CN109512870B - 药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明本发明提供了一种药物组合物及其制备方法和应用，该药物组合物原料按重量份计至少包括：小檗皮20～300份、红花5～200份、窄叶鲜卑花5～200份、皱波黄堇或塞北紫堇5～200份、打箭菊5～200份和诃子10～300份。其制备方法包括：将各种原料分别提取的多种提取物进行混合。将各种组分按照藏药组方理论进行科学配比，诃子平和药性，窄叶鲜卑花主治“培根”和“赤巴”混合症型，打箭菊主治“隆”、小檗皮主治“赤巴”和干眼症、视网膜病变等，在小檗皮的基础上还增配了红花和皱波黄堇/塞北紫堇，强化本方治疗肝和胆热，从而达到降糖、消炎、保肝、护眼等的作用，进而能够达到对糖尿病及其伴发症视网膜病变的有效治疗。

Description

药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及糖尿病治疗技术领域，具体而言，涉及一种药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
2011年全球约347百万人被诊断为患有糖尿病(DM)，2014年全球18 岁以上成年人中糖尿病的患病率为9％，经世界卫生组织预测，到2030年，全球年龄在20-79岁之间的糖尿病患者约有440百万；同2010年相比，到 2030年发达国家和发展中国家的糖尿病患者比例分别为20％和69％，且将会成为第七位死亡因素。随着时间的推移，糖尿病可能损伤眼睛、肾脏、神经、心脏和血管等器官和组织，主要引起糖尿病视网膜病变(DR)等糖尿病并发症。
视网膜微血管损伤是DR典型的标志性病变，在临床功能检查方面表现为暗适应下降、色彩视觉受损、对比视觉受损以及视野受损。由于糖尿病患者高血糖症导致血管渗漏，一方会面导致糖尿病黄斑水肿，另一方面则导致毛血管闭塞，而毛血管闭塞则导致视网膜局部缺血和血管内皮生长因子(VEGF)水平升高，进一步促进了新血管形成和增殖型糖尿病视网膜病变。
DM高血糖恶化了DR的病理进程。DR属于糖尿病引起的微血管病变，是一种涉及多细胞、分子的复杂的视网膜疾病。目前已经证实，糖尿病可以损害所有主要的视网膜细胞，如上皮细胞，Muller细胞，神经节细胞和色素上皮细胞，这一过程是由多种因子参与的复杂病理过程，目前其机制未完全阐明，治疗方法也在不断探索中。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物组合物及其制备方法和应用，以实现对糖尿病及其伴发症视网膜病变的有效治疗。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提供了一种药物组合物，其原料按重量份计至少包括：小檗皮 20～300份、红花5～200份、窄叶鲜卑花5～200份、皱波黄堇或塞北紫堇5～200 份、打箭菊5～200份和诃子10～300份。
本发明还提供了一种上述药物组合物的制备方法，其包括：将小檗皮、红花、窄叶鲜卑花、皱波黄堇或塞北紫堇、打箭菊和诃子分别进行提取得到的多种提取物进行混合，可选地，小檗皮、红花、窄叶鲜卑花、皱波黄堇或塞北紫堇、打箭菊和诃子均为粒径小于或等于100目的粉末。
本发明还提供了一种片剂、胶囊、颗粒剂或丸剂，其包含上述药物组合物。
本发明还提供了上述药物组合物在治疗糖尿病或视网膜病变的药物中的应用。
通过将各种组分按照藏药组方理论进行科学配比，其中，诃子具六味，兼八性，起平和药性的作用，其余五种药材的味均苦，以“糙”和“轻”性为主性。其中，窄叶鲜卑花主治“培根”和“赤巴”混合症型，打箭菊主治“隆”和血热过盛症型、小檗皮主治“赤巴”和干眼症、视网膜病变等糖尿病眼病，而肝和眼相对应，因此，在小檗皮的基础上还增配了红花和皱波黄堇/塞北紫堇，强化本方治疗肝和胆热，从而达到降糖、消炎、保肝、护眼等的作用，进而能够达到对糖尿病及其伴发症视网膜病变的有效治疗。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为HE染色观察各组大鼠视网膜组织病理形态学变化(HE，×400)；
图2为各组免疫荧光法检测大鼠视网膜HIF-1α的表达(×400)；
图3为各组免疫荧光法检测大鼠视网膜VEGF的表达(×400)。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施方式或实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施方式的涉及的一种药物组合物及其制备方法和应用进行具体说明。
本发明的一些实施方式提供了一种药物组合物，其原料按重量份计至少包括：小檗皮20～300份、红花5～200份、窄叶鲜卑花5～200份、皱波黄堇或塞北紫堇5～200份、打箭菊5～200份和诃子10～300份。
小檗皮为小檗科植物黄栌木的根皮或茎皮，有清热燥湿、泻火解毒的功效。红花，中药名，其为菊科植物红花(Carthamus tinctorius L.)的干燥花。夏季花由黄变红时采摘，阴干或晒干。其具有活血通经，散瘀止痛之功效。窄叶鲜卑花(学名：Sibiraeaangustata(Rehd.)Hand.-Mazz.)是蔷薇科，鲜卑花属灌木，高可达2.5米；小枝圆柱形，暗紫色，冬芽卵形至三角卵形，叶在当年生枝条上互生，叶片窄披针形、倒披针形，稀长椭圆形，上下两面均不具毛，叶柄很短，不具托叶。皱波黄堇(学名：Corydalis crispa Prain)是罂粟科、紫堇属多年生草本植物，主根长，具少数纤维状分枝。茎直立，自基部具多数开展的分枝，基生叶数枚，叶片轮廓卵形，三回三出分裂，总状花序生于茎和分枝顶端，多花密集。其具有清热解毒、祛湿止痛、凉血止血的功效。塞北紫(学名：Corydalis impatiens Fisch.)堇为为罂粟科植物塞北紫堇的全草。其具有活血散瘀、行气止痛、清热解毒的功效。打箭菊(学名：Pyrethrum tatsienense)，中药材名，本品为菊科植物川西小黄菊的花。其具有散瘀、止痛之功效。
藏医药学就对糖尿病及其并发症的发生、发展有深刻的认识，并从饮食、起居、药物和外治等疗法方面提出了较为完善的预防和治疗措施。糖尿病视网膜病变(DR)是主要的致盲性眼病之一，也是糖尿病(DM)并发症中最严重的微血管病变之一，是DM高血糖内环境对视网膜小血管长期累积损伤的结果。藏医学认为DR属于“京尼萨库病”(糖尿病)的范畴，是由于饮食、起居等外缘因素使体内“隆”、“赤巴”和“培根”三者失去平衡和发生紊乱而致。藏医药典籍《四部医典》“论说医典”中专门阐述了“能视赤巴”的功能：“视觉住眼能将诸物见”，DR引起的视力模糊与“能视赤巴”的紊乱有关。《八支精要释论》中记载道：“京尼萨库病，如不及时治疗可导致眼疾等10种疾病”。这些生动详实的描述与现代医学中糖尿病及其并发症，尤其同DM-DR等疾病的发生、转化不谋而合。
藏医药高度重视对眼病及DM-DR的预防和治疗。藏医以三因学说解释疾病的发生和发展，当人体内的三大因素只有维持一种动态的平衡时才能保证机体处于健康状态，而一旦由于某些内在或者外在的原因打破这种平衡状态，就会引发相应的疾病。一直以来，藏医对眼睛的保健非常重视，因为藏医认为眼睛是五官中最重要的器官。早在公元8世纪问世的藏医药学巨著《四部医典》之论述部(第二部)的养生保健章中记载：“目与肝相表里，因此目属火，宜用小檗等清凉药物泻火，达明目之效矣”，以及在后续部的汇论章中记载到：“眼病用小檗膏、三果膏施治”。
发明人通过研究藏医学理论发现DR的发病多由眼睛的培根因素相对不足，赤巴因素相对过盛，隆因素功能紊乱而引发。治疗时需遵循增“培根”、减“赤巴”、平“隆”的原则。进而进一步发现寻求有效阻断或缓解 DR发展进程的药物是目前DR防治的关键。视网膜微血管损伤是糖尿病视网膜病变典型的标志性病变。因此，发明人通过研究发现降低VEGF的高表达是减少新生血管的生成、减缓DR进入增殖期，是防治DR最有效疗方法。但是，由于DR的复杂分子机制，其治疗较为困难，尚无一种有效的化学药物能早期预防和控制其发生和发展，这也是导致后期视功能丧失的重要原因。
发明人通过藏医学理论中治疗过程中遵循消减“培根”和脂类过盛的原则。培根的性以“腻”和“沉”为主，因此，在治疗过程中须采用性“糙”和“轻”的药物。通过采用诃子，其具六味，兼八性，在药物组合物中起平和药性的作用，其余五种药材的味均苦，以“糙”和“轻”性为主性。其中，窄叶鲜卑花主治“培根”和“赤巴”混合症型，打箭菊主治“隆”和血热过盛症型、小檗皮主治“赤巴”和干眼症、视网膜病变等糖尿病眼病，而肝和眼相对应，因此，在小檗皮的基础上还增配了红花和皱波黄堇/ 塞北紫堇，强化本方治疗肝和胆热，从而达到降糖、消炎、保肝、护眼等的作用，进而实现对糖尿病及其伴发症的有效治疗。
为了进一步优化药物组合物的治疗效果，其原料按重量份计，至少包括：小檗皮40～200份、红花20～100份、窄叶鲜卑花20～100份、皱波黄堇或塞北紫堇20～100份、打箭菊20～100份和诃子20～100份。一些实施方式中，该药物组合物的原料以下重量份的组分组成：小檗皮40～200份、红花 20～100份、窄叶鲜卑花20～100份、皱波黄堇或塞北紫堇20～100份、打箭菊20～100份和诃子20～100份。需要说明的是，皱波黄堇或塞北紫堇的药性大致相同，选择其中一种用药。
本发明的一些实施方式还提供了一种上述药物组合物的制备方法，其包括：将小檗皮、红花、窄叶鲜卑花、皱波黄堇或塞北紫堇、打箭菊和诃子分别进行提取得到的多种提取物进行混合。为了使得原料能够获得较佳的提取效果和药效，对原料的粒径具有一定的要求，一些实施方式中，小檗皮、红花、窄叶鲜卑花、皱波黄堇或塞北紫堇、打箭菊和诃子均为粒径小于或等于100目的粉末。
发明人进一步发现在对不用原料进行药效成分进行提取时，采用不同的提取方法和提取条件，能够达到最佳的提取效果，进而获得的药物组合物之间的药效能够更好的配合，达到更佳的治疗效果，因此，一些实施方式中通过以下不同的提取方式对各种原料进行提取。
具体地，小檗皮的提取方法为：将小檗皮加入14～16倍体积的乙醇回流提取3次过滤合并滤液，浓缩得到小檗皮醇提取物；再将滤渣加5～7倍体积的水煎煮3次，过滤合并滤液，浓缩得到小檗皮水提取物；然后，混合小檗皮醇提取物和小檗皮水提取物。一些实施方式中，每次回流提取的温度可为75～85℃，时间可为2～3小时。为了使得回流提取过程中，有效成分能够充分溶出，第一次回流提取前可将小檗皮浸泡3～5小时，进而可以对小檗皮的组织进行软化。一些实施方式中，提取小檗皮的乙醇为75％乙醇。其中，75％乙醇指的是体积分数为75％的乙醇水溶液。进一步地，为了达到更佳的煎煮水提效果，一些实施方式中，每次煎煮的施加为0.8～1.2 小时。
红花的提取方法为：将红花加入9～11倍体积的乙醇回流提取3次过滤合并滤液，浓缩得到红花醇提取物；再将滤渣加9～11倍体积的水煎煮3次，过滤合并滤液，浓缩得到红花水提取物；然后，混合红花醇提取物和红花水提取物。为了达到更佳的醇提取效果，对提取的温度和每次提取的时间进行了选择，一些实施方式中，每次回流提取的温度为75～85℃，时间为 2～3小时。进一步地，为了使得回流提取过程中，有效成分能够充分溶出，第一次回流提取前可将红花浸泡3～5小时，进而可以对小檗皮的组织进行软化。一些实施方式中，乙醇为80％乙醇，其中，80％乙醇指的是体积分数为80％的乙醇水溶液。进一步地，为了达到更佳的煎煮水提效果，一些实施方式中，每次煎煮的施加为0.8～1.2小时。
打箭菊的提取方法为：将打箭菊加入9～11倍体积的乙醇回流提取3次过滤合并滤液，浓缩得到打箭菊醇提取物；再将滤渣加9～11倍体积的水煎煮3次，过滤合并滤液，浓缩得到打箭菊水提取物；然后，混合打箭菊醇提取物和打箭菊水提取物；打箭菊提取过程中，每次回流提取的温度为 75～85℃，时间为3～4小时，可选地，第一次回流提取前将打箭菊浸泡2.5～3.5 小时，可选地，乙醇为50％乙醇，每次煎煮的施加为0.8～1.2小时。
窄叶鲜卑花的提取方法为：将窄叶鲜卑花加入9～11倍体积的乙醇回流提取3次过滤合并滤液，浓缩得到窄叶鲜卑花醇提取物；再将滤渣加9～11 倍体积的水煎煮3次，过滤合并滤液，浓缩得到窄叶鲜卑花水提取物；然后，混合窄叶鲜卑花醇提取物和窄叶鲜卑花水提取物；
可选地，窄叶鲜卑花的提取过程中，每次回流提取的温度为75～85℃，时间为3～4小时，可选地，第一次回流提取前将窄叶鲜卑花浸泡3～5小时，可选地，乙醇为95％乙醇；可选地，每次煎煮的施加为0.8～1.2小时。
皱波黄堇或塞北紫堇的提取方法为：将皱波黄堇或塞北紫堇加入9～11 倍体积的乙醇回流提取3次过滤合并滤液，浓缩得到皱波黄堇醇提取物或塞北紫堇醇提取物；再将滤渣加9～11倍体积的水煎煮3次，过滤合并滤液，浓缩得到皱波黄堇水提取物或塞北紫堇水提取物；然后，混合醇提取物和水提取物；皱波黄堇或塞北紫堇的提取过程中，可选地，每次回流提取的温度为55～65℃，时间为2～3小时，可选地，第一次回流提取前将皱波黄堇或塞北紫堇浸泡3～5小时，可选地，乙醇为85％乙醇；可选地，每次煎煮的施加为3.5～5小时。
诃子的提取方法为：将诃子加入9～11倍体积的乙醇回流提取3次过滤合并滤液，浓缩得到诃子醇提取物；再将滤渣加9～11倍体积的水煎煮3次，过滤合并滤液，浓缩得到诃子水提取物；然后，混合诃子醇提取物和诃子水提取物；诃子的提取过程中，可选地，每次回流提取的温度为75～85℃，时间为2～3小时，可选地，第一次回流提取前将窄叶鲜卑花浸泡3～5小时，可选地，乙醇为80％乙醇；可选地，每次煎煮的施加为0.8～1.2小时。
一些实施方式中，其各种原料的提取物混合后，再干燥得到粉剂，粉剂包括小檗皮提取物、红花提取物、窄叶鲜卑花提取物、皱波黄堇提取物或塞北紫堇提取物、打箭菊提取物和诃子提取物。干燥方式可选用冷冻干燥的方式。
本发明的一些实施方式还提供可一些药剂，其可以为胶囊、片剂、颗粒剂或丸剂，也可以为药液等，其含有上述药物组合物，且包括但不限于以上剂型。
本发明的一些实施方式还提供了上述药物组合物或上述粉剂在治疗糖尿病或视网膜病变的药物中的应用。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
S1.分别对原料进行提取
打箭菊提取方法：取100目打箭菊1.35kg，加入10倍量50％乙醇80℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，3小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加10倍量蒸馏水煎煮3次，1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
小檗皮提取方法：取100目小檗皮粉2.7kg，加入15倍量的75％乙醇 80℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加6倍量蒸馏水煎煮3次，1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
红花提取方法：取100目红花粉1.35kg，加入10倍量80％乙醇80℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2.5小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加10倍量蒸馏水煎煮3次，1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
诃子提取方法：取100目诃子1.35kg，加入10倍量80％乙醇80℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2.5小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加10倍量蒸馏水煎煮3次，1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
塞北紫堇提取方法：取100目塞北紫堇1.35kg，加入10倍量85％乙醇 60℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2.5小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加10倍量蒸馏水煎煮3次，4小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
窄叶鲜卑花提取方法：取100目窄叶鲜卑花1.35kg，加入10倍量95％乙醇80℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，3小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加10倍量蒸馏水煎煮3次，1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
S2.混合各原料的提取物
将小檗皮、红花、诃子、窄叶鲜卑花、塞北紫堇、打箭菊的提取物混合均匀后冷冻干燥制成粉末状的药物组合物。
实施例2
S1.分别对原料进行提取
打箭菊提取方法：取100目打箭菊1.1kg，加入9倍量50％乙醇75℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2.5小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加9倍量蒸馏水煎煮3次，0.8小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
小檗皮提取方法：取100目小檗皮粉1.6kg，加入14倍量的75％乙醇 75℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加6倍量蒸馏水煎煮3次，1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
红花提取方法：取100目红花粉1.35kg，加入9倍量80％乙醇75℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加9倍量蒸馏水煎煮3次，0.8小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
诃子提取方法：取100目诃子1.6kg，加入9倍量80％乙醇75℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加10倍量蒸馏水煎煮3次，0.8小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
塞北紫堇提取方法：取100目塞北紫堇1.35kg，加入9倍量85％乙醇 55℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2.5小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加10倍量蒸馏水煎煮3次，3小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
窄叶鲜卑花提取方法：取100目窄叶鲜卑花1.35kg，加入10倍量95％乙醇75-85℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，3.5小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加9倍量蒸馏水煎煮3次，0.9小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
S2.混合各原料的提取物
将小檗皮、红花、诃子、窄叶鲜卑花、塞北紫堇、打箭菊的提取物混合均匀后冷冻干燥制成粉末状的药物组合物。
实施例3
S1.分别对原料进行提取
打箭菊提取方法：取100目打箭菊1.5kg，加入11倍量50％乙醇85℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，3小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加10倍量蒸馏水煎煮3次，1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
小檗皮提取方法：取100目小檗皮粉3kg，加入16倍量的75％乙醇85℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2.5小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加6倍量蒸馏水煎煮3次，1.1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
红花提取方法：取100目红花粉1.2kg，加入11倍量80％乙醇85℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2.5小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加10倍量蒸馏水煎煮3次，1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
诃子提取方法：取100目诃子1.35kg，加入11倍量80％乙醇85℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，3小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加11倍量蒸馏水煎煮3次，1.1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
塞北紫堇提取方法：取100目塞北紫堇1.35kg，加入11倍量85％乙醇 65℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，3小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加11倍量蒸馏水煎煮3次，5小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
窄叶鲜卑花提取方法：取100目窄叶鲜卑花1.35kg，加入11倍量95％乙醇85℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，3.5小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加11倍量蒸馏水煎煮3次，1.2小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
S2.混合各原料的提取物
将小檗皮、红花、诃子、窄叶鲜卑花、塞北紫堇、打箭菊的提取物混合均匀后冷冻干燥制成粉末状的药物组合物。
实施例4
S1.分别对原料进行提取
打箭菊提取方法：取100目打箭菊1.6kg，加入10倍量50％乙醇82℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，3小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加10倍量蒸馏水煎煮3次，1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
小檗皮提取方法：取100目小檗皮粉3.8kg，加入15倍量的75％乙醇 78℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加6倍量蒸馏水煎煮3次，1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
红花提取方法：取100目红花粉1.6kg，加入10倍量80％乙醇79℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2.5小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加10倍量蒸馏水煎煮3次，1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
诃子提取方法：取100目诃子1kg，加入10倍量80％乙醇81℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2.5小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加10倍量蒸馏水煎煮3次，1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
皱波黄堇提取方法：取100目皱波黄堇1.35kg，加入10倍量85％乙醇 62℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，2.5小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加10倍量蒸馏水煎煮3次，4小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
窄叶鲜卑花提取方法：取100目窄叶鲜卑花1.35kg，加入10倍量95％乙醇81℃回流提取3次(第一次提取需浸泡4小时)，3小时/次，过滤合并滤液，浓缩至粘稠。滤渣加10倍量蒸馏水煎煮3次，1小时/次。过滤合并滤液，浓缩至粘稠与乙醇提取物混合。
S2.混合各原料的提取物
将小檗皮、红花、诃子、窄叶鲜卑花、塞北紫堇、打箭菊的提取物混合均匀后冷冻干燥制成粉末状的药物组合物。
试验例1：急毒试验
实验方法：(1)、分组：6周龄SD大鼠32只，随机分为8组，每组4 只，雌雄各半。(2)、给药剂量：1组：0.890g/kg；2组：1.334g/kg；3 组：2.000g/kg；4组：3.000g/kg；5组：4.500g/kg；6组：6.750g/kg；7 组：10.000g/kg；8组：对照组(生理盐水)。(3)、(1-7组)连续给药7天，8组给生理盐水，一天一次；观察有无死亡，隔一天称量鼠重并记录。 (4)、7天后增大给药剂量，连续给药3天，每日早晚一次；观察有无死亡，隔一天称量鼠重并记录。其中，实验组给药采用的是实施例1得到的药物组合物。
试验结果：(1)无死亡记录；(2)大鼠体重呈上升趋势(见表1)。
表1大鼠体重变化记录表
Figure BDA0001957026540000141
Figure BDA0001957026540000151
Figure BDA0001957026540000161
试验例2：药效试验
实验方法：
将动物分为正常对照组及糖尿病组，糖尿病组大鼠高脂饲料喂养，5周后采用腹腔注射STZ 50mg·kg-1(临用前用pH＝4.2，0.1mol·L-1柠檬酸–柠檬酸钠缓冲液配制，每次配制水溶液在15min内完成注射)建立糖尿病视网膜病变大鼠模型。正常对照组大鼠注射等容积柠檬酸–柠檬酸钠缓冲液，所有大鼠注射部位依次用碘液和医用消毒酒精消毒，注射STZ4h后糖尿病组灌胃葡萄糖溶液防止血糖过低。72h后尾尖取血，血糖仪测定血糖，糖尿病模型动物入选标准为：禁食4h后血糖值≥16.67mmol·L-1。糖尿病组换用普通颗粒饲料喂养，正常对照组实验全程均普通颗粒饲料喂养。实验动物自由摄取食物及饮水，保持鼠笼清洁，定期清洗消毒。
建模成功后，以蒸溜水将吉堪方浸膏分别按临床剂量的20、10、5倍配制，作为吉堪方高、中、低剂量组受试药物(给药剂量分别为1.40g·kg-1， 0.70g·kg-1，0.35g·kg-1)；羟苯磺酸钙胶囊内容物以蒸馏水配制成浓度为 0.015g·mL-1药液，给药体积为1mL·100g-1。每天现配现给药；盐酸小檗碱以0.5％羟甲基纤维素钠溶液配制为0.02g·mL-1药液，给药体积为1mL· 100g-1。需要说明的是，药效实验中采用的吉堪方的药物为实施例1得到的药物组合物。
FBG和HbA1c测定：
动物禁食6小时后，尾静脉抽血后分别用血糖仪和化学发光法测定FBG 和HbA1c。
取材：
脱颈处死大鼠，每组随机选取5只大鼠摘除眼球后，放入FAS眼球固定液固定48h后，去除眼前节，将眼杯以视乳头为中心扇形切开备用。其余小鼠眼球-70℃保存，以作后续检测。
视网膜组织病理学检测：
给药结束后取各组大鼠左眼球，迅速固定于甲醛中，进行视网膜组织的病理形态检测。
细胞粘附分子和血管紧张素的含量测定
取分装冻存的大鼠血清，按试剂盒说明书分别测定血清中细胞粘附分子(ICAM-1)、血管紧张素(ANG-Ⅱ)的含量(严格按照说明书操作)。
HIF、VEGF的免疫荧光检测
(1)石蜡切片免疫荧光实验步骤
①石蜡切片脱蜡至水
依次将切片放入二甲苯Ⅰ15min-二甲苯Ⅱ15min-无水乙醇Ⅰ5min-无水乙醇Ⅱ5min-85％酒精5min-75％酒精5min-蒸馏水洗。
②抗原修复
组织切片置于盛满EDTA抗原修复缓冲液(PH8.0)的修复盒中于微波炉内进行抗原修复。中火8min停火8min转中低火7min，此过程中应防止缓冲液过度蒸发，切勿干片。自然冷却后将玻片置于PBS(PH7.4)中在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5min。其中，修复液和修复条件根据组织来确定。
③画圈自发荧光淬灭
切片稍甩干后用组化笔在组织周围画圈(防止抗体流走)，在圈内加入自发荧光淬灭剂5min，流水冲洗10min。
④血清封闭
在圈内滴加BSA孵育30min。
⑤加一抗
轻轻甩掉封闭液，在切片上滴加PBS按一定比例配好的一抗，切片平放于湿盒内4℃孵育过夜(湿盒内加少量水防止抗体蒸发)。
⑥加二抗
玻片置于PBS(PH7.4)中在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5min。切片稍甩干后在圈内滴加与一抗相应种属的二抗覆盖组织，避光室温孵育 50min。
⑦DAPI复染细胞核
玻片置于PBS(PH7.4)中在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5min。切片稍甩干后在圈内滴加DAPI染液，避光室温孵育10min。
⑧封片
玻片置于PBS(PH7.4)中在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5min。切片稍甩干后用抗荧光淬灭封片剂封片。
⑨镜检拍照
切片于荧光显微镜下观察并采集图像。DAPI紫外激发波长330-380nm，发射波长420nm，发蓝光；FITC激发波长465-495nm，发射波长515-555nm，发绿光；CY3激发波长510-560，发射波长590nm，发红光。
(2)石蜡切片免疫荧光结果判读
DAPI染出来的细胞核在紫外的激发下为蓝色，阳性表达为相应荧光素标记的红光或者绿光。
(3)数据采集
免疫荧光累积光密度值(IOD)分析方法：每组内每张切片随机挑选至少 3个200倍视野进行拍照。拍照时尽量让组织充满整个视野，保证每张照片的背景光一致。应用Image-Pro Plus 6.0软件将绿色/红色荧光单色照片转换为黑白图片然后选取相同的黑色作为判断所有照片阳性的统一标准，对每张照片进行分析得出每张照片阳性的累积光密度值(IOD)。
药效实验结果
实施例1的药物组合物即吉堪方对糖尿病大鼠空腹血糖的影响
通过每2周对各组糖尿病大鼠检测血糖发现，给药后4周，吉堪明目方高、中剂量组对模型大鼠空腹血糖具有一定降低作用，其中吉堪明目方高剂量给药组大鼠空腹血糖与模型组大鼠差异具有统计学意义。给药8周后，吉堪明目方低剂量组可明显降低模型大鼠空腹血糖。随着给药时间和给药浓度的增加，吉堪方对小鼠空腹血糖降低表现出明显的时间-剂量依赖性，如表2所示。
表2给药期间大鼠血糖水平(mmol·L-1)
Figure BDA0001957026540000191
注：与空白对照组比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与模型对照组比较，##P＜0.01，#P＜0.05
吉堪方对糖尿病大鼠糖化血红蛋白的影响(％)
实验结束后，对各组小鼠糖化血红蛋白含量进行测定，结果表明，与正常组相比较，糖尿病模型组小鼠的血清糖化血红蛋白水平显著升高 (P<0.01)，与模型组相比，吉堪方干预各组的血清糖化血红蛋白水平均有所降低，具有显著性差异(P<0.05)，且呈一定的剂量依赖性，如表3所示。
表3给药十周后测定的空腹血糖(mmol·L-1)
Figure BDA0001957026540000201
注：与空白对照组比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与模型对照组比较，##P＜0.01，#P＜0.05。
吉堪方对糖尿病大鼠体重的影响
糖尿病视网膜病变模型大鼠给药期间，每两周定期称量记录各大鼠体重，记录结果见表。表中数据显示高、中、低剂量吉堪明目方对维持模型大鼠体重有一定作用，结合其减轻多饮、多食症状方面的作用，提示其对病患生活质量有一定改善潜力。如表4所示。
表4 给药后DR大鼠体重(g)
Figure BDA0001957026540000202
注：与空白对照组比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与模型对照组比较，##P＜0.01，#P＜0.05
##P＜0.01，#P＜0.05。
吉堪方对糖尿病大鼠视网膜组织病理形态的影响
图1为HE染色观察各组大鼠视网膜组织病理形态学变化(HE，× 400)，其中，A-G分别依次对应空白对照组、模型对照组、羟苯磺酸钙对照组、小檗碱给药组、吉堪明目方高剂量组、吉堪明目方中剂量组、吉堪明目方低剂量组。从图1中可以看出，正常对照组(图1A)视网膜组织结构各层排列整齐，结构完整，均未见明显异常。视网膜连续且光滑，神经纤维层排列整齐，神经节细胞层细胞核较大，为单层排列，无明显异常，内核层、外核层细胞核排列整齐，形态正常。外丛状层和内丛状层染色均一，结构完整。见图1中A。模型对照组(图1B)视网膜神经节细胞排列紊乱，数目减少，神经纤维层肿胀(箭头1)，可见毛细血管扩张淤血(箭头2)，内界膜脱落(黄色箭头3)。各给药组视网膜病理改变较模型组轻，视网膜内各层排列较规则，神经纤维层略肿胀，神经节细胞略有减少，毛细血管扩张减轻，见图1中A-G。
吉堪方对糖尿病大鼠视网膜血管通透性和新生血管生长相关因子的影响
从表5中可以看出，模型大鼠血清中细胞粘附分子(ICAM-1)、血管紧张素(ANG-Ⅱ)含量与正常对照组差异具有统计学意义(P＜0.05)。高、中剂量吉堪明目方和小檗碱可降低模型大鼠血清中细胞粘附分子 (ICAM-1)的含量，其中中剂量吉堪明目方细胞粘附分子(ICAM-1)含量与模型对照组差异具有统计学意义(P＜0.01)；同时，高、中、低剂量吉堪明目方和小檗碱均可降低模型大鼠血清中血管紧张素(ANG-Ⅱ)的含量，高、中、低剂量吉堪明目方血管紧张素(ANG-Ⅱ)含量与模型对照组差异具有统计学意义(P＜0.01)。
表5大鼠血清ICAM-1、ANG-Ⅱ含量测定
Figure BDA0001957026540000211
Figure BDA0001957026540000221
注：与空白对照组比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与模型对照组比较，##P＜0.01，#P＜0.05
吉堪方对糖尿病大鼠HIF、VEGF的免疫荧光检测结果
图2为免疫荧光法检测大鼠视网膜HIF-1α的表达(×400)，其中，图 2中的A-G分别依次对应空白对照组、模型对照组、羟苯磺酸钙对照组、小檗碱给药组、吉堪明目方高剂量组、吉堪明目方中剂量组、吉堪明目方低剂量组。细胞核在紫外的激发下为蓝色，阳性表达为相应荧光素标记的红光或者绿光。图3为免疫荧光法检测大鼠视网膜VEGF的表达(×400)，其中，图3中A-G分别依次对应空白对照组、模型对照组、羟苯磺酸钙对照组、小檗碱给药组、吉堪明目方高剂量组、吉堪明目方中剂量组、吉堪明目方低剂量组。细胞核在紫外的激发下为蓝色，阳性表达为相应荧光素标记的红光或者绿光。
从图2、图3和表6、7中可以看出，与空白对照组比较，模型对照组大鼠视网膜组织HIF-1α、VEGF表达明显增加(P＜0.01)。与模型对照组大鼠相比，羟苯磺酸钙对照组及吉堪明目方高、中、低剂量组大鼠视网膜组织HIF-1α、VEGF的IOD值均明显减小(P＜0.01)。
表6各实验组大鼠视网膜HIF-1α积分光密度
Figure BDA0001957026540000222
注：与空白对照组比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与模型对照组比较，##P＜0.01，#P＜0.05
表7各实验组大鼠视网膜VEGF积分光密度
Figure BDA0001957026540000223
Figure BDA0001957026540000231
注：与空白对照组比较，**P＜0.01，*P＜0.05；与模型对照组比较，##P＜0.01，#P＜0.05
通过上述实验数据可知，藏药吉堪明目方能改善视网膜组织肿胀、扩张、内层排列紊乱和新生毛细血管生长等症状。藏药吉堪明目方对模型大鼠血糖水平有一定降低作用。高、中剂量的藏药吉堪明目方在给药4周后对模型大鼠空腹血糖具有一定降低作用，藏药吉堪明目方高剂量组大鼠空腹血糖与模型组大鼠差异具有统计学意义(P＜0.05)；低剂量藏药吉堪明目方在给药8周后也可以明显降低模型大鼠空腹血糖。但模型大鼠血糖测定结果显示，藏药吉堪明目方的给药剂量与血糖间的量效关系并不明显。藏药吉堪明目方可通过下调VEGF、HIF-1α、ICAM-1和ANG-Ⅱ等细胞因子，抑制其相互作用的恶性循环，达到减轻大鼠视网膜血管损伤的作用。
综上所述，本发明的实施方式的药物组合物即吉堪方对糖尿病及及其伴发病DR具有较好的防治作用。降低血糖和下调VEGF、HIF-1α、ICAM-1 和ANG-Ⅱ等细胞因子的表达是其治疗DR的重要机制。并通过对STZ糖尿病大鼠视网膜病变的影响研究结果表明，本发明的实施方式的药物组合物对DR具有较好的防治作用。其作用机制可能是通过降低血糖和下调VEGF、HIF-1α、ICAM-1和ANG-Ⅱ等细胞因子的表达，防止视网膜通透性增加和新生毛细血管过度生长等血管损伤作用，进而改善视网膜组织肿胀、扩张、内层排列紊乱等症状而实现的。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (13)

1.一种治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物，其特征在于，其原料按重量份计，由小檗皮20~300份、红花5~200份、窄叶鲜卑花5~200份、塞北紫堇5~200份、打箭菊5~200份和诃子10~300份组成。
2.根据权利要求1所述治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物，其特征在于，其原料按重量份计，由小檗皮40~200份、红花20~100份、窄叶鲜卑花20~100份、塞北紫堇20~100份、打箭菊20~100份和诃子20~100份组成。
3.一种如权利要求1或2所述治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的制备方法，其特征在于，将所述小檗皮、所述红花、所述窄叶鲜卑花、所述塞北紫堇、所述打箭菊和所述诃子分别进行提取得到的多种提取物进行混合。
4.一种如权利要求3所述治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述小檗皮、所述红花、所述窄叶鲜卑花、所述塞北紫堇、所述打箭菊和所述诃子均为粒径小于或等于100目的粉末。
5.根据权利要求3所述治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述小檗皮的提取方法为：将所述小檗皮加入14~16倍体积的乙醇回流提取3次过滤合并滤液，浓缩得到小檗皮醇提取物；再将滤渣加5~7倍体积的水煎煮3次，过滤合并滤液，浓缩得到小檗皮水提取物；然后，混合所述小檗皮醇提取物和所述小檗皮水提取物；
所述小檗皮的提取过程中，每次回流提取的温度为75~85℃，时间为2~3小时，第一次回流提取前将所述小檗皮浸泡3~5小时，所述乙醇为75%乙醇；每次煎煮的时间为0.8~1.2小时。
6.根据权利要求3所述治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述红花的提取方法为：将所述红花加入9~11倍体积的乙醇回流提取3次过滤合并滤液，浓缩得到红花醇提取物；再将滤渣加9~11倍体积的水煎煮3次，过滤合并滤液，浓缩得到红花水提取物；然后，混合所述红花醇提取物和所述红花水提取物；
所述红花的提取过程中，每次回流提取的温度为75~85℃，时间为2~3小时，第一次回流提取前将所述红花浸泡3~5小时，所述乙醇为80%乙醇；每次煎煮的时间 为0.8~1.2小时。
7.根据权利要求3所述治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述窄叶鲜卑花的提取方法为：将所述窄叶鲜卑花加入9~11倍体积的乙醇回流提取3次过滤合并滤液，浓缩得到窄叶鲜卑花醇提取物；再将滤渣加9~11倍体积的水煎煮3次，过滤合并滤液，浓缩得到窄叶鲜卑花水提取物；然后，混合所述窄叶鲜卑花醇提取物和所述窄叶鲜卑花水提取物；
所述窄叶鲜卑花的提取过程中，每次回流提取的温度为75~85℃，时间为3~4小时，第一次回流提取前将所述窄叶鲜卑花浸泡3~5小时，所述乙醇为95%乙醇；每次煎煮的时间 为0.8~1.2小时。
8.根据权利要求3所述治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述塞北紫堇的提取方法为：将所述塞北紫堇加入9~11倍体积的乙醇回流提取3次过滤合并滤液，浓缩得到塞北紫堇醇提取物；再将滤渣加9~11倍体积的水煎煮3次，过滤合并滤液，浓缩得到塞北紫堇水提取物；然后，混合所述塞北紫堇醇提取物和所述塞北紫堇水提取物；
所述塞北紫堇的提取过程中，每次回流提取的温度为55~65℃，时间为2~3小时，第一次回流提取前将所述塞北紫堇浸泡3~5小时，所述乙醇为85%乙醇；每次煎煮的时间 为3.5~5小时。
9.根据权利要求3所述治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述诃子的提取方法为：将所述诃子加入9~11倍体积的乙醇回流提取3次过滤合并滤液，浓缩得到诃子醇提取物；再将滤渣加9~11倍体积的水煎煮3次，过滤合并滤液，浓缩得到诃子水提取物；然后，混合所述诃子醇提取物和所述诃子水提取物；
所述诃子的提取过程中，每次回流提取的温度为75~85℃，时间为2~3小时，第一次回流提取前将所述诃子浸泡3~5小时，所述乙醇为80%乙醇；每次煎煮的时间 为0.8~1.2小时。
10.根据权利要求3所述治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述打箭菊的提取方法为：将所述打箭菊加入9~11倍体积的乙醇回流提取3次过滤合并滤液，浓缩得到打箭菊醇提取物；再将滤渣加9~11倍体积的水煎煮3次，过滤合并滤液，浓缩得到打箭菊水提取物；然后，混合所述打箭菊醇提取物和所述打箭菊水提取物；
所述打箭菊的提取过程中，每次回流提取的温度为75~85℃，时间为2.5~3.5小时，第一次回流提取前将打箭菊浸泡3~5小时，所述乙醇为50%乙醇，每次煎煮的时间 为0.8~1.2小时。
11.根据权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，将多种提取物混合后干燥得到粉剂，所述粉剂包括小檗皮提取物、红花提取物、窄叶鲜卑花提取物、塞北紫堇提取物、打箭菊提取物和诃子提取物。
12.一种片剂、胶囊、颗粒剂或丸剂，其特征在于，其包含如权利要求1或2所述治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物。
13.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗糖尿病或糖尿病视网膜病变的药物中的应用。
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