CN105267632A - 一种治疗糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿的中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药领域，涉及一种治疗糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿的中药组合物及其制备方法。针对目前糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿的化学治疗普遍疗效不佳的现有技术不足，本发明的提供一种中药组合物，其主要由以下重量份的原料制得：泽泻20份、大枣11份、熟地8份、麦冬10份、牡丹皮10份、川楝子6份、黄柏12份、肉桂10份、积雪草16份，木香12份、细辛10份、补骨脂15份、茜草5份、大蓟10份。该中药组合物在治疗或预防糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿方面均具有很好的治疗效果，且药物副作用低，具有显著的临床推广价值。

Description

一种治疗糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿的中药组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿的中药组合物及其制备方法。

背景技术

糖尿病患者约有70％出现全身小血管和微血管病变，其中，糖尿病视网膜病变(diabeticretinopaty,DR)是糖尿病微血管病变中最严重的并发症之一，也是具有特异性改变的眼底病变。糖尿病患者最常见的主诉为闪光感及视力减退，按病变严重程度将糖尿病视网膜病变分为非增殖期和增殖期。非增殖期的糖尿病视网膜病变的眼底表现为：视网膜静脉扩张、微血管瘤、深层和浅层出血、硬性渗出、棉絮斑、视网膜水肿，长期的黄斑水肿形成黄斑囊样水肿，视力明显下降。增殖期糖尿病视网膜病变损害进一步加重，较大面积毛细血管闭塞缺血，则发生视网膜新生血管，进而新生血管由视网膜表面长入内界膜与玻璃体后界膜间，形成纤维血管膜。新生血管易破裂出血，大量玻璃体积血、机化，导致牵拉性视网膜脱离。缺血区的视网膜产生的血管生长因子，经玻璃体进入前房，致虹膜、房角新生血管形成，最终导致继发闭角型青光眼即新生血管性青光眼而失明。而研发一种治疗糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿有效治疗药物则成为业内急需。

目前临床上针对糖尿病引发的视网膜病变主要存在激光治疗以及药物治疗两种方式.其中视网膜激光治疗是治疗糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿的基本手段，可直接凝固封闭新生血管、微血管瘤和有荧光渗漏的毛细血管，激光治疗使部分视网膜组织被激光凝固，剩余的视网膜可以得到更丰富的血氧供应，阻断新生血管产生，从而阻止视网膜病变的发展。但该治疗手段对于糖尿病性视网膜病变仅能起到延缓作用,对于患者病情的治疗状况较差,且治疗费用高,患者难以承受。对于糖尿病患者进行药物治疗可以有效降低糖尿病性眼底病变的发生率,而药物治疗通常也能够对糖尿病性视网膜病变变起到直接的治疗作用。西药无法有效治疗糖尿病眼病，且长期服用西药有较多副作用，中药在治疗方面疗效较好,目前已经有安雪颗粒剂、糖网汤、排液汤等多个中药制剂用于糖尿病性视网膜病变变的治疗时对于糖尿病引起的玻璃体积血、黄斑水肿等症状具有一定得缓解作用,但仍存在治疗效果不甚满意,复发率高的缺陷。因此，医护患者对于糖尿病眼病的有效治疗药物仍存在很大的需求。本发明即从糖尿病眼病的发病机理和临床症状出发,提供一种对糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿变特别是糖尿病性视网膜病变能够标本兼治,复发率低的治疗药物。

发明内容

针对目前糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿临床治疗药物的不足，本发明的第一个目的在于提供一种治疗糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿的中药组合物，该中药组合物在治疗糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿时具有治疗效果显著、副作用小、长期使用效果好的治疗优势，有很好医学应用前景。本发明所述的中药组合物，按照重量组分计，它主要由如下重量份的原料制得：泽泻20份、大枣11份、熟地8份、麦冬10份、牡丹皮10份、川楝子6份、黄柏12份、肉桂10份、积雪草16份，木香12份、细辛10份、补骨脂15份、茜草5份、大蓟10份。

上述所述的中药组合物中，各种中药组分均取其常用用药部位入药。本发明中的上述药物相互配伍组合，互为补充，达到降糖、抗炎、清肝明目的目的，对糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿有很好的疗效。

本发明上述所述中药组合物中还可以含有灯盏花6份、苍术12份、茯苓8份。灯盏花、苍术、茯苓三种药物连用，不仅可以显著改善患者的微血管病变状况，而且三种药物与本发明上述药物组合物联用可进一步增强其对糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿的治疗效果。

制备本发明中药组合物的方法如下：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的5-15倍的水，浸泡10-60分钟，煎煮1-4次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.25的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为60-90％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，即得。本发明上述中药组合物可以进一步制备成临床上常用的药物制剂，优选为合剂、片剂、胶囊剂。

本发明还公开上述中药组合物的一种用途，即上述中药组合物在制备治疗或预防糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿药物中的用途。本发明通过药效学实验证实中药组合物对于链尿佐菌素致大鼠糖尿病性视网膜病变具有很好的治疗效果。与模型组比较，中药组合物高、低剂量组以及阳性组均可降低EB值(P<0.05)，明显降低E/P(P<0.01)，并可恢复视网膜形态，中药组合物高、低剂量组还可明显降低视网膜组织MDA值，升高其SOD值(P<0.01)，而阳性组对SOD和MDA的影响不大。

总之，本发明与现有技术相比，具有很好治疗糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿的活性，并且本发明为纯中药制剂，对人体特别是对肝脏无毒性。本发明作为糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿治疗药物使用时，药物作用全面，在降糖抗炎、清肝明目的同时，还能够取得活血化淤、化痰祛湿的功效，诸位药物相互配伍组合，互为补充，发挥协同作用，可达到增强免疫功能的目的，并且本发明中药组合物制备简单，基本无毒，原料易得，适于大众化使用，具有很好的应用前景。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明所述的中药组合物进行适当改进、替换功效相同的组分，对于本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围之内。

第一部分，本发明中药组合物的制备

实施例1本发明的中药组合物合剂

处方：泽泻20份、大枣11份、熟地8份、麦冬10份、牡丹皮10份、川楝子6份、黄柏12份、肉桂10份、积雪草16份，木香12份、细辛10份、补骨脂15份、茜草5份、大蓟10份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的5倍的水，浸泡30分钟，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.1的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为75％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇浓缩，加水至1000ml，搅匀，分装，流通蒸汽灭菌35min，即得合剂。

实施例2本发明的中药组合物合剂

处方：泽泻20份、大枣11份、熟地8份、麦冬10份、牡丹皮10份、川楝子6份、黄柏12份、肉桂10份、积雪草16份，木香12份、细辛10份、补骨脂15份、茜草5份、大蓟10份灯盏花6份、苍术12份茯苓8份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的5倍的水，浸泡30分钟，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.1的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为75％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇浓缩，加水至1000ml，搅匀，分装，流通蒸汽灭菌35min，即得合剂。

实施例3本发明的中药组合物片剂

处方：泽泻20份、大枣11份、熟地8份、麦冬10份、牡丹皮10份、川楝子6份、黄柏12份、肉桂10份、积雪草16份，木香12份、细辛10份、补骨脂15份、茜草5份、大蓟10份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的10倍的水，浸泡60分钟，煎煮1次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.25的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为80％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥、制粒，压片即得。

实施例4本发明的中药组合物片剂

处方：泽泻20份、大枣11份、熟地8份、麦冬10份、牡丹皮10份、川楝子6份、黄柏12份、肉桂10份、积雪草16份，木香12份、细辛10份、补骨脂15份、茜草5份、大蓟10份灯盏花6份、苍术12份茯苓8份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的10倍的水，浸泡60分钟，煎煮1次，每次1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.25的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为80％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥、制粒，压片即得。

实施例5本发明中药组合物胶囊剂

处方：泽泻20份、大枣11份、熟地8份、麦冬10份、牡丹皮10份、川楝子6份、黄柏12份、肉桂10份、积雪草16份，木香12份、细辛10份、补骨脂15份、茜草5份、大蓟10份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的8倍的水，浸泡45分钟，煎煮4次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.2的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为90％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥，制粒，装胶囊即得。

实施例6本发明中药组合物胶囊剂

处方：泽泻20份、大枣11份、熟地8份、麦冬10份、牡丹皮10份、川楝子6份、黄柏12份、肉桂10份、积雪草16份，木香12份、细辛10份、补骨脂15份、茜草5份、大蓟10份灯盏花6份、苍术12份茯苓8份。

制备方法：取上述重量组分的各药材，加药材总重量的8倍的水，浸泡45分钟，煎煮4次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.2的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为90％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，真空干燥，制粒，装胶囊即得。

第二部分，本发明中药组合物的药效学考察

实施例7中药组合物口服制剂对链尿佐菌素致大鼠糖尿病性视网膜病变的作用

1动物分组及造模

SD大鼠150只，适应性饲养一周后，其中10只作为对照组正常喂养，其余大鼠禁食12h后，按50mg/kg左下腹腔内注射2％链脲佐菌素(STZ)溶液制备糖尿病模型。链脲佐菌素溶液于临用前以0.1mmol/L、pH4.5柠檬酸缓冲液配置。对照组注射等剂量的柠檬酸、柠檬酸钠缓冲液。注射72h后检测大鼠尾静脉非空腹血糖，血糖值≥16.7mmol/L定义为糖尿病大鼠。分组及给药：造模一周后开始计算病程并开始给药。取成模大鼠100只按体重、血糖水平随机分为5组：中药组合物高、中和低剂量组，模型组(等量生理盐水)、阳性组。各组均按表1中剂量灌胃给药，每天1次，连续给药4周。每周测大鼠体重，以确定给药量。

2测定指标及测定方法

2.1伊文思兰示踪物定量测定视网膜血管渗漏量

每组取6只大鼠，麻醉后，将EB液按45mg/kg剂量经尾静脉缓慢注入，可观察到大鼠眼及全身皮肤瞬间变蓝，循环120分钟后，打开胸腔暴露心脏，止血钳夹持下腔静脉，将预热至37℃的心室灌注液行左心室灌注，同时剪开右心耳，灌注压120mmHg(约164cmH20)，灌注持续3分钟，以清除血管内的EB。灌注结束后，立即取出眼球，小心分离出视网膜，过夜晾干称重。将视网膜与150μL甲酰胺在70℃下孵育18小时，然后将萃取液移入离心管内，离心机在4℃，6000rpm/min下离心90min。取上清液100μL用酶标仪测其吸光度(A)值，分别测定620nm和740nm两种波长下的吸光光度值，取两值差即净吸光光度值作为样本的最终吸光度值。每一样本测量3次，间隔5秒，最后取其平均值，再根据EB标准溶液在甲酰胺中吸光度差值求得样本中EB浓度。用视网膜干重(mg)标准化EB(ng)含量，结果表示为：ng/mg。

2.2生化指标测定及视网膜形态观察

2.2.1样本采集

末次给药后各组大鼠禁食水12h，测定血糖值，然后乙醚麻醉，真空采血管心脏采血，分离血清；摘除大鼠眼球，左眼置于10％福尔马林溶液中固定用于视网膜微血管病理和形态学观察，右眼立即于冰浴条件下钝性分离视网膜，用于检测SOD活性、MDA含量。

2.2.2视网膜组织切片及观察

视网膜血管消化铺片观察：将取下的眼球置于10％的甲醛固定于中固定48h，去除眼前节呈桔瓣样将眼杯切成三块，分离出视网膜，流水冲洗24h，放入用0.1ml/L、pH7.8的Tris-HCl缓冲液溶解的3％胰蛋白酶溶液内，37℃恒温水浴80min，当视网膜组织蛋白溶解后，将视网膜移入水中，轻轻振动，直至剩下一层透明的视网膜血管网，移至载玻片上，自然干燥，PAS加苏木精染色。光学显微镜观察大鼠的视网膜毛细血管形态学变化，采用计算机图像分析仪定量分析，对每例视网膜消化标本的毛细血管，计数5个视野内的内皮细胞和周细胞，计算内皮细胞与周细胞的比值(E/P)。

3统计学分析

实验数据以mean±S.D.表示，采用SPSS软件，统计检验用成组t检验和单因素F检验，检验水平α＝0.05。

4、试验结果及分析

中药组合物口服制剂对大鼠糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿的影响见表1、表2。大鼠造模成功以后会使视网膜组织中SOD活力降低、MDA含量和E/P升高并且出现EB值升高、视网膜出现水肿出血等现象，模型组与正常组相比具有统计学差异。与模型组比较，中药组合物高、低剂量组以及阳性组均可降低EB值(P<0.05)，明显降低E/P(P<0.01)，并可恢复视网膜形态，中药组合物高、低剂量组还可明显降低视网膜组织MDA值，升高其SOD值(P<0.01)，而阳性组对SOD和MDA的影响不大。

表1中药组合物口服制剂对大鼠糖尿病性视网膜病变的影响

组别	剂量	EB值
			正常组	灌胃等体积生理盐水	12.21±0.53
模型组	灌胃等体积生理盐水	38.35±1.29
			阳性对照组	灌胃给予150mg/kg/d的2，5-二羟基苯磺酸钙	24.14±0.95*
中药组合物低组	灌胃给予7mg/kg/d的中药组合物	21.38±0.86*#
			中药组合物高组	灌胃给予70mg/kg/d的中药组合物	19.81±0.76**#

与模型组比较,^*P＜0.05,^**P＜0.01；与阳性对照组相比,^#P＜0.05；^##P＜0.01

表2中药组合物口服制剂对糖尿病性视网膜病变大鼠SOD、MDA和E/P的影响

组别	SOD(U.mg-1)	MDA(nmol.mg-1)	E/P
				正常组	9.84±0.89	3.97±0.63	2.61±0.32
模型组	4.94±0.76	6.05±0.71	5.72±0.56
				阳性对照组	6.21±0.91*	5.48±0.58*	4.61±0.50*
中药组合物低组	6.35±0.76*	5.32±0.62*	4.35±0.42*
				中药组合物高组	6.77±0.68*#	5.01±0.48*#	4.17±0.35*#

与模型组比较,^*P＜0.05,^**P＜0.01；与阳性对照组相比,^#P＜0.05；^##P＜0.01。

Claims (5)

1.一种治疗糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿的中药组合物，其特征在于它主要由以下重量份的原料制得：泽泻20份、大枣11份、熟地8份、麦冬10份、牡丹皮10份、川楝子6份、黄柏12份、肉桂10份、积雪草16份，木香12份、细辛10份、补骨脂15份、茜草5份、大蓟10份。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于所述中药组合物含有灯盏花6份、苍术12份和茯苓8份。

3.如权利要求1或2所述的中药组合物，其特征在于所述中药组合物为合剂、片剂或胶囊剂。

4.一种制备如权利要求1或2所述的中药组合物的方法，其特征在于它包括以下步骤：取各药材，加药材总重量的5-15倍的水，浸泡10-60分钟，煎煮1-4次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.25的浸膏，该相对密度是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为60-90％(v/v)，静置24小时，取上清液，回收乙醇至浓缩，即得。

5.如权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗或预防糖尿病性视网膜病变合并黄斑水肿药物中的用途。