CN103933058B - 木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备治疗视网膜退行性病变药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷在制备治疗视网膜退行性病变药物中的应用。本发明采用视网膜光损伤的小鼠模型，模拟多种视网膜退行性病变发生过程中的共同病理环节-光感受器细胞死亡，对木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷抗光感受器细胞死亡、防治视网膜退行性病变发生的作用进行了研究，结果表明该化合物能维持视网膜外核层形态、防治视网膜外核层损伤、防治视网膜外核层厚度降低，有效抑制光感受器细胞死亡，显著改善视网膜退行性病变，因此可用于制备治疗视网膜退行性病变的药物。
Description
【技术领域】
本发明涉及化合物的新医药用途，具体地说，涉及木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷（木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]）在制备治疗视网膜退行性病变药物中的应用。
【背景技术】
视网膜退行性疾病是一组以视网膜光感受器细胞死亡为核心病理改变的，可引起严重视力障碍甚至失明的眼底病，包括年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性等。
年龄相关性黄斑变性是世界范围内最常见的严重危害视力健康甚至致盲的视网膜退行性病变的主要类型之一。人口老龄化直接导致年龄相关性黄斑变性的患病率逐年增加，已构成严重的社会公共卫生问题。年龄相关性黄斑变性多发生于50岁以上，视力表现为缓慢进行性下降或视物变形，治疗上现代医学目前尚缺乏明确有效的手段。
糖尿病是高血糖引发的重大代谢性疾病之一。截止2012年9月，全世界范围内约3亿4千7百万的人患有糖尿病。糖尿病已成为仅次于心血管疾病和肿瘤的第三大非传染性疾病。糖尿病视网膜病变是糖尿病并发症中最为常见的一种，在糖尿病进程的早期即可出现，在全世界范围内是导致失明的第一位因素。糖尿病视网膜病变发病率随糖尿病病程的加长而逐渐升高，10年以上者发病率增至69%～90%。病程15年以上的糖尿病患者约2%因视网膜病变而失明，约10%的患者表现为严重的视力损伤。光感受器细胞死亡及其导致感光功能障碍见于糖尿病视网膜病变发病早期。针对糖尿病视网膜病变的光感受器细胞死亡的现代医学治疗干预尚存在大量空白。
视网膜色素变性是一种以遗传因素为主导的进行性、营养不良性的视网膜退行性病变，涉及基因多样，甚至同一基因可在不同患者中表现为不同的突变。主要表现为慢性进行性视野缺失、夜盲、视网膜电流图异常、视力障碍甚至失明，目前尚无有效治疗。
木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]可从多种植物体提取获得，该化合物英文简写为Luteolin-7-diglucuronide，中文化学名称可简写为木犀草素-7-二葡萄糖醛酸苷，化学结构式为：
。
文献：WangY.P.,XueX.Y.,XiaoY.S.，etal.PurificationandpreparationofcompoundsfromanextractofScutellariabarbataD.Donusingpreparativeparallelhighperformanceliquidchromatography[J].J.Sep.Sci.,2008,31,1669-1676.中报道了可采用制备液相从中药半枝莲水溶性部位分离得到该化合物，并对其结构进行了鉴定。中国专利文献CN201410104913.8公开了从连钱草（Glechomalongituba(Nakai)Kupr.）中提取木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的工艺流程。
但现有文献未报道过木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]在治疗视网膜退行性病变方面的药理活性。
【发明内容】
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的一种新用途。
本发明的再一的目的是，提供含有木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的药物组合物的一种新用途。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的用途，用于制备治疗视网膜退行性病变的药物。
木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的用途，用于制备抑制光感受器细胞死亡的药物。
木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的用途，用于制备维持视网膜外核层形态、防治视网膜外核层损伤或防治视网膜外核层厚度降低的药物。
所述的木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的结构式为：
。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
含有木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的药物组合物的用途，用于制备治疗视网膜退行性病变的药物。
含有木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的药物组合物的用途，用于制备抑制光感受器细胞死亡的药物。
含有木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的药物组合物的用途，用于制备维持视网膜外核层形态、防治视网膜外核层损伤或防治视网膜外核层厚度降低的药物。
所述的木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]为所述药物组合物的唯一活性成分。
所述的木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]结构式为：
。
本发明优点在于：
本发明采用视网膜光损伤的小鼠模型，模拟多种视网膜退行性病变发生过程中的共同病理环节-光感受器细胞死亡，对木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]抗光感受器细胞死亡、防治视网膜退行性病变发生的作用进行了研究，结果表明木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]对光损伤诱导的光感受器细胞大量死亡、视网膜结构及功能的损伤具有显著的抑制作用，能显著治疗并改善视网膜退行性病变，因此可用于制备治疗视网膜退行性病变药物。
【附图说明】
图1.正常小鼠视网膜光学相干断层扫描（OCT）成像：取正常小鼠10%水合氯醛麻醉后散瞳进行OCT成像分析。RPE，视网膜色素上皮；OS，外节；IS，内节；OLM，外界膜；CC，连接纤毛；ONL，外核层；OPL，外网层；INL，内核层；IPL，内网层；GC，神经节细胞。
图2.小鼠光损伤模型的OCT鉴定：光照后7天10%水合氯醛麻醉小鼠，散瞳后进行OCT检测。
图3.LCI、LCII视网膜光感受器细胞保护效应的OCT鉴定：正常对照小鼠接受100μlH2O溶剂对照，光损伤模型小鼠接受100μl溶剂对照，其它两组小鼠各接受100μlLCI、LCII治疗，剂量均为100mg/kg体重，所有治疗均采用腹腔注射给药，治疗后30分钟除正常对照小鼠外，其它各组小鼠接受白光照射，光照条件为10,000Lux，持续120分钟。光照后7天，小鼠10%水合氯醛麻醉后散瞳，采用OCT进行视网膜结构成像分析。Normalcontrol：正常对照，未接受光照；Ligh_H2O：光损伤模型；Light_LCI：LCI（木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]）治疗及光照组；Light_LCII：LCII（芹菜素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]）治疗及光照组。
图4.LCI、LCII视网膜保护效应的免疫组织化学研究：所有小鼠于OCT成像24小时后处死，解刨取眼球，分离并剔除角膜及晶状体，其余含视网膜部分进行4%甲醛固定，进行冰冻包埋及切片。取12μm厚的冰冻切片进行Rhodopsin、PNA及DAPI免疫染色，分别对视杆细胞外节、视锥细胞基质鞘以及细胞核进行免疫标记。免疫组织化学结果进行显微镜观察拍照及分析。
图5.LCI、LCII视网膜保护效应的定量分析：免疫染色后，对ONL厚度进行了定量分析。
【具体实施方式】
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
在本实施方案中，我们通过非侵入性的视网膜眼底断层扫描OCT技术及免疫组织化学的研究手段，明确了木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]、芹菜素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]对视网膜光损伤小鼠模型的干预效应。研究结果表明这两个化合物均可有效干预光感受器细胞死亡及视网膜退行性病变的发生，对视网膜的结构及功能起到显著的保护效应。
一、方法：
1.药物：木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]（LCI，纯度98.65%）和芹菜素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]（LCII，纯度96.52%）。化合物LCI和LCII均为实验室自制，分离纯化后进行结构鉴定及纯度分析，证实确实为该两种化合物。
2.动物模型：采用4-6周龄雌性Balb/c小鼠（斯莱克，上海）进行实验。小鼠随机分为正常对照组、光损伤模型对照组、LCI处理组、LCII处理组，每组8只小鼠。正常对照组不接受白光刺激，仅接受溶剂（H2O）处理，其它各组接受100μl体积的溶剂或LCI、LCII处理，LCI及LCII剂量为100mg/Kg体重，光照前30分钟腹腔注射。光照刺激将采用弥散白色冷荧光灯，光照条件设置为10,000Lux，持续120分钟。7天后，进行视网膜形态分析。
3.视网膜结构分析：药物治疗及光照后第7天，10%水合氯醛麻醉小鼠，托吡卡胺散瞳后，采用小动物OCT（PhoenixResearchLabs）分别对各组小鼠视网膜形态进行观察和比较。
4.视网膜组织病理：在OCT成像后24小时，处死小鼠，取眼球，显微镜下剔除角膜及晶状体，将含视网膜的眼球组织以4%多聚甲醛固定。固定的眼球组织进行冰冻切片处理。冰冻组织切片厚度为12μm，用于进一步的免疫组织化学染色，包括Rhodopsin标记视锥细胞、PNA标记视杆细胞，DAPI进行细胞核标记。
5.ONL厚度测定分析：免疫病理分析后，从ONH（视神经乳头）出发，对内侧及外侧以视网膜ONL厚度以500μm为间距进行测量，对各组视网膜结构保护的效应进行定量分析。
6.统计学分析：数据表达为mean±S.D，数据分析采用One-wayANOVA方法。p<0.05定义为统计学显著差异。
二、结果
1.正常小鼠视网膜结构OCT成像
OCT（OpticalCoherenceTomography，光学相干断层扫描）是一种非侵入性的光学成像手段，可对视网膜进行高分辨率的断层成像，其非侵入性的特点为客观、动态地进行眼底病变的诊断、评价药物疗效效应提供了良好的技术支持。OCT在小鼠视网膜结构分析中的应用刚刚开始，特别是在我国，专用于小鼠的OCT成像技术属于引进的初期。因此首先采用OCT对正常小鼠的视网膜结构进行了成像分析，以确定这一平台在以小鼠为动物模型的视网膜病变研究中的稳定性。如图1所示，采用OCT可对小鼠视网膜各层组织结构进行高分辨率的观察OCT成像，由外而内可见以下主要结构组成：RPE、OS、CC、IS、OML、ONL、OPL、INL、IPL及GC。
2.白光照射诱发小鼠视网膜严重损害
白光照射后7天，采用OCT对视网膜结构进行成像。如图2所示，白光照射诱发严重的以光感受器细胞损伤为主要病理表现的视网膜退行性改变，主要表现为ONL严重损伤，OS、CC、IS及OPL界限不清。
3.LCI、LCII对视网膜保护效应
白光照射前30分钟，小鼠接受溶剂或LC1、LC2治疗，剂量为100mg/kg体重，体积为100μl，腹腔注射。光照后7天，采用OCT进行视网膜结构分析。如图3所示，LCI及LCII治疗均显著抑制了视网膜光损伤的发生，主要表现为ONL形态维持完好。进一步的组织病理学研究（图4）表明，未接受光照的正常对照小鼠视网膜各层结构完整，而光损伤模型小鼠表现为损害，DAPI标记的ONL严重缺失，与正常对照相比，Rhodopsin及PNA仅见残余表达（*p<0.05）。LCI及LCII治疗组Rhodopsin及PNA表达模式与正常对照组相似，ONL未见明显损伤。对ONL厚度的定量分析数据（图5）表明与未接受光照的正常小鼠视网膜相比较，光照导致视网膜ONL厚度严重降低（*p<0.05），影响覆盖全视网膜，而LCI及LCII治疗均对视网膜ONL起到了显著的保护，其各自ONL厚度接近未接受光照的正常小鼠视网膜ONL厚度（#LCI与光损伤模型相比较，p<0.05；△LCII与光损伤模型相比较，p<0.05）。
综上所述，通过采用OCT及视网膜组织病理对视网膜光损伤模型的研究提示木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]、芹菜素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]对视网膜光感受器细胞的死亡及其导致的视网膜退行性病变的发生具有显著的防治作用。
需要说明的是，本领域技术人员均知，植物提取物中物质组分众多，少则几种，多则几十种甚至几百种，这些物质的含量或多或少，难以分离出来，且每种物质的活性都是不可忽略的，因此从一种植物提取物中分离出具有特定药物活性的单体并不是依据常规技术手段和有限次的实验就可以得出的；再者，连钱草在治疗视网膜退行性病变方面的作用目前尚未见报道。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的用途，其特征在于，用于制备治疗视网膜退行性病变的药物。
2.木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的用途，其特征在于，用于制备抑制光感受器细胞死亡的药物。
3.木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的用途，其特征在于，用于制备维持视网膜外核层形态、防治视网膜外核层损伤或防治视网膜外核层厚度降低的药物。
4.权利要求1-3任一所述的用途，其特征在于，所述的木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的结构式为：
。
5.含有木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗视网膜退行性病变的药物。
6.含有木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备抑制光感受器细胞死亡的药物。
7.含有木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备维持视网膜外核层形态、防治视网膜外核层损伤或防治视网膜外核层厚度降低的药物。
8.根据要求5-7任一所述的用途，其特征在于，所述的木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]为所述药物组合物的唯一活性成分。
9.权利要求5-7任一所述的用途，其特征在于，所述的木犀草素-7-O-[β-葡萄糖醛酸基(glucuronosy)(1→2)β-葡萄糖醛酸]结构式为：
。
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