WO2012079419A1 - 一种治疗黄斑变性的药物组合物 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, and more particularly to a pharmaceutical composition for treating macular degeneration. Background technique
  • AMD Age-related macular degeneration
  • AMD is a degenerative disease of the retinal pigment epithelium (RPE), Bruch's membrane, and choroidal capillaries in the macula.
  • RPE retinal pigment epithelium
  • Bruch's membrane Bruch's membrane
  • choroidal capillaries in the macula.
  • AMD is divided into two types, dry and wet.
  • wet AMD is manifested in the formation of subchoroidal choroidal neovascularization (CNV) in the macula, which is the root cause of blindness in this disease.
  • CNV subchoroidal choroidal neovascularization
  • AMD is a difficult disease in ophthalmology, and its pathogenesis is still unclear.
  • the current treatment methods are all exploratory therapies. Mainly include: photodynamic therapy, transpupillary thermotherapy, laser photocoagulation, radiation therapy, surgical treatment, drug therapy, gene therapy, Chinese medicine treatment, etc.
  • Photodynamic therapy is currently proven to be more expensive and requires repeated treatment; laser therapy for photocoagulation of neovascularization under the fovea of the macula usually results in a direct decrease in central vision and a high recurrence rate of laser photocoagulation for neovascularization;
  • the current focus of Western medicine therapy is on the development of anti-neoplastic vascular endothelial growth factor inhibitors, such as Pegaptanib Sodiuml (Pegaptanib Sodium) and Bevacizumab (Bevacizumab), but they are still in clinical trials.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has a certain clinical effect on AMD by using advanced instruments such as optical coherence tomography (OCT) and p- indocyanine angiography (ICGA).
  • OCT optical coherence tomography
  • ICGA p- indocyanine angiography
  • the purpose is to provide a preparation method thereof
  • composition of the drug substance of the pharmaceutical composition of the present invention is:
  • the raw material of the pharmaceutical composition of the present invention; 5 composition is:
  • ⁇ composition is preferably:
  • Panax notoginseng 12 parts by weight rhubarb charcoal 2 parts by weight raw Puhuang 15 parts by weight turmeric 25 parts by weight Taking the above-mentioned raw materials, adding conventional excipients, and preparing various dosage forms such as pharmaceutically acceptable decoctions, tablets, capsules, pills, oral liquid preparations, injections, etc. according to a conventional process, wherein the conventional process may be water. Extraction, adding water 2-3 times, adding water to the conventional dosage, combining water extract, ethanol concentration and drying, according to the conventional process, making various dosage forms; also can be extracted, purified and vacuum dried according to other conventional methods. Various dosage forms.
  • the fundus of wet age-related macular degeneration often manifests as exudation, hemorrhage, edema, pigmentation and formation of choroidal neovascularization (CNV).
  • CNV choroidal neovascularization
  • Traditional Chinese medicine links these pathological changes of the fundus with "qi deficiency", "blood stasis” and “sputum stasis”. stand up.
  • the invention combines with the differentiation of diseases on the basis of TCM syndrome differentiation, and formulates three principles of nourishing qi and nourishing blood, cooling blood, removing blood stasis, relieving blood stasis and resolving phlegm and softening, promoting the absorption of macular area, edema, hemorrhage, and reducing CNV lesions. , thereby improving the patient's vision.
  • the pharmaceutical composition of the invention can improve and stabilize the visual acuity of the AMD patient, promote the hemorrhage absorption of the AMD patient, reduce the CNV fluorescence leakage in the macular area of the AMD patient, and the differentiation of the specimen reflects the advantage of improving the visual function of the traditional Chinese medicine;
  • the invention uses the krypton laser to induce the establishment of the BN rat CNV model, the method is simple, economical and practical, with short molding time and high mold-forming rate. It can be used to explore the pathogenesis of CNV and evaluate the effect of CNV treatment.
  • Choroidal neovascularization often occurs in age-related macular degeneration (AMD), central exudative chorioretinitis (CEC). Pathological '1' pathology myopia (PM) and other fundus diseases.
  • CNV is usually located in the fovea or fovea of the macula, due to repeated bleeding and exudation of the neovascular membrane, eventually forming a scar, resulting in loss of central vision. Denaturation is one of the most difficult types of treatment in clinical practice.
  • AMD age-related macular degeneration
  • central exudative was seen in the outpatient department of the Beijing-China Friendship Hospital in Beijing from December 2004 to July 2008.
  • FIG 1 Bleeding area of the fundus macular area before treatment
  • FIG. 1 Bleeding area of the fundus macular area after treatment
  • FIG. 3 Neovascular leakage area of fundus fluorescein angiography before treatment
  • Figure 7 Image of BN rat model before photocoagulation, photocoagulation and angiography
  • Age is under 45 or over 70.
  • Cases that do not meet the above Western diagnostic criteria (3) occult exudative AMD or mixed exudative AMD; combined with glaucoma, diabetic retinopathy, retinal motility, venous obstruction, optic atrophy and other fundus diseases.
  • Psychiatric patients (6) patients who are participating in other drug clinical trials; patients who use similar Chinese medicines and other treatments; or subjects who do not wish to participate Add clinical trials.
  • the pharmaceutical composition decoction prepared according to the method of Example 1 was administered.
  • the specific prescription and preparation method are: Astragalus 20g, Angelica 20g, ⁇ 20g, Fritillaria 10g, Sanqi 9g, Rhubarb charcoal 3g Sheng Puhuang 20g, Yujin 20g; Take the above raw materials, add water to cook 2 times, add The amount of water is a conventional amount, and the water extract is combined to form a dose of the decoction.
  • Ophthalmologic examinations were performed before and after treatment: including best corrected visual acuity, visual pressure, direct ophthalmoscopy, Amsler, color photography, and fluorescein angiography.
  • OCT optical coherence tomography
  • Best corrected visual acuity test Two physicians used the international standard visual acuity chart to test separately. The two results were averaged within the error range, and the allowable error range was ⁇ 0.1.
  • Amsler check Under natural light, the eye is about 30cru from the Amsler table (correcting near vision), and then look at the central fixation point of the table. Observe whether there is black shadow or darkness in the central area, and whether the square is regular. Whether the lines are bent, interrupted, or beating, let the patient draw the lesions with a pen. Each examination was performed once before and after treatment under the same conditions.
  • OCT examination OCT examination after dilated pupils: a linear scan of 6 mm long radiation centered on the fovea of the macula. According to the specific situation, a detailed multi-directional linear scan of the most obvious lesions was performed. , measuring the total volume of the macula (see Figure 5, Figure 6).
  • the efficacy evaluation criteria refer to the literature "Guidelines for Clinical Research of New Drugs in Traditional Chinese Medicine. Third Series. Beijing: Ministry of Health of the People's Republic of China, 1997: 205-207.", “Zhang Meixia, Lu Fang, Yan Mi, et al. Photodynamic therapy for exudation A four-year clinical observation of age-related macular degeneration. Chinese Journal of Fundus Diseases, 2004, 20: 275-279.
  • Visual acuity evaluation criteria Significant effect: Best corrected visual acuity improved by 4 lines or more; Effective: Best corrected visual acuity improved by 2 rows to 3 lines; Stable: Best corrected visual acuity fluctuation in 1 line; Invalid: Best corrected visual acuity decreased 2 lines or more than 2 lines.
  • Amsler table efficacy standard markedly effective: Amsler table check normal or abnormal number of cells reduced by more than 10; Effective: Amsler table check abnormal number of cells reduced by more than 5; Stable: Amsler table check abnormal number of cells reduced by 0-5; Invalid: Amsler Table check for abnormal number of cells.
  • Evaluation criteria for the efficacy of sputum bottom bleeding markedly effective: complete or absorption of more than 75% of the bleeding at the end of the eye; effective: 25%-75% absorption of the bottom of the eyelid; stable: less than 25% absorption of the bottom of the eyelid; invalid: Increased bleeding.
  • the total number of eyes is % effective
  • the total number of eyes is % effective
  • OCT optical coherence tomography
  • the experimental results show that the pharmaceutical composition of the present invention can enhance and stabilize the visual acuity of AMD patients, promote the hemorrhage absorption of AMD patients, reduce the leakage of CNV in the macular area of AMD patients, and have a significant effect in inhibiting or stabilizing the growth of choroidal neovascular membrane.
  • Control group Avastin (Roche Roche).
  • the lamp microscope focuses the aiming spot on the retina, avoiding the large blood vessels, using a krypton laser (power 360mW, diameter 50 ⁇ , photocoagulation time 0.05 seconds), ring photocoagulation from the 2-3PD outside the optic disc, photocoagulation 10-12 points, In order to break the Bruch film. See Figure 7.
  • Modeling rats were randomly divided into 3 groups: Chinese medicine group, control group, model group
  • the pharmaceutical composition of the present invention was administered by intragastric administration (2 ml.0.2 g/0.2 kg.d) 1 week before laser photocoagulation, and administered for 4 weeks.
  • Control group Avastin (Roche Roche). One week after laser photocoagulation, one microliter (25 g/l l) was administered intravitreally, and the drug was administered once.
  • test eyes Under the anesthesia of the rats, the test eyes were dilated, and the conjunctival fistula was washed with saline. Under the operating microscope, a 30G needle was used to make a puncture from the posterior corneal margin of 0.5 mm. The micro syringe was inserted from the puncture mouth, and the needle tip was toward the center of the eyeball. After the pupil sees the needle tip, slowly inject Avastinl microliter (25 g / ll), gently pull out the needle, the cotton swab gently press the puncture for a while, to avoid drug outflow. Injections caused vitreous hemorrhage and crystal damage were excluded from the test.
  • Avastinl microliter 25 g / ll
  • Rats were anesthetized and dilated, color and no red light fundus were photographed, intraperitoneal injection of 10% sodium fluorescein (1.0 mL / kg), the same exposure was taken 1, 2, 3, 5, 10 minutes each photo . Development begins in the arterial phase, rapidly expanding into a strong fluorescent spot, until the end of the angiography continues to retreat, and with retinal blood Tube-independent is a criterion for fluorescein leakage.
  • Dehydration and entrapment removes the eyeball from the 10% furfural fixative solution, trims the excess tissue, and puts it into the embedding basket. After washing the tap water with tap water, the water is absorbed by the absorbent paper, and the embedded basket is dehydrated in a dehydrator. The specific steps are:
  • the computer collects digital images.
  • FITC-D high molecular weight phoscein inhothiocyanate-dextran
  • Perfusion method After anesthetizing the rats, the thoracic cavity of the rats was cut open, and a 23G scalp was inserted into the left ventricle, and the heart was slowly injected with 0.1 M PBS (pH 7.4). When most of the blood had flowed out and the effluent was not bloody, the rats were fixed by slow perfusion with 20 mL of FITC-D lactate Ringer's solution (containing FITC-D 100 mg, gelatin 2 g). After perfusion fixation, the ice cubes were frozen for 10 min, and the eyeballs were immediately removed, fixed, and taken, and the RPE-choroid-sclera complex specimen was obtained. Observation and measurement using laser confocal microscope the amount. The sample was excited with a 488 nm laser, the 530 nm fluorescence signal was collected, and a digital image was acquired by a computer. 3.5 image processing
  • Images are imported into Image-proplus 6.0 professional image processing software for analysis.
  • the model group had a total photo-coagulation of 244 points, of which 234 points showed photobleaching in the laser spot, accounting for 95.90%; the retina of the photo-condensation site was white, with 4 points of subretinal hemorrhage and no vitreous hemorrhage.
  • the Chinese medicine group had a total of 244 spots of photocoagulation, of which 235 spots showed visible bubble formation in the laser spot, accounting for 96.31%; the retinal of the photocoagulation site was white, of which 3 points had subretinal hemorrhage and no vitreous hemorrhage.
  • the control group had a total of 248 spots of photocoagulation, of which 237 spots showed photobleaching in the laser spot, accounting for 95.56%.
  • the retina of the photocoagulation site was white, with 4 points of subretinal hemorrhage and no vitreous hemorrhage.
  • the retinal vessels of normal BN rats were radial, FFA examination showed that the retinal vessels were uniform in diameter, the wall was intact, the fluorescein in the lumen was filled, the choroidal vessels were filled and merged into diffuse background fluorescence, and no fluorescein leakage.
  • Control group 248 136 54.84 model group 244 176 72.13
  • Control group 248 110 44.35 Note: Compared with the control group *P ⁇ 0.05; compared with the model group ⁇ 0.05, # ⁇ ⁇ 0.05 Table 12 Fluorescein integrated optical density
  • Normal retinal and choroidal tissue intraretinal membrane, nerve fiber layer, ganglion cell layer, inner plexiform layer, inner nuclear layer, outer sessile layer, outer nuclear layer, outer membrane, photoreceptor cell layer, RPE layer, Bruch membrane And the choroid structure is complete and clear.
  • Model group Damage and structural disorder of the retinal and choroidal capillary layers in the photocoagulation zone. Retinal visible macrophage macrophages, fibroblasts, RPE cell proliferation, a large number of CNV formation, CNV central thickness of 63.59 ⁇ 4.08 ⁇ .
  • Chinese medicine group The retinal and choroidal capillary layer in the photocoagulation area is damaged and structurally disordered. There are fewer neovascular vessels in the photocoagulation zone, and stratified and proliferated RPE cells, fibroblasts and collagen fibers. The central thickness of CNV was 39.65 ⁇ 4.24 ⁇ , which was significantly smaller than that of the model group ( ⁇ ⁇ 0.05).
  • the retinal pigment epithelial cell layer and Bruch membrane were broken in the photocoagulation zone, the choroidal capillary layer was damaged, the structure was disordered, and the fibroblasts and collagen fibers were increased. Proliferating RPE cells, fibroblasts and a small number of new blood vessels were observed.
  • the central thickness of CNV was 40.36 ⁇ 3.55 ⁇ , which was significantly smaller than that of the model group ( ⁇ ⁇ 0.05). There was no significant difference between the Chinese medicine group and the control group ( ⁇ > 0.05).
  • the choroid and the ultrastructure of the layers were intact.
  • the extracellular structure was clear and arranged neatly.
  • the pigment epithelial cells were near the base, the nucleus was oval, and there were more round or long olives in the cytoplasm. Shaped pigment particles.
  • endothelial cell neurites were attached to the neovascular capillaries.
  • the red blood cells were free from the lumen, resembling a sausage, and the contents of the blood vessels were more.
  • the organelles in the cytoplasm of the pigment epithelial cells were unclear. Pigment particles Decreased, the villus of the base changes in solubility, vacuoles change between cells, and villi shrink.
  • the structure between the basement membrane and the vessel wall is unclear, and there are a large number of collagen fibers and elastic fibers.
  • the CNV around the nipple after photocoagulation is a reticulated high-fluorescence plaque compared with the surrounding choroid.
  • the CNV area of the Chinese medicine group was significantly smaller than that of the model group (P ⁇ 0.05).
  • the CNV area of the control group was significantly smaller than that of the model group (P ⁇ 0.05). There was no significant difference between the Chinese medicine group and the control group (P > 0.05).
  • the invention adopts holmium laser to induce the CNV model of sputum rats, and the method is simple and economical, and the combination of fundus fluorescein angiography, pathological examination and choroidal vascular smear can better evaluate CNV.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has a good inhibitory effect on laser-induced BN rat CNV.
  • the above raw material medicine is boiled twice with water, the amount of water added is a conventional amount, and the water extract is combined to prepare

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Description

一种治疗黄斑变性的药物组合物 技术领域
本发明涉及一种药物组合物， 特别涉及一种治疗黄斑变性的药物组合物。 背景技术
年龄相关性黄斑变性 (age - related macular degeneration ,AMD)多发于 55 岁以上老年人。 AMD是以黄斑区视网膜色素上皮 (RPE) 、 Bruch's膜、 脉络膜 毛细血管的变性疾病， AMD分为干性与湿性两种类型。 尤其是湿性 AMD显 示于黄斑部视网膜下脉络膜新生血管 (choroidal neovascularization ,CNV) 的形 成， 是本病致盲的根本原因。
AMD为眼科疑难病， 其发病机制至今尚不清楚， 目前的治疗方法均为探 索性疗法。 主要包括:光动力疗法、 经瞳孔温热疗法、 激光光凝、 放射疗法、 手术治疗、 药物治疗、 基因疗法、 中医药治疗等。 光动力学疗法是目前证实比 昂贵,且需重复治疗； 激光疗法对黄斑中心凹下面的新生血管光凝,通常会导致 中心视力的直接下降,并且激光光凝治疗新生血管的复发率亦高； 西药药物疗 法目前的焦点在抗新生血管内皮生长因子抑制剂的研发上， 如 Pegaptanib Sodiuml (哌加他尼钠） 和贝伐单抗 (Bevacizumab)等， 但都尚处于临床试验阶 段。
从上述可见， 西医目前尚没有令人满意的治疗方法， 而中医药在本病的探 索性治疗过程中具有一定优势。 本发明通过使用光学相干断层扫描技术 (optical coherence tomography, OCT)、 p引味青绿血管造影 (indocyanine angiography, ICGA)等先进仪器， 证实本发明药物组合物对 AMD有一定的临 床疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗黄斑变性的药物组合物，本发明的另一个 目的在于提供其制备方法，
关性黄斑变性的药物中的应用。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
本发明药物组合物的原料药组成为：
黄 芪 10-40重量份 当 归 10-40重量份 茯 苓 10-40重量份 浙贝母 5-20重量份 三 七 3-18重量份 大黄炭 1-10重量份 生蒲黄 10-40重量份 郁 金 10-40重量份。 本发明药物组合物的原料; 5组成为:
黄 芪 10-30重量份 当 归 10-30重量份 茯 苓 12-30重量份 浙贝母 6-15重量份 三 七 4-14重量份 大黄炭 2-4重量份 生蒲黄 10-30重量份 郁 金 10-30重量份 本发明药物组合物的原料; 组成优选为：
黄 芪 20重量份 当 归 20重量份 茯 苓 20重量份 浙贝母 10重量份
三 七 9重量份 大黄炭 3重量份
生蒲黄 20重量份 郁 金 20重量份 本发明药物组合物的原料; ^组成优选为：
黄 芪 15重量份 当 归 25重量份 茯 苓 28重量份 浙贝母 8重量份
三 七 6重量份 大黄炭 4重量份
生蒲黄 24重量份 郁 金 15重量份 本发明药物组合物的原料; 组成优选为：
黄 芪 26重量份 当 归 16重量份 茯 苓 18重量份 浙贝母 12重量份
三 七 12重量份 大黄炭 2重量份 生蒲黄 15重量份 郁 金 25重量份 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上可接受的汤剂、 片剂、 胶嚢剂、 丸剂、 口服液体制剂、 注射剂等各种剂型， 其中所述常规工艺 可以是水提取， 加水煎煮 2-3次， 加水量为常规用量， 合并水提取液， 乙醇浓 缩干燥， 按照常规工艺， 制成各种剂型； 也可以按其他常规方法提取、 纯化， 真空干燥， 制成各种剂型。
湿性年龄相关性黄斑变性眼底常表现为渗出、 出血、 水肿、 色素改变和脉 络膜新生血管 （CNV ) 形成， 中医多把这些眼底病理改变与"气虚"、 "血瘀" 及"痰淤"联系起来。 本发明在中医辨证的基础上与辨病相结合， 拟定益气养血 助阳、 凉血化瘀止血、 化痰软坚三大法则， 促进黄斑区渗出、 水肿、 出血的吸 收， 缩小 CNV病灶， 进而改善患者视力。
本发明药物组合物可以提高和稳定 AMD患者视力、 促进 AMD患者出血 吸收、 减少 AMD患者黄斑区 CNV荧光渗漏， 标本辨治体现中医改善视觉功 能的优势； 本发明应用氪激光诱导建立 BN大鼠 CNV模型， 方法筒单可行， 经济实用， 成模时间短， 成模率高， 可用于探讨 CNV的发病机制及评估 CNV 治疗效果； 另外， 本发明所采用的眼底血管荧光素造影检查、 病理学检查和脉 络膜血管铺片相结合能较好地对 CNV进行评估；根据对用药干预后模型 FFA、 病理学和脉络膜血管铺片等形态学方法的观察，表明本发明药物组合物对激光 诱导 BN大鼠 CNV有较好的抑制作用， 在抑制或稳定脉络膜新生血管膜生长 方面也具有一定作用。
脉络膜新生血管膜 (choroidal neovascularization, CNV) 常发生于湿性年龄 相关性黄斑变性 (age-related macular degeneration, AMD) , 中心性渗出性脉终膜 视网月莫病变 (central exudative chorioretinitis, CEC) , 病理' 1"生近视 ( pathologic myopia, PM )等眼底疾病。 CNV通常位于黄斑中心凹下或中心凹旁， 由于新 生血管膜反复出血和渗出， 最终形成疤痕， 导致中心视力丧失。 其中， 黄斑变 性是临床上最难治疗的一种类型。 本发明人于 2004年 12月一 2008年 7月北京中 日友好医院目艮科门诊就诊的年龄相关性黄斑变性 (AMD) ,中心性渗出性脉络膜 视网膜病变 (CEC)或病理性近视所导致的脉络膜新生血管膜病变的病例进行 临床实验摸索， 采用黄芪 20 g 当归 20 g 三七 6 g 生蒲黄 20 g 陈皮 15 g 浙贝 lO g 郁金 20 g 枳壳 lO g 茯苓 20 g,每天 1剂水煎 200 mL,早晚各 1次口 服,每次 100 mL,疗程 3个月， 该组合物虽然针对三种病例的整体有较高的有效 率， 但针对最难治疗的黄斑变性的效果并不明显。 本发明新的组方， 在针对黄 斑变性的病例上显示出突出的临床效果。 附图说明
图 1 : 治疗前眼底黄斑区出血面积图
图 2: 治疗后眼底黄斑区出血面积图
图 3: 治疗前眼底血管荧光造影新生血管渗漏面积图
图 4: 治疗后眼底血管荧光造影新生血管渗漏面积图
图 5: 治疗前 OCT检查图
图 6: 治疗后 OCT检查图
图 7： BN大鼠模型光凝前、 光凝后彩照及造影的图像
A: 光凝前、 B: 光凝后 C: 造影
图 8: 实验例 1中 FFA结果
A: 正常组无荧光素渗漏
B: 模型组光凝区可见大量的荧光素渗漏。
C: 中药组光凝区可见有荧光素渗漏较轻。
D: 对照组光凝区可见有荧光素渗漏较轻。
图 9: 实验例 2中病理结果图
A: 正常组 视网膜及脉络膜 B: 模型组 C: 中药组 D: 对照组 图 10: 实验例 2中电镜结果图
A: 正常组 B: 模型组 C: 中药组 D: 对照组
图 11 : 实验例 2中脉络膜血管铺片结果图
A: 正常组 B: 模型组 C: 中药组 D: 对照组
下述实验例和实施例进一步证明但不限于本发明。
实验例
实验例 1:本发明药物组合物治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床疗效观 察
1、 对象与方法
1.1临床资料
观察病例均来源于 2008年 7月 -2010年 1月北京中日友好医院目艮科门诊 就诊的渗出型 AMD, 目艮底荧光造影下表现为典型脉络膜新生血管 （choroidal neovascularization, CNV)的患者。中药组 70例 85只眼，男性 37例（ 52.86% ) , 女性 33例 ( 47.14% )； 患者年龄 50-70岁， 平均年龄 58.21士 7.21岁， 病程 0.5 个月—40月， 平均 8.63±7.24月。 男性 13例， 女性 17例； 年龄 50 ~ 80岁， 平 均 54.60士 12.75岁； 病程 0.5个月 -48月， 平均 7.93士 6.84月。
1.2诊疗标准
1.2.1符合西医渗出性年龄相关性黄斑变性的诊断标准； 经荧光素眼底血 管造影 （ fimdus fluorescein angiography, FFA )证实有典型性 CNV的患者。
上述典型性渗出型年龄相关性黄斑变性诊断标准采用《中药新药临床研究 指导原则.第三辑.北京： 中华人民共和国卫生部, 1997:205-207 》的标准： ①视 力迅速下降； ②黄斑部玻璃膜疣、 色素脱失、 出血、 渗出、 视网膜脱离或纤维 机化膜； ③黄斑区视网膜下新生血管， 边界清楚的均勾强荧光区， 早期其周边 被弱荧光区包围， 到中晚期， 荧光持续渗漏， 病变边界有所模糊。
1.2.2纳入标准
( 1 )符合上述疾病的西医诊断标准。 （ 2 ) 患者年龄在 50-80岁， 男女不 限。 （3 ) 患者对研究人员的观察和疗效评价应有良好的依从性。 （4 ) 治疗前 2-4周内未参加其他临床试验者。 （5 )治疗期间停用其他相关可能影响本实验 结果的局部和全身用药。
1.2.3排除标准
( 1 )年龄在 45岁以下或者在 70岁以上。 （2 )不符合上述西医诊断标准 的病例。 （3 ) 隐匿性渗出型 AMD或混合性渗出型 AMD; 合并青光眼、 糖尿 病视网膜病变、 视网膜动、 静脉阻塞、 视神经萎缩等眼底疾病。 （4 )合并严重 的心脑血管病、 肝、 肾和造血系统疾患。 （5 )精神病患者。 （6 )正在参加其他 药物临床试验的患者；合并使用同类中药和其它治疗的患者； 或受试者不愿参 加临床试验者。
1.3研究方法
1.3.1治疗药物
对 70例 85只眼湿性 AMD患者,给予按实施例 1方法制备的本发明药物组合 物汤剂治疗。 每日一剂， 早晚各服一次， 每次 100ml, 疗程 3个月。 具体组方 及制法为:黄芪 20g、 当归 20g、 茯苓 20g、 浙贝母 10g、 三七 9g、 大黄炭 3g 生蒲黄 20g、 郁金 20g; 取上述原料药， 加水煎煮 2次， 加水量为常规用 量， 合并水提取液， 制成汤剂一剂。
1.3.2观察指标的测定及疗效判定标准
治疗前后均进行眼科检查： 包括最佳矫正视力、 目艮压、 直接检眼镜眼底检 查、 Amsler表、 目艮底彩色照相、 目艮底血管荧光素造影。
观察指标包括最佳矫正视力、 Amsler表、 目艮底出血面积、 目艮底血管荧光造 影新生血管渗漏面积、 光学相干新断层扫描 ( optical coherence tomography, OCT )检查黄斑总容积。
最佳矫正视力检查： 由两位医师使用国际标准视力表分别进行检测， 两次 结果在误差范围内平均， 允许的误差范围是≤0.1。
Amsler表检查：在自然光线下，被检眼距 Amsler表约 30cru (先矫正近视力）， 嘱其注视表格中央注视点， 观察中央区有无黑影遮拉或发暗， 方格是否规整， 线条有无弯曲、 中断、 跳动， 让患者用笔将病变范围画出。 同样条件下治疗前 后各检查 1次。
目艮底彩色照相及荧光血管造影:患者散瞳后， 拍摄眼底彩色照片， 然后肘 静脉注射 20%荧光素钠注射液 3ml, 拍摄 FFA图象， 共监测 20分钟。 目艮底彩色 照片及眼底血管荧光造影照片均输入 ImageProPlus软件， 用患者本人的视乳头 面积 (papillary diameter,PD)进行标准化，记录眼底出血面积（见附图 1 ,附图 2 )、 目艮底血管荧光造影新生血管渗漏面积（见附图 3 , 附图 4 )。
OCT检查： 患者散瞳后行 OCT检查：以黄斑中心凹为中心,做放射状 6mm长 的线性扫描,据具体情况对病变最明显的部位作详细的多方位线性扫描， 治疗 后取同方向线性扫描， 测量黄斑总容积 （见附图 5 , 附图 6 )。 疗效评定标准参照文献《中药新药临床研究指导原则.第三辑.北京： 中华 人民共和国卫生部, 1997:205-207.》 、 《张美霞， 陆方， 严密， 等.光动力疗法 治疗渗出型老年性黄斑变性四年临床观察总结 .中华眼底病杂 志, 2004,20:275-279.》制定。
视力疗效评价标准： 显效： 最佳矫正视力提高 4行或 4行以上； 有效： 最 佳矫正视力提高 2行到 3行； 稳定： 最佳矫正视力波动在 1行内； 无效： 最佳 矫正视力下降 2行或大于 2行。
Amsler表疗效标准：显效： Amsler表检查正常或异常格数减少 10格以上； 有效： Amsler表检查异常格数减少 5格以上； 稳定： Amsler表检查异常格数 减少 0-5格； 无效： Amsler表检查异常格数增加。
目艮底出血疗效评价标准： 显效： 目艮底出血完全或吸收大于 75%; 有效： 目艮底出血吸收 25%-75%； 稳定： 目艮底出血吸收小于 25%; 无效： 目艮底出血增 加。
CNV疗效评价标准： 显效： FFA显示渗漏停止， 表现为 CNV无渗漏或仅 表现为 CNV组织着色， 即 CNV完全闭塞； 有效： FFA显示渗漏减少， 表现 为 CNV渗漏小于治疗前 50%; 稳定： FFA显示持续渗漏或渗漏增加， 表现为 CNV渗漏占治疗前范围 50%-100%： 无效： FFA显示持续渗漏或渗漏增加， 表现为 CNV渗漏超过治疗前范围。
1.4统计学处理
采用 SPSS13.0软件包进行统计学处理， 正态分布计量资料以均数士标准 差 O ± s )表示， 治疗前后比较采用 t检验。
2、 结果
2.1目艮科检查指标
2.1.1视力 中药治疗前后相比具有统计学差异 (p < 0.05), 治疗后视力提 高。
表 1中药治疗前后视力比较
目艮数 治疗前视力 （ ±S ) 治疗后视力 （ 士 s )
85 4·23±0·39 4.87士 0.55 注:中药治疗前后视力差值比较， P<0.05 o
表 2中药治疗视力疗效
显效 有效 稳定 无效
眼数 总有效率％
(眼数， ％ ) (眼数， ％ ) (眼数， ％ ) (眼数， ％ )
85 26(30.59) 32(37.65) 19(22.35) 8(9.41) 68.24
2.1.2 Amsler表 中药治疗前后相比具有统计学差异 (p < 0.05), 治疗后视 物变形及中心暗点好转。
表 3中药治疗前后视物变形及中心暗点比较
治疗前 Amsler表数 治疗后 Amsler表数
眼数
( -±s ) ( r±s )
85 65.23±30.32 44.87±28.35
注:中药治疗前后视物变形及中心暗点数差值比较， PO.05。
表 4中药治疗 Amsler表疗效
显效 有效 稳定 无效
眼数 总有效率％
(眼数， ％ ) (眼数， ％ ) (眼数， ％ ) (眼数， ％ )
85 24(28.24) 30(35.29) 20(22.53) 11(12.94) 63.53
2.1.3目艮底出血 彩色眼底照相显示治疗前后相比具有统计学差异 (p < 0.05), 治疗后眼底出血面积减少。
表 5中药治疗前后目艮底出血面积（PD ) 比较
治疗前出血面积 治疗后出血面积 眼数
( ±S ) ( ±S )
60 0.88±0.31 0.24±0.27 注：治疗前后目艮底出血面积差值比较， PO.05。 表 6中药治疗眼底出血面积疗效 显效 有效 稳定 无效
目艮数 总有效率％
(眼数，％) (眼数，％) (眼数，％) (眼数，％)
19(31.67) 32(53.33) 7(11.67) 2(3.33) 85
2.1.4.1 目艮底荧光血管造影 （FFA )： 显效 有效 稳定 无效 总有效率 眼数
(眼数， % ) (目艮数， % ) (目艮数， % ) (眼数， % ) %
70 32(45.71) 18(25.71) 18(25.71) 2(2.86) 71.43
2.1.4.2 光学相干断层扫描（OCT ): 治疗前后黄斑总容积相比有统计学意 义（ p < 0.05 ), 治疗后黄斑总容积较治疗前减小。
表 8 中药治疗前后黄斑总容积比较
治疗前黄斑总容积 治疗后黄斑总容积 眼数
( ±s, m3 ) ( ±s, m3 )
85 341.37±66.13 204.14±45.80
注:治疗前后比较， 治疗后黄斑总容积较治疗前明显减少， P < 0.05。
4结论
实验结果显示， 本发明药物组合物可以提高和稳定 AMD患者视力、促进 AMD患者出血吸收、减少 AMD患者黄斑区 CNV荧光渗漏、在抑制或稳定脉 络膜新生血管膜生长方面具有明显的作用。
实验例 2: 本发明药物组合物干预脉络膜新生血管形成的实验研究
1实验材料
1.1实验动物
SPF级 8周龄雄性 BN大鼠 48只（体重 200g±10g), 购自维通利华实验动 物研究所（许可证编号： SCXK京 2007-0001 )。 实验前双眼前节和眼底检查均 正常。 自由饮食， 在光 /暗周期 12h/12h(光照时间 6:00-18:00), 背景噪音 (40士 10)db, 温度 (20士 3)。C条件下饲养。
1.2药品及试剂
1.2.1实验用药
中药组： 本发明药物组合物 （由实施例 1方法制备）。
对照组： Avastin ( Roche罗氏）。
1.2.2 表 9 主要试剂
北京双鹤现代医药技术有限责任 复方托品卡胺滴眼液
Figure imgf000012_0001
10%水合氯醛溶液 中日友好医院
1%曱基纤维素滴眼液 中日友好医院
0.05%丁卡因滴眼液 中日友好医院
10%荧光素钠注射液 广西梧州制药股份有限公司 异硫氰酸荧光素葡聚
美国 Sigma公司
Figure imgf000012_0002
表 10仪器及设备
微量注射器 杭州科博仪器有限公司
精密电子天平 MettlerToledo-AB54
氪激光器 QUANTELMEDICAL公司 荧光素眼底血管造影
曰本 TOPCON公司 酸度计 HAN AInstrumrnts-PH-200 数码照相装置 日本 OLYMPUSBX-51
光学显微镜 OlympusBH-2
电子显微镜 日立 H-600
显敫照相系统 OlympusBH-2
日本 SAKURATissue-TekTEC™ 组织包埋机
5SMC1-042-SO 展片器 SAKURAPS-53
病理切片机 S AKURACRM-440
图象分析系统 ImagePlusPro6.0 ( Kodak公司）
2、 模型建立和分组
2.1 模型建立
麻醉 BN大鼠（10%水合氯醛溶液腹腔注射， 3.5ml/kg), 复方托品卡胺充分 散瞳表麻后， 置于氪激光器前， 将三面镜放在散瞳眼上， 通过裂隙灯显微镜将 瞄准光斑聚焦于视网膜上，避开大血管，用氪激光（功率 360mW,直径 50μηι, 光凝时间 0.05秒 ),距视盘外 2-3PD做环形光凝，光凝 10-12点，以击破 Bruch 膜为度。 见附图 7。
2.2分组及用药
造模大鼠随机分为 3组： 中药组、 对照组、 模型组
中药组： 本发明药物组合物自激光光凝前 1周起灌胃（ 2ml.0.2g/0.2kg.d ), 给药 4周。
对照组： Avastin ( Roche罗氏）。 激光光凝后 1周玻璃体腔注射给药 1微 升 (25 g/l l), 给药 1次。
大鼠麻醉状态下，试验眼散瞳，生理盐水沖洗结膜嚢，手术显微镜下， 30G 针头从颜侧角膜缘后 0.5mm做一穿刺口， 微量注射器从穿刺口进针， 针尖朝 向眼球中心， 从瞳孔看见针尖后， 緩緩注入 Avastinl微升 (25 g/l l), 轻轻拔 出针后， 棉签轻压穿刺口片刻， 避免药物外流。 注射造成玻璃体出血和晶体损 伤眼被排除试验。
正常组及模型组各 12只， 均以生理盐水灌胃 3周 （2ml/0.2kg ), 2次 /每 曰。
3、 实验方法
3.1 FFA
麻醉大鼠并散瞳， 彩色和无赤光眼底照相后， 腹腔注射 10%荧光素钠 (l.OmL/kg), 同一曝光度分别拍摄 1、 2、 3、 5、 10分钟照片各 1张。 以动脉期 即开始显影， 迅速扩大成强荧光斑， 直至造影晚期仍持续不退， 且与视网膜血 管无关为荧光素渗漏判断标准。计算其荧光素渗漏率 (荧光素渗漏率=荧光渗漏 点数 /所观察的激光斑点数 X 100%)。
3.2 HE染色光镜观察
激光光凝 3周后， 每组选取 6只大鼠。
3.2.1 取材
实验大鼠腹腔注射 3%的戊巴比妥溶液深度麻醉后， 腹主动脉放血处死， 立即完整摘取眼球， 平衡盐溶液沖洗后置于 10%的曱醛溶液中固定待用；
3.2.2 固定、 脱水、 透明、 浸蜡、 包埋
脱水包埋将眼球从 10%的曱醛固定液中取出，修剪多余组织后放入包埋筐 内， 自来水沖洗去除曱 后，用吸水纸吸除水分，将包埋筐放入脱水机内脱水， 具体步骤为：
①梯度酒精： 50%、 60%、 75%、 80%、 95% I 、 95% II、 100% I 、 100% II 各 60min;
②二曱苯 I 、 II各 45min;
③石蜡 I 、 II、 III各 30min;
④脱水完毕后用溶好的石蜡包埋。
3.2.3 切片
切片将包埋好的蜡块进行切片， 切片厚度 4微米， 将组织片移入 40°C的恒 温热水器中， 待组织片完全展开后， 附于载玻片上， 平放在展片器上， 裱好的 切片 60°C恒温箱过夜， 取出备用。
3.2.4 HE染色光学片制备
①石蜡切片脱蜡， 二曱苯 I 、 II脱蜡各 15min;
②梯度酒精即出即入（浓度分别为 100% I 、 100% II、 95% I 、 95% II、 90%、 80%、 70%、 60%、 50% ) ；
③流水沖洗 5min;
④切片入 Harris苏木素 15min;
⑤流水沖洗 5min;
⑥ 0.5%盐酸酒精分化 3 Osec； ⑦流水沖洗 lOmin;
⑧伊红染色 lOmin, 换两遍自来水；
⑨梯度酒精脱水（浓度分别为 50%、 60%、 70%、 80%、 90%、 95%、 100% I 、
II )
⑩二曱苯 I 、 II透明各 15min, 滴 DPX,盖玻片封片。
计算机采集数字图像。
3.3电镜观察
激光光凝 3周后， 处死大鼠， 迅速取出眼球， 每只大鼠在光斑部位取材， 将取出组织迅速固定于 2.5%的戊二醛内， 放 4°C冰箱保存。
电镜标本的制备：
①固定一周后， 0.1%二钾胂酸钠緩沖液漂洗 4h以上， 4°C, 换 5次漂洗液；
② 1%饿酸 -O.lmol/1二钾胂酸钠緩沖液固定 2h, 用双蒸水漂洗 5min;
③逐级脱水： 50%、 70%、 80%、 90%乙醇各 lOmin, 换 90%丙酮 lOmin, 纯丙 酮 (用干燥剂处理过 )3次， 每次 lOmin;
④浸透和包埋：临时配制环氧树脂包埋剂，按下列浓度浸透， 丙酮:包埋剂 =1:1 , 浸 lh, 丙酮：包埋剂 =1:3 , 浸 3h, 纯包埋剂浸 lh, 用环氧树脂包埋标本， 加上 编号标签， 置烤箱内聚合， 35°C12h, 60°C24-58h;
⑤切片及染色:先切厚 lum半薄切片， HE染色，做定位观察，定位后做厚 50nm 超薄切片， 醋酸铀饱和水溶液染后再用柠檬酸铅染色， 各 30分钟；
⑥透射电镜观察。
3.4脉络膜血管铺片
用高分子量异疏氰酸焚光素葡聚糖 (fluoresceinisothiocyanate-dextran , FITC-D), 对脉络膜血管进行灌注。
灌注方法： 麻醉大鼠后， 将大鼠胸腔剪开， 把 23G头皮针刺入左心室， 緩慢持续经心脏注入 0.1MPBS(pH7.4)。 当多数血液已流出、 流出液不见血色 后， 改成用 FITC-D乳酸盐林格氏液 20mL(内含 FITC-D100mg, 明胶 2g)緩慢 灌流固定大鼠。 灌注固定后， 冰块冷冻眼球 lOmin, 立即摘除眼球、 固定、 取 材， 获得 RPE-脉络膜 -巩膜复合体标本。 利用激光共聚焦显微镜对其观察和测 量。 以 488mn激光激发样品， 收集 530nm荧光信号， 计算机采集数字图像。 3.5图像处理
图像均输入 Image-proplus6.0专业图像处理软件进行分析。
3.6结果处理
所有各组测量结果用 SPSS16.0软件做统计分析比较， 用单因素方差分析 法进行总体样本均数的比较， 组间比较用 q检验， PO.05为有统计学意义。
4 结果
4.1 一般情况
36只 BN大鼠（ 72只眼)行激光光凝。 模型组共光凝 244点， 其中 234点 光凝时激光斑中可见气泡形成， 占 95.90%; 光凝斑部位的视网膜呈白色， 其 中 4点有视网膜下出血， 无玻璃体出血。 中药组共光凝 244点， 其中 235点光 凝时激光斑中可见气泡形成， 占 96.31%; 光凝斑部位的视网膜呈白色， 其中 3点有视网膜下出血， 无玻璃体出血。 对照组共光凝 248点， 其中 237点光凝 时激光斑中可见气泡形成， 占 95.56%。 光凝斑部位的视网膜呈白色， 其中 4 点有视网膜下出血， 无玻璃体出血。
4.2 FFA结果（见表 11、 12, 附图 8 )
正常 BN大鼠视网膜血管放射状走行， FFA检查视网膜血管管径均匀、 管 壁完整、 管腔内荧光素充盈， 脉络膜血管充盈并融合成弥漫的背景荧光， 无荧 光素渗漏。
光凝后 7天，三组视网膜光凝区均出现圓盘状荧光素渗漏。模型组与对照 组相比没有显著差异（P > 0.05 )。 中药组荧光渗漏范围明显小于模型组及对照 组 (P < 0.05 )。
光凝后 14天， 三组视网膜光凝区均可见荧光素渗漏增加， 呈早期强荧光 后期荧光斑扩散且不消褪。 模型组与对照组相比没有显著差异（P > 0.05 )。 中 药组荧光渗漏范围明显小于模型组 (P < 0.05 ), 与对照组相比无统计学差异（P > 0.05 )。
光凝后 21天， 模型光凝区可见更多的荧光素渗漏， 荧光强度也进一步加 强达高峰。三组视网膜光凝区均可见有荧光素渗漏。模型组与对照组相比没有 显著差异（P>0.05)。 中药组荧光渗漏范围明显小于模型组 (P<0.05), 与对 组相比无统计学差异（P>0.05)。
表 11 激光光凝后不同时间不同级别荧光渗漏光斑数及百分比 光凝后不 有焚光 漏光斑
组别 光斑数 n
同时间 总数 n 百分比％ 模型组 244 94 38.50
7天 中药组 244 76 31.15 对照组 248 92 37.10 模型组 244 170 69.67
14天 中药组 244 126 51.63
对照组 248 136 54.84 模型组 244 176 72.13
21天 中药组 244 116 47.54
对照组 248 110 44.35 注： 与对照组比较 *P< 0.05; 与模型组比较 ΔΡ< 0.05, #Ρ < 0.05 表 12 荧光素渗漏积分光密度
光凝后不
同 时 间 荧光素渗漏积分光密度 (W)
模型组 78. 83±2.29
7天 中药组 69.81士 4.29
对照组 77.36士 2.17
模型组 105.78士 8.55
14天 中药组 90.38士 7.55
对照组 88.73士 5.55
21天 模型组 123·25±8·44 中药组 95.85±7.22
对照组 93.25士 8.44 注： 同一时间与对照组比较 *P < 0.05; 与模型组比较 ΔΡ < 0.05, #Ρ < 0.05
4.3 病理结果（见表 13、 附图 9 )
正常视网膜及脉络膜组织： 视网膜内界膜、 神经纤维层、 神经节细胞层、 内丛状层、 内核层、 外从状层、 外核层、 外界膜、 光感受器细胞层、 RPE层、 Bruch膜及脉络膜结构完整、 层次清晰。
模型组： 光凝区视网膜和脉络膜浅层毛细血管层损伤、 结构紊乱。 视网膜 可见色素性巨噬细胞， 纤维细胞增多， RPE细胞增殖， 大量 CNV形成， CNV 中央厚度为 63.59±4.08μηι。
中药组： 光凝区内视网膜和脉络膜浅层毛细血管层损伤、 结构紊乱较轻。 光凝区内可见新生血管较少， 分层增殖迁移的 RPE细胞、 成纤维细胞和胶原 纤维。 CNV中央厚度为 39.65士 4.24μηι, 较模型组明显缩小 （ Ρ < 0.05 )。
对照组： 光凝区视网膜色素上皮细胞层和 Bruch膜断裂，脉络膜浅层毛细 血管层损伤、 结构紊乱， 纤维细胞及胶原纤维增多， 其间可见增殖的 RPE细 胞、 成纤维细胞和少量的新生血管。 CNV中央厚度为 40.36±3.55μηι, 较模型 组明显缩小 （Ρ < 0.05 )。 中药组与对照组相比没有显著性差异（Ρ > 0.05 )。
表 13 各组 CNV中央厚度 组别 鼠数 n CNV中央厚度（ μηι,χ士 s ) 模型组 6 63.59士 4.08 中药组 6 39.65士 4.24 对照组 6 40.36±3.55 注： 与对照组比较 *Ρ < 0.05; 与模型组比较 ΔΡ < 0.05, #Ρ < 0.05
4.4 电镜结果（见附图 10 )
正常组 ΒΝ大鼠脉络膜及各层超微结构完整， 视细胞外节结构清晰， 排列 整齐， 色素上皮细胞在近基部， 胞核呈卵圓形， 胞质中有较多的圓形或长橄榄 形的色素颗粒。模型组脉络膜近视网膜处见有新生毛细血管管腔内附着内皮细 胞胞突， 红细胞游离于管腔中， 形似腊肠， 血管内容物较多， 色素上皮细胞胞 质内的细胞器结构不清， 色素颗粒减少， 基部的绒毛呈溶解性改变， 细胞间出 现空泡变， 绒毛委缩。基膜和血管壁之间的结构不清， 见有大量胶原纤维和弹 力纤维。
4.5 脉络膜血管铺片结果（见表 14、 附图 11 )
光凝后视乳头周围的 CNV与周围的脉络膜比较呈网状高荧光斑。 21天后， 中药组 CNV面积较模型组明显缩小（ P < 0.05 );对照组 CNV面积较模型组明 显缩小 （P < 0.05 ), 中药组与对照组相比没有明显差异（P > 0.05 )。 表 14 各组 CNV面积 组别 鼠数 n CNV面积 （ 103 X μηι 2,x±s ) 模型组 6 2.539±0.528 中药组 6 1·513±0·421 对照组 6 1.423±0.547 注： 与对照组比较 *Ρ < 0.05; 与模型组比较 ΔΡ < 0.05, #Ρ < 0.05
5、 结论
本发明应用氪激光诱导建立 ΒΝ大鼠 CNV模型，方法筒单可行，经济实用， 同时， 眼底血管荧光素造影检查、病理学检查和脉络膜血管铺片相结合能较好 地对 CNV进行评估。 根据对用药干预后模型 FFA、 病理学和脉络膜血管铺片 等形态学方法的观察， 说明本发明药物组合物对激光诱导 BN大鼠 CNV有较好 的抑制作用。 实施例
下述实施例均能实现上述实验例的效果。 具体实施方式
实施例 1: 汤剂
黄 芪 20g 当 归 20g
茯 茶 20g 浙贝母 10g
三 七 9g 大黄炭 3g
生蒲黄 20g 郁 金 20g
上述原料药， 加水煎煮 2次， 加水量为常规用量， 合并水提取液， 制成
Figure imgf000020_0001
黄 芪 15g 当 归 25 g
茯 苓 28 g 浙贝母 8 g
三 七 6 g 大黄炭 4 g
生蒲黄 24 g 郁 金 15 g
取上述原料药， 加入乙醇常温下浸渍 24小时， 合并提取液回收乙醇， 浓 缩干燥， 加入常规辅料， 按照常规工艺， 制成片剂。
实施例 3: 胶嚢剂
黄 芪 26g 当 归 16g
夜 茶 18 g 浙贝母 12 g
三 七 12 g 大黄炭 2 g
生蒲黄 15 g 郁 金 25 g
取上述原料药， 加入乙醇至药材量的 10倍进行渗漉， 回收乙醇， 浓缩干 燥， 加入常规辅料， 按照常规工艺， 制成胶嚢剂。
实施例 4: 丸剂
黄 芪 12g 当 归 27 g
夜 茶 26 g 浙贝母 6 g
三 七 8 g 大黄炭 3.5 g
生蒲黄 28 g 郁 金 14 g
取上述原料药， 加入水提取 3次， 每次 1个小时， 合并滤液， 浓缩干燥, 加入常规辅料， 按照常规工艺， 制成丸剂。
实施例 5: 口服液体制剂
黄 芪 28g 当 归 12 g
茯 茶 16 g 浙贝母 14g
三 七 10 g 大黄炭 2.5 g
生蒲黄 12 g 郁 金 28 g
取上述原料药， 按照常规工艺， 制成口服液体制剂。

Claims

权 利 要 求 书 种治疗黄斑变性的 黄 芪 10-40重量份
Figure imgf000022_0001
10-40重量份
茯 苓 10-40重量份 浙贝母 5-20重量份
三 七 3-18重量份 大黄炭 1-10重量份
生蒲黄 10-40重量份 郁 金 10-40重量份。
2、 如权利要求 1所述的: i物组合物， 其特征在于该药物组合物的原料 I 组成为：
黄
Figure imgf000022_0002
10-30重量份 10-30重量份
茯 苓 12-30重量份 浙贝母 6-15重量份
三 七 4-14重量份 大黄炭 2-4重量份
生蒲黄 10-30重量份 郁 金 10-30重量份
3、 如权利要求 1或 1所述的药物组合物， 其特征在于该药物组合物的原 料药组成为：
黄 芪 20重量份 当 归 20重量份
茯 苓 20重量份 浙贝母 10重量份
三 七 9重量份 大黄炭 3重量份
生蒲黄 20重量份 郁 金 20重量份;
或黄 芪 15重量份 当 归 25重量份
茯 苓 28重量份 浙贝母 8重量份
三 七 6重量份 大黄炭 4重量份
生蒲黄 24重量份 郁 金 15重量份;
或黄 芪 26重量份 当 归 16重量份
茯 苓 18重量份 浙贝母 12重量份
三 七 12重量份 大黄炭 2重量份
生蒲黄 15重量份 郁 金 25重量份。
4、 如权利要求 1或 2所述的药物组合物， 其特征在于取上述原料药， 加 入常规辅料，按照常规工艺， 制成药学上可接受的汤剂、 片剂、胶嚢剂、丸剂、 口服液体制剂、 注射剂各种剂型。
5、 如权利要求 3所述的药物组合物， 其特征在于取上述原料药， 加入常 规辅料， 按照常规工艺， 制成药学上可接受的汤剂、 片剂、 胶嚢剂、 丸剂、 口 服液体制剂、 注射剂各种剂型。
6、如权利要求 1或 1所述的药物组合物在制备治疗湿性年龄相关性黄斑 变性的药物中的应用。
7、如权利要求 3所述的药物组合物在制备治疗湿性年龄相关性黄斑变性 的药物中的应用。
8、如权利要求 1或 2所述的药物组合物在制备治疗脉络膜新生血管膜病 变的药物中的应用。
9、如权利要求 3所述的药物组合物在制备治疗脉络膜新生血管膜病变的 药物中的应用。
10、 如权利要求 1或 2所述的药物组合物在治疗湿性年龄相关性黄斑变 性的药物中的应用。
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