CN1714805B - 一种选择性代谢寡单体药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型中药的开发方法及其在制备药物中的应用，特别是，本发明涉及以中药及中药复方(药典中所认定的中药品种)、或天然药物在人体或动物体中代谢吸收得到的有效成分作为药物的药物开发方法，和该方法在制备药物中的应用，以及应用该方法制备获得的以代谢物有效成分作为活性成分的药物。其具体的药物开发方法包括如下5个步骤：1)将中药、中药复方或天然药物通过生物过滤系统得到代谢后单体群；2)分离和鉴定代谢后单体群的各个单体，并逐一进行药理学分析；3)确定有效的单体组分；4)在体外合成或提取各有效单体；5)将代谢有效的单体混合，制备合成新型选择性代谢寡单体药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型中药的开发方法及其在制备药物中的应用，特别是，本发明涉及以中药及中药复方(药典中所认定的中药品种)、或天然药物在人体或动物中代谢吸收得到的有效成分作为药物的药物开发方法，和该方法在制备药物中的应用，以及应用该方法制备获得的以代谢物有效成分作为活性成分的药物。特别还涉及一种选择性代谢寡单体药物的制备方法。
随着社会的发展，医疗模式已由单纯的疾病治疗转变为预防、保健、治疗、康复相结合的模式，各种替代医学和传统医学正在发挥越来越大的作用，人类“回归自然”的呼声越来越高，使传统医药备受青睐。
中药的应用已有几千年的历史，中药具有重点突出、配伍适当、疗效确切、毒副作用小等特点。因此，中药走向世界现代医学的致命障碍：现代医学对于药物的标准是“安全，有效，可控和稳定(一致性)”。中药的安全和有效性已经被千百年人类的实践所证明。但是由于其化学成分的高度复杂性导致其质量缺乏可控性和稳定一致性，即无法保证不同的病人在不同的时间所服用的同一种药物中的所有的成分都是高度一致的。从现代科学的角度来看，缺乏质量上的可控性和一致性的药物，其有效性和安全性就变得无从谈起。
但是，现代医学上的一致性是指在化合物分子水平上的一致，然而由于中药是以天然的动植物和矿物为基础的，是许许多多化合物的混合，由于自然环境和条件的不可控制性，无论中药的生产制作工艺如何改良，不同批号的同一味中药之间只能做到动植物种系上的一致而根本不可能达到化学成分的一致。因此，以种系为基础的中药系统是注定无法进入现代医学领域的。
并且由于中药组成多变，每味药均含有多种成分，即存在有效部位，又混杂无效甚至有毒物质，由数味中药组成的复方药其化学成分更为复杂。而且，正因为复方药物的独特药效和药理复杂性，中药复方研究是中药走向世界的关键，也成为中药现代化研究的难点。中药材大部分来源于植物、少部分来源于动物及无机物。中药的成分基本上可以分为两部分：一部分为非药用成分，如蛋白质、油脂、淀粉等与普通食物中的成分相似；另一部分成分为药用活性成分，如生物碱类、黄酮类、萜类、及其它化合物。
经过多年国内外的成分和活性研究，许多中药的化学成分基本上已经明确。为了克服中药质量不可控、不稳定的缺陷，人们尝试着采用药用植物/中药提取物来代替中药，从而在一定程度上控制了中药的质量和稳定性。据统计药物植物/中药提取物每年以20％以上的速度增长，市场总容量已达200亿美元以上。
目前，中药提取物可分为三类：
(1)单味中药提取物；它是一种纯度达到95％以上，以单一化合物为检测对象的提取物。如车前子、灵芝、决明子、黄芪、五味子、厚朴、月见草油、刺五加等提取物。
(2)复方中药提取物；它是经过一定分离，如柱层析分离、沉淀分离、萃取分离等分离工艺过程所获得的部分成分较为富集的多组分提取物。例如，补中益气方、小柴胡汤、大承气汤、小建中汤、葛根汤提取物等。
(3)纯化提取物；纯化提取物包括活性部位和单体化合物，如大豆异黄酮、人参皂苷、白藜芦醇、石杉碱甲、茶叶儿茶素，以及从中药中寻找出的著名先导化合物青蒿素、靛玉红、联苯双酯等。
目前国内外中药现代化的主流思路使用化学分析的手段对中药分离，然后对各个单体化合物进行药理学验证，从而找出中药的有效单体化合物，其目的使用提取的高纯度单体来代替中药，从而解决中药所含成分的不可控制性的问题。但是这种方法有几个根本性的缺陷：
(1)分离得到的单个化合物虽然可能有生物学活性，并可以开发成药物，但是从根本上丧失了中药多化合物药效学上组合互补的精髓所在，因而这其实只是中药的西药化而不是真正意义上的中药的现代化。
(2)由于中药里的化学成分极其复杂，通常不止一个化合物具有药理作用，在大多数情况下无法分离纯化几百个化合物并逐个搞清楚每个化合物的药理机制。因此很难确定哪一些化合物是必要的有效成分。因此这一方法在大部分情况下，尤其是对中药复方药物的研究是几乎不可行的。
(3)由于人体对药物的吸收和代谢决定了何种组分能够对机体产生作用，中药里用化学方法分离得到的单体化合物，即使在体外的药理试验中证实有生物活性，但在体内常常根本没有活性或表现出完全不同的作用。
近年来国内外的中药血清药物化学和药理学研究证实了上述结论。例如王力倩等人用血 清药理学方法研究了中药苦参，鹤草的抗肿瘤作用(中国中医药科技，1995年05期)。结果发现苦参煎剂及含苦参血清均有明地抗肿瘤活性，且后者对肿瘤细胞生长抑制率还高于前者，说明苦参体内的代谢产物具有更强的抗癌活性。而仙鹤草却相反，虽然其煎剂在体外有抗癌作用，但其含药血清却无效。由此可以解释为什么五、六十年代国内外用中药提取物对肿瘤细胞在体外筛出上百个具有阳性结果的成分，但体内实验结果大部分为阴性。
中药代谢化学是研究中药有效成分在动物及人体内代谢反应的。中药成分经过口服后在胃肠道经消化液、消化酶、及肠内菌群的作用分解成次生代谢产物；或者是经过肝微粒酶(P450)代谢成为有活性的产物等等。口服的中药成分在消化道内与肠内菌群作用，一些成分经相应细菌代谢转换后被吸收，例如大黄及番泻叶的主要泻下成分番泻苷静注时无作用，口服后则产生作用。小桥恭一等通过大鼠及人肠内菌群的研究，认为番泻苷经番泻苷代谢菌水解为番泻苷元，又被消化链球菌代谢酶NADH-黄素还原酶还原为有活性的大黄酸蒽酮(黄熙等.方剂化学成分药代动力学的研究进展.中草药，1995，(10)：546-549.)。另外芦荟苷、去羟栀子苷、芍药苷、人参皂苷与柴胡皂苷亦是被肠内菌分别代谢为活性物质而发挥作用的。另一些成分则以原形被吸收，在肝脏解毒后经胆汁排泄，与肠内菌接触发生结合裂解等代谢转换再次被吸收。例如静脉注射的甘草甜素排泄到胆汁中，在肠内水解生成甘草次酸后方被吸收而发挥作用。值得注意的是，大部分中药中含有的化学组分口服后不被消化道吸收而很快直接被排泄掉。例如人参总皂苷类化合物在口服后的生物利用度仅在1％左右，并且原有的近50种皂苷只有3-5种能够进入血液中，其中还包括人参本身没有的2种代谢后的皂苷化合物。
针对现有技术中以中药纯化物或单体化合物作为活性成分的药物开发中存在的中药提取物结构不清、效果不显著的特点，本发明人结合中药血清药理学和中药代谢化学的理论，开发了一种以中药在体内的有效代谢物作为药物活性成分的新的药物开发方法。从而克服了现有技术中存在的种种缺陷，有力的推动了中药现代化的进程。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型中药的开发方法及采用该方法开发获得的药物，其通过分析中药及中药复方(药典中所认定的中药品种)、或天然药物在人体或动物体中的代谢有效成分及其分布比例，经体外实验进一步优化其配比，人工合成这类代谢产物并按照优化配比将一种或数种代谢产物制备成药物，从而获得一种与原中药及中药复方、或天然药物相比具有等效、或更佳的效果的新型药物。
长期以来，中药代谢化学和中药血清学主要集中于通过研究给药后的血清具体成分来评价药效的范畴。本发明该变思路，将中药代谢化学和中药血清学的方法应用于药物开发。其具体的基于如下理论：生物机体对于摄入的药物具有过滤的功能，通过吸收与代谢活动将中药里原有的成百上千种化合物成分过滤(或进行结构修饰与改造)到只剩下少量的几种化合物到达靶组织(图1)。这一过滤过程是由消化道的消化液、消化酶、及肠内菌群的作用，肝肾及血液内各类酶的催化，以及靶组织内细胞的代谢等生物活动组成的。经过该过滤作用到达靶细胞的化合物(总称为“代谢后单体群”)包括(1)少量药物中原有的成分以及(2)药物原有成分的代谢产物。这两类化合物在体内的复合作用是任何药物产生药效的原因。
本发明的方法就是利用各种生物系统重现人体的上述药物过滤系统，并对代谢后单体进行化学分离和生物学鉴定。在体外利用各种方法提取或合成上述的各个化合物单体，并参照这些单体在代谢后单体群中的比例，经过优化组成由少数化合物单体组成的复合药物，其又被称为“选择性代谢寡单体药物”。
本文所述的“选择性代谢寡单体药物”是一种以中药进入体内经过代谢之后在血液或组织中的组分为基础组合的少数化合物的混合体。所述的选择性代谢寡单体药物具备下列特点：
1)药理学：所有的各个单体化合物都来自于原有的中药组分在血液或组织中的有效化合物(包括代谢物)，具有明确的药理学机制，各自针对不同的靶点，在药效上具有互补或增强作用；
2)药物化学：具有清晰，定量，稳定的化学成分；
3)药物代谢动力学：明确的药物吸收，分布，代谢和排除途径。
具体的说，本发明涉及如下技术方案：
一方面，本发明涉及一种新型中药的开发方法，所述方法包括如下步骤：
1)将中药、中药复方或天然药物通过生物过滤系统得到代谢后单体群；
2)分离和鉴定代谢后单体群的各个单体，并逐一进行药理学分析；
3)确定有效的单体组分；
4)在体外合成或提取各有效单体；
5)将上述有效的单体选择性的混合，制备成新型选择性代谢寡单体药物。
如上文所述的新型中药的开发方法，其中可选的还可包括参照各单体在代谢后单体群中 的比例进行优化分析，并按照上述优化分析的比例，按比例混合代谢有效单体的步骤。
如上文所述的新型中药的开发方法，其中所述的优化分析可针对个别病人的体质和病情采取不同组合的比例来优化，从而开发出对病人体质、病情具有针对性的个性化药物。
如上文所述的新型中药的开发方法，其中还可包括对筛选后的单体化合物进行化学修饰的步骤。
如上文所述的新型中药的开发方法，其中所述的生物过滤系统可以是人体和各种实验动物。
如上文所述的新型中药的开发方法，其中所述的生物过滤系统可以是体外人工消化吸收代谢系统：该系统包括，人工胃肠道消化液，肠道菌群，肠上皮细胞系，和肝细胞P450酶系。
如上文所述的体外人工消化吸收代谢系统，其作用方式为，首先将天然药物粗提物经人工肠道消化液处理，随后通过消化道菌群孵育，经小肠上皮细胞培养获得I期代谢后单体群，随后可将一部分I期代谢后单体群经P450酶系孵育得到II期代谢后单体，最后对I期代谢后单体群和II期代谢后单体进行单体分离和药理活性分析。
如上文所述的新型中药的开发方法，其中所述的分离和鉴定代谢后单体群的各个单体是通过对血液或靶组织内的药物成分进行分析分离来实现的。
另一方面，本发明还涉及一种按照上文所述的新型中药的开发方法筛选制备得到的含有选择性代谢寡单体作为活性成分的药物。
如上文所述的药物，其还可含有药学上可接受的佐剂。
如上文所述的药物，其还可加入常规辅料或赋形剂，从而制成临床可接受的剂型。
更进一步的方面，本发明涉及一种用于上文所述的新型中药的开发的人工消化吸收代谢系统，其特征在于该系统依次包括：人工胃肠道消化液(由盐酸和胰消化酶组成，pH＝1)，人类肠道菌群，肠上皮细胞系(如Caco细胞)，和肝细胞P450酶系。
如上文所述的人工消化吸收代谢系统，其作用方式为，首先将天然药物粗提物经人工肠道消化液处理，随后通过消化道菌群孵育，经小肠上皮细胞培养获得I期代谢后单体群，随后可将一部分I期代谢后单体群经P450酶系孵育得到II期代谢后单体，最后对I期代谢后单体群和II期代谢后单体进行单体分离和药理活性分析。
另一方面，本发明涉及上述人工消化吸收代谢系统在选择性代谢寡单体药物的开发制备中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下特点：现有技术中均是通过分析中药、中药复方或天 然药物具体成分来开发药物，本发明首次提出了利用中药、中药复方或天然药物代谢后单体群来合成药物的新方法，并且该方法中利用生物吸收代谢系统进行药物有效成分的筛选。
同时在现有技术中，由于中药、中药复方或天然药物的成份复杂，其作用机理复杂，因此对于提纯的多个化合物在混合物中的最佳组合比例的研究迄今为止没有什么切实可行的研究方法。本发明利用已知具有临床疗效的中药复方，找到体内代谢后单体的比例，该比例为优化提供了基础，从而避免了盲目的摸索。
同时，尽管近来有人已对中药的血药成分进行了许多分析，并得到了一些中药的血药成分；此外还有人用动物服药后的血清进行药理实验。但是这些研究都是着眼于定性地证明中药有效成分和代谢的关系。这些研究只是停留在血液中药物化合物的分析而不是药物的研制。并且，由于血液中的药物化学组分还包括无效和有毒的组分，因此检测得到的血液中的药物化学组分并不一定都可作为上述寡单体药物的组分，还需要进一步的分析筛选。
此外，本发明的特定还在于提出了采用生物过滤器用于药物筛选的思路。尽管人们知道在血液中测得的药物组分要比药物原来的组分少的多，但是这只是从药物的吸收的角度来研究的。但迄今为止，还没有提出过反过来利用生物吸收代谢系统来对天然药物中大量化合物进行筛选的思路。
此外，药物代谢的研究虽然可以告诉我们各种化学成分的存在，而且常规的中药现代研究通过对中药成分的分离和药理学方法可以找到各个单体的生物活性，但上述研究中往往忽略了各个单体的相互比例。本发明的方法对于药物开发的应用则克服了上述问题，通过对多个化合物单体的相互比例进行优化后的综合药理作用来开发药物，从而其药效得到进一步提高。
更进一步，根据本发明的药物开发方法得到的选择性代谢寡单体药物具有如下优点：
由于根据本发明所述方法开发得到的选择性代谢寡单体药物是相应于传统中药、中药复方的生物等效药物，其疗效与安全性已经几千年的使用所肯定。
由于选择性代谢寡单体药物的化合物是以中药在体内代谢后在血液或其他组织内组分为基础的，这些化合物的药物作用不再完全依赖于个体的代谢活动，因此其疗效将比原有的中药远为稳定和具有高度的重复性。
由于选择性代谢寡单体药物是从天然植物中提取或人工合成所需的各个纯单体化合物，然后再行组合而成，因此它在化学成分上完全可以达到与所有的纯单体化合物西药完全一样的可控性和一致性。
此外，选择性代谢寡单体药物可以摆脱天然产物中所含化合物的比例的限制，在配制时 可对各单体相互的比例进行任意的调节以达到最佳的疗效。更重要的是，这种比例还可以依不同的病人的具体情况进行调节，从而真正地实现现代治疗学上梦寐以求的“个体化治疗”和在化合物分子水平上体现传统中药的“配伍”。这一传统中药的精髓是当今任何西药所无法比拟的。
更进一步，选择性代谢寡单体药物中的各个单体化合物的结构还可以在合成过程中被进一步地修饰以达到最佳的疗效。这样组合起来的药物应该大大地提高原有中药的效果。
附图说明
图1的框架图表示了中药、中药复方或天然药物在机体中的代谢吸收模式；
图2显示了人工吸收代谢系统的作用方式；
图3显示aPPD处理癌细胞后，癌细胞所发生的细胞凋亡，图中箭头所指成群的小空泡是经aPPD处理后的癌细胞残骸的凋亡小体；
图4表示Pandimex样品的高压液相色谱图谱；
图5表示Pandimex与其他单体分别作用肿瘤细胞的结果比较。其中：U87表示：恶性脑胶质瘤细胞；MCF7表示：乳腺癌细胞；B16表示黑色素瘤细胞；
图6表示Pandimex的临床使用结果比较照片。
本发明的应用
通过本发明的方法，可以将所有的口服天然药物(包括中药复方和其他含多种化合物的非中药的药物)转化为只含有有效化合物种类的，具有优化的组合比例的等效(或更高效的)药物。该药物符合通行的现代医学药物标准--“安全，有效，可控和稳定(一致性)”。同时还保留了原有天然药物的低毒，多功能和个体化治疗的特性。
对于本领域的熟练技术人员来说，本发明所采用的各种操作方法、实验条件、常规试剂均采用本领域常用的各种方法、条件和常规试剂，在现有的教科书中均有详细的记载，因此本说明书不对其作进一步的说明。本发明所采用的各类试剂、细胞系均为商业化可购得的。本领域的技术人员结合现有技术中的有关教导，按照本说明书的记载能毫无困难的实施本发明。
本发明所述技术方案的各种改进，对于本领域的熟练技术人员来说是显而易见的，其并未背离本发明的范围和主旨。虽然下文将结合特定实施例来进一步阐明本发明，但应当这样理解，权利要求所要求保护的发明不应当过分的局限于该特定实施例的技术方案中。事实上， 本发明试图包括那些对于相关领域的熟练技术人员来说，对为了实现本发明的目的而记载的技术方案的显而易见的各种改进。本说明书中提到的所有出版物在此并入参考。
具体实施方案
(1)通过研究人参提取物(天然药物粗提物)/人参(天然药物)在小鼠和人体中的代谢产物来确定代谢后单体群，即通过生物过滤系统得到代谢后单体群
实施例1.人参提取物(总皂苷)大鼠肠道菌团代谢产物及吸收入血研究
人参提取物(总皂苷)中的主要成分为Rb1(ginsenoside Rb1)，为原人参二醇组皂苷。根据众多学者在以前的研究中证明，Rb1在人和大鼠肠内菌作用下，可被代谢成一系列化合物，其代谢模式为Rb1→Rd→F2→compound K(C2K)→20(S)protopanaxadiol(aPPD)，即为其最终代谢产物。本实验的目的是检测总皂苷的代谢产物入血成分。在前期in vitro和in vivo肠内菌代谢研究基础上，采用较灵敏的电喷雾质谱(Electrospray Ionization Mass Spectrometry，ESI MS)法，检测了大鼠灌服总皂苷后代谢产物吸收入血的情况。
实验方法：
药品：西洋参(人参)提取物(西洋参总皂苷)由加拿大天马药业集团公司提供，其他试剂由UBC实验室提供；
动物：体重135～155g雄性大鼠，由UBC大学实验动物部提供。
仪器与材料：薄层色谱板(TLC)；C18色谱柱；Finnigan MAT公司LCQ电喷雾质谱(ESI MS)仪(美国)；
尿液与粪样品的采集：取大鼠16只，均分4组，饲养7d后，禁食12h，第1组大鼠按10mL·kg-1灌服生理盐水做对照，2～4组大鼠各灌服100mg·kg-1。然后置于代谢笼中，继续禁食，自由饮糖盐水(含5％葡萄糖和0.9％氯化钠)。第2组于给药后4h，第3组于给药后6h，第4组和对照组于给药后24h分别收集粪和尿。
血清样品的采集：取大鼠12只，均分为6组，每组2只，给药前禁食24h。对照组大鼠灌服给予生理盐水10mL·kg-1，其余5组大鼠灌服100mg·kg-1。于给药后0.5、1、2、4及6h分别将各组大鼠取血，全血于37℃温孵30min，3500r·min-1离心10min，取血清备用。
结果：
粪便检测：给大鼠灌服人参总皂苷后4和6h，其排出的粪中可检出(TLC)总皂苷中的Rb1、及其代谢产物Rd和F2；于给药后48h，粪中(TLC)可检出aPPD。
尿和血清检测：在给药后0.5～4h采集的各血样和6h前的尿样中未检测到任何总皂苷和代谢物成分。之后，在6h的血和24h的尿中检出微量的代谢物aPPD和aPPT。
本实验对在ESIMS检测中捕捉到的代谢产物相近的吸收峰又做了2级质谱分析。经ESIMS 1级和2级质谱分析确证，给药后6h在大鼠血清中确实存在aPPD和aPPT。
实施例2：人参人体代谢吸收入血成分的研究
a.中国人参(Panax ginseng C.A.Meyer)的人体代谢吸收入血成分研究
实验方法：
药品：人参20克由市场购得，经鉴定为Panax ginsengC.A.Meyer6年龄的中国人参根；
仪器与材料：胰蛋白酶，薄层色谱板(TLC)；Finnigan MAT公司LCQ电喷雾质谱(ESI-MS)仪(美国)；
将20克人参炮制成汤剂，让健康成年志愿者口服，于服药后1.5、2、4及6小时分别采血20mL，同时接取24h尿液。取上述血清样品3mL，加入含0.001mol·L-1CaCl2的Tris缓冲液(pH 8)10mL，置于50mL碘瓶中，在搅拌下加入胰蛋白酶10～20mL，混匀，60℃水浴中保温2小时，再加入20mL正丁醇，在旋涡混合器上反复提取1～10min，静置，分出有机层供检测。
成人口服人参汤剂后，用TLC法在尿及血清中未检测出其代谢产物的存在。但用ESIMS在尿中检测，则可以确定在尿中存在aPPD和aPPT。用HPLC也证明口服人参汤剂的人的尿中有aPPD和aPPT排出。在血清中，虽然由于单位时间内吸收入血的代谢产物很少，但是在ESIMS谱中，也发现了aPPD和aPPT的峰。
从上述获得的成人血清样本中，根据HPLC检测所获得的aPPD、aPPT峰值面积，计算人参汤剂中活性成分aPPD和aPPT被吸收入血的成份比例：aPPD比例为35.45％；aPPT比例为64.55％。
b.西洋参的人体代谢吸收入血成分研究
药品：西洋参20克由市场购得，经鉴定为4年龄的西洋参根；
仪器与材料：胰蛋白酶，薄层色谱板(TLC)；Finnigan MAT公司LCQ电喷雾质谱(ESI-MS)仪(美国)；
采用与上述实验相同的方法进行取样检测，将20克西洋参炮制成汤剂，让健康成年志 愿者口服，于服药后1.5、2、4及6小时分别采血20mL，同时接取24h尿液。
根据HPLC检测所获得的aPPD、aPPT峰值面积，计算西洋参汤剂中活性成分aPPD和aPPT被吸收入血的成份比例：aPPD比例为55.25％；aPPT比例为44.75％。
c.西洋参提取物(总皂苷)的人体代谢吸收入血成分研究
药品：西洋参提取物(总皂苷)20克由市场购得；
仪器与材料：胰蛋白酶，薄层色谱板(TLC)；Finnigan MAT公司LCQ电喷雾质谱(ESI-MS)仪(美国)；
采用与上述实验相同的方法进行取样检测，将20克总皂苷炮制成汤剂，让健康成年志愿者口服，于服药后1.5、2、4及6小时分别采血20mL，同时接取24h尿液。
根据HPLC检测所获得的aPPD、aPPT峰值面积，计算西洋总皂苷汤剂中活性成分aPPD和aPPT被吸收入血的成份比例：aPPD比例为57.5％；aPPT比例为42.5％。
(2)单体的药理活性分析及有效单体的确定
长期的研究表明，人参中主要的药用成分是皂苷类化合物。综合现有技术中人参代谢化学研究的成果，并如上文实施例1和2的实验结果所证实的那样：这些皂苷在口服后，在肠胃道中可经过去糖基化的代谢过程转化为无糖的皂苷元被吸收入血。
人参血清药理学研究表明，在服用人参后，血液中可检测出少数几种单体(例如Rh1，Rb1，C-K，二醇组苷元和三醇组苷元)，其中的两个主要代谢产物为二醇组苷元(aPPD)和三醇组苷元(aPPT)(具体实验步骤参见参考文献：1.董淑华等，人参研究15(1)：2-6(2003)；2.Hideo Hasegawa，J Pharmacol Sci 95，153-157(2004)；3.Mona A.Tawab，et al.，Drug MetabDispos：31：1065-1071，(2003))。通过常规体外实验的研究证明，aPPD具有强烈地诱导肿瘤细胞凋亡的能力(4.Liu G，Zhao Y，Yan H，Bu L，and Jia W，American Association of CancerResearch 2004)，而aPPT能够激活免疫系统对肿瘤的特异性攻击(5.Hideo Hasegawa，et al，Biol.Pharm.Bull.25(7)861-866(2002)；6.Masao Takei，et al.，Biochemical Pharmacology 68441-452(2004))，因此可确定二醇组苷元(aPPD)和三醇组苷元(aPPT)为人参代谢产物的有效单体。
实施例3：aPPD可透过多重机制诱导癌细胞凋亡
凋亡是一种很特殊的细胞死亡方式，实验证实，与很多常见的抗癌药物不同，aPPD可以同时启动多个肿瘤杀机制，而每个机制皆可诱导癌细胞进入凋亡；因此，aPPD是以多方 位，多靶向的方式来杀伤癌细胞的。图3显示aPPD作用后细胞凋亡的典型形态；图中箭头所指成群的小空泡是经aPPD处理后的癌细胞残骸的凋亡小体。
实施例4：aPPT的免疫促进作用
人参皂苷对免疫系统的调节作用主要也是通过人参皂苷的代谢产物，原人参三醇aPPT能阻止因免疫功能下降而引起的不良反应。例如aPPT能选择性增强老年大鼠脾淋巴细胞增殖能力和白细胞介素22的产生与释放。采用Northern和Western印迹分析法证明，aPPT可明显促进IL 22基因和蛋白的表达；但在同样条件下，对青年大鼠免疫功能的影响并不显著，该结果提示aPPT是一种免疫调节剂，而非免疫增强剂。
(3)体外合成并参照各单体在代谢后单体群中的比例混合有效单体
实施例5：aPPD和aPPT混合物的人工合成
根据实施例2证实人参中实际被吸收入血的代谢产物为aPPD和aPPT。因此，根据其代谢路径设计了下列的合成线路，获得aPPD和aPPT混合物：
取西洋参总皂苷1000mg，加入40ml水溶解，再加入酶NS37040(购自荷兰的诺维兴公司)(20ml搅拌混匀后，置于45℃恒温条件下水浴酶解，摇动频率300次/分钟，酶解5天后取出，在水浴80℃条件下杀酶40分钟，离心5000rmp，10分钟，弃去水液，沉淀后加入甲醇80ml搅拌后离心10000rpm，10分钟，取上清液室温条件下减压浓缩，获得干物质360mg。用氯仿甲醇溶液(10∶1)溶解，上硅胶柱，用氯仿-甲醇(10∶1)作为洗脱液洗脱，分别收集组分，再经HPLC纯化，得到180mg，其中103mg的aPPD(57％)和77mg的aPPT(43％)。
(4)新型选择性代谢寡单体药物的制备合成
实施例6：选择性代谢寡单体药物Pandimex的制备
将获得的人参代谢产物aPPD和aPPT，根据不同配方比例，加上氧化蓖麻油和注射用蒸馏水作为制备原料，制成静脉注射液。
例如，将获得的人参代谢产物作为原料，按照55.25％aPPD和45.75％aPPT进行配 比制备：(1)配液，加无水食用乙醇溶解拌匀，完全溶解后慢慢加入氧化蓖麻油(Cremopher EL，Polyoxyl 35Castor Oil)，搅拌均匀，缓慢加入注射用标准蒸馏水。(2)灌装，将配制后的液体依次用0.45μm、0.22μm滤膜过滤，分别灌装至已清洗好的1瓶中，盖胶塞，以金属压盖。(3)灭菌，(4)灯检；(5)包装和质检。即获得暂命名为Pandimex的寡单体药物。
实施例7：Pandimex的成分分析
取部分Pandimex样品进行常规高压液相色谱分析，高压液相色谱图谱显示(如图4所示)其主要成分为以下3种单体。其中Rh2是aPPD的前体，在细胞中被很快代谢成为aPPD。
(5)代谢性寡单体药物的药效分析及比较
实施例8：aPPD、aPPT单独以及联合使用时的肿瘤抑制作用
使用标准微培养四唑分析法(MTT)进行细胞毒性测量(Alley，M C et al，Cancer Research48：589-601，1988)。细胞按照每孔1.2×104个细胞的密度培养于96孔板中，在37℃温度中培养过夜。然后加入待测试的化合物。处理细胞24小时。按照现有技术的标准做法，加入MTT试验染料(MTT dye)(3-(4，5-二甲噻唑dimethylthiazol-2-yl)-2，5-联二苯四唑溴化盐溶液diphenyltetrazolium bromide in saline)，从而确定每孔的细胞存活数。其检测结果如下表所示。
| 癌症细胞株 | 癌症种类 | aPPD单独 使用100％ 杀死癌症 细胞所需 最小剂量 | aPPT单独 使用100％ 杀死癌症 细胞所需 最小剂量 | aPPD和aPPT合用 (55.25％aPPD和 45.75％aPPT)时100％ 杀死癌症细胞所需最小 剂量 |
| MCF7/adr | 乳腺癌 | 60 | 80 | 40ug/l |
| MDA435LCC6M | 乳腺癌 | 60 | 80 | 40ug/ml |
| MCF-7/c3 | 乳腺癌 | 60 | 80 | 40ug/ml |
| 9L | 脑瘤 | 55 | 60 | 25ug/ml |
| SF188 | 脑瘤 | 45 | 60 | 20ug/ml |
| LNCaP | 前列腺癌 | 50 | 60 | 25ug/l |
| PC3 | 前列腺癌 | 60 | 80 | 40ug/ml |
| HCT15 | 胃肠道系统肿 瘤 | 60 | 80 | 40ug/ml |
| Keto | 胃肠道系统肿 瘤 | 50 | 60 | 35ug/ml |
| H460 | 肺癌 | 60 | 80 | 40ug/ml |
本比较实验表明，模拟人体比例的aPPD和aPPT混合物在抑制肿瘤方面效果由于任何一种单独的单体的效果。
实施例9：Pandimex与aPPD，aPPT，Rh2分别作用于肿瘤的效果比较
使用标准微培养四唑分析法(MTT)进行细胞毒性测量(Alley，M C et al，Cancer Research48：589-601，1988)。细胞按照每孔1.2×104个细胞的密度培养于96孔板中，在37℃温度中培养过夜。然后加入待测试的化合物。处理细胞24小时。按照现有技术的标准做法，加入MTT试验染料(MTT dye)(3-(4，5-二甲噻唑dimethylthiazol-2-yl)-2，5-联二苯四唑溴化盐溶液diphenyltetrazolium bromide in saline)，从而确定每孔的细胞存活数。结果如图5所示，上述比较结果表明：在同样浓度下，以aPPD和aPPT为主体的Pandimex比其三个单体组分(Rh2，aPPD和aPPT)单独使用的肿瘤杀伤效果要好。
实施例10：Pandimex的初步临床实验结果
1、材料与方法
1.1入组标准：
●大于18岁，组织或细胞学已证实为恶性肿瘤，有可测量瘤体病灶；
●适合用对氧化蓖麻油无明显过敏患者；
●Karnofsky评分大于70；
●预计生存期大于3个月；
●试验进行之前一个月内除癌症之外，没有急性重病(例如：心肌梗塞，中风，肺炎，胃肠道出血或其它需要住院的疾病)；
●在过去两年中没有伴随着需要服药的精神病史；
●近期或现在没有同时服用以下的药物：
1)抗逆转滤过性病毒药物(anti-retroviral agents)
2)抗凝血剂(anti-coagulants)
3)抗心绞痛药物(anti-anginal agents)
●患者知情，并签署知情同意书
1.2排除标准：
1.2.1一般特征
●孕妇及哺乳期妇女；
●曾在30天内接受过试验药；
●不能控制的严重疾病；
●化疗前已脑转移且症状不能控制；
●三星期内已用过其他化疗或放疗；
●严重呼吸困难及心力衰竭；
●不能签署受试者知情同意书。
1.2.2治疗前的实验室指标
●血清BUN(血尿素氮)≥30mg/dL
●血清肌酸酐creatinine≥1.5mg/dl，或肌酐清除率(Creatinine Clearance)小于80ml/min
●血清总胆红素bilirubin≥2.0mg/dL
●血清AST/ALT＞2倍正常值
●血小板计数Platelet count≤75,000/mm3
●白血球WBC≤3000/mm3
●中性粒细胞≤2000/mm3
●血红素Hemoglobin≤10.0g/dL
●凝血酶原时间Prothrombin Time≥2.5倍正常值1.3出组标准：
●治疗未满2周期，不能耐受药物不良反应者；
●因其它因素影响效果评估者；
●患者本身因任何理由要求中止治疗；
●严重违反研究方案的各项要求。
2、方法
2.1治疗方法
所有患者在入组前1周完成基线检查，治疗后每周复查一次血常规、肝功能、肾功能。给药前12小时和6小时服用地塞米松20mg，30～60分钟给予苯海拉明50mg口服及西咪替丁300mg静脉注射进行预处理。治疗方案如下：Pandimex1000mg(用100ml注射用生理盐水稀释后静脉滴注，100ml/小时，30分钟后序惯紫杉醇90mg/m2静W脉滴注。间隔21天为一周期。连续两周期观察疗效。
2.2疗效评估标准：
1)完全缓解(CR)：各种可测试或可评价病灶的体征，症状以及肿瘤有关的生化改变完全消失，至少持续4周，期间无新病灶出现。
2)部分缓解(PR)：与治疗前相比，所有可测病灶的垂直直径乘积的总和减少超过50％，至少持续4周。在此期间，无新病灶出现或原有病灶无增大。肝脏病变则要求从肋缘锁骨中线交点以及剑下交点到肝边缘的可测长度的乘积减少超过30％。
3)病情稳定(SD)：所有可测病灶两垂直直径乘积的总和减少50％以下或增加25％以下，无新病灶出现持续8周。
4)病情进展或复发(PD)：任何可测病灶两个垂直直径的乘积较治疗前增加25％以上，以及出现新的肿瘤病灶(不包括中枢神经系统转移灶)。恶化达两级的行为状态、体重减少超过治疗前10％或症状增加，均非病情进展的表现，但应重新评价疾病的范围。
3、结果：
3.1患者一般特征
本试验到目前为止共收入肿瘤患者23人，肿瘤类型见(表1)，所有患者都为晚期恶性肿瘤或为肿瘤复发(详见表2)，均符合入组标准。患者年龄最小32岁，最大75岁，平均年龄为59岁(表3)。其中女性患者11人，男性患者12人(表4)。
表1：
肿瘤类型
| 例数 | 百分比 | 有效百分比 | 累积百分比 | |
| 肺癌 胃癌 肺癌伴锁骨淋巴结转移 乳腺癌肝转移 舌癌复发 乳腺癌术后双肺转移 胃癌术后腹腔淋巴结转 移 乳癌术后多系统转移 肾恶性肿瘤复发 胃癌术后多系统转移 胰癌术后肝转移 胆管癌术后多系统转移 输尿管恶性肿瘤 卵巢癌复发 小细胞肺癌脑转移 右输卵管癌术后多系统 复发 肺恶性肿瘤、多系统继 发性恶性肿瘤 肾恶性肿瘤，骨恶性肿 瘤 总数 | 3 1 1 1 1 1 2 1 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 23 | 13.0 4.3 4.3 4.3 4.3 4.3 8.7 4.3 4.3 13.0 4.3 4.3 4.3 4.3 4.3 4.3 4.3 4.3 100.0 | 13.0 4.3 4.3 4.3 4.3 4.3 8.7 4.3 4.3 13.0 4.3 4.3 4.3 4.3 4.3 4.3 4.3 4.3 100.0 | 13.0 17.4 21.7 26.1 30.4 34.8 43.5 47.8 52.2 65.2 69.6 73.9 78.3 82.6 87.0 91.3 95.7 100.0 |
表2：肿瘤分期
| 例数 | 百分比 | 累积百分比 | |
| IV期 复发 总数 | 9 14 23 | 39.1 60.9 100.0 | 39.1 100.0 |
表3：年龄分布
| 岁数 | 例数 | 百分比 | 累积百分比 |
| 32 37 45 48 50 55 58 59 60 61 63 64 65 67 68 69 72 75 总数 | 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 2 1 2 3 1 1 1 23 | 4.3 4.3 4.3 4.3 4.3 8.7 4.3 4.3 4.3 4.3 4.3 8.7 4.3 8.7 13.0 4.3 4.3 4.3 100.0 | 4.3 8.7 13.0 17.4 21.7 30.4 34.8 39.1 43.5 47.8 52.2 60.9 65.2 73.9 87.0 91.3 95.7 100.0 |
表4：性别分布
| 性别 | 例数 | 百分比 | 累积百分比 |
| 女 男 总数 | 11 12 23 | 47.8 52.2 100.0 | 47.8 100.0 |
3.2疗效
23个患者经过Pandimex单药后，CR患者0例，PR患者4例，SD患者14例，PD患者5例；有效率(CR+PR)达17.4％；疾病控制率(CR+PR+SD)达60.9％；另有5个患者出现病情进展，占21.7％。见(表5)。
表5：疗效评价
| 例数 | 百分比 | 累积百分比 | |
| PR SD PD 总数 | 4 14 5 23 | 17.4 60.9 21.7 100.0 | 17.4 78.3 100.0 |
4、结论：
Pandimex的单药治疗晚期恶性肿瘤患者有效，可使其肿瘤部分缩小，同时对大部分晚期的多药耐药肿瘤患者可起到稳定病情的作用。
其部分影像学结果如图6所示，临床实验照片表明Pandimex能有效的降低晚期癌症的转移效率。
参考文献
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5 Hideo Hasegawa，et al Prevention of Growth and Metastasis of Murine Melanoma throughEnhanced Natural-Killer Cytotoxicity by Fatty Acid-Conjugate of Protopanaxatriol Biol.Pharm.Bull.25(7)861-866(2002)；
6 Masao Takei，et al.Dendritic cells maturation promoted by M1and M4，end products of steroidalginseng saponins metabolized in digestive tracts，drive a potent Th1 polarization，BiochemicalPharmacology 68441-452(2004)；
7 Jia W，Yan H，Bu X，Liu G：AntiCancer pharmacology of Careseng，a natural product of ginseng.ASCO 2003 Annual Meeting，2003。
Claims (1)
1.一种选择性代谢寡单体药物的制备方法，其特征在于它的制备步骤是：取西洋参总皂苷1000mg，加入40ml水溶解，再加入购自荷兰的诺维兴公司的酶NS37040 20ml搅拌混匀后，置于45℃恒温条件下水浴酶解，摇动频率300次/分钟，酶解5天后取出，在水浴80℃条件下杀酶40分钟，离心5000rmp，10分钟，弃去水液，沉淀后加入甲醇80ml搅拌后离心10000rpm，10分钟，取上清液室温条件下减压浓缩，获得干物质360mg；用氯仿甲醇溶液10∶1溶解，上硅胶柱，用氯仿-甲醇10∶1作为洗脱液洗脱，分别收集组分，再经HPLC纯化，得到180mg，其中103mg的aPPD 57％和77mg的aPPT43％；
将获得的上述人参代谢产物作为原料，按照55.25％aPPD和45.75％aPPT进行配比制备：(1)配液，加无水食用乙醇溶解拌匀，完全溶解后慢慢加入氧化蓖麻油，搅拌均匀，缓慢加入注射用标准蒸馏水；(2)灌装，将配制后的液体依次用0.45μm、0.22μm滤膜过滤，分别灌装至已清洗好的1瓶中，盖胶塞，以金属压盖；(3)灭菌；(4)灯检；(5)包装和质检。
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| 李秀青 |
| 李红平.中药提取分离新技术的研究进展.《解放军药学学报》.2004,第20卷(第4期),279-283. |
| 贾立革 |
| 贾立革;刘锁兰;李秀青;宋蔚;初锋;李红平.中药提取分离新技术的研究进展.《解放军药学学报》.2004,第20卷(第4期),279-283. * |
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| Publication number | Publication date |
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| CN1714805A (zh) | 2006-01-04 |
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