乙醇水分散提取物,离心(2000rpm/min)5分钟重复三次,弃上清,取沉淀,即得倒心盾翅藤粗多糖。
对提取纯化的多糖进行鉴定:
多糖的1H-NMR谱显示,δ5.34(J=3.8Hz)的异常区存在一个信号,δ4.01和4.15以及δ3.61和3.85之间存在其他信号。
在13C-NMR谱中发现了6个主要的碳信号,包括δ103.15附近的反常碳和δ60.30-81.09区域与氧相连的糖环碳的特征峰。
参考相关文献进行鉴定(Li J,Zhang X,Cao L,et al.Three Inulin-TypeFructans from Codonopsis pilosula(Franch.)Nannf.Roots and Their PrebioticActivity on Bifidobacterium longum[J].Molecules,2018,23(12).),其中的主要糖残基是典型的菊粉型果聚糖,结合葡萄糖氢质子与呋喃糖氢质子比为1:13表示,分式中n=11,计算分子量为2.3kd左右,进而通过凝胶渗透色谱(GPC)数据可以判断其平均分子量在2.3kd左右。并结合LC-IT-TOF质谱分析结果,可以识别到GF1-GF6的分子离子峰。
经综合分析,本发明所得多糖化合物结构式如下:
实施例4
取式I所示多糖化合物或者倒心盾翅藤粗多糖,加入适当辅料,制备口服制剂。
实施例5体外倒心盾翅藤多糖对草酸钙晶体生成的影响
本试验借鉴欧阳建明老师体外草酸钙晶体生成的试验,Sun X Y,Ouyang J M,LiuA J,et al.Preparation,characterization,and in vitro cytotoxicity of COM andCOD crystals with various sizes[J].Materials Science&Engineering C Materialsfor Biological Applications,2015,57(DEC.):147-156。
试剂:草酸,氯化钙,超纯水,多糖
方法:分别配制浓度为5mM的草酸和氯化钙水溶液备用,多糖用水分别稀释制备1mg/ml 0.5mg/ml 0.25mg/ml 0.125mg/ml浓度备用;
将96孔板放置于96孔板微孔加热振荡器上(T 75℃,中速震荡),分5组加入氯化钙溶液20ul,3重复,分别加入多糖溶液2分钟,待充分溶解,加入草酸溶液,2小时后显微观察。
表1
组别 | 1 | 2 | 3 | 4 | 0 |
氯化钙 | 20ul | 20ul | 20ul | 20ul | 20ul |
多糖10ul | 1mg/ml | 0.5mg/ml | 0.25mg/ml | 0.125mg/ml | 0 |
草酸 | 20ul | 20ul | 20ul | 20ul | 20ul |
由图1可见,在空白组主要诱导作六角菱形的一水草酸钙(COM)晶体形成,晶体狭长且棱角尖锐。而在不同浓度药物诱导的晶体呈现圆形且不具棱角。并且在相同视野大小下,采用imagej软件对不同浓度多糖诱导草酸钙晶体的面积进行测量。结果显示诱导晶体的面积随药物浓度的增加逐渐减小并趋于稳定,见图2。
实施例6倒心盾翅藤多糖果蝇马氏管晶体生成的影响
现阶段认为,果蝇是研究肾结石的理想动物模型。该模型可以模拟草酸钙结石形成的病因和临床表现,虽然很难研究果蝇的运动机理、管状液体的形成,没有血清或尿液的生化分析。但允许进行基因研究并有助于识别该疾病的遗传基础,尽管果蝇与人类外形差异很大,但二者的基因组成高度相似。在动物模型中,果蝇在同源性方面是最好的,具有人类同源性的果蝇基因达到70%。果蝇是肾结石病的良好遗传模型,对研究基因遗传对肾结石的影响具有很大的帮助。果蝇的排泄器官是马氏管,结构简单透明,而且能够快速的分泌钙离子和排泄草酸,钙离子和草酸随之在马氏管内形成草酸钙晶体,在显微镜下可以不经过任何处理直接观察到晶体,用果蝇更容易在短时间内达到更多数量的晶体,果蝇模型形成晶体的过程与人类肾脏中结石形成过程相似度很高。
实验方法:
参照现有果蝇马氏管晶体生成模型进行。
设置空白组和药物组,选取雌果蝇20只分别培养1周,解剖观察。
药物组处理方法:药物1mg/ml培养基5ml预培养12小时,加入草酸,终浓度为0.1%培养1周。
空白组处理方法:不含药培养基预培养12小时,加入草酸,终浓度为0.1%培养1周。
果蝇培养条件:
温度25℃;湿度50%;12h-12h光照黑暗往复循环
培养基:葡萄糖6g、可溶性淀粉8g、琼脂0.5g、酵母粉2g、苯甲酸8mg、水100ml
实验结果:
参见图3、4。
对比摄入药物和未摄入药物草酸诱导果蝇马氏管内的草酸钙晶体生成,观察结果显示发现,在1mg/ml浓度下晶体尺寸更小分布较为松散,未加药组诱导除细小形态的晶体以外还可以形成较多大块晶体,多糖能在活体内抑制草酸钙晶体的形成。由于马氏管官腔细小,晶体重叠严重,尚只能采用显微镜观察法对结果进行表征。
总结:多糖表征结果表明,本发明从倒心盾翅藤分离的多糖为分子量均一在2.3kd的菊粉型果聚糖,在干物质中含量在2-3.5%左右。
体外和体内实验表明,倒心盾翅藤分离的多糖能够抑制草酸钙在的结晶,并且抑制泌尿结石病人广泛存在的COM型草酸钙晶体的生成。综合考虑,其功能可以作为防止肾结石复发的良好备选药物,且菊粉型果聚糖是广泛存在于植物中一种糖类化合物,对人体尚未发现毒性作用,具有良好的安全性。
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