JP2016504414A - 天然抽出物を含む糖尿病合併症若しくは血管浮腫の予防又は治療用の薬学的組成物及び健康機能食品組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、アイビーの葉抽出物及び黄蓮抽出物の混合組成物を有効成分として含む糖尿病合併症若しくは血管浮腫の予防又は治療用薬学的組成物及び健康機能食品組成物に関するもので、より具体的には、アイビーの葉抽出物及び黄蓮の混合抽出物に大黄、葛根、イチョウ葉、決明子、ブルーベリー、ビルベリー、覆盆子又はブドウの種抽出物をさらに有効成分として含む糖尿病合併症又は血管浮腫の予防又は治療用薬学的組成物及び健康機能食品組成物に関するものである。
Description
本発明は、アイビーの葉と黄蓮の混合抽出物を有効成分として含む糖尿病合併症若しくは血管浮腫の予防又は治療用薬学的組成物及び健康機能食品組成物に関するもので、詳しくは、アイビーの葉と黄蓮の抽出物に大黄、葛根、イチョウ葉、決明子、ブルーベリー、ビルベリー、覆盆子又はブドウの種の混合抽出物を有効成分としてさらに含む糖尿病合併症若しくは血管浮腫の予防又は治療用の薬学的組成物及び健康機能食品組成物に関するものである。
糖尿病は、全世界的な成人病の一つであり、最近、韓国でも糖尿病有病率が10%に達し、現在、全世界的に糖尿病の患者数が2億4千万人を超えており、2025年には、全世界的に3億8千万に増え、そのうちの60%がアジア地域で発生するであろうと予測する内容が2009年の米国医師会雑誌(JAMA)に発表されている。特に、糖尿病の発病時期は、青年期・壮年期へとその発症齢が低下しており、さらに、寿命が延長するにつれて、合併症の発症が避けられないものとなっている。
糖尿病性網膜症は、糖尿病発症から10年内で60%以上、20年では90%以上が発病する。特に、韓国における末梢循環障害の糖尿病合併症の診療費は、2006年の807億ウォンから2010年には1530億ウォンに増加し、糖尿病性網膜症は、327億ウォンから505億ウォンへと54.4%増加した。糖尿病性網膜症は、慢性の糖尿病による細小血管合併症(microangiopathy)の一つであり、網膜血管の透過性の変化と血管閉鎖、虚血性変化(ischemia)、新生血管形成(neovascularization)、及びこれによる線維血管性増殖(fibrovascular proliferation)を特徴とする。糖尿病性網膜症は、成人の後天的な失明の最大の原因であり、米国の場合、毎年12,000人〜24,000人が糖尿病によって失明に至っている。レーザー治療若しくは硝子体の手術治療にも関わらず、完治せず進行し続けるため、約8%は失明に至っていると報告されている。よって、糖尿病性網膜症の早期発見と進行の抑制及び早期治療が求められているが病因が未だ明らかになっておらず、効果的な治療には限界があるのが現状である。
糖尿病性神経障害は、糖尿病患者の80%以上において発病し、代謝副産物の蓄積と神経細胞のミエリン損失と微小血管の変化により発病する。神経障害の治療は、一般的に容易に行われておらず、血糖調節による予防や痛みのような症状の軽減が行われている。
末梢血管疾患は、糖尿病発病から約20年にわたる有病期間後に患者の45%で発見され、血管の硬化、血液の循環障害が一般的な症状であり、完治は難しい。一例として、足部潰瘍の場合、四肢切断という結果を招く恐ろしい合併症である。
糖尿病性腎症は、慢性の糖尿病により腎臓機能が正常に機能できなくなり、血液透析をし、ついには腎臓移植をしなければならない段階まで進行する。
慢性糖尿病による血管とリンパ管が機能異常を起こし、組織液及び血液が漏れ出たり又は停滞してしまう。この症状が網膜の血管に現れるとドルーゼ(drusen)などの異常変化により黄斑浮腫及び黄斑変性が発病し、静脈に現れると静脈瘤、リンパ管に現れるとリンパ浮腫、組織学的に下肢に現れると下肢静脈瘤が発病する。これによって、視力障害、失明、下肢の倦怠感、痛み、感覚異常、夜間痛を伴う。しかし、治療薬がないため、抗酸化剤レベルの薬を投与している(糖尿病学第4改定版、大韓糖尿病学会、高麗医学、2011年、577頁)。
黄斑変性の治療法は、高価の眼球内の抗体注射(antivascular endothelial growth factor therapy)又はレーザー治療があるが、完治せず、依然として致命的な視力障害を甘受しなければならない 。
一方、終末糖化産物の生成は、糖尿病合併症を誘発する代表的な要因の一つである。タンパク質の非酵素的糖化反応(nonenzymatic glycation of protein)とは、タンパク質のリジン残基などのアミノ酸基と、還元糖が酵素の作用なしに縮合反応(メイラード反応)により終末糖化産物(advanced glycation endproducts、AGEs)を生成する反応である。可逆的なアマドリ型の早期糖化物とは異なり、終末糖化産物は、非可逆的な反応産物であるため、一旦生成されると血糖が正常に回復されても分解されずタンパク質生存期間中、組織に蓄積され、組織の構造と機能を異常に変化させ、人体のあらゆる所で糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病に関連するがん、糖尿病性心臓病、糖尿病性骨粗しょう症、足部潰瘍又は糖尿病性動脈硬化症などの合併症を誘発させる(非参考文献1)。
Vinson, J. A. et al., 1996, J. Nutritional Biochemistry 7: 559-663; Smith, P. R. et al., 1992, Eur. J. Biochem., 210: 729-739
本発明者らは、アイビーの葉と黄蓮の混合抽出物を有効成分として含む組成物、又はアイビーの葉と黄蓮の混合抽出物に大黄、葛根、イチョウ葉、決明子、ブルーベリー、ビルベリー、覆盆子又はブドウの種の抽出物をさらに添加して製造した混合組成物が終末糖化産物の生成抑制、血管内皮増殖因子の生成抑制、血液網膜関門(Blood-retinal barrier、BRB)及び視神経の崩壊抑制、神経伝導の改善、腎症の改善、足部潰瘍などの糖尿病合併症及び血管浮腫の予防又は治療効果が優れていることを確認し、本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、糖尿病合併症若しくは血管浮腫を予防又は治療することのできるアイビーの葉と黄蓮の混合抽出物を有効成分として含む薬学的組成物及び健康機能食品組成物を提供することである。
本発明のアイビーの葉と黄蓮の混合抽出物は、血液網膜関門破綻の抑制活性、血管内皮増殖因子生成の抑制活性を示し、糖尿病合併症の指標である終末糖化産物の生成を抑制する活性が優れており、糖尿病合併症若しくは血管浮腫の予防又は治療に効果的でありつつ、人体に対して副作用のない天然物由来の医薬品又は健康機能食品の成分として有効に用いることができる。
本発明は、アイビーの葉と黄蓮の混合抽出物を有効成分として含む糖尿病合併症若しくは血管浮腫の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
また、前記組成物は、アイビーの葉と黄蓮の混合抽出物に大黄、葛根、イチョウ葉、決明子、ブルーベリー、ビルベリー、覆盆子又はブドウの種の抽出物をさらに含んでもよい。
本発明における「アイビーの葉と黄蓮の混合抽出物」とは、アイビーの葉抽出物と黄蓮抽出物の混合物、又はアイビーの葉と黄蓮の混合物を抽出して製造した抽出物を意味する。
「アイビーの葉」は、神経痛、リウマチの緩和効果が知られている。アイビーの葉抽出物は、水、メタノール、エタノール、ブタノール又はこれらの混合溶媒で抽出して製造することが好ましいが、これらに限定されるものではない。
「黄蓮(Coptis chinensis)」は、胃炎、腹痛、吐き気などの治療に用いられている。黄蓮抽出物は、水、メタノール、エタノール、ブタノール又はこれらの混合溶媒で抽出して製造することが好ましいが、これらに限定されるものではない。
「大黄(Rheum palmatum)」は、健胃作用、緩和剤として常習性便秘によいことが知られている。
「葛根」は、葛(Pueraria thynbergiana、P.lobata、P.thomsonii)であり、消化不良、腹痛、風及び下血に用いられている。
「イチョウ葉(Ginkgo leaf)」は、抗酸化作用などの機能がある。
「決明子」は、エビスグサ(Cassia tora)、決明(C. obtusifolia)の種子であり、血圧降下及びコレステロール降下効果などがある。
「ブルーベリー(Vaccinium spp., Blueberry)」は、抗酸化作用、抗潰瘍及び抗炎症作用、整腸作用などの機能がある。
「ビルベリー(Bilberry)」は、視力保護、コレステロール低下などの機能がある。
「覆盆子」は、抗炎症、抗酸化、抗ヘリコバクターピロリ作用などがある。
「ブドウの種」は、疲労回復、抗ウイルスなどに効果がある。
前記大黄、葛根、イチョウ葉、決明子、ブルーベリー、ビルベリー、覆盆子又はブドウの種の抽出物は、大黄、葛根、イチョウ葉、決明子、ブルーベリー、ビルベリー、覆盆子又はブドウの種を、水、メタノール、エタノール、ブタノール又はこれらの混合溶媒で抽出して製造することが好ましいが、これらに限定されるものではない。
前記アイビーの葉抽出物と黄蓮抽出物を10:1〜1:10で混合して製造したもの、又はアイビーの葉と黄蓮を10:1〜1:10で混合して抽出することが好ましいが、これらに限定されるものではない。
また、前記アイビーの葉抽出物及び黄蓮抽出物の他に、前記組成物にメトホルミン(Metformin、MET)をさらに含むことが好ましい。メトホルミンが追加されると、前記組成物の効能が著しく増加する効果がある。メトホルミンは、アイビーの葉と黄蓮の混合抽出物の総重量に対して1倍〜7倍に追加されることが好ましい。
前記抽出物は、常温抽出、熱水抽出、冷浸抽出、還流冷却抽出、超音波抽出、超臨界又は蒸気抽出であることが好ましいが、これらに限定されるものではない。
また、前記アイビーの葉抽出物は、アイビーの葉抽出物の分画物を含んでもよい。
本発明で使用される用語「分画物」とは、アイビーの葉抽出物を水に懸濁した後、異なる極性を呈する溶媒に順次分画して得られた特定成分を意味する。前記溶媒は、酢酸エチル、n-ブタノール又は水であってもよい。
具体的には、前記アイビーの葉抽出物の分画物は、アイビーの葉のエタノール抽出物を水に懸濁した後、酢酸エチルで分画して得られたものであってもよく、水に懸濁した後、酢酸エチルで分画して得られた水分画物をブタノールで分画して得られたブタノール分画物又は水分画物であってもよい。
また、アイビーの葉のエタノール抽出物を水に懸濁した後、ブタノールで分画して得られたブタノール分画物又は水分画物であってもよい。
本発明における「糖尿病合併症」とは、糖尿病が長期間持続する場合に誘発される症状を意味する。糖尿病合併症は、糖尿病の発病基準及び判断基準とは異なり、糖尿病合併症治療剤は、糖尿病治療剤とは別途に使用されている。糖尿病合併症疾患の代表的なものとしては、糖尿病性眼球疾患、糖尿病性網膜症、病尿病性白内症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病に関連するがん、糖尿病性心臓病、糖尿病性骨粗しょう症、糖尿病性動脈硬化症、冠状動脈疾患、抹消動脈疾患、脳血管疾患などの糖尿病による抹消血管疾患などがある。
本発明における「血管浮腫(angioedema)」とは、皮膚の奥深い所や、皮膚組織下、或いは粘膜下組織にある血管の透過性が亢進し、体液が血管から漏れ出し、周りの組織に溜まる症状を意味する。前記血管浮遊の例としては、下肢静脈瘤、黄斑浮腫又は黄斑変性などがある。
本発明におけるアイビーの葉と黄蓮の混合抽出物又はアイビーの葉と黄蓮抽出物に大黄、葛根、イチョウ葉、決明子、ブルーベリー、ビルベリー、覆盆子又はブドウの種の抽出物をさらに混合した抽出物を含有する組成物が、糖尿病合併症若しくは血管浮腫の予防又は治療に効果があることを確認した。本発明の一実施例によれば、アイビーの葉抽出物と黄蓮の混合抽出物にブドウの種、イチョウ葉、葛根、決明子、大黄又はビルベリー抽出物を添加して製造した混合組成物が、陽性対照群であるアミノグアニンに比べて2倍〜最大10倍まで終末糖化産物生成の抑制効果を示した。また、前記アイビーの葉と黄蓮の混合抽出物が、血液網膜関門破綻の抑制、血管内皮増殖因子の生成抑制、無細胞性毛細血管形成の抑制、運動神経伝導の改善及び腎症改善効果を確認し、糖尿病合併症若しくは血管浮腫の予防又は治療効果があることを確認した。
本発明の組成物は、投与のために、前述の有効成分の他に、薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤を含んでもよい。
本発明の組成物は、それぞれの通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口型製剤、外用剤、坐剤又は滅菌注射溶液の形態で製剤化して用いることができる。
本発明の組成物は、目的とする方法によって経口投与するか、或いは非経口投与(例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は局所に適用)してもよく、投与量は、患者の状態と体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路及び時間によって異なるが、当業者によって適宜選択することができる。前記アイビーの葉と黄蓮の混合抽出物の1日投与量は、好ましくは1mg/kg〜1,500mg/kgであり、必要に応じて1日1回〜数回に分けて投与してもよい。
また、本発明は、前記組成物を、これを必要とする個体に投与する段階を含む糖尿病合併症若しくは血管浮腫の予防又は治療方法を提供する。
前記組成物、糖尿病合併症若しくは血管浮腫は前述のとおりである。
また、本発明は、アイビーの葉と黄蓮の混合抽出物を有効成分として含む糖尿病合併症若しくは血管浮腫の予防又は改善用の健康機能食品の組成物を提供する。
また、本発明の前記組成物は、アイビーの葉と黄蓮の混合抽出物に大黄、葛根、イチョウ葉、決明子、ブルーベリー、ビルベリー、覆盆子又はブドウの種の抽出物をさらに含むことが好ましい。
また、前記健康機能食品は、食品添加物をさらに含んでもよく、「食品添加物」としての適合可否は、他の規定がない限り食品医薬品安定庁で承認された食品添加物公典の総則及び一般試験法などによって該当品目に関する規格及び基準に応じて判定する。
この際、健康機能食品を製造する過程において飲料を含む食品に添加される本発明によるアイビーの葉抽出物と黄蓮抽出物は、必要に応じてその含量を適宜加減してもよく、好ましくは食品100重量%に対して1重量%〜15重量%で含まれるように添加することが好ましい。
以下、下記実施例及び実験例によって本発明をより詳細に説明する。ただし、下記実施例及び実験例は、本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
実施例1:アイビーの葉抽出物と黄蓮抽出物を含む組成物の製造
乾燥アイビーの葉に30%(v/v)エタノール水溶液を加えた後、1次及び2次還流冷却により抽出した抽出ろ液を減圧濃縮・乾燥し、アイビーの葉抽出物を製造した。
乾燥アイビーの葉に30%(v/v)エタノール水溶液を加えた後、1次及び2次還流冷却により抽出した抽出ろ液を減圧濃縮・乾燥し、アイビーの葉抽出物を製造した。
また、乾燥黄蓮に50%(v/v)エタノール水溶液を加えた後、1次及び2次還流冷却した抽出ろ液を減圧濃縮した。その後、水で懸濁し、水飽和ブタノールを加えてブタノール分画を減圧濃縮し、黄蓮抽出物を製造した。
前記の方法により得られたアイビーの葉抽出物と黄蓮抽出物を3:1の重量比で混合し、試料COPHを製造した。
実施例2:天然薬剤抽出物を含む混合組成物の製造
前記実施例1で製造したCOPHにブドウの種、イチョウ葉、葛根、決明子、大黄又はビルベリー抽出物を一定の比率で混合し、各天然薬剤抽出物の混合組成物試料15個を製造した。
1)アイビーの葉抽出物、黄蓮抽出物及びブドウの種抽出物を含む混合組成物の製造
乾燥ブドウの種抽出物は、ハンリム製薬の(HANLIM PHARM.Co.)のエンテロン(enteron)を用いた。ブドウの種抽出物をCOPHに1:1、1:2又は1:3の重量比で混合し、試料COPH+ブドウの種1(1:1)、COPH+ブドウの種2(2:1)及びCOPH+ブドウの種3(3:1)を製造した。
2)アイビーの葉抽出物、黄蓮抽出物及びイチョウ葉抽出物を含む混合抽出物の製造
イチョウ葉抽出物は、SKケミカルのGinexin-Fを用いた。イチョウ葉抽出物をCOPHに1:3の重量比で混合し、試料COPH+イチョウ葉(3:1)を製造した。
3)アイビーの葉抽出物、黄蓮抽出物及び葛根抽出物を含む混合組成物の製造
乾燥葛根を80%(v/v)エタノール水溶液で1次・2次抽出してろ過し、減圧濃縮した。乾燥葛根抽出物をCOPHに1:1又は1:3の重量比で混合し、試料COPH+葛根1(1:1)及びCOPH+葛根2(3:1)を製造した。
4)アイビーの葉抽出物、黄蓮抽出物及び決明子抽出物を含む混合組成物の製造
乾燥決明子を80%(v/v)エタノール水溶液で1次・2次抽出してろ過し、減圧濃縮した。乾燥決明子抽出物をCOPHに1:1、1:2又は1:3の重量比で混合し、試料COPH+決明子1(1:1)、COPH+決明子2(2:1)及びCOPH+決明子3(3:1)を製造した。
5)アイビーの葉抽出物、黄蓮抽出物及び大黄抽出物を含む混合組成物の製造
乾燥大黄を40%(v/v)エタノール水溶液で1次・2次還流冷却抽出してろ過し、減圧濃縮した。乾燥大黄をCOPHに1:1、1:2又は1:3の重量比で混合し、試料COPH+大黄1(1:1)、COPH+大黄2(2:1)、COPH+大黄3(3:1)を製造した。
6)アイビーの葉抽出物、黄蓮抽出物及びビルベリー抽出物を含む混合組成物の製造
乾燥ビルベリー抽出物は、国際薬品のTagen-Fを用いた。ビルベリー抽出物をCOPHに1:1、1:2、1:3又は3:1の重量比で混合し、試料COPH+ビルベリー1(1:1)、COPH+ビルベリー2(2:1)、COPH+ビルベリー3(3:1)及びCOPH+ビルベリー4(1:3)を製造した。
前記実施例1で製造したCOPHにブドウの種、イチョウ葉、葛根、決明子、大黄又はビルベリー抽出物を一定の比率で混合し、各天然薬剤抽出物の混合組成物試料15個を製造した。
1)アイビーの葉抽出物、黄蓮抽出物及びブドウの種抽出物を含む混合組成物の製造
乾燥ブドウの種抽出物は、ハンリム製薬の(HANLIM PHARM.Co.)のエンテロン(enteron)を用いた。ブドウの種抽出物をCOPHに1:1、1:2又は1:3の重量比で混合し、試料COPH+ブドウの種1(1:1)、COPH+ブドウの種2(2:1)及びCOPH+ブドウの種3(3:1)を製造した。
2)アイビーの葉抽出物、黄蓮抽出物及びイチョウ葉抽出物を含む混合抽出物の製造
イチョウ葉抽出物は、SKケミカルのGinexin-Fを用いた。イチョウ葉抽出物をCOPHに1:3の重量比で混合し、試料COPH+イチョウ葉(3:1)を製造した。
3)アイビーの葉抽出物、黄蓮抽出物及び葛根抽出物を含む混合組成物の製造
乾燥葛根を80%(v/v)エタノール水溶液で1次・2次抽出してろ過し、減圧濃縮した。乾燥葛根抽出物をCOPHに1:1又は1:3の重量比で混合し、試料COPH+葛根1(1:1)及びCOPH+葛根2(3:1)を製造した。
4)アイビーの葉抽出物、黄蓮抽出物及び決明子抽出物を含む混合組成物の製造
乾燥決明子を80%(v/v)エタノール水溶液で1次・2次抽出してろ過し、減圧濃縮した。乾燥決明子抽出物をCOPHに1:1、1:2又は1:3の重量比で混合し、試料COPH+決明子1(1:1)、COPH+決明子2(2:1)及びCOPH+決明子3(3:1)を製造した。
5)アイビーの葉抽出物、黄蓮抽出物及び大黄抽出物を含む混合組成物の製造
乾燥大黄を40%(v/v)エタノール水溶液で1次・2次還流冷却抽出してろ過し、減圧濃縮した。乾燥大黄をCOPHに1:1、1:2又は1:3の重量比で混合し、試料COPH+大黄1(1:1)、COPH+大黄2(2:1)、COPH+大黄3(3:1)を製造した。
6)アイビーの葉抽出物、黄蓮抽出物及びビルベリー抽出物を含む混合組成物の製造
乾燥ビルベリー抽出物は、国際薬品のTagen-Fを用いた。ビルベリー抽出物をCOPHに1:1、1:2、1:3又は3:1の重量比で混合し、試料COPH+ビルベリー1(1:1)、COPH+ビルベリー2(2:1)、COPH+ビルベリー3(3:1)及びCOPH+ビルベリー4(1:3)を製造した。
実施例3:アイビーの葉抽出物、黄蓮抽出物及びメトホルミンを含む組成物の製造
アイビーの葉抽出物及び黄蓮抽出物の混合組成物(COPH)50重量部にメトホルミン350重量部を添加し、試料COPH+METを製造した。
アイビーの葉抽出物及び黄蓮抽出物の混合組成物(COPH)50重量部にメトホルミン350重量部を添加し、試料COPH+METを製造した。
実験例1:終末糖化産物(Advanced Glycation End Products:AGE)生成抑制に関する効能実験
前記実施例1及び実施例2で製造した各組成物の終末糖化産物生成抑制に関する効能実験を行った。
前記実施例1及び実施例2で製造した各組成物の終末糖化産物生成抑制に関する効能実験を行った。
タンパク質源であるウシ血清アルブミン(BSA)をリン酸緩衝溶液に混合し製造した。糖源は、0.2Mの果糖と0.2Mのグルコースの混合液を用いた。実施例1及び実施例2で製造した各組成物とアミノグアニン(陽性対照群)をそれぞれウシ血清アルブミンと糖の混合液に添加し、7日間培養した。培養後、生成した終末糖化産物の含量を分析した。終末糖化産物の量をマイクロプレートリーダー(Microplate reader、Excitation;350nm、Emission;450nm)を用いて下記数学式1より計算した(表1)。
前記表1に示すように、COPHは、陽性対照群であるアミノグアニジンに比べて2倍高い終末糖化産物の生成抑制効果があることを確認した。
また、COPHにブドウの種、イチョウ葉、葛根、決明子、大黄又はビルベリー抽出物を添加して製造した混合組成物も陽性対照群であるアミノグアニジンに比べて2倍〜最大10倍までの優れた終末糖化産物の生成抑制効果を示した。
実験例2:ゼブラフィッシュにおける抗糖尿病合併症の効果分析
COPHの抗糖尿病合併症における効果を確認するために、ゼブラフィッシュの発生胚を用いて硝子体血管径の拡張抑制効果を検証した。
COPHの抗糖尿病合併症における効果を確認するために、ゼブラフィッシュの発生胚を用いて硝子体血管径の拡張抑制効果を検証した。
1)ゼブラフィッシュの発生胚の作製及び薬物処理
血管内皮細胞において蛍光タンパク質を発現する形質転換ゼブラフィッシュ(TG(kdr:EGFP))の発生胚を高血糖(30mMのグルコース)で糖尿病を誘導した。ここに、1.0μg/mL、5.0μg/mL、10.0μg/mLのCOPHを投薬し、効果を確認した。
血管内皮細胞において蛍光タンパク質を発現する形質転換ゼブラフィッシュ(TG(kdr:EGFP))の発生胚を高血糖(30mMのグルコース)で糖尿病を誘導した。ここに、1.0μg/mL、5.0μg/mL、10.0μg/mLのCOPHを投薬し、効果を確認した。
2)硝子体血管変化の分析
高血糖で5日間処理・固定後、硝子体を分離して硝子体血管の変化を分析した。COPH処理群は、血管径拡大を有意に抑制した(図1)。血管径拡大の抑制率は、表2のとおりである。
高血糖で5日間処理・固定後、硝子体を分離して硝子体血管の変化を分析した。COPH処理群は、血管径拡大を有意に抑制した(図1)。血管径拡大の抑制率は、表2のとおりである。
実験例3:STZ-誘導1型糖尿病モデル動物における糖尿病性網膜浮腫及び腎症に関する効果分析
1)実験動物
生後6週令のSD雄ラットを1週間順応させた後、STZで糖尿病を誘導し、高血糖(350mg/dL)を示す個体で実験を行った。実験群は、正常群(NOR)、糖尿病群(DM)、COPH25mg/kg/日投与群(COPH-25)及びCOPH50mg/kg/日投与群(COPH-50)に群分けした。COPHは、各群別に3週間毎日経口投与した。
1)実験動物
生後6週令のSD雄ラットを1週間順応させた後、STZで糖尿病を誘導し、高血糖(350mg/dL)を示す個体で実験を行った。実験群は、正常群(NOR)、糖尿病群(DM)、COPH25mg/kg/日投与群(COPH-25)及びCOPH50mg/kg/日投与群(COPH-50)に群分けした。COPHは、各群別に3週間毎日経口投与した。
2)血液網膜関門破綻(Blood-retinal barrier breakage)の抑制効果
3週間各群別にランダムに8匹のラットから網膜を分離し、網膜血管の血管漏出 現象を分析した。麻酔後、心臓の左心室にフルオレセインデキストラン(fluorescein-dextran)及びヘキスト33342(hochest33342)を注射し、5分後に眼球を摘出して網膜を分離した。分離した網膜をマウンティングした後、蛍光顕微鏡で観察した。定量分析のために、フルオレセインデキストランを左心室に注射した後、心臓血液を採集・灌流し、残留フルオレセインデキストランを除去した後、眼球を摘出し網膜を分離した。分離した網膜を均質化し、上清液のみを分光蛍光光度計によりFITC-デキストラン量を測定した。
3週間各群別にランダムに8匹のラットから網膜を分離し、網膜血管の血管漏出 現象を分析した。麻酔後、心臓の左心室にフルオレセインデキストラン(fluorescein-dextran)及びヘキスト33342(hochest33342)を注射し、5分後に眼球を摘出して網膜を分離した。分離した網膜をマウンティングした後、蛍光顕微鏡で観察した。定量分析のために、フルオレセインデキストランを左心室に注射した後、心臓血液を採集・灌流し、残留フルオレセインデキストランを除去した後、眼球を摘出し網膜を分離した。分離した網膜を均質化し、上清液のみを分光蛍光光度計によりFITC-デキストラン量を測定した。
図2に示すように、正常群(NOR)では、血管内に注射した蛍光物質が網膜の血管外に漏出されなかったが、糖尿病群(DM)では、経時的変化に伴う血液網膜関門破綻により血管の外に漏出される蛍光物質量が増加し、網膜組織が明るく観察された。一方、COPHを投与した群では、濃度依存的に蛍光漏出現象が著しく抑制された(図2a)。また、定量分析の結果においても、COPHの投与群では網膜内における蛍光物質の量が濃度依存的に有意に減少した(図2b)。これらのことから、COPHが糖尿病性網膜症の予防及び治療において優れた効果を持つことが確認された。
3)糖尿病性腎症の抑制効果
腎症予防(治療)効果を確認するために、タンパク尿、尿中の終末糖化産物(AGEs)量及び酸化ストレスのマーカーである8-OHdG量を分析した。
腎症予防(治療)効果を確認するために、タンパク尿、尿中の終末糖化産物(AGEs)量及び酸化ストレスのマーカーである8-OHdG量を分析した。
毎週各群別に収集した尿中に含まれる不純物を除去した後、タンパク質濃度をBio-Rad kit(Bio-Rad Laboratories Inc、USA)でブラッドフォード法により定量した。尿中のアルブミン量、終末糖化産物(AGEs)量、酸化ストレスの指標である8-OHdG量及びシナプトポジン(synaptopodin)量は、ELISA法により測定した(図3)。
図3に示すように、糖尿病群(DM)は、糖尿病誘発後6週間で3つの腎機能の指標の全てにおいて正常群(NOR)に比べて著しく増加した。一方、COPH投与群は、濃度依存的に有意に減少した。これは、COPHが糖尿病性腎症に対して予防効果があることを意味する。
実験例4:db/dbマウス(2型糖尿病)モデル動物の糖尿病眼球疾患における効果分析
前記実施例1及び実施例3で製造した組成物であるCOPHとCOPH+METの糖尿病性眼球疾患に及ぼす影響を2型糖尿病モデルであるdb/dbマウスで確認するために、12週間毎日1回経口投与した。実験群は、正常群(NOR)、糖尿病群(DM)、メトホルミン350mg/kg投与群(MET-350)、COPH25mg/kg投与群(COPH-25)、COPH50mg/kg投与群(COPH-50)及びCOPH50mg/kgとMET350mg/kgの混合投与群((COPH-50)+MET-350))である。
前記実施例1及び実施例3で製造した組成物であるCOPHとCOPH+METの糖尿病性眼球疾患に及ぼす影響を2型糖尿病モデルであるdb/dbマウスで確認するために、12週間毎日1回経口投与した。実験群は、正常群(NOR)、糖尿病群(DM)、メトホルミン350mg/kg投与群(MET-350)、COPH25mg/kg投与群(COPH-25)、COPH50mg/kg投与群(COPH-50)及びCOPH50mg/kgとMET350mg/kgの混合投与群((COPH-50)+MET-350))である。
1)血液網膜関門破綻(Blood-retinal barrier breakage)抑制効果の分析
マウスを腹腔麻酔した後、心臓の左心室にフルオレセインデキストランを注射した後、眼球から網膜を分離した。分離した網膜をマウンティングし乾燥した後、蛍光顕微鏡で観察及び染色法でそれぞれ蛍光物質(図4)と血清アルブミン(図5)の漏出程度を分析し、血液網膜関門破綻の防止及び治療効果を確認した。
マウスを腹腔麻酔した後、心臓の左心室にフルオレセインデキストランを注射した後、眼球から網膜を分離した。分離した網膜をマウンティングし乾燥した後、蛍光顕微鏡で観察及び染色法でそれぞれ蛍光物質(図4)と血清アルブミン(図5)の漏出程度を分析し、血液網膜関門破綻の防止及び治療効果を確認した。
図4に示すように、正常群(NOR)では、蛍光の漏出現象はないが、糖尿病群(DM)では、ほとんどの個体において血液網膜関門破綻で蛍光物質が血管の外への漏出し畜積され正常群(NOR)より明るかった。一方、メトホルミン投与群(MET)では、蛍光物質の漏出程度に関する所見と明るさも糖尿病(DM)に比べて減少した樣相を示した。COPH投与群では、濃度依存的に蛍光漏出による明るさが減少し、特に、高濃度のCOPH投与群では、蛍光漏出の現象が著しく減少した。また、COPH+METの混合投与群では、最も優れた抑制効果を示した。これは、COPHとメトホルミンとのシナジー効果が大きいことを意味する。
また、図5に示すように、糖尿病群(DM)では、血管周辺にアルブミンが漏れ出ており、濁った褐色で染色(矢印)された。しかし、高濃度のCOPH投与群とCOPH+METの混合投与群では、このような現象は観察されなかった。
2)免疫組織化学染色の分析
免疫組織化学染色分析法により細胞間の密着結合タンパク質の損傷抑制、基質分解酵素発現抑制、終末糖化産物の蓄積及び血管内皮増殖因子の生成抑制効果を確認した(図6〜図9)。
免疫組織化学染色分析法により細胞間の密着結合タンパク質の損傷抑制、基質分解酵素発現抑制、終末糖化産物の蓄積及び血管内皮増殖因子の生成抑制効果を確認した(図6〜図9)。
(1)細胞間の密着結合タンパク質(tight junction protein)損傷の抑制効果の分析
図6に示すように、糖尿病群(DM)では、複数の血管でオクルジン(occludin)のかせ糸(skein)のような連結線が切れていた(矢印)。しかし、COPH投与群とCOPH+MET投与群では、オクルジンの消失が予防(治療)されていた。
図6に示すように、糖尿病群(DM)では、複数の血管でオクルジン(occludin)のかせ糸(skein)のような連結線が切れていた(矢印)。しかし、COPH投与群とCOPH+MET投与群では、オクルジンの消失が予防(治療)されていた。
(2)マトリックスメタロプロテアーゼ(Matrix metalloproteinase-2、MMP-2)の発現抑制効果の分析
図7に示すように、糖尿病群(DM)では、MMP-2の発現が増加し(矢印)、COPH投与群及びCOPH+METの混合投与群では、MMP-2の発現が抑制されていた。
図7に示すように、糖尿病群(DM)では、MMP-2の発現が増加し(矢印)、COPH投与群及びCOPH+METの混合投与群では、MMP-2の発現が抑制されていた。
(3)網膜血管内における終末糖化産物の生成抑制効果
図8に示すように、糖尿病群(DM)では、正常群(NOR)に比べて約2倍以上終末糖化産物が生成されたが、COPH投与群及びCOPH+METの混合投与群では、有意に抑制されていた。
図8に示すように、糖尿病群(DM)では、正常群(NOR)に比べて約2倍以上終末糖化産物が生成されたが、COPH投与群及びCOPH+METの混合投与群では、有意に抑制されていた。
(4)血管内皮増殖因子(vascular endothelial growth factor、VEGF)の生成抑制効果の分析
VEGFは、新たな血管新生を誘導し、血管の透過度を増加させる。また、マトリックスメタロプロテアーゼの生成を誘導する。従って、COPHとCOPH+METの混合投与群の血管透過度の抑制効果が、血管内皮増殖因子の生成抑制によるものか否かを確認した(図9)。
VEGFは、新たな血管新生を誘導し、血管の透過度を増加させる。また、マトリックスメタロプロテアーゼの生成を誘導する。従って、COPHとCOPH+METの混合投与群の血管透過度の抑制効果が、血管内皮増殖因子の生成抑制によるものか否かを確認した(図9)。
図9に示すように、糖尿病群(DM)では、網膜組織内のVEGFの生成を著しく増加させ、COPH、MET及びCOPH+METの混合投与群では、VEGFの発現が著しく抑制された。
3)無細胞性毛細血管形成(acellular capillary formation)の抑制効果の分析
糖尿病性網膜症の初期症状の一つは、無細胞性毛細血管形成により周辺細胞であるペリサイト(pericyte)の核が死滅し、網膜症へと進行することである。眼球から網膜を摘出し水洗いした後培養した。ダイジェストした網膜から細胞内膜を除去した。底辺網膜から血管を分離し乾燥した後、細胞壁と核の変化を観察した(図10)。
糖尿病性網膜症の初期症状の一つは、無細胞性毛細血管形成により周辺細胞であるペリサイト(pericyte)の核が死滅し、網膜症へと進行することである。眼球から網膜を摘出し水洗いした後培養した。ダイジェストした網膜から細胞内膜を除去した。底辺網膜から血管を分離し乾燥した後、細胞壁と核の変化を観察した(図10)。
図10に示すように、各群における無細胞性毛細血管の個数を分析した結果、糖尿病群(DM)では、約5倍程度無細胞性毛細血管が増加する一方、COPH投与群及びCOPH+METの混合投与群では、無細胞性毛細血管の形成が有意に抑制された。
4)TUNEL染色の分析
糖尿病性網膜症における失明の原因の一つは視神経の消失である。一般的に、高血糖による細胞死滅により視神経が消失する。従って、網膜切片を用いて細胞死滅を確認できるTUNEL染色分析法により網膜視神経死滅の有無を確認した(図11)。
糖尿病性網膜症における失明の原因の一つは視神経の消失である。一般的に、高血糖による細胞死滅により視神経が消失する。従って、網膜切片を用いて細胞死滅を確認できるTUNEL染色分析法により網膜視神経死滅の有無を確認した(図11)。
図11に示すように、糖尿病群(DM)では、網膜神経節細胞(retinal ganglion cell)の核が強い蛍光反応(矢印)を示しているが、COPH及びCOPH+METの混合投与群では、視神経細胞の死滅が濃度依存的に抑制された。
5)酸化ストレスの抑制効果の分析
高血糖により誘発される活性酸素(ROS)や活性酸化窒素(RNS)は、網膜細胞を損傷させる。ROSの指標である8-OHdGとRNSの指標であるニトロチロシン(nitrotyrosine)を染色して抑制効果を分析した(図12)。
高血糖により誘発される活性酸素(ROS)や活性酸化窒素(RNS)は、網膜細胞を損傷させる。ROSの指標である8-OHdGとRNSの指標であるニトロチロシン(nitrotyrosine)を染色して抑制効果を分析した(図12)。
図12に示すように、糖尿病群(DM)では、この二つの指標が強く発現していたが、COPH投与群では、濃度依存的に発現が減少し、COPH高濃度投与群とCOPH+METの混合投与群では、優れた発現抑制効果を示した。
実験例5:db/dbマウス(2型糖尿病)モデル動物における糖尿病性神経障害 の抑制効果の分析
COPHの糖尿病モデル動物における神経障害の予防(治療)効果を確認するために、神経伝導速度の遅延現象を測定した。
COPHの糖尿病モデル動物における神経障害の予防(治療)効果を確認するために、神経伝導速度の遅延現象を測定した。
1)実験動物
血糖が350mg/dL以上であるdb/db雄マウスを選別し、試料を毎日1回6週間経口投与した。実験群は、正常群(NOR)、糖尿病群(DM)、COPH25mg/kg/日投与群(COPH-25)及びCOPH50mg/kg/日投与群(COPH-50)である。
血糖が350mg/dL以上であるdb/db雄マウスを選別し、試料を毎日1回6週間経口投与した。実験群は、正常群(NOR)、糖尿病群(DM)、COPH25mg/kg/日投与群(COPH-25)及びCOPH50mg/kg/日投与群(COPH-50)である。
2)運動神経伝導速度(Mortor neuron conduction velocity、MNCV)の測定
マウスを麻酔し、温熱版上で固定した後、尾部神経を神経伝導測定器(AD Intrument、Australia)により測定した。尻尾起始部から針電極を用いて電気刺激を与え活動電位を記録した。活性電極と対照電極の間は、1cm離隔した。刺激時間0.1msec、ろ過周波数10Hz〜10kHz、記録感応度5mV/div及び記録速度1ms/divで測定を行った。全10回測定して平均値を計算した(図13)。
マウスを麻酔し、温熱版上で固定した後、尾部神経を神経伝導測定器(AD Intrument、Australia)により測定した。尻尾起始部から針電極を用いて電気刺激を与え活動電位を記録した。活性電極と対照電極の間は、1cm離隔した。刺激時間0.1msec、ろ過周波数10Hz〜10kHz、記録感応度5mV/div及び記録速度1ms/divで測定を行った。全10回測定して平均値を計算した(図13)。
図13a、bに示すように、糖尿病群(DM)では、糖尿誘発後6週間経過した後に正常群(NOR)に比べて神経伝導速度が減少した。しかし、COPH投与群では、濃度依存的に神経伝導速度の減少が改善されており、COPH-50投与群では有意な改善効果を示した。
3)神経線維束のミエリンの変性
糖尿病性神経障害において神経線維の神経伝導速度の遅延減少の原因となるミエリン変性の有無を確認した。坐骨神経の神経束断面を特殊染色した。正常群(NOR)では、円型のミエリンが丸い形で観察されたが、糖尿病群(DM)では、潰れた形(矢印)のミエリンが多数観察された。しかし、このような変性したミエリンの数がCOPH投与群では、濃度依存的に減少していた(図13c)。
糖尿病性神経障害において神経線維の神経伝導速度の遅延減少の原因となるミエリン変性の有無を確認した。坐骨神経の神経束断面を特殊染色した。正常群(NOR)では、円型のミエリンが丸い形で観察されたが、糖尿病群(DM)では、潰れた形(矢印)のミエリンが多数観察された。しかし、このような変性したミエリンの数がCOPH投与群では、濃度依存的に減少していた(図13c)。
実験例6:STZ誘導1型糖尿病モデルラットにおけるCOPHの週別の抗糖尿病合併症の効果実験
COPHの糖尿病性網膜症の予防及び治療効果を確認するために、投薬後1週目、2週目、3週目、6週目、12週目の全5回にわたり効果を分析した。
COPHの糖尿病性網膜症の予防及び治療効果を確認するために、投薬後1週目、2週目、3週目、6週目、12週目の全5回にわたり効果を分析した。
1)実験動物
SD雄マウスをSTZ(60mg/kg)で糖尿病を誘導した後、血糖350mg/dL以上である個体を選別して実験を行った。試験群は、(1)正常群(NOR)、(2)糖尿病群(DM)、(3)COPH25ng/kg(COPH-25)投与群、(4)COPH50mg/kg(COPH-50)投与群である。薬物は、1日1回経口投与し、薬物投与は、1週目、2週目、3週目、6週目、12週目の全5回にわたり週別の効果を確認した。
SD雄マウスをSTZ(60mg/kg)で糖尿病を誘導した後、血糖350mg/dL以上である個体を選別して実験を行った。試験群は、(1)正常群(NOR)、(2)糖尿病群(DM)、(3)COPH25ng/kg(COPH-25)投与群、(4)COPH50mg/kg(COPH-50)投与群である。薬物は、1日1回経口投与し、薬物投与は、1週目、2週目、3週目、6週目、12週目の全5回にわたり週別の効果を確認した。
2)組織病理学的検査
組織の病理形態学的変化を観察するために、H&E染色とPAS染色を行った。
組織の病理形態学的変化を観察するために、H&E染色とPAS染色を行った。
3)ウェスタンブロッティング解析
ローリー原理によりタンパク質を定量した後、SDS-PAGE電気泳動を行った。タンパク質量をScion Image分析プログラムにより密度(density)を測定した。
ローリー原理によりタンパク質を定量した後、SDS-PAGE電気泳動を行った。タンパク質量をScion Image分析プログラムにより密度(density)を測定した。
4)血液網膜関門破綻(Blood-retinal barrier breakage)
図14に示すように、血液網膜関門破綻による蛍光物質の漏出現象を薬物投与1週目、2週目、3週目、6週目、12週目別に分析した。糖尿病群(DM)では、実験開始後2週間が経過した時点から明白な蛍光漏出が有意に増加した。しかし、COPH-25、COPH-50投与群では、投薬3週間から蛍光物質の漏出が有意に抑制された。
図14に示すように、血液網膜関門破綻による蛍光物質の漏出現象を薬物投与1週目、2週目、3週目、6週目、12週目別に分析した。糖尿病群(DM)では、実験開始後2週間が経過した時点から明白な蛍光漏出が有意に増加した。しかし、COPH-25、COPH-50投与群では、投薬3週間から蛍光物質の漏出が有意に抑制された。
実験例7:VEGF誘導モデル動物における血液網膜関門破綻の抑制効果の分析
1)動物実験
生後7週令のSD雄ラットの左側眼球にラットVEGFタンパク質(Vascular endothelial growth factor、R&D research、USA)を注射し、血液網膜関門破綻を誘導した。一般的に、ラットの眼球内の硝子体の量は、およそ50〜55μLであるため、眼球内の最終濃度より12倍濃縮された12μg/mL、60μg/mL及び120μg/mLの薬物を投与した。
1)動物実験
生後7週令のSD雄ラットの左側眼球にラットVEGFタンパク質(Vascular endothelial growth factor、R&D research、USA)を注射し、血液網膜関門破綻を誘導した。一般的に、ラットの眼球内の硝子体の量は、およそ50〜55μLであるため、眼球内の最終濃度より12倍濃縮された12μg/mL、60μg/mL及び120μg/mLの薬物を投与した。
2)血液網膜関門破綻の分析
薬物投与の24時間後、各ラットを麻酔した後心臓を確保し、フルオレセインデキストランを左心室に注射した。眼球を摘出し、左側眼球の網膜を眼杯(eyecup)から分離した。分離した網膜をマウンティングし乾燥した後観察した。定量分析のために、フルオレセインデキストランを左心室に注射した後採血し、血管内に残留するフルオレセインデキストランを除去した後、網膜を分離した。分離した網膜を遠心分離した後、ELISAリーダーを用いて上清液の蛍光を測定した(図15)。
薬物投与の24時間後、各ラットを麻酔した後心臓を確保し、フルオレセインデキストランを左心室に注射した。眼球を摘出し、左側眼球の網膜を眼杯(eyecup)から分離した。分離した網膜をマウンティングし乾燥した後観察した。定量分析のために、フルオレセインデキストランを左心室に注射した後採血し、血管内に残留するフルオレセインデキストランを除去した後、網膜を分離した。分離した網膜を遠心分離した後、ELISAリーダーを用いて上清液の蛍光を測定した(図15)。
図15aに示すように、正常群(NOR)では、特に蛍光漏出の現象はなかったが、VEGFの眼球内投与群では、全ての個体において蛍光物質が血管の外に漏れ出ることが観察された。一方、COPH投与群では、VEGFによる蛍光物質の漏出現象が減少し、蛍光の明るさが濃度依存的に減少することが確認された。
また、図15bに示すように、定量的な分析の結果でもVEGF投与群(VEGF)では、正常群(CON)に比べて5倍以上の蛍光物質が血管の外に漏出される一方、COPH投与群では、濃度依存的に減少しており、特に、5μg/mL及び10μg/mLの濃度群では正常群と同程度の血液網膜関門破綻による蛍光漏出が抑制されていた。
Claims (12)
- アイビーの葉と黄蓮の混合抽出物を有効成分として含む糖尿病合併症若しくは血管浮腫の予防又は治療用薬学的組成物。
- 前記組成物が、アイビーの葉抽出物と黄蓮抽出物を10:1〜1:10で混合して製造するか、又はアイビーの葉と黄蓮を10:1〜1:10で混合し、その後に抽出して製造することを特徴とする、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、大黄、葛根、イチョウ葉、決明子、ブルーベリー、ビルベリー、覆盆子又はブドウの種の抽出物をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、メトホルミン(Metformin)をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の薬学的組成物。
- アイビーの葉と黄蓮の混合抽出物を有効成分として含む糖尿病合併症又は血管浮腫の予防又は改善用の健康機能食品組成物。
- 前記組成物が、アイビーの葉抽出物と黄蓮抽出物を10:1〜1:10で混合して製造するか、又はアイビーの葉と黄蓮を10:1〜1:10で混合し、その後に抽出して製造することを特徴とする、請求項5に記載の健康機能食品組成物。
- 前記組成物が、大黄、葛根、イチョウ葉、決明子、ブルーベリー、ビルベリー、覆盆子又はブドウの種の抽出物をさらに含むことを特徴とする、請求項5に記載の健康機能食品組成物。
- 前記アイビーの葉抽出物及び黄蓮抽出物が、それぞれアイビーの葉及び黄蓮を水、メタノール、エタノール、ブタノール又はこれらの混合溶媒で抽出して取得したことを特徴とする、請求項1又は5に記載の組成物。
- 前記抽出物が、常温抽出、熱水抽出、冷浸抽出、還流冷却抽出、超音波抽出、超臨界又は蒸気抽出であることを特徴とする、請求項1又は5に記載の組成物。
- 前記糖尿病合併症が、糖尿病性眼球疾患、糖尿病性網膜病症、糖尿病性白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病に関連するがん、糖尿病性心臓病、糖尿病性骨粗しょう症又は糖尿病性動脈硬化症であることを特徴とする請求項1又は5に記載の組成物。
- 前記血管浮腫が、下肢静脈瘤、黄斑浮腫又は黄斑変性であることを特徴とする、請求項1又は5に記載の組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物を、これを必要とする個体に投与する段階を含む、糖尿病合併症若しくは血管浮腫の予防又は治療方法。
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