CN109674866A - 一种抗胃肠癌药物组合物、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗胃肠癌药物组合物,包括如下原料及各自重量份:猴头菌丝体8‑12份、半枝莲3‑5份、白花蛇舌草1‑3份,三七1‑3份,陈皮1‑3份。其制备方法为:猴头菌丝体水提,得到滤液和滤渣,滤液浓缩干燥得到猴头菌丝体干燥粉;三七用乙醇浸泡,然后加入猴头菌丝体滤渣,醇提,提取液过滤,浓缩成浸膏;半枝莲、白花蛇舌草和陈皮,水提2次,过滤,浓缩,合并2次提取后的浓缩液与得到的浸膏混匀,干燥得到干燥粉末;干燥粉末与猴头菌丝体干燥粉混合,即得。本申请将猴头菌丝体单独进行水提,得到的组合物中麦角甾醇含量较高;在三七粉的提取过程中,加入猴头菌丝体滤渣,提高三七皂苷成分的提取率,抗胃肠癌的效果较好。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域,具体涉及一种抗胃肠癌药物组合物、制备方法及其应用。
背景技术
胃肠癌是最多见的消化道恶性肿瘤,我国属胃肠癌高发区,其中以西北地区最高。本病的检出率有逐年增多的趋势。胃肠癌多发于40岁以上,41-60岁者约占三分之二,男女之比约为3.6∶1。临床上胃肠癌的治疗方法主要有手术、放化疗以及中医药治疗,且以中西医结合为治疗原则。
猴头菌是一种猴头菌科蘑菇(真菌),用于治疗胃肠道疾病已有2000多年的历史,含有的一系列小分子化合物如猴头菇素(erinacines)。猴头菌丝体是《中国药典》2015年版,1614-1615页记载的猴头菌丝体,该猴头菌丝体为齿菌科真菌猴头菌Hericiumerinaceum(Bull.)Pers.经固体发酵而得到的菌丝体干燥粉末。
目前CN106309758A一种抗胃肠癌的药物组合物中采用猴头菌丝、三七和陈皮等原料治疗胃肠癌,但是其制备方法中猴头菌丝体和除三七外的其他原料混合水提,此种提取方法使得各原料中的有效成分未能充分提取出来,因此其最终抗胃肠癌的效果不佳。
发明内容
本发明的目的是克服现有抗胃肠癌的药物组合物存在的抗胃肠癌的效果不佳,其制备方法存在的有效成分提取率低,杂质较多等的缺陷,提供一种有效成分含量高的抗胃肠癌药物组合物、制备方法及其应用。
本发明提供了一种抗胃肠癌的药物组合物,包括如下原料及各自重量份:猴头菌丝体8-12份、半枝莲3-5份、白花蛇舌草1-3份。
优选的,所述抗胃肠癌的药物组合物包括如下原料及各自重量份:猴头菌丝体8-12份、半枝莲3-5份、白花蛇舌草1-3份,三七1-3份,陈皮1-3份。
优选的,所述抗胃肠癌的药物组合物包括如下原料及各自重量份:猴头菌丝体10份、半枝莲4份、白花蛇舌草2份,三七2份,陈皮2份。
优选的,所述抗胃肠癌的药物组合物中含猴头菌丝体以麦角甾醇计不少于0.20mg/g,含半枝莲以野黄芩苷计不少于1.43mg/g,含三七以人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、三七皂苷R1总量计不少于10.00mg/g。
本发明还提供了一种抗胃肠癌药物组合物的制备方法,包括如下步骤:
1)按上述重量份称取猴头菌丝体,用16-24倍量的水在室温下浸泡,然后升温至40-50℃下浸泡,过滤,得到滤液和猴头菌丝体滤渣,滤液真空浓缩、冷冻干燥、低温粉碎得到猴头菌丝体水提冷冻干燥粉;
2)称取半枝莲和白花蛇舌草、陈皮,加水提取2次,第一次加入8-12倍量的水,第二次加入7-9倍量的水,过滤,浓缩,合并2次提取后的浓缩液,喷雾干燥,得到干燥粉末与猴头菌丝体水提冷冻干燥粉混合,即得抗胃肠癌药物组合物。
本发明还提供了一种抗胃肠癌药物组合物的制备方法,包括如下步骤:
1)按上述重量份称取猴头菌丝体,用16-24倍量的水在室温下浸泡,然后升温至40-50℃下浸泡,过滤,得到滤液和猴头菌丝体滤渣,滤液真空浓缩、冷冻干燥、低温粉碎得到猴头菌丝体水提冷冻干燥粉;
2)称取三七,磨成粗粉,用体积浓度80%的乙醇浸泡,然后加入步骤1)得到的猴头菌丝体滤渣,继续加入体积浓度80%的乙醇提取1-2次,提取液过滤,回收乙醇,浓缩成浸膏;
3)称取半枝莲、白花蛇舌草和陈皮,加水提取2次,第一次加入10倍量的水,第二次加入8倍量的水,过滤,浓缩,合并2次提取后的浓缩液、与步骤2)得到的浸膏混匀,喷雾干燥,得到干燥粉末;干燥粉末与猴头菌丝体水提冷冻干燥粉混合,即得抗胃肠癌药物组合物。
本发明所述抗胃肠癌药物组合物在制备抗胃肠癌药物中的应用。
猴头菌丝体、陈皮、三七、半枝莲为《中国药典》2015年版收录品种,白花蛇舌草为《湖南省中药材标准》2009年版收录品种。因此,药材鉴别方法参考《中国药典》2015年版及《湖南省中药材标准》2009年版。
猴头菌丝体鉴别试验:综合参照《中国药典》2015年版一部猴头菌丝体药材质量标准鉴别项下的方法,取药物组合物内容物5g,加70%乙醇30ml,加热回流30分钟,放冷,滤过,滤液浓缩至约2ml,采用硅胶G薄层板,以正丁醇-冰醋酸-水(8:3:1)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以0.2%茚三酮乙醇溶液,在105℃加热至斑点显色清晰,在日光下检视。药物组合物供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同颜色的主斑点。且阴性对照样品无干扰,可用于对药物组合物中猴头菌丝体的鉴别。
白花蛇舌草鉴别试验:通过查阅相应参考文献白花蛇舌草药材质量标准鉴别项下的方法,取药物组合物内容物5g,加乙醇50ml,水浴回流30min,放冷,滤过,滤液蒸干,滤渣加乙醇2ml溶解,作为供试品溶液。采用硅胶G薄层板上,以石油醚(60-90℃)-甲苯-乙酸乙酯-冰醋酸(5:10:3.5:0.25)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以10%磷钼酸乙醇溶液,加热至斑点清晰可见。药物组合物供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点;阴性对照样品无干扰,可用于对药物组合物中白花蛇舌草的鉴别。
陈皮鉴别试验:综合参照《中国药典》2015年版一部陈皮药材质量标准鉴别项下的方法,取药物组合物内容物5g,加甲醇50ml超声处理30分钟,滤过,滤液蒸干,残渣加蒸馏水20ml使溶解,用乙醚萃取两次,每次20ml,弃去乙醚层,水层继续用水饱和的正丁醇萃取3次,每次20ml,弃去水层,合并正丁醇层,用水洗涤两次,每次20ml,正丁醇液蒸干,残渣加甲醇2ml使溶解,即得供试品溶液。点于同一0.5%氢氧化钠硅胶G薄层板上,以乙酸乙酯-甲醇-水(20:3.4:2.6)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以3%氯化铝甲醇溶液,在紫外光(365nm)下检视。供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,紫外光(365nm)下显相同颜色的荧光斑点,而陈皮阴性无干扰。可用于对药物组合物中制陈皮的鉴别。
现有技术中已有将猴头菌丝体用于治疗胃肠癌,如专利公开号CN106309758A公开了一种抗胃肠癌的药物组合物,其原料为猴头菌丝体、龙葵、臭牡丹,还包括三七、女贞子和陈皮,其制备方法为:将猴头菌丝体、龙葵和臭牡丹加水提取,过滤,浓缩和干燥,或者是将猴头菌丝体、龙葵、臭牡丹、女贞子和陈皮混合进行水提,三七用乙醇提取。虽然现有技术中已有将猴头菌丝体、三七、陈皮、半枝莲、白花蛇舌草中的一种或多种为原料制备抗胃肠药,但是并没有将这5种药物原料组合用于抗胃肠癌,而我们知道不同的中药原料之间的配伍作用是不一样的,君臣佐使,即君药相同的情况下,选择不同的臣药,其配伍作用不同,最终得到的药物的效果可能千差万别,同样的臣药相同,君药不同的情况下,其最终药物的效果也有差别,甚至可能治疗疾病的种类也不一样。因此,虽然上述原料都分别在不同的文献中公开了在治疗胃肠疾病中的应用,但是其组合在一起的配伍作用是不可预想的,最终药物的效果是难以预测的。本申请采用猴头菌丝体、三七、陈皮、半枝莲、白花蛇舌草为原料制备抗胃肠癌的药物组合物,最优选的组分含量为猴头菌丝体10份、半枝莲4份、白花蛇舌草2份,三七2份,陈皮2份;此组分含量下得到的药物组合物抗胃肠癌效果最佳,对胃癌NCI-87细胞和胃癌SGC-7901细胞的半抑制浓度(IC50)分别为1.03mg/mL和1.01mg/mL。
并且现有技术中并没有对上述各原料中有效成分的含量进行控制,其通常是改变各组分的含量来找出最优的配比,但是此种方式复杂,繁琐,且存在一定的误差,容易造成资源的浪费。本申请的处方中猴头菌丝体为君药,应首选其有效成分作为含量测定指标,药典质量标准收载的含量测定指标之一为麦角甾醇,现有研究表明,猴头菌丝体的主要有效成分之一麦角甾醇,能有效治疗慢性萎缩性胃炎、慢性浅表性胃炎、胃窦炎等疾病;故选取其作为含量测定指标;半枝莲为臣药,药典质量标准收载的含量测定指标之一为野黄芩苷,三七为该处方的佐药,药典质量标准收载的含量测定指标之一为三七皂苷类成分,利用《中国药典》2015年版四部通则0512高效液相色谱法规定,建立了HPLC测定麦角甾醇、野黄芩苷、三七皂苷类成分含量的方法,并进行了系统的方法学考察,均符合规定。本申请选择以麦角甾醇、野黄芩苷和三七皂苷的含量为标准,判断药物组合物的质量是否达标。并且以这3种成分的含量为指标,判断所采用的制备方法是否能够有效的提取出原料中的有效成分,可以更加高效的预测药物组合物最终的治疗效果。
另外本申请的制备方法与现有技术中中药原料的制备方法有较大的区别,现有技术中猴头菌丝体通常是与其他的原料混合共同水提,如专利公开号CN106309758A中将猴头菌丝体、龙葵、臭牡丹、女贞子和陈皮混合进行水提,而我们知道,不同的药材之间混合提取,各药物成分会有相互作用,尤其是提取温度较高时,这是我们难以预测和控制,而现有技术之所以采用混合提取就是应用药物之间的相互作用,因此,在现有技术的基础上,本领域技术人员会选择将猴头菌丝体与其他原料混合提取,这也可以简化操作流程,提高生产效率,因此现有技术中不存在任何的启示将猴头菌丝体单独提取。但是,本申请的发明人通过研究发现不同的药物之间其相互作用是不同的,有促进作用也会有阻碍作用,若采用本申请的猴头菌丝体与半枝莲、白花蛇舌草或者半枝莲、白花蛇舌草、陈皮混合提取,其最终麦角甾醇含量较少,抗胃肠癌的效果较差,本申请的发明人推测其中可能的原因是麦角甾醇与半枝莲、白花蛇舌草中的某一种或几种不溶于水的成分发生作用,产生了一些新的物质,会减少麦角甾醇的含量,减弱抗胃肠癌的效果,因此本申请将猴头菌丝体单独进行水提。
本发明中猴头菌丝体水提后的菌丝体滤渣,再与三七共同醇提,因为麦角甾醇是猴头菌丝体中特色成分,也是抗肿瘤活性成分,麦角甾醇难溶于水,但溶于乙醇,因此通过醇提使得提取液中麦角甾醇含量高,同时,猴头菌丝体药渣促进三七中皂苷类成分溶出,相互协同,相互促进,药效成分含量高。
另外本申请三七的提取方法也与现有技术中的不同,现有技术中通常是采用醇提。但是本申请的发明人通过研究发现,在三七粉的提取过程中,加入上一步提取猴头菌丝体留下的猴头菌丝体滤渣,能够提高三七中三七皂苷成分的提取率,三七皂苷的含量较高。
本发明的有益效果是:
1、本申请采用猴头菌丝体、三七、陈皮、半枝莲、白花蛇舌草为原料制备抗胃肠癌的药物组合物,最优选的组分含量为猴头菌丝体10份、半枝莲4份、白花蛇舌草2份,三七2份,陈皮2份;此组分含量下得到的药物组合物抗胃肠癌效果最佳,对胃癌NCI-87细胞和胃癌SGC-7901细胞的半抑制浓度(IC50)分别为1.03mg/mL和1.01mg/mL。
2、本申请选择以麦角甾醇、野黄芩苷和三七皂苷的含量为标准,判断药物组合物的质量是否达标。并且以这3种成分的含量为指标,判断所采用的制备方法是否能够有效的提取出原料中的有效成分,可以更加高效的预测药物组合物最终的治疗效果。
3、本申请将猴头菌丝体先水提,将菌类多糖提出,再和三七一起醇提,将麦角甾醇类小分子成分提出,均对肿瘤有效,相对于猴头菌丝体只水提或者只醇提,此提取方法得到的药物组合物中麦角甾醇含量、多糖含量较高,抗胃肠癌的效果更好。
4、本申请的发明人通过研究发现,在三七粉的提取过程中,加入上一步提取猴头菌丝体留下的猴头菌丝体滤渣,能够提高三七中三七皂苷成分的提取率,三七皂苷的含量较高,抗胃肠癌的效果更好。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白,以下结合具体实施例,对本发明进一步详细说明。
实施例1
抗胃肠癌的药物组合物,包括如下原料及各自重量份:猴头菌丝体8份、半枝莲5份、白花蛇舌草2份。
抗胃肠癌的药物组合物制备方法为:1)按上述重量份称取猴头菌丝体,用22倍量的水(即水的质量是猴头菌丝体质量的20倍)在室温下搅拌浸泡2h,然后升温至50℃下浸泡1.5h,过滤,得到滤液和滤渣,滤液在60℃下真空浓缩至相对密度约1.07、浓缩液冷冻干燥、粉碎得到猴头菌丝体水提冷冻干燥粉;
2)称取半枝莲和白花蛇舌草,加水提取2次,第一次加入12倍量的水,第二次加入10倍量的水,即第一次和第二次提取分别加入相当于原料总质量12倍和10倍的水,第一次提取时间1.5h,第二次提取时间1h,过滤,两次提取的滤液再50℃下浓缩至相对密度约1.10,合并2次提取后的浓缩液、喷雾干燥,得到干燥粉末与猴头菌丝体水提冷冻干燥粉混合,即得抗胃肠癌药物组合物。
实施例2
抗胃肠癌的药物组合物,包括如下原料及各自重量份:猴头菌丝体12份、半枝莲3份、白花蛇舌草3份。
抗胃肠癌的药物组合物制备方法如实施例1。
实施例3
抗胃肠癌的药物组合物,包括如下原料及各自重量份:猴头菌丝体10份、半枝莲4份、白花蛇舌草2份、三七2份,陈皮2份。
抗胃肠癌的药物组合物制备方法为:1)按上述重量份称取猴头菌丝体,用22倍量的水(即水的质量是猴头菌丝体质量的20倍)在室温下搅拌浸泡2h,然后升温至40℃下浸泡1.5h,过滤,得到滤液和猴头菌丝体滤渣,滤液在60℃下真空浓缩至相对密度约1.07、浓缩液冷冻干燥、粉碎得到猴头菌丝体水提冷冻干燥粉;
2)称取三七粗粉,用体积浓度为80%的乙醇浸泡2h,然后加入步骤1)得到的猴头菌丝体滤渣和剩余的体积浓度为80%的乙醇提取2次,第一次加入10倍量的80%的乙醇(即之前浸泡加入乙醇的量和提取时加入乙醇的量之和为三七粗粉质量的10倍),第二次加入8倍量的80%的乙醇(即乙醇的质量为三七粗粉质量的8倍),第一次提取时间1.5h,第二次提取时间1h,过滤,两次提取的滤液再50℃下浓缩至相对密度约1.10,浓缩,合并2次提取后的浓缩液、干燥,得到浸膏粉;
3)称取半枝莲、白花蛇舌草和陈皮,加水提取2次,第一次加入10倍量的水,第二次加入8倍量的水,即第一次和第二次提取分别加入相当于原料总质量10倍和8倍的水,第一次提取时间1.5h,第二次提取时间1h,过滤,两次提取的滤液在50℃下浓缩至相对密度约1.10,合并2次提取后的浓缩液、与步骤2)得到的浸膏粉混匀,喷雾干燥,得到干燥粉末;干燥粉末与猴头菌丝体水提冷冻干燥粉混合,即得抗胃肠癌药物组合物。
实施例4
抗胃肠癌的药物组合物,包括如下原料及各自重量份:猴头菌丝体12份、半枝莲3份、白花蛇舌草1份、三七3份,陈皮3份。
抗胃肠癌的药物组合物的制备方法如实施例3。
实施例5
抗胃肠癌的药物组合物,包括如下原料及各自重量份:猴头菌丝体9份、半枝莲5份、白花蛇舌草2份、三七1份,陈皮1份。
抗胃肠癌的药物组合物的制备方法如实施例3。
对比例1
采用专利公开号CN106309758A中的原料和方法制备抗胃肠癌的药物组合物。
对比例2
抗胃肠癌的药物组合物,包括如下原料及各自重量份:猴头菌丝体10份、半枝莲4份、白花蛇舌草2份、三七2份,陈皮2份。
抗胃肠癌的药物组合物制备方法为:1)按上述重量份称取猴头菌丝体、半枝莲、白花蛇舌草和陈皮,加水提取2次,第一次加入10倍量的水,第二次加入8倍量的水,即第一次和第二次提取分别加入相当于原料总质量10倍和8倍的水,第一次提取时间1.5h,第二次提取时间1h,过滤,两次提取的滤液再50℃下浓缩至相对密度约1.10,合并2次提取后的浓缩液、喷雾干燥,得到干燥粉末;
2)称取三七粗粉,用体积浓度为80%的乙醇提取2次,第一次加入10倍量的80%的乙醇(即乙醇的质量为三七粗粉质量的10倍),第二次加入8倍量的80%的乙醇(即乙醇的质量为三七粗粉质量的8倍),第一次提取时间1.5h,第二次提取时间1h,过滤,两次提取的滤液再50℃下浓缩至相对密度约1.10,浓缩,合并2次提取后的浓缩液、干燥,得到浸膏粉;
3)将干燥粉末和浸膏粉混合,即得抗胃肠癌药物组合物。
对比例3
抗胃肠癌的药物组合物,包括如下原料及各自重量份:猴头菌丝体10份、半枝莲4份、白花蛇舌草2份、三七2份,陈皮2份。
抗胃肠癌的药物组合物制备方法为:1)按上述重量份称取猴头菌丝体,用20倍量的水(即水的质量是猴头菌丝体质量的20倍)在室温下搅拌浸泡2h,然后升温至40℃下浸泡1.5h,过滤,得到滤液和猴头菌丝体滤渣,滤液在60℃下真空浓缩至相对密度约1.07、浓缩液冷冻干燥、粉碎得到猴头菌丝体水提冷冻干燥粉;
2)称取三七粗粉,用体积浓度为80%的乙醇提取2次,第一次加入10倍量的80%的乙醇(即乙醇的质量为三七粗粉质量的10倍),第二次加入8倍量的80%的乙醇(即乙醇的质量为三七粗粉质量的8倍),第一次提取时间1.5h,第二次提取时间1h,过滤,两次提取的滤液再50℃下浓缩至相对密度约1.10,浓缩,合并2次提取后的浓缩液、干燥,得到浸膏粉;
3)称取半枝莲、白花蛇舌草和陈皮,加水提取2次,第一次加入10倍量的水,第二次加入8倍量的水,即第一次和第二次提取分别加入相当于原料总质量10倍和8倍的水,第一次提取时间1.5h,第二次提取时间1h,过滤,两次提取的滤液再50℃下浓缩至相对密度约1.10,合并2次提取后的浓缩液、与步骤2)得到的浸膏粉混匀,喷雾干燥,得到干燥粉末;干燥粉末与猴头菌丝体水提冷冻干燥粉混合,即得抗胃肠癌药物组合物。
将实施例1-5得到的药物组合物分别编号样品1-5,对比例1-3得到的药物组合物为样品6-8号,猴头菌丝体水提冷冻干燥粉(其制备方法如是实力3步骤1)为样品9号,阳性对照药5-氟尿嘧啶注射液(5-FU,上海旭东海普药业有限公司,批准文号:国药准字H31020593,规格:10mL:0.25g×5支)为样品10号,阳性对照药紫杉醇注射液(海南通用康力制药有限公司,批准文号:国药准字H20065071,规格:5mL:30mg×1瓶)为样品11号。
抗胃肠癌的药物组合物的效果实验:
1试验材料
1.1癌细胞来源
胃癌细胞株NCI-87和胃癌细胞株SGC-7901购自中南大学湘雅中心实验室。
1.2癌细胞株培养
胃癌NCI-87细胞、胃癌SGC-7901细胞分别培养于含10%胎牛血清(杭州四季青公司)的DMEM液体培养基(Gibco公司)中,培养基内含青霉素、链霉素(碧云天生物技术研究所)各100U/mL,放置于37℃、5%CO2以及饱和湿度的CO2培养箱中培养,每1~2天换液1次,3~4天用0.25%胰酶(Sigma公司)常规消化传代培养,取对数生长期的细胞用于实验。
1.3试验药物
1.3.1中药配方提取物
1~5号样品按下述方法溶解:分别精密称取1~5号药物组合物100mg,用生理盐水溶解定容至10mL,得浓度为10mg/mL的储备液,再分别将储备液用无血清DMEM液体培养基(Gibco公司)稀释,0.22μm滤过除菌,得浓度为0.1mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、4mg/mL的1~5号样品溶液。
1.3.2 5-FU对照品溶液的配制
取5-FU注射液(10mL:0.25g)4mL,用无血清DMEM液体培养基定容至100mL,得浓度为1000μg/mL的5-FU储备液。吸取5-FU储备液1mL,继续用无血清DMEM液体培养基稀释定容至10mL,0.22μm滤过除菌,即得浓度为100μg/mL的5-FU溶液。
1.3.3对照品溶液(紫杉醇)的配制
取紫杉醇注射液(5mL:30mg)4mL,用无血清DMEM液体培养基定容至10mL,得浓度为2400μg/mL的紫杉醇储备液。吸取紫杉醇储备液1mL,继续用无血清DMEM液体培养基稀释定容至10mL,0.22μm滤过除菌,即得浓度为240μg/mL的紫杉醇溶液。
1.4主要仪器
CJ-1F型医用净化工作台(中心编号058,苏州冯氏实验动物设备有限公司);台式低速离心机(中心编号101,湖南省凯达实业发展有限公司);DMIL型倒置显微镜(中心编号027,Leica);3111型CO2培养箱(中心编号147,Thermo);MR-96A酶标仪(中心编号007,深圳迈瑞);无菌针式过滤器(millipore)。
2试验方法
收集对数生长期细胞,PBS清洗2次,胰酶消化,培养液终止反应,移入BD管中,离心,去上清。培养液混匀,取10μL进行细胞计数,使最终浓度为5×104个/mL,接种于96孔板,每孔100μL,37℃、5%CO2培养箱内培养24h后,实验组加入中药配方提取物1~13号样品,同时设阳性对照组(胃癌NCI-87细胞用5-FU,胃癌SGC-7901细胞用紫杉醇)、阴性对照组和调零组(检测时只加二甲基亚砜(DMSO)液)。每组设5个复孔。分别继续培养48h后,每孔加入50μL MTT溶液(1mg/mL),继续培养4h,弃去培养液,每孔加入150μL DMSO,置摇床上避光低速振荡10min,使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪490nm处测量各孔的吸光值,实验组、对照组光密度值(OD值)均减去调零孔OD值校正,按下式计算抑制率:抑制率=(对照组OD值-药物组OD值)/对照组OD值×100%。
试验结果
中药配方提取物对胃癌NCI-87细胞和胃癌SGC-7901细胞的生长抑制作用
中药配方提取物对供试癌细胞的作用表1-3所示。实验结果表明,1~5号样品抗胃癌NCI-87细胞和胃癌SGC-7901细胞效果较好,其抗癌作用随浓度的增大而增强,且明显优于6号样品猴头菌丝体,说明该抗胃肠癌的药物组合物之间配伍有协同增效作用;1~5号样品抗胃癌NCI-87细胞和胃癌SGC-7901细胞结果显示,猴头菌丝体、半枝莲、白花蛇舌草、三七、、陈皮的重量比为5:2:1:1:1时,抗癌效果最佳,对胃癌NCI-87细胞和胃癌SGC-7901细胞的半抑制浓度(IC50)分别为1.0.3mg/mL和1.01mg/mL。
表1试验药作用48h对胃癌SGC-7901细胞的增殖作用的影响(n=6)
表2试验药作用48h对胃癌NCI-87细胞的增殖作用的影响(n=6)
表3药物组合物对胃癌NCI-87细胞和胃癌SGC-7901细胞的抑制效果比较(n=6)
抗胃肠癌的药物组合物对人胃癌(NCI-87)移植裸小鼠体内抑瘤试验:
1.实验材料
1.1药品
1.1.1供试品
将实施例3得到的抗胃肠癌的药物组合物进行人胃癌(NCI-87)移植裸小鼠体内抑瘤试验。
1.1.2阳性对照品
氟尿嘧啶注射液(批号:FA150603,上海旭东海普药业有限公司产品),临用时用0.9%氯化钠配制。
1.2实验动物
雄性BALB/c-nu裸小鼠,90只,SPF级,体重13~16g,由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供,实验动物生产许可证号:SCXK(湘)2014-0003;在湖南省药物安全评价研究中心屏障环境B区实验室饲养,实验动物质量合格证号:NO43004700004931,实验动物使用许可证号:SYXK(湘)2014-0008。实验期间环境温度20℃~26℃,湿度40%~70%。
1.3细胞株
人胃癌细胞(NCI-87)购于中南大学湘雅中心实验室,在湖南省药物安全评价研究中心细胞室内传代培养;DMEM高糖培养基(Corning公司);胎牛血清(HyClone公司)。
1.4主要仪器
AUY-220分析天平(日本岛津);数显游标卡尺(永康正丰五金)。
2.研究内容
2.1前期试验结果
抗胃肠癌的药物组合物单次灌胃给予ICR小鼠最大浓度0.15g/ml,最大体积40ml/kg(相当于6g/kg),当日1次,未见明显急性毒性反应。
2.2.抗胃肠癌的药物组合物对人移植胃癌荷瘤裸鼠模型的影响
2.2.1人胃癌细胞(NCI-87)的培养
用DMEM液体培养基加10%新生牛血清,并加入青链霉素各50U/ml,在5%CO2的细胞培养箱中培养。按1:4的比例进行传代,传代时细胞进入对数生长期,长满瓶底70~80%。
2.2.2造模分组
取对数生长期的人胃癌(NCI-87)细胞,用PBS洗涤2次,再用无血清DMEM重悬后计数,调整细胞浓度为1×107个/mL的细胞液接种于90只裸小鼠右侧腋窝下,每只裸鼠接种0.2mL(即2×106个细胞/只),制备荷瘤裸小鼠。观察瘤体生长情况,用游标卡尺测量瘤体的长(a)和宽(b),按瘤体积公式V=1/2×a×b2计算瘤体体积,选择肿瘤瘤体体积达到200mm3以上且无溃破的荷瘤裸小鼠,按瘤体体积兼顾体重进行随机分组,分为6组,分组给药见表4。模型对照组灌胃给予生理盐水,给予体积为0.2mL/10g,氟尿嘧啶组动物腹腔注射给药,注射体积0.1mL/10g,其余各组灌胃给予相应体积药液。
表4动物分组及剂量设计
3.结果评价
3.1动物生存质量及存活时间评价
试验期间每天观察动物的饮食、饮水、行为活动和瘤体的状况,详细记录各组动物的体重变化及死亡情况。
3.2瘤体体积、体重的测定
在试验过程中,从分组、给药开始,每周用游标卡尺测量2次并记录肿瘤长(a)、宽(b)、体重;计算肿瘤体积并比较各组间肿瘤生长曲线的差异,分析体重变化趋势。
按照以下公式计算肿瘤体积:V=1/2×长(a)×宽(b)2
3.3根据肿瘤体积进行疗效评价
按照以下公式计算相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增殖率T/C%:
RTV=Vt/V0(Vt:每天测量肿瘤体积,V0:初始瘤体积(给药前))
T/C%=给药组的RTV平均值/对照组的RTV平均值×100%
相对肿瘤抑制率=100%-相对肿瘤增殖率(T/C%)
相对肿瘤抑制率<60%时,为无效;相对肿瘤抑制率≥60%,经统计学处理P<0.05时为有效。
3.4根据肿瘤重量进行疗效评价
试验结束后,处死动物,剥离瘤体并称重,根据瘤重计算抑制率。肿瘤生长抑制率=(模型对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/模型对照组平均瘤重×100%。肿瘤生长抑制率<40%为无效;肿瘤生长抑制率≥40%,并经统计学处理P<0.05为有效。
3.5统计方法
采用SPSS17.0软件进行统计分析。计量资料均采用均数±标准差表示,统计学资料采用SPSS17.0软件进行统计处理。多组间比较方差齐时用单因素方差分析,两两比较,采用t检验。P﹤0.05表示有统计学意义,P﹤0.01表示所检验的差别有非常显著性意义。
二、试验结果
以下试验结果描述了本抗胃肠癌药物组合物的抗肿瘤作用。
4抗胃肠癌药物组合物对人胃癌(NCI-87)移植裸小鼠体内抑瘤作用
4.1抗胃肠癌药物组合物抗荷NCI-87胃癌移植瘤鼠的活性
裸鼠连续灌胃20天,裸鼠的外观体征、行为活动及动物的一般状况未见明显异常,经解剖肉眼观察未见明显的异常脏器。
4.2抗胃肠癌药物组合物对人胃癌荷瘤裸鼠瘤体体积的影响
如表5所示,其中D1~D20表示荷瘤裸鼠连续灌药1~20天,抗胃肠癌药物组合物低剂量、高剂量、氟尿嘧啶能明显降低给药后D4、D10~D20荷瘤裸鼠瘤体体积,与模型对照组比较有显著性差异(P<0.05或P<0.01);氟尿嘧啶联合抗胃肠癌药物组合物能明显降低给药后D4~D16荷瘤裸鼠瘤体体积(P<0.05)。
如表6所示,抗胃肠癌药物组合物的低、中、高剂量、氟尿嘧啶及抗胃肠癌药物组合物联合氟尿嘧啶给药期间相对肿瘤抑制率分别为:D4相对肿瘤抑制率53.1%、35.1%、70.8%、63.2%、40.0%;D10相对肿瘤抑制率39.3%、24.8%、27.3%、55.0%、50.0%;D16相对肿瘤抑制率37.3%、23.0%、41.0%、61.3%、50.8%;D20相对肿瘤抑制率39.9%、41.3%、34.7%、43.4%、37.8%。其中抗胃肠癌药物组合物低、中、高剂量、氟尿嘧啶组、氟尿嘧啶联合抗胃肠癌药物组合物组最大肿瘤抑制率为53.1%、41.3%、70.8%、63.2%、50.8%。
表5抗胃肠癌药物组合物对胃癌NCI-87荷瘤裸鼠瘤体体积的影响
注:与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01。
表6抗胃肠癌药物组合物对胃癌NCI-87荷瘤裸鼠相对肿瘤抑制率的影响
以上结果表明,抗胃肠癌药物组合物对人胃癌(NCI-87)荷瘤裸鼠具有明显的抑瘤作用。与单独猴头菌丝体相比,本发明的药物组合物的活性更高;体内和体外抗肿瘤试验未见任何毒副反应,本发明的药物组合物用药安全。
所属领域的普通技术人员应当理解:以上任何实施例的讨论仅为示例性的,并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子;在本发明的思路下,以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合,并存在如上所述的本发明的不同方面的许多其它变化,为了简明它们没有在细节中提供。因此,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何省略、修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种抗胃肠癌药物组合物,其特征在于,包括如下原料及各自重量份:猴头菌丝体8-12份、半枝莲3-5份、白花蛇舌草1-3份。
2.如权利要求1所述抗胃肠癌药物组合物,其特征在于,包括如下原料及各自重量份:猴头菌丝体8-12份、半枝莲3-5份、白花蛇舌草1-3份,三七1-3份,陈皮1-3份。
3.如权利要求2所述抗胃肠癌药物组合物,其特征在于,包括如下原料及各自重量份:猴头菌丝体10份、半枝莲4份、白花蛇舌草2份,三七2份,陈皮2份。
4.如权利要求2所述抗胃肠癌药物组合物,其特征在于,所述抗胃肠癌的药物组合物中含猴头菌丝体以麦角甾醇计不少于0.20mg/g,含半枝莲以野黄芩苷计不少于1.43mg/g,含三七以人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、三七皂苷R1总量计不少于10.00mg/g。
5.如权利要求1所述抗胃肠癌药物组合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)按上述重量份称取猴头菌丝体,用16-24倍量的水在室温下浸泡,然后升温至40-50℃下浸泡,过滤,得到滤液和猴头菌丝体滤渣,滤液真空浓缩、冷冻干燥、低温粉碎得到猴头菌丝体水提冷冻干燥粉;
2)称取半枝莲和白花蛇舌草、陈皮,加水提取2次,第一次加入8-12倍量的水,第二次加入7-9倍量的水,过滤,浓缩,合并2次提取后的浓缩液,喷雾干燥,得到干燥粉末与猴头菌丝体水提冷冻干燥粉混合,即得抗胃肠癌药物组合物。
6.如权利要求2-4任一项所述抗胃肠癌药物组合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)按上述重量份称取猴头菌丝体,用16-24倍量的水在室温下浸泡,然后升温至40-50℃下浸泡,过滤,得到滤液和猴头菌丝体滤渣,滤液真空浓缩、冷冻干燥、低温粉碎得到猴头菌丝体水提冷冻干燥粉;
2)称取三七,磨成粗粉,用体积浓度80%的乙醇浸泡,然后加入步骤1)得到的猴头菌丝体滤渣,继续加入体积浓度80%的乙醇提取1-2次,提取液过滤,回收乙醇,浓缩成浸膏;
3)称取半枝莲、白花蛇舌草和陈皮,加水提取2次,第一次加入10倍量的水,第二次加入8倍量的水,过滤,浓缩,合并2次提取后的浓缩液、与步骤2)得到的浸膏混匀,喷雾干燥,得到干燥粉末;干燥粉末与猴头菌丝体水提冷冻干燥粉混合,即得抗胃肠癌药物组合物。
7.如权利要求1-4任一项所述抗胃肠癌药物组合物在制备抗胃肠癌药物中的应用。
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