CN105343107A - 雷公藤红素在制备防治视网膜退行性改变相关疾病药物中的应用 - Google Patents

雷公藤红素在制备防治视网膜退行性改变相关疾病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及雷公藤红素在制备防治视网膜退行性改变相关疾病药物中的应用。本发明采用视网膜光损伤的小鼠模型,模拟多种视网膜退行性病变发生过程中的共同病理环节,即光感受器细胞死亡,对雷公藤红素抗光感受器细胞死亡、防治视网膜退行性病变发生的作用进行了研究,结果表明雷公藤红素对光损伤诱导的光感受器细胞大量死亡、视网膜结构及功能的损伤具有抑制作用,能治疗并改善视网膜退行性病变,且效果十分显著,因此可用于制备治疗包括年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性、Stargardt病、视锥-视杆细胞营养不良、糖尿病视网膜病变等在内的多种视网膜退行性病变药物,或制备用于相关科学研究的试剂。

Description

雷公藤红素在制备防治视网膜退行性改变相关疾病药物中的应用
技术领域
本发明涉及化合物的新医药用途,具体地说,涉及雷公藤红素(Celastrol)在制备防治以视网膜光感受器细胞死亡为核心病理的包括年龄相关性黄斑变性、Stargardt病、视锥-视杆细胞营养不良、视网膜色素变性及糖尿病视网膜病变在内的视网膜退行性疾病药物中的应用。
背景技术
以视网膜光感受器细胞死亡为核心病理的视网膜退行性疾病包括年龄相关性黄斑变性、Stargardt病、视锥-视杆细胞营养不良、视网膜色素变性及糖尿病视网膜病变等,这些疾病均可引起严重视力障碍甚至失明。
年龄相关性黄斑变性是世界范围内最常见的严重危害视力健康甚至致盲的视网膜退行性病变的主要类型之一。我国流行病学调查显示,50岁以上人群年龄相关性黄斑变性的患病率近15.5%。人口老龄化直接导致年龄相关性黄斑变性的患病率逐年增加,已构成严重的社会公共卫生问题。年龄相关性黄斑变性的临床表现一般分为“干性”和“湿性”两种类型。干性年龄相关性黄斑变性多发生于50岁以上,视力表现为缓慢进行性下降或视物变形,占年龄相关性黄斑变性发病的90%以上,目前尚无有效治疗手段。视网膜色素上皮细胞氧化应激是年龄相关性黄斑变性发生的早期关键病理环节。
Stargardt病是黄斑变性的一种,多于6到20岁期间发病,常由于ABCA4基因的多种突变导致,目前尚无有效治疗手段。
视锥-视杆细胞营养不良是一组遗传病,由ABCA4等基因突变引起,以视力减退、夜盲、视野缩小、光感受器功能不良为主要特征,目前尚无有效治疗手段。
视网膜色素变性是一种以遗传因素为主导的进行性、营养不良性的视网膜退行性病变,涉及基因多样,甚至同一基因可在不同患者中表现为不同的突变。主要表现为慢性进行性视野缺失、夜盲、视网膜电流图异常、视力障碍甚至失明,目前尚无有效治疗手段。
糖尿病是高血糖引发的重大代谢性疾病之一。截止2012年9月,全世界范围内约3亿4千7百万人患有糖尿病。糖尿病已成为仅次于心血管疾病和肿瘤的第三大非传染性疾病。糖尿病视网膜病变是糖尿病并发症中最为常见的一种,在糖尿病进程的早期即可出现,在全世界范围内是导致失明的第一位因素。糖尿病视网膜病变发病率随糖尿病病程的加长而逐渐升高,10年以上者发病率增至69%~90%,病程15年以上的糖尿病患者约2%因视网膜病变而失明,约10%的患者表现为严重的视力损伤。光感受器细胞死亡及其导致感光功能障碍见于糖尿病视网膜病变发病早期。针对糖尿病视网膜病变的光感受器细胞死亡的现代医学治疗干预尚存在大量空白。
综上所述,针对光感受器细胞退行性改变及视网膜色素上皮细胞氧化应激的治疗对上述相关视网膜退行性疾病的发生发展将起到有效的干预作用。
雷公藤红素化合物英文简写为Celastrol,化学结构式为:
目前还未见文献报道雷公藤红素在治疗以光感受器细胞死亡为核心病理以及有视网膜色素上皮细胞或视网膜光感受器细胞氧化应激参与的疾病(包括年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性、Stargardt病、视锥-视杆细胞营养不良、糖尿病视网膜病变等视网膜退行性病变)方面的药理活性。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足,提供一种雷公藤红素的新用途。
本发明的再一的目的是,提供一种含有雷公藤红素的组合物的新用途。
为实现上述第一个目的,本发明采取的技术方案是:
第一方面,提供了雷公藤红素在制备药物中的用途,所述的药物用于防治视网膜退行性病变,所述的视网膜退行性病变是以视网膜光感受器细胞死亡为核心病理,或有视网膜色素上皮细胞或光感受器细胞的氧化应激参与。
所述的视网膜退行性病变选自年龄相关性黄斑变性、Stargardt病、视锥-视杆细胞营养不良、视网膜色素变性和糖尿病视网膜病变等。
第二方面,提供了雷公藤红素在制备药物或试剂中的用途,所述的药物或试剂用于保护视网膜的形态、结构或功能。
第三方面,提供了雷公藤红素在制备药物或试剂中的用途,所述的药物或试剂用于抑制视网膜光损伤。
第四方面,提供了雷公藤红素在制备药物或试剂中的用途,所述的药物或试剂用于:
a)防治视网膜光感受器细胞死亡;
b)防治视网膜色素上皮细胞或光感受器细胞过度氧化应激;
c)维持视网膜外核层形态;
d)防治视网膜外核层厚度降低;或
e)防治a-wave和b-wave振幅下降。
为实现上述第二个目的,本发明采取的技术方案是:
第一方面,提供了含有雷公藤红素的组合物在制备药物中的用途,所述的药物用于防治视网膜退行性病变,所述的视网膜退行性病变是以视网膜光感受器细胞死亡为核心病理,或有视网膜色素上皮细胞或光感受器细胞的氧化应激参与。
所述的视网膜退行性病变选自年龄相关性黄斑变性、Stargardt病、视锥-视杆细胞营养不良、视网膜色素变性和糖尿病视网膜病变。
第二方面,提供了含有雷公藤红素的组合物在制备药物或试剂中的用途,所述的药物或试剂用于保护视网膜的形态、结构或功能。
第三方面,提供了含有雷公藤红素的组合物在制备药物或试剂中的用途,所述的药物或试剂用于抑制视网膜光损伤。
第四方面,提供了含有雷公藤红素的组合物在制备药物或试剂中的用途,所述的药物或试剂用于:
a)防治视网膜光感受器细胞死亡;
b)防治视网膜色素上皮细胞或光感受器细胞过度氧化应激;
c)维持视网膜外核层形态;
d)防治视网膜外核层厚度降低;或
e)防治a-wave和b-wave振幅下降。
本发明中,雷公藤红素化合物可单独使用或者与其它药学上可接受的药用辅料、药用载体或其它治疗眼部疾病的药物混合使用。所述药用载体可选自眼用溶剂的附加剂、注射用附加剂、片剂用附加剂、表面活性剂和稳定剂等。
本发明优点在于:
本发明采用视网膜光损伤的小鼠模型,模拟多种视网膜退行性病变发生过程中的共同病理环节,即光感受器细胞死亡,对雷公藤红素抗光感受器细胞死亡、防治视网膜退行性病变发生的作用进行了研究,结果表明雷公藤红素对光损伤诱导的光感受器细胞大量死亡、视网膜结构及功能的损伤具有抑制作用,能治疗并改善视网膜退行性病变,且效果十分显著,因此可用于制备治疗包括年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性、Stargardt病、视锥-视杆细胞营养不良、糖尿病视网膜病变等在内的多种视网膜退行性病变药物,或制备用于相关科学研究的试剂。
附图说明
图1.正常小鼠视网膜光学相干断层扫描(OCT)成像:取正常小鼠1%戊巴比妥钠麻醉后散瞳进行OCT成像分析。RPE,视网膜色素上皮;OS,外节;IS,内节;OLM,外界膜;CC,连接纤毛;ONL,外核层;OPL,外网层;INL,内核层;IPL,内网层;GC,神经节细胞。
图2.雷公藤红素视网膜光感受器细胞保护效应的OCT鉴定:正常对照组小鼠仅接受50μlDMSO溶剂处理,光损伤模型对照组小鼠和Celastrol处理组各接受50μl溶剂DMSO或Celastrol处理,剂量均为5mg/kg体重,所有治疗均采用腹腔注射给药,治疗后30分钟除正常对照组小鼠外,其它各组小鼠接受白光照射,光照条件为10,000Lux,持续120分钟。光照后7天,小鼠分别用1%戊巴比妥钠麻醉后散瞳,采用OCT进行视网膜结构成像分析。Normalcontrol:正常对照组,未接受光照;Ligh_DMSO:光损伤模型对照组;Light_Celastrol:Celastrol处理组。
图3.雷公藤红素视网膜保护效应的免疫组织化学研究:所有小鼠于7天OCT成像后处死,解剖取眼球,分离并剔除角膜及晶状体,其余含视网膜部分进行4%多聚甲醛固定,冰冻包埋及切片。取12μm厚的冰冻切片进行Rhodopsin、opsinM、opsinS及DAPI免疫染色,分别对视杆细胞外节、视锥细胞基质鞘以及细胞核进行免疫标记。免疫组织化学结果进行显微镜观察拍照及分析。
图4.雷公藤红素视网膜保护效应的定量分析:免疫组织化学染色后,对ONL厚度进行了定量分析。Nolight:正常对照组;DMSO:光损伤模型对照组;Celastrol:Celastrol处理组。
图5.雷公藤红素抗视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞氧化应激的分析:采用过氧化物生成的探针DHE,对视网膜氧化应激进行了分析。
图6.雷公藤红素视网膜保护效应的ERG功能研究:各组小鼠在光照后3天,分别1%戊巴比妥钠麻醉后散瞳,采用ERG进行视网膜功能分析。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
在本实施方案中,我们通过非侵入性的视网膜眼底光学相干断层扫描OCT技术及免疫组织化学染色的研究手段,明确了雷公藤红素对视网膜光损伤小鼠模型的干预效应。研究结果表明雷公藤红素可有效干预光感受器细胞死亡及视网膜退行性病变的发生,对视网膜的结构起到显著的保护效应。
一、方法
1.药物:雷公藤红素,购自Sigma(C0869,Lot#113M4601V和Lot#042M4608V),纯度≥98%。
2.动物模型:采用4-6周龄雌性Balb/c小鼠(斯莱克,上海)进行实验。小鼠随机分为正常对照组、光损伤模型对照组和Celastrol处理组,每组8只小鼠。正常对照组不接受白光刺激,仅接受溶剂DMSO处理,其它各组接受50μl体积的溶剂DMSO或Celastrol处理,剂量为5mg/kg体重,光照前30分钟腹腔注射。光照刺激采用弥散白色冷荧光灯,光照条件设置为10,000Lux,持续120分钟。光照7天后,分别进行视网膜形态分析。
3.视网膜形态分析:药物治疗及光照后第7天,用1%戊巴比妥钠麻醉小鼠,托吡卡胺散瞳后,采用小动物OCT(PhoenixResearchLabs)分别对各组小鼠视网膜形态进行观察和比较。
4.视网膜组织病理:在OCT成像后7天,处死小鼠,取眼球,显微镜下剔除角膜及晶状体,将含视网膜的眼球组织以4%多聚甲醛固定。固定的眼球组织进行冰冻切片处理。冰冻组织切片厚度为12μm,用于进一步的免疫组织化学染色,包括Rhodopsin标记视锥细胞、opsinM和opsinS标记视杆细胞,DAPI进行细胞核标记。
5.ONL厚度测定分析:免疫病理分析后,从ONH(视神经乳头)出发,对内侧及外侧视网膜ONL厚度以500μm为间距进行测量,对各组视网膜结构保护的效应进行定量分析。
6.视网膜原位氧化应激水平分析:药物治疗及光照后1天,各组小鼠分别腹腔注射超氧化物阴离子荧光探针DHE,2小时后处死小鼠,取眼球,分离并剔除角膜及晶状体,将含视网膜部分用4%多聚甲醛固定。固定的眼球组织进行冰冻切片处理,冰冻组织切片厚度为12μm,用于进一步分析视网膜各层的红色荧光。
7.视网膜功能分析:在药物治疗和光照后第3天,1%戊巴比妥钠麻醉小鼠,托吡卡胺散瞳后,采用小动物ERG(PhoenixResearchLabs)分别对各组小鼠视网膜功能进行观察和比较。
8.统计学分析:数据表达为means±S.E,数据分析采用studentttest方法。p<0.05定义为统计学差异显著。
二、结果
1.正常小鼠视网膜结构OCT成像
OCT(OpticalCoherenceTomography,光学相干断层扫描)是一种非侵入性的光学成像手段,可对视网膜进行高分辨率的断层成像,其非侵入性的特点为客观、动态地进行眼底病变的诊断、评价药物疗效效应提供了良好的技术支持。如图1所示,采用OCT可对小鼠视网膜各层组织结构进行高分辨率的观察,由外而内可见以下主要结构组成:RPE、OS、CC、IS、ELM、ONL、OPL、INL、IPL及GC。
2.白光照射诱发小鼠视网膜严重损害
白光照射后7天,采用OCT对视网膜结构进行成像。如图2所示,白光照射诱发严重的以光感受器细胞损伤为主要病理表现的视网膜退行性改变,主要表现为白光照射后7天ONL严重损伤,OS、CC、IS及OPL界限不清。
3.Celastrol的视网膜保护效应
白光照射前30分钟,小鼠接受溶剂DMSO或Celastrol治疗,剂量为5mg/kg体重,体积为50μl,腹腔注射。光照后7天,采用OCT进行视网膜结构分析。如图2所示,Celastrol治疗均显著抑制了视网膜光损伤的发生,主要表现为ONL形态维持完好。进一步的组织病理学研究(图3)表明,未接受光照的正常对照组小鼠视网膜各层结构完整,而光损伤模型对照组小鼠表现为损害,DAPI标记的ONL严重缺失,与正常对照组相比,Rhodopsin、opsinM及opsinS仅见残余表达(*p<0.05)。Celastrol治疗组Rhodopsin、opsinM及opsinS表达模式与正常对照组相似,ONL未见明显损伤(Rhodopsin:红色,opsinM:红色,opsinS:红色,DAPI:蓝色)。对ONL厚度的定量分析数据(图4)表明,与未接受光照的正常对照组小鼠视网膜相比较,光照导致视网膜ONL厚度严重降低(*p<0.05),影响覆盖全视网膜,而Celastrol治疗均对视网膜ONL起到了显著的保护,其各自ONL厚度接近未接受光照的正常对照组小鼠视网膜ONL厚度(*光损伤模型对照组与正常对照组比较,p<0.05;#Celastrol处理组与光损伤模型对照组比较,p<0.05)。此外,采用超氧化物阴离子荧光探针DHE进行原位氧化应激水平分析结果显示,未接受光照的正常对照组小鼠的视网膜各层未见红色荧光信号,光损伤模型对照组小鼠视网膜的RPE和ONL可见显著增强的红色荧光信号,Celastrol处理组小鼠仅在RPE可见微弱的红色荧光信号(图5),这一结果明确提示了Celastrol具有显著的抑制视网膜色素上皮细胞及光感受器细胞氧化应激的作用。采用ERG对视网膜功能进行了进一步的分析,如图6所示,与正常对照组小鼠相比,光损伤模型对照组小鼠的a-wave和b-wave振幅显著降低(*p<0.05),Celastrol处理组的a-wave和b-wave振幅跟光损伤模型对照组则显著升高(#p<0.05),这一结果提示Celastrol具有保护视网膜功能的显著效应。
综上所述,通过采用OCT、视网膜组织病理以及视网膜电生理对视网膜光损伤模型的研究,提示雷公藤红素对视网膜光感受器细胞死亡、视网膜色素上皮细胞及光感受器细胞过度氧化应激及其导致的视网膜退行性病变相关的形态及功能改变具有防治作用,且效果十分显著。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明方法的前提下,还可以做出若干改进和补充,这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.雷公藤红素在制备药物中的用途,其特征在于,所述的药物用于防治视网膜退行性病变,所述的视网膜退行性病变是以视网膜光感受器细胞死亡为核心病理,或有视网膜色素上皮细胞或光感受器细胞的氧化应激参与。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的视网膜退行性病变选自年龄相关性黄斑变性、Stargardt病、视锥-视杆细胞营养不良、视网膜色素变性和糖尿病视网膜病变。
3.雷公藤红素在制备药物或试剂中的用途,其特征在于,所述的药物或试剂用于保护视网膜的形态、结构或功能。
4.雷公藤红素在制备药物或试剂中的用途,其特征在于,所述的药物或试剂用于抑制视网膜光损伤。
5.雷公藤红素在制备药物或试剂中的用途,其特征在于,所述的药物或试剂用于:
a)防治视网膜光感受器细胞死亡;
b)防治视网膜色素上皮细胞或光感受器细胞过度氧化应激;
c)维持视网膜外核层形态;
d)防治视网膜外核层厚度降低;或
e)防治a-wave和b-wave振幅下降。
6.含有雷公藤红素的组合物在制备药物中的用途,其特征在于,所述的药物用于防治视网膜退行性病变,所述的视网膜退行性病变是以视网膜光感受器细胞死亡为核心病理,或有视网膜色素上皮细胞或光感受器细胞的氧化应激参与。
7.根据权利要求6所述的用途,其特征在于,所述的视网膜退行性病变选自年龄相关性黄斑变性、Stargardt病、视锥-视杆细胞营养不良、视网膜色素变性和糖尿病视网膜病变。
8.含有雷公藤红素的组合物在制备药物或试剂中的用途,其特征在于,所述的药物或试剂用于保护视网膜的形态、结构或功能。
9.含有雷公藤红素的组合物在制备药物或试剂中的用途,其特征在于,所述的药物或试剂用于抑制视网膜光损伤。
10.含有雷公藤红素的组合物在制备药物或试剂中的用途,其特征在于,所述的药物或试剂用于:
a)防治视网膜光感受器细胞死亡;
b)防治视网膜色素上皮细胞或光感受器细胞过度氧化应激;
c)维持视网膜外核层形态;
d)防治视网膜外核层厚度降低;或
e)防治a-wave和b-wave振幅下降。
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