CN105025910A - 用于预防或治疗糖尿病并发症或血管性水肿的含有天然提取物的药物组合物和功能食品 - Google Patents
用于预防或治疗糖尿病并发症或血管性水肿的含有天然提取物的药物组合物和功能食品 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于预防或治疗糖尿病并发症或血管性水肿的药物组合物和功能食品，其含有作为活性成分的常春藤叶和黄连混合物的提取物，更具体地，本发明涉及用于预防或治疗糖尿病并发症或血管性水肿的药物组合物和功能食品，除常春藤叶和黄连混合物的提取物之外，其还进一步含有掌叶大黄、葛根、银杏叶、小决明和决明种子、蓝莓、越桔、覆盆子或葡萄籽的提取物作为活性成分。
Description
技术领域
本发明一般涉及用于预防、治疗或改善糖尿病并发症或血管性水肿的含有常春藤叶(Hedera helix leave)和黄连(Coptis chinensis)的混合提取物的药物组合物和保健功能食品组合物，更具体地，涉及用于预防、治疗或改善糖尿病并发症或血管性水肿的药物组合物和保健功能食品组合物，除常春藤叶和黄连的混合提取物之外，其还进一步含有掌叶大黄(Rheum palmatum)、葛根(Puerariae radix)、银杏叶(Ginkgoleave)、决明子(Cassiae semen)、蓝莓(blueberry)、越桔(bilberry)、覆盆子(raspberry)或葡萄籽的提取物(一种或多种)作为活性成分。
背景技术
一般地，糖尿病是全球发生的成年人疾病。最近，在韩国的糖尿病发生率已经达到10％，并且全球糖尿病群体已经超过两亿四千万。根据2009年美国医学会(American Medical Association)(JAMA)的报道，预期全球糖尿病患者的数目将增长至三亿八千万，并且他们中大约60％的糖尿病病例将出现在亚洲地区。尤其，糖尿病的发作已经发展至年轻的成年人，并且由于延长的寿命预期，出现并发症已经变得不可避免。
从糖尿病发作的10年内，糖尿病患者中具有60％或更高的可能性发生糖尿病性视网膜病，并且在20年内糖尿病患者中具有90％或更高的可能性发生糖尿病性视网膜病。尤其在韩国，用于治疗为糖尿病并发症的外周循环障碍的医疗费用已经从2006年的807亿韩元增长至1530亿韩元，和用于糖尿病性视网膜病的费用已经从327亿韩元增长至505亿韩元，这显示了54.4％的增长。糖尿病性视网膜病为由慢性糖尿病引起的一类微血管病，并表征为具有视网膜血管的改变的渗透性和血管闭塞、局部缺血变化、新血管化以及随后的维管增殖。糖尿病性视网膜病是成年人中出生后失明的最频繁的诱因，并且每年由于糖尿病在美国大约12,000至24,000人变失明。事实上，玻璃体的激光治疗或外科手术不足以终止失明的进展并且大约8％的治疗后的糖尿病患者最终变失明。因此，早发现糖尿病性视网膜病、预防糖尿病性视网膜病的进展和早治疗是必要的，但糖尿病性视网膜病的确切病因依然保持未知，因此其有效的治疗受到限制。
由于代谢作用副产物的积累、神经元中髓鞘损失和微血管变化，糖尿病患者中发生超过80％的糖尿病性神经机能病。一般地，不容易进行神经机能病的治疗，因此代替地，常常通过调控血糖水平或缓解诸如疼痛的症状执行其预防。
在糖尿病自其发作的大约20年的持续期间后，在45％的患者中可以发现外周血管疾病，其通常伴随动脉僵硬和循环紊乱，并且其完全治愈是困难的。例如，足溃疡是可怕的并发症，其需要外科移除四肢。
由于由慢性糖尿病引起的不适当的肾脏功能，糖尿病性肾病变患者需要血液透析，并且可能最终需要肾移植。
慢性糖尿病引起血管和淋巴管中功能性紊乱，由此释放组织流体和血液或使它们不流动。当在视网膜血管中出现这些症状时，由于脉网膜小疣异常变化等，发生黄斑水肿和黄斑变性，然而，当在静脉中出现该症状时，发生脉管曲张；当淋巴管中出现这些症状时，发生淋巴水肿；和当组织学上在下肢出现这些症状时，发生静脉曲张。相应地，这些伴随着视力缺损、失明、下肢麻木、疼痛、感觉异常和夜间痛。然而，没有可用的治疗剂，因此只施用类似于抗氧化剂的药学药品(糖尿病，第四版，韩国糖尿病协会，韩国医学手册出版社，2011，p.577(Diabetes,the 4th edition,Korean Diabetes Association,KoreaMedical Book Publisher,2011,p.577))。
对于黄斑变性的治疗，可使用昂贵的玻璃体内抗血管内皮生长因子治疗或激光治疗，但这些治疗依然不能够治愈疾病，且因此患者必须忍受致命的视力缺损。
同时，高级糖化终末产物(AGE)的形成是诱导糖尿病并发症中代表因素之一。蛋白质的非酶糖化(glycation)是通过诸如蛋白质的赖氨酸残基的氨基和还原糖之间的缩合反应(美拉德反应(Maillard reaction))而不通过酶反应产生高级糖化终末产物的反应。与可逆的Amadori型早期糖化产物不同，高级糖化终末产物是不可逆反应产物。因此，一旦产生高级糖化终末产物，在蛋白质的寿命期间，尽管血糖水平返回正常，但它们不被分解而是在组织中积累，由此异常地改变组织的结构和功能并诱导并发症，诸如糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性癌、糖尿病性心脏病、糖尿病性骨质疏松症、足溃疡或糖尿病性动脉硬化等。(Vinson,J.A.等，1996，J.Nutritional Biochemistry 7:559-663；Smith,P.R.等，1992，Eur.J.Biochem.，210:729-739)。
公开内容
技术问题
本发明人已经确认含有常春藤叶和黄连的混合提取物作为活性成分的组合物或通过向含有常春藤叶和黄连的混合提取物的组合物加入掌叶大黄、葛根、银杏叶、决明子、蓝莓、越桔、覆盆子或葡萄籽的提取物(一种或多种)制备的混合组合物对预防或治疗糖尿病并发症表现优异的效果，诸如抑制高级糖化终末产物的形成、抑制血管内皮生长因子的形成、抑制血液-视网膜屏障破损和视神经破损、改善运动神经元传导速率、足溃疡等和血管性水肿，由此完成本发明。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供含有常春藤叶和黄连的混合提取物作为活性成分的药物组合物和保健功能食品组合物，所述常春藤叶和黄连的混合提取物能够预防、治疗或缓解糖尿病并发症或血管性水肿。
有益效果
根据本发明，本发明的常春藤叶和黄连的混合提取物具有抑制血液-视网膜屏障破损、血管内皮生长因子的形成和高级糖化终末产物的形成——其为糖尿病并发症的指示物——的优异效果，因此常春藤叶和黄连的混合提取物可有用地用作来源于天然产物的药学药品或保健功能食品的组分，而对人类没有任何不利作用，同时对预防和治疗糖尿病并发症或血管性水肿有效。
附图说明
图1显示通过常春藤叶提取物和黄连提取物(COPH)的混合物抑制斑马鱼模型中玻璃体视网膜血管的直径增加的结果。
图2显示在STZ-糖尿病动物模型中通过COPH抑制视网膜血管损坏的(a)定性分析结果和(b)定量分析结果。
图3显示在STZ-糖尿病动物模型中COPH在降低(a)蛋白尿，(b)尿液中高级糖化终末产物(AGE)和(c)8-OHdG的量的效果的结果。
图4显示在糖尿病动物模型中COPH或常春藤叶提取物+黄连提取物+甲福明(COPH+MET)对视网膜损坏的抑制效果的结果。
图5显示在糖尿病动物模型中COPH或(COPH+MET)对由视网膜血管释放血清白蛋白的抑制效果的结果。
图6显示在糖尿病动物模型的视网膜中COPH或(COPH+MET)对闭塞(occluding)损失的抑制效果的结果。
图7显示在糖尿病动物模型的视网膜中COPH或(COPH+MET)对基质金属蛋白酶-2(MMP2)表达的抑制效果的结果。
图8显示在糖尿病动物模型的视网膜血管中通过COPH或(COPH+MET)抑制高级糖化终末产物(AGE)的形成的(a)定性分析结果和(b)定量分析结果。
图9显示在糖尿病动物模型中通过COPH或(COPH+MET)抑制视网膜血管内皮生长因子(VEGF)的形成的定性分析结果。
图10显示在糖尿病动物模型中通过COPH或(COPH+MET)抑制视网膜无细胞毛细血管形成的(a)定性分析结果和(b)定量分析结果。
图11显示在糖尿病动物模型中COPH或(COPH+MET)对视网膜神经元损坏的抑制效果的结果。
图12显示在糖尿病动物模式的视网膜组织中COPH或(COPH+MET)对活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)的形成的抑制效果的结果。
图13显示在糖尿病动物模型中通过COPH(图13a和13b)和在变性髓鞘的存在下(图13c)运动神经元传导速率改善的结果。
图14显示在糖尿病动物模型中通过COPH抑制视网膜血管损坏的(a)定性分析结果和(b)定量分析结果。
图15显示在VEGF诱导的动物模型中通过COPH抑制血液-视网膜屏障破损的(a)定性分析结果和(b)定量分析结果。
最佳方式
本发明提供含有常春藤叶和黄连的混合提取物作为活性成分用于预防或治疗糖尿病并发症或血管性水肿的药物组合物。
另外，组合物除常春藤叶和黄连的混合提取物之外还可进一步含有掌叶大黄、葛根、银杏叶、决明子、蓝莓、越桔、覆盆子或葡萄籽的提取物(一种或多种)。
如本文中所使用，术语“常春藤叶和黄连的混合提取物”指常春藤叶提取物和黄连提取物之间的混合物；或通过提取常春藤叶和黄连的混合物制备的提取物。
“常春藤叶”已知具有缓解神经痛和风湿症的作用。优选地，通过使用水、甲醇、乙醇、丁醇或其混合溶剂提取来制备常春藤叶提取物，但所使用的溶剂并不限于上述。
“黄连”被用于治疗胃炎、胃痛、呕吐等。优选地，通过使用水、甲醇、乙醇、丁醇或其混合溶剂提取来制备黄连提取物，但所使用的溶剂并不限于上述。
“掌叶大黄”已知具有健胃的作用，以及还用作习惯性便秘的缓和剂。
“葛根”也称为Pueraria thynbergiana(P.lobata、P.thomsonii)，并被用于治疗消化不良、胃痛、感冒和黑粪症。
“银杏叶”已知具有抗氧化作用。
“决明子”为小决明(Cassia tora)和决明(C.obtusifolia)的种子，并已知具有降低血压和胆固醇水平的作用。
“越桔属某些种(Vaccinium spp.)(蓝莓)”已知具有抗氧化、抗溃疡、抗炎症、肠调节等的作用。
“越桔”已知具有视力保护和降低胆固醇水平的作用。
“覆盆子”已知具有抗炎症、抗氧化、抗幽门螺杆菌(anti-Helicobacter pyroli)活性等的作用。
“葡萄籽”已知具有疲劳恢复、抗病毒等的作用。
优选地，可通过使用水、甲醇、乙醇、丁醇或其混合溶剂提取掌叶大黄、葛根、银杏叶、决明子、蓝莓、越桔、覆盆子或葡萄籽制备掌叶大黄、葛根、银杏叶、决明子、蓝莓、越桔、覆盆子或葡萄籽的提取物，但所使用的溶剂并不限于上述。
常春藤叶提取物和黄连提取物之间的混合提取物可通过以10:1至1:10的比例混合它们制备或通过以10:1至1:10的比例混合常春藤叶和黄连，随后提取制备，但制备不限于此。
优选地，组合物除常春藤叶提取物和黄连提取物之外还可进一步含有甲福明。如果加入甲福明，则组合物的效果可显著地增加。优选地，可以以相对于常春藤叶和黄连的混合提取物的总重量1至7倍的量加入甲福明。
优选地，可通过室温提取、热水提取、冷浸提取、回流冷却提取、超声提取、超临界提取或蒸发提取执行提取，但提取不限于此。
另外，常春藤叶提取物可含有常春藤叶提取物的馏分。
如本文中所使用，术语“馏分”指通过将常春藤叶提取物悬浮在水中，随后使用具有不同极性的溶剂连续分馏获得的具体组分。溶剂可以是醋酸乙酯、正丁醇或水。
具体而言，常春藤叶提取物的馏分可通过将常春藤叶的乙醇提取物悬浮在水中，随后使用醋酸乙酯分馏获得；或常春藤叶提取物的馏分可以为通过分馏水馏分获得的丁醇馏分或水馏分，其通过将常春藤叶的乙醇提取物悬浮在水中，随后使用丁醇分馏获得。
另外，常春藤叶提取物的馏分可以为通过将常春藤叶的乙醇提取物悬浮在水中，随后使用丁醇分馏获得的丁醇馏分或水馏分。
如本文中所使用，术语“糖尿病并发症”指当糖尿病持续长时间段时诱导的症状。糖尿病并发症与糖尿病的发作标准和测定标准不同。因此，糖尿病并发症的治疗剂与糖尿病的那些治疗剂分开使用。代表性糖尿病并发症的实例可包括由于糖尿病引起的糖尿病性眼病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性癌、糖尿病性心脏病、糖尿病性骨质疏松症、糖尿病性动脉硬化、冠状动脉疾病、外周动脉疾病和外周血管疾病诸如脑血管疾病。
如本文中所使用，术语“血管性水肿(angioedema)”指这样的症状，其中位于皮肤内或皮肤下面深处或粘膜下的血管的渗透性增加，由此引起其中的体液渗漏出并聚集在相邻组织附近。血管性水肿的实例可包括静脉曲张、黄斑水肿、黄斑变性等。
在本发明中，证实了含有常春藤叶和黄连的混合提取物的组合物；和除常春藤叶和黄连的混合提取物之外还进一步含有掌叶大黄、葛根、银杏叶、决明子、蓝莓、越桔、覆盆子或葡萄籽的提取物(一种或多种)的组合物，对预防和治疗糖尿病并发症或血管性水肿是有效的。根据本发明的实施方式，与为阳性对照的氨基胍相比，除常春藤叶和黄连的混合提取物之外，还通过加入掌叶大黄、葛根、银杏叶、决明子、蓝莓、越桔、覆盆子或葡萄籽的提取物(一种或多种)制备的混合组合物对高级糖化终末产物的产生表现出2至10倍的抑制效果。另外，常春藤叶和黄连的混合提取物显示具有抑制血液-视网膜屏障破损、血管内皮生长因子的形成和无细胞毛细血管的形成的作用，同时还改善运动神经元传导和肾病变，因此证实了混合提取物对预防和治疗糖尿病并发症或血管性水肿是有效的。
本发明的组合物除了上面描述的活性成分之外，出于给药目的还可包括药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
根据待使用的各自常规方法，本发明的组合物可以以口服给药诸如粉末、颗粒、片剂、胶囊、悬浮液、乳剂、糖浆和气溶胶；外用、栓剂和无菌注射溶液的形式配制。
根据期望的目的，本发明的组合物可以口服或肠胃外(如，静脉内、皮下、腹膜内或局部敷用)给药。剂量可根据患者的健康状态、体重、疾病严重性，药物类型，给药途径和持续时间而改变，但它们可由本领域普通技术人员适当地选择。
常春藤叶和黄连的混合提取物的日剂量优选地在1mg/kg至1,500mg/kg的范围内，并且必要时可以以几个单独的药剂给药。
另外，本发明提供用于预防或治疗糖尿病并发症或血管性水肿的方法，其包括向有需要的对象给药该组合物。
组合物、糖尿病并发症和血管性水肿与上面解释的相同。
另外，本发明提供含有常春藤叶和黄连的混合提取物作为活性成分的用于预防或缓解(改善)糖尿病并发症或血管性水肿的保健功能食品组合物。
优选地，本发明的组合物除常春藤叶和黄连的混合提取物之外还进一步含有掌叶大黄、葛根、银杏叶、决明子、蓝莓、越桔、覆盆子或葡萄籽的提取物(一种或多种)。
另外，保健功能食品组合物可进一步含有食品添加剂，并且应当基于关于根据由食品与药品安全部(Ministry of Food and Drug Safety)核准的韩国食品添加剂法典的总则和通用试验方法(General Provisionsand General Test Methods of Korean Food Additives Codex)的相应条款的标准和规范确定其作为“食品添加剂”的可接受性，除非另外具体说明。
尤其地，在保健功能食品的制作期间，将加入到包括饮料在内的食品的常春藤叶提取物和黄连提取物的量可在必要时适当增加或减少，并且优选地，这些提取物可以以相对100wt％的食品1wt％至15wt％的范围添加。
具体实施方式
通过下面的实施例和实验实施例可获得对本发明的更好理解。但是仅为了说明性目的公开它们，且它们应不被解释为限制本发明的范围。
实施例1:制备含有常春藤叶提取物和黄连提取物的组合物
将干燥的常春藤叶加入至30％(v/v)的含水乙醇溶液，并经受一次和二次回流冷却提取，并在减压下浓缩提取滤液并干燥以获得常春藤叶提取物。
另外，将干燥的黄连加入至50％(v/v)的含水乙醇溶液，并经受一次和二次回流冷却提取，并在减压下浓缩提取滤液。将所得物悬浮在水中，进料饱和的丁醇，然后在减压下浓缩丁醇馏分以获得黄连提取物。
以3:1的比例混合如此获得的常春藤叶提取物和黄连提取物以制备样品，COPH。
实施例2:制备含有天然药草提取物的混合组合物
以预定比例将实施例1中制备的COPH加入至葡萄籽、银杏叶、葛根、决明子、掌叶大黄或越桔的提取物(一种或多种)，并制备含有草药提取物的混合组合物的15种不同的样品。
1)制备含有常春藤叶提取物、黄连提取物和葡萄籽提取物的混合组合物。
对于干燥的葡萄籽提取物，使用(Hanlim Pharm.Co.,Ltd.)。以1:1、1:2或1:3的重量比使葡萄籽提取物与COPH混合以制备(COPH+葡萄籽1)(1:1)、(COPH+葡萄籽2)(2:1)和(COPH+葡萄籽3)(3:1)的样品。
2)制备含有常春藤叶提取物、黄连提取物和银杏叶提取物的混合组合物。
对于银杏叶提取物，使用(SK Chemicals Co.,Ltd.)。以1:3的重量比使银杏叶提取物与COPH混合以制备样品(COPH+银杏叶)(3:1)。
3)制备含有常春藤叶提取物、黄连提取物和葛根提取物的混合组合物。
使用80％(v/v)的含水乙醇溶液使干燥的葛根经受一次和二次提取/过滤，并在减压下浓缩。以1:1或1:3的重量比使干燥的葛根提取物与COPH混合以制备(COPH+葛根1)(1:1)和(COPH+葛根2)(3:1)的样品。
4)制备含有常春藤叶提取物、黄连提取物和决明子提取物的混合组合物。
使用80％(v/v)的含水乙醇溶液使干燥的决明子经受一次和二次提取/过滤，并在减压下浓缩。以1:1、1:2或1:3的重量比使干燥的决明子提取物与COPH混合以制备(COPH+决明子1)(1:1)、(COPH+决明子2)(2:1)和(COPH+决明子3)(3:1)的样品。
5)制备含有常春藤叶提取物、黄连提取物和掌叶大黄提取物的混合组合物。
使用40％(v/v)的含水乙醇溶液使干燥的掌叶大黄经受一次和二次提取/过滤，并在减压下浓缩。以1:1、1:2或1:3的重量比使干燥的掌叶大黄提取物与COPH混合以制备(COPH+掌叶大黄1)(1:1)、(COPH+掌叶大黄2)(1:2)和(COPH+掌叶大黄3)(1:3)的样品。
6)制备含有常春藤叶提取物、黄连提取物和越桔提取物的混合组合物。
对于越桔提取物，使用(Kukje Pharm.)。以1:1、1:2、1:3或3:1的重量比使越桔提取物与COPH混合以制备(COPH+越桔1)(1:1)、(COPH+越桔2)(2:1)、(COPH+越桔3)(3:1)和(COPH+越桔4)(1:3)的样品。
实施例3:制备含有常春藤叶提取物、黄连提取物和甲福明的组合物。
将50重量份的量的含有常春藤叶提取物和黄连提取物的混合组合物与350重量份的甲福明一起进料，以制备样品COPH+MET。
实验实施例1:对高级糖化终末产物(AGE)形成的抑制效果的实验。
执行实验以检查实施例1和实施例2中制备的每种组合物对高级糖化终末产物形成的抑制效果。
通过混合入磷酸盐缓冲溶液制备牛血清白蛋白(BSA)——蛋白源。作为糖源，使用0.2M果糖和0.2M葡萄糖之间的混合溶液。将实施例1和实施例2中制备的每种组合物和氨基胍(阳性对照)分别加入BSA和糖之间的混合溶液，并培养7日。培养后，分析得到的高级糖化终末产物的含量。使用微量培养板阅读器(Microplate reader)(激发；350nm，发射；450nm)基于下面方程1计算高级糖化终末产物的量(表1)。
【方程1】
AGE的抑制效果(％)＝
{100–(样品的荧光强度)–(空白样品的荧光强度)/
(对照的荧光强度)–(空白对照的荧光强度)}x100
【表1】
如上面表1中所示，证实了相比于为阳性对照的氨基胍，COPH对高级糖化终末产物的形成具有2倍高的抑制效果。
另外，相比于为阳性对照的氨基胍，通过向COPH添加葡萄籽、银杏叶、葛根、决明子、掌叶大黄或越桔的提取物(一种或多种)制备的混合组合物也显示了2至最大10倍的优秀的高级糖化终末产物。
实验实施例2:斑马鱼中对于抗糖尿病并发症的效果的分析
为了证实COPH抗糖尿病并发症的效果，使用斑马鱼胚胎执行实验以检查对玻璃体的血管直径扩张的抑制效果。
1)制备斑马鱼的发育胚胎和药物治疗
使用高糖(30mM葡萄糖)诱导转基因的斑马鱼(Tg(kdr:EGFP))的发育胚胎以患有糖尿病，其中转基因的斑马鱼的发育胚胎在血管内皮细胞中能够表达荧光蛋白。以1.0μg/mL、5.0μg/mL和10.0μg/mL的浓度的COPH给药所得物，并检验效果。
2)分析玻璃体的血管变化
在利用高糖处理/固定(fixing)5日后，分离晶状体并分析玻璃体的血管变化。显示COPH治疗组显著抑制血管直径的扩张(图1)。在表2中显示对血管直径扩张的抑制率。
【表2】
实验实施例3:在STZ-诱导型糖尿病动物模型中对糖尿病性视网膜水肿和糖尿病性肾病变的效果的分析
1)实验动物
使六周龄雄性SD大鼠适应一周，使用STZ诱导以患有糖尿病，并使得到的高糖(高于350mg/dL)鼠经受实验。将实验组分为正常组(NOR)、糖尿病组(DM)、以25mg/kg/天的COPH治疗组(COPH-25)和以50mg/kg/天的COPH治疗组(COPH-50)。每日给每一组口服给药COPH，持续三周。
2)抑制血液-视网膜屏障破损的效果
三周后，从每一组随机选择八只大鼠，从它们分离视网膜，并分析自视网膜血管的渗漏(leakage)。麻醉后，将荧光素-葡聚糖和Hoechst33342注入每只小鼠的左心室。5分钟后摘出眼球并分离视网膜。将分离的视网膜固定在载玻片上并在荧光显微镜下观察。对于定量分析，将荧光素-葡聚糖注入左心室，并收集心脏血，并通过灌注移出剩余的荧光素-葡聚糖，摘出眼球然后分离视网膜。将如此分离的视网膜匀浆并通过荧光分光光度计仅从上清液测量FITC葡聚糖的量。
如图2所示，注入血管的荧光材料在NOR组中没有渗漏，但在DM组中，由于血液-视网膜屏障破损，随着时间由血管渗漏出的荧光材料的量增加，因此引起视网膜组织被明亮地观察到。相反，在COPH治疗组中，以剂量依赖的方式显著地抑制荧光渗漏现象(图2a)。另外，甚至在定量分析的结果中，在COPH治疗组中在视网膜中剩余的额荧光材料的量以剂量依赖的方式显著地减少(图2b)。从这些结果，证实了COPH具有优异的预防和治疗糖尿病性视网膜病的效果。
3)抑制糖尿病性肾病变的效果
为了验证预防(治疗)肾病变的效果，分析蛋白尿和尿中的高级糖化终末产物(AGE)和8-OHdG的量，8-OHdG为氧化应激标记物。
在移除于每周自每组收集的尿中存在的杂质后，使用Bio-Rad试剂盒(Bio-Rad Laboratories Inc,USA)根据Bradford方法定量蛋白质的浓度。
在尿中，通过ELISA测量白蛋白、高级糖化终末产物(AGE)、作为氧化应激标记物的8-OHdG和突触足蛋白的量(图3)。
如图3所示的，相比于NOR组，从糖尿病发作的六周内，DM组显示所有三种新的功能标记物显著更高的增加。相反，COPH治疗组显示以剂量依赖的方式显著地降低，因此暗示COPH具有对糖尿病性肾病变的预防性效果。
实验实施例4:db/db小鼠(2型糖尿病)动物模型中对糖尿病性眼病的效果的分析
为了验证实施例1和实施例3中分别制备的组合物COPH和(COPH+MET)对2型糖尿病性db/db小鼠模型中糖尿病性眼病的效果，每日为小鼠口服给药组合物，持续12周。相关的实验组如下给药：NOR组、DM组、甲福明(350mg/kg)治疗组(MET-350)、COPH(25mg/kg)治疗组(COPH-25)、COPH(50mg/kg)治疗组(COPH-50)和混合物[COPH(50mg/kg)+MET(350mg/kg)]治疗组((COPH-50)+(MET-350))。
1)抑制血液-视网膜屏障破损的效果的分析
腹部麻醉后，将荧光素-葡聚糖注入小鼠的左心室，并从眼球分离视网膜。将如此分离的视网膜固定在载玻片上，干燥，并通过在荧光显微镜下观察和染色法分析各自的荧光材料(图4)和血清白蛋白(图5)的渗漏程度，由此验证预防和治疗血液-视网膜屏障破损的效果。
如图4所示的，NOR组显示没有渗漏现象，而在DM组中，由于血液-视网膜屏障破损，在大多数小鼠中荧光材料由血管渗漏出来并积累，因此使它们比NOR组更明亮。同时，甲福明治疗组(MET)显示荧光材料的渗漏并且亮度相比DM组的亮度降低。在COPH治疗组中，由于荧光材料渗漏造成的亮度以剂量依赖的方式降低，并且尤其是，高剂量COPH治疗组显示荧光材料渗漏的显著降低。另外，(COPH+MET)混合物治疗组显示最优异的抑制效果，因此暗示最优异的抑制效果是由于COPH和甲福明的协同作用。
另外，如图5所示的，在DM组中，白蛋白由血管渗漏出来并以模糊(hazy)的棕色使相邻区域染色(箭头)。然而，高剂量COPH治疗组和(COPH+MET)混合物治疗组没有显示上面的现象。
2)免疫组织化学染色分析
通过免疫组织化学染色分析验证抑制间质紧密连接蛋白中的损坏、抑制基质金属蛋白酶-2的表达、抑制高级糖化终末产物的积累和抑制血管内皮生长因子的形成的效果(图6至9)。
(1)对间质紧密连接蛋白抑制损坏的效果的分析
如图6所示的，DM组显示在多个血管(箭头)中闭塞的丝球状(skein-like)连接线被切断。然而，COPH治疗组和(COPH+MET)混合物治疗组显示预防(治疗)闭塞的损失。
(2)抑制基质金属蛋白酶-2(MMP2)表达的效果的分析
如图7所示的，DM组显示MMP2(箭头)的表达增加，而在COPH治疗组和(COPH+MET)混合物治疗组中MMP2的表达被抑制。
(3)抑制视网膜血管内高级糖化终末产物形成的效果的分析
如图8所示的，相比于NOR组，DM组显示大约2倍高的高级糖化终末产物的形成，而COPH治疗组和(COPH+MET)混合物治疗组显著抑制高级糖化终末产物的形成。
(4)抑制血管内皮生长因子(VEGF)形成的效果的分析
VEGF诱导新血管化并增加血管的渗透性。另外，VEGF还诱导基质降解蛋白的形成。因此，证实了COPH治疗组和(COPH+MET)混合物治疗组抑制血管渗透性是由于抑制血管内皮生长因子的形成(图9)。
如图9所示的，DM组明显地增加视网膜组织内的VEGF的形成，并且COPH治疗组、MET组和(COPH+MET)混合物治疗组显著抑制VEGF的表达。
3)抑制无细胞毛细血管形成的效果的分析
糖尿病性视网膜病的早期症状之一是由于无细胞毛细血管形成相邻周细胞的细胞核凋亡，由此进展为视网膜病。在从眼球摘出视网膜之后，清洗并培养它们。从消化的视网膜移出内部膜。将血管膜与视网膜背景分离、干燥然后观察细胞壁和细胞核的变化(图10)。
如图10所示的，作为分析每一组的无细胞毛细血管的数目的结果，DM组显示无细胞毛细血管的数目大约5倍的增加，而在COPH治疗组和(COPH+MET)混合物治疗组中无细胞毛细血管形成被显著地抑制。
4)TUNEL染色分析
自糖尿病性视网膜病导致失明的主要原因之一是视神经的损失。视神经的损失一般由于由体内高糖水平触发的凋亡而发生。因此，通过TUNEL染色分析验证存在视网膜视神经的凋亡，使用视网膜标本，TUNEL染色分析能够确定细胞凋亡(图11)。
如图11所示的，在DM组中，视网膜神经节细胞的细胞核表现强的荧光响应(箭头)，但是在COPH治疗组和(COPH+MET)混合物治疗组中神经元凋亡以剂量依赖的方式被抑制。
5)抑制氧化应激的效果的分析
由高糖诱导的活性氧簇(ROS)或活性氮簇(RNS)可以损坏视网膜细胞。通过使用8-OHdG(ROS的指示物)和硝基酪氨酸(RNS的指示物)染色分析它们的抑制效果(图12)。
如图12所示的，DM组强烈地表达两种指示物，而COPH治疗组显示以剂量依赖的方式降低表达，并且高剂量COPH治疗组和(COPH+MET)混合物治疗组表现了对两种指示物表达的优异的抑制效果。
实验实施例5:在db/db小鼠(2型糖尿病)动物模型中对糖尿病性神经病变的效果的分析
为了验证在糖尿病动物模型中COPH用于预防(治疗)神经病变的效果，测量运动神经元传导中的延迟现象。
1)实验动物
选择具有350mg/dL或更高血糖水平的雄性db/db小鼠并每日一次口服给药六周。相关的实验组为NOR组、DM组、COPH(25mg/kg)治疗组(COPH-25)和COPH(50mg/kg)治疗组(COPH-50)。
2)运动神经元传导速率(MNCV)
在麻醉小鼠之后，将它们固定在暖板上，并使用神经元传导速率测量装置(AD Instrument，Australia)对尾部神经元测量运动神经元传导速率。向每只小鼠的尾部起点施加电刺激，并记录动作电位。在距控制电极1cm间隔处放置作用电极。以0.1msec的刺激时间，10Hz至10kHz的滤波频率，5mV/div的记录灵敏度和1ms/div的记录速度为基础进行测量。共计进行10次测量并由此获得平均值(图13)。
如图13a和13b所示的，在诱导糖尿病后六周，相比于NOR组，DM组显示运动神经元传导速率的降低。然而，COPH治疗组显示以剂量依赖的方式提高运动神经元传导速率，并且COPH-50组显示运动神经元传导速率的显著提高。
3)神经纤维束的脱髓鞘
检查糖尿病性神经病变中脱髓鞘的存在，脱髓鞘是神经纤维的运动神经元传导速率延迟的原因。特异性染色坐骨神经的神经纤维束的横截面。结果，在显示的NOR组中观察到圆形的髓鞘，而在DM组中观察到众多变形的髓鞘(箭头)。然而，在COPH治疗组中，变形的髓鞘的数目以剂量依赖的形式减少(图13c)。
实验实施例6:按照周，在STZ诱导的1型糖尿病动物模型鼠中COPH对抗糖尿病并发症的效果的实验。
为了验证COPH在预防和治疗糖尿病性视网膜病的效果，在第一周、第二周、第三周、第六周和第十二周对COPH给药后的效果进行5次分析。
1)实验动物
诱导雄性SD大鼠以患有STZ(60mg/kg)，和选择具有350mg/dL或更高血糖水平的那些大鼠，并使它们经受实验。相关的实验组为(1)NOR组，(2)DM组，(3)COPH(25mg/kg)治疗组(COPH-25)，和(4)COPH(50mg/kg)治疗组(COPH-50)。每日一次口服给药药物，并在给药之后在第一周、第二周、第三周、第六周和第十二周检验五次按照周的效果。
2)组织病理学检查
为了观察组织的病理变化，执行H&E染色和PAS染色。
3)蛋白质印迹分析
在根据Lowry的蛋白定量估算之后，使蛋白质经受SDS-PAGE凝胶电泳。通过Scion Image Analysis Program基于密度，测量蛋白质的量。
4)血液-视网膜屏障破损
如图14所示，在药物给药后的第一周、第二周、第三周、第六周和第十二周内分析由于血液-视网膜屏障破损造成的荧光材料渗漏的现象。DM组显示从实验开始后两周荧光材料的明显渗漏显著增加。然而，COPH治疗组(COPH-25组和COPH-50组)从实验开始之后三周开始显著地抑制了荧光材料的渗漏。
实验实施例7:在VEGF诱导的动物模型中对血液-视网膜屏障破损的抑制效果的分析。
1)实验动物
分别将大鼠VEGF蛋白(血管内皮生长因子，R&D research，USA)注入七周龄雄性SD大鼠的左眼球，以诱导血液-视网膜屏障破损。由于鼠科眼球内部存在的玻璃体的量为大约50μL至55μL，药物为12μg/mL、60μg/mL和120μg/mL的浓度，其比鼠科眼球中最终浓度浓至少12倍。
2)血液-视网膜屏障破损的分析
在药物给药后二十四小时，麻醉每只鼠以固定其心脏，并将荧光素-葡聚糖注入至其左心室。在左眼球的情况中，在从每只鼠摘出眼球后，将视网膜与眼罩(eyecup)分离。将分离的视网膜固定在载玻片上，干燥并观察。对于定量分析，在将荧光素-葡聚糖注入每只小鼠的左心室之后收集血液样品，并移出在血管中剩余的荧光素-葡聚糖，然后分离视网膜。将分离的视网膜离心并通过ELISA阅读器测量上清液的荧光(图15)。
如图15a所示的，NOR组显示没有可查知的任何荧光渗漏，但在使用VEGF进入眼球处理的组中的所有个体鼠中均观察到荧光材料渗漏出血管。相反，COPH治疗组显示降低的由于VEGF的荧光材料渗漏，因此验证荧光的强度以剂量依赖的方式降低。
另外，如图15b所示的，定量分析的结果也显示相比于CON组的渗漏，在VEGF处理组(VEGF)中荧光材料渗漏出血管5倍的增加，而COPH治疗组显示剂量依赖的减少，以及特别是，COPH(5mg/kg)治疗组和COPH(10mg/kg)治疗组显示显著抑制由血液-视网膜屏障破损引起的荧光渗漏，其比得上CON组的水平。
Claims (12)
1.用于预防或治疗糖尿病并发症或血管性水肿的药物组合物，其包含作为活性成分的常春藤叶和黄连的混合提取物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物通过以10:1至1:10的比例混合常春藤叶提取物和黄连提取物制备，或通过以10:1至1:10的比例混合常春藤叶和黄连，随后提取制备。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含掌叶大黄、葛根、银杏叶、决明子、蓝莓、越桔、覆盆子或葡萄籽的提取物。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含甲福明。
5.用于预防或缓解糖尿病并发症或血管性水肿的保健功能食品组合物，其包含作为活性成分的常春藤叶和黄连的混合提取物。
6.根据权利要求5所述的保健功能食品组合物，其中所述组合物通过以10:1至1:10的比例混合常春藤叶提取物和黄连提取物制备，或通过以10:1至1:10的比例混合常春藤叶和黄连，随后提取制备。
7.根据权利要求5所述的保健功能食品组合物，其中所述组合物进一步包含掌叶大黄、葛根、银杏叶、决明子、蓝莓、越桔、覆盆子或葡萄籽的提取物。
8.根据权利要求1或5所述的组合物，其中所述常春藤叶提取物和所述黄连提取物通过使用水、甲醇、乙醇、丁醇或其混合溶剂分别提取常春藤叶和黄连获得。
9.根据权利要求1或5所述的组合物，其中所述提取为室温提取、热水提取、冷浸提取、回流冷却提取、超声提取、超临界提取或蒸发提取。
10.根据权利要求1或5所述的组合物，其中所述糖尿病并发症为糖尿病性眼睛疾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性癌、糖尿病性心脏病、糖尿病性骨质疏松症或糖尿病性动脉硬化。
11.根据权利要求1或5所述的组合物，其中所述血管性水肿为静脉曲张、黄斑水肿或黄斑变性。
12.预防或治疗糖尿病并发症或血管性水肿的方法，其包括对有需要的对象给药根据权利要求1至4中任一的组合物。
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