KR20060092247A - 인슐린 초기 분비 촉진제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 코로솔산 등으로 이루어지는 인슐린 초기 분비 촉진제에 관한 것이다. 본 발명의 인슐린 초기 분비 촉진제에 따르면, 인슐린을 식사 직후 재빨리 분비시키고, 게다가 혈중 포도당이 상승하지 않을 때에는 여분의 인슐린 분비를 억제 가능한 인슐린 초기 분비 촉진제를 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 인슐린 초기 분비 촉진제 및 그 제조 방법, 및 인슐린 초기 분비 촉진제를 사용한 약제, 건강 보조 식품, 흡연 재료, 식용 재료 및 동물용 사료에 관한 것이다.
바나바(Lagerstroemia speciosa Linn. 또는 Pers.)는 필리핀을 비롯하여 인도, 말레이시아, 중국 남부 및 오스트레일리아 등의 동남아시아에 널리 생육하는 부처꽃과의 식물이다. 특허문헌 1에는 바나바잎을 열수 또는 유기용매로 추출한 바나바 엑기스를 주성분으로 하는 항당뇨병제가 제안되어 있고, 그 항당뇨병 작용은 당뇨병 마우스를 사용한 동물 실험에서 확인되어 있다.
특허문헌 1: 일본 특개평5-310587호 공보
발명이 해결하고자 하는 과제
당뇨병 치료에서는 인슐린을 식사 직후 재빠르게 분비시키고, 게다가 혈중 포도당이 상승하지 않을 때에는 인슐린의 과잉 분비를 일으키지 않는 것이 이상적이다. 그러나, 지금까지의 항당뇨병제나 설포닐(sulfonyl) 요소약, 비구아나이드약, 티아졸리딘(thiazolidine) 유도체, 페닐알라닌 유도체 등의 당뇨병 치료를 위한 합성 약제에서는 이와 같은 이상적인 혈당값 상승 억제 및 인슐린 분비 조정은 곤란했었다.
또, 이와 같은 항당뇨병제나 합성 약제는 혈당값을 내릴 수는 있어도, 저혈당을 초래하거나, 인슐린의 효과가 저하되는 인슐린 감수성 저하·인슐린 저항성을 일으키거나, 간장에서의 부작용을 일으키는 경우가 있고, 특히 인슐린 분비 장기인 췌장의 피폐는 피할 수 없다는 문제가 있었다.
그래서, 본 발명의 목적은 식사를 하였을 때에만 재빠르게 인슐린 초기 분비를 촉진하여 혈당값 상승을 억제하며, 그 결과 이상적인 혈당값 상승 억제 및 인슐린 분비 조정이 가능해지는, 부작용이 적은 인슐린 초기 분비 촉진제 및 그 제조 방법을 제공하는 것에 있다. 또, 본 발명의 목적은 이 인슐린 초기 분비 촉진제를 사용한 약제, 건강 보조 식품, 흡연 재료, 식용 재료 및 동물용 사료를 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 코로솔산(corosolic acid)을 함유하는 대표적인 식물인 바나바로부터 코로솔산 및 그 유연체(類緣體)를 추출하고, 그것들의 약리 작용을 조사하는 과정에서 코로솔산 및 특정한 유연체는 혈당 강하 작용을 갖는 것을 확인하였다. 그리고, 놀랍게도 그것들은 혈당값의 상승 후 즉시 인슐린 분비를 촉진시키는 작용(인슐린 초기 분비 촉진 작용)을 갖는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명의 인슐린 초기 분비 촉진제는 코로솔산, 아실옥시코로솔산, 마슬린산(maslinic acid) 및 아실옥시마슬린산으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약효 성분을 총중량의 99 중량% 이상 함유하는 것이다. 이 인슐린 초기 분비 촉진제는 인슐린의 초기 분비를 촉진하고, 분비된 인슐린은 혈당값을 신속하게 강하시킨다. 그리고, 혈당값이 신속하게 강하함으로써 인슐린 분비도 그 후 신속하게 감소하며, 최종적으로 인슐린의 과잉 분비가 억제되게 된다.
본 발명의 인슐린 초기 분비 촉진제는 식사를 하였을 때만(특히, 당을 섭취하였을 때만) 재빠르게 인슐린 초기 분비를 촉진하여 혈당값 상승을 억제하는 것이 특징적이다. 따라서, 이상적인 혈당값 상승 억제 및 인슐린 분비 조정이 가능해져 저혈당 등의 부작용이 경감된다.
코로솔산, 아실옥시코로솔산, 마슬린산 및 아실옥시마슬린산으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약효 성분은 코로솔산 또는 마슬린산(매우 적합하게는 코로솔산)인 것이 바람직하고, 인슐린 초기 분비 촉진제는 이와 같은 약효 성분을 총중량의 100 중량% 함유하는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명의 인슐린 초기 분비 촉진제는 코로솔산 또는 마슬린산(매우 적합하게는 코로솔산)으로 구성된 것이 바람직하다. 인슐린 초기 분비 촉진제로는 코로솔산을 총중량의 99 중량% 이상 함유하고 마슬린산을 총중량의 1 중량% 미만 함유하는 것도 매우 적합하게 사용된다.
또한, 아세틸코로솔산 등의 아실옥시코로솔산은 코로솔산의 유도체이며, 아세틸마슬린산 등의 아실옥시마슬린산은 마슬린산의 유도체이지만, 이들도 코로솔산이나 마슬린산과 같이 상기 작용 효과를 나타내는 인슐린 초기 분비 촉진제로 기능한다.
일반적으로, 혈당 강하 작용은 여러가지 기전을 통해 발휘되는 것이며, 반드시 인슐린 분비에 관련되는 것만은 아니다. 예를 들면, 비구아나이드약은 인슐린 분비 촉진이 아니라 간장에서의 당(糖)신생 억제를 통해 혈당 강하 작용을 발휘하고 있다. 또,α-글루코시다제 저해약은 소화 기관에서의 당의 흡수를 방해함으로써 혈당 강하 작용을 발휘하고 있다. 따라서, 혈당 강하 작용을 갖는 화합물은 반드시 인슐린 분비에 관여하고 있는 것을 의미하는 것은 아니다.
코로솔산에 대해서는, 비파(Eriobotrya japonica)의 잎으로부터 추출할 수 있고 혈당 강하 작용을 가진다는 보고가 있었으나(Planta Medica, 57, 414-416, (1991)), 이 문헌에 있어서의 비파로부터의 추출물과 코로솔산(바나바로부터 추출)을 본 발명자들이 비교한 바, 양자의 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에서의 유지시간이 다른 것을 발견하였다. 즉, 비파로부터의 추출물은 코로솔산과는 다른 화합물이다. 또, 상기 문헌에는 추출물의 인슐린 분비에 대한 견해는 나타나 있지 않다. 따라서, 코로솔산에 대하여 인슐린 초기 분비에 관한 지식은 종래에는 전혀 존재하지 않았던 것이다.
한편, 인슐린 분비에 관련되는 약제로서 설포닐 요소제나 나테글리나이드(nateglinide) 등이 있다. 이것들은 당의 섭취시에만 작용하는 것은 아니며, 종종 저혈당을 초래하여 중대한 부작용을 일으킬 위험성이 지적되어 있다. 또, 동시에 췌장의 피폐도 면할 수 없다.
이에 대조적으로, 상술한 본 발명의 인슐린 초기 분비 촉진제는 인슐린 초기 분비가 당의 섭취시에 한해 촉진되는 당의존성 인슐린 초기 분비 촉진제이기 때문에, 부작용이 적고 췌장에 대한 부담도 경감된다.
또한, 상술한 본 발명의 인슐린 초기 분비 촉진제를 (1)배당체로 한 경우, (2)에스테르화한 경우나, (3)인슐린 초기 분비 촉진제 100 중량부와 우르솔산 및 오레아놀산 1∼99 중량부를 혼합한 경우에도 상기와 같은 작용 효과가 생기는 것을 본 발명자들은 확인하고 있다.
따라서, 상술한 화합물 및 조성물(인슐린 초기 분비 촉진제)을 유효성분으로서 함유하는 약제(정제, 캅셀, 분체, 액체 또는 기체상의 약제)나 흡연 재료, 건강 보조 식품이 제공 가능하게 된다. 또, 상술한 화합물 및 조성물을 빵, 면류, 과자, 음료, 설탕, 주류, 유지, 소맥분 및 전분 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 재료에 첨가하여 식용 재료로 할 수도 있다.
본 발명의 인슐린 초기 분비 촉진제에 의해, 부작용이 적고, 췌장을 피폐시키지 않고, 혈당값 상승 억제가 가능하게 되며, 당뇨병 환자뿐만 아니라 당뇨병 예비군으로 간주되는 경계형(境界型) 당뇨병 환자에 대한 예방 의학에의 공헌도 가능해진다.
또, 인슐린을 식사 직후 재빠르게 분비시켜 혈당값 상승을 억제하고, 그 결과 인슐린의 과잉 분비를 방지하는 것은, 혈당 강하 작용뿐만 아니라 인슐린 저항성의 예방, 인슐린 과잉 분비에 의한 비만 방지, 중성 지방의 억제, 나아가 이로부터 기인하는 고혈압이나 콜레스테롤의 축적에 의한 동맥경화증의 예방에도 연결된다.
인슐린 초기 분비 촉진제를 식전, 식사와 함께, 식후 또는 식간에 복용함으로써, 또는 인슐린 초기 분비 촉진제가 첨가된 식품 등을 섭취함으로써, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증 및 비만의 치료뿐만 아니라 예방에도 매우 유효하며, 건강 유지를 실현할 수 있다.
본 발명의 인슐린 초기 분비 촉진제로 사용되는 코로솔산은 하기 화학식 1로 표시되는 아실옥시코로솔산을 탈아실화하는 단계를 구비하는 제조 방법으로 얻을 수 있다.
여기서, 화학식 1 중 R1 및 R2는 각각 독립적으로 아실옥시기 또는 수산기를 나타낸다. 단, R1 및 R2는 동시에 수산기는 아니다.
상기와 같이 아실옥시코로솔산을 탈아실화함으로써 매우 순도가 높은(대략 100%) 코로솔산을 얻을 수 있다.
또, 본 발명의 인슐린 초기 분비 촉진제에 사용되는 마슬린산은 하기 화학식 2로 표시되는 아실옥시마슬린산을 탈아실화하는 단계를 구비하는 제조 방법으로 얻을 수 있다.
여기서, 화학식 2 중 R11 및 R12는 각각 독립적으로 아실옥시기 또는 수산기를 나타낸다. 단, R11 및 R12는 동시에 수산기는 아니다.
상기와 같이 아실옥시마슬린산을 탈아실화함으로써 매우 순도가 높은(대략 100 %) 마슬린산을 얻을 수 있다.
발명의 효과
인슐린을 식사 직후 재빨리 분비시키고, 게다가 혈중 포도당이 상승하지 않을 때에는 인슐린을 여분으로 분비시키지 않아, 혈당값 상승 억제, 인슐린 저항성 개선, 비만 방지, 중성 지방 억제에 효과가 있는 인슐린 초기 분비 촉진제 및 그 제조 방법이 제공된다. 즉, 인슐린 초기 분비를 촉진함으로써 식후 혈당값을 내리고, 동시에 인슐린 분비 과잉을 방지하는 인슐린 초기 분비 촉진제가 제공된다.
이 인슐린 초기 분비 촉진제는 식전, 식간, 식후에 복용함으로써 혈당값 상승 억제, 비만 방지, 중성 지방 억제, 인슐린 저항성 방지 등 고혈당으로부터 기인 하는 여러 가지 병의 예방과 건강 유지를 가능하게 한다.
이 인슐린 초기 분비 촉진제는 정제, 캅셀, 주사, 드링크제, 분무 기체, 붙이는 약, 좌약, 입욕제 등으로 사용되는 것 외에 빵, 면류, 음료, 주류, 사료, 흡연 재료의 성분으로 함유시켜 일상 식품이나 기호품 등의 일상적 제품으로서 사용할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 당부하시험 중의 혈중 인슐린값를 나타낸 그림이다. (a)는 코로솔산을 투여한 경우이며, (b)는 플라시보(placebo)를 투여한 경우이다.
도 2는 당부하시험 중의 혈당값을 나타낸 그림이다. (c)는 코로솔산을 투여한 경우이며, (d)는 바나바잎 엑기스를 투여한 경우이며, (e)는 플라시보를 투여한 경우이다.
도 3은 당부하가 없는 상태에서 코로솔산과 플라시보를 투여한 경우의 혈당 농도의 변화를 나타내는 그림이다.
도 4는 당부하가 없는 상태에서 코로솔산과 플라시보를 투여한 경우의 혈중 인슐린값의 변화를 나타내는 그림이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 인슐린 초기 분비 촉진제에 함유되는 코로솔산, 아실옥시코로솔산, 마슬린산, 아실옥시마슬린산, 우르솔산 및 오레아놀산은 바나바 엑기스 또는 바나바 엑기스 농축물로부터 제조할 수 있고, 또 비파, 뽕, 구아바를 비롯한 많은 식물로부터도 추출·정제가 가능하다.
특히, 코로솔산에 대해서는 여러 가지의 방법으로 얻을 수 있다. 그 제조 및 정제 방법으로는 엑기스 등의 추출 방법 외에 식물 배양, 액배양, 미생물 응용, 효소 사용, 반(半)합성, 합성, 유전자 조작 등이 포함된다.
코로솔산을 다량으로 함유하는 대표적 식물인 바나바의 엑기스는 바나바를 열수 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올 또는 이들의 알코올 수용액으로 추출하여 얻어진다. 바나바를 냉수나 에탄올 100%의 용액에 침지해 두어도 바나바 엑기스를 얻을 수 있다. 이렇게 하여 추출된 엑기스의 주성분은 코로솔산 및 바나바폴리페놀(바나바잎, 꽃, 줄기 등에 함유된 탄닌류)이다. 추출은 이하의 방법으로 수행할 수 있다.
바나바 엑기스의 원료로서의 바나바잎은 필리핀 등에서 산출하는 바나바 (Lagerstroemia speciosa Linn. 또는 Pers.)의 생잎 또는 그것을 건조한 것이다. 생잎의 건조는 자연 건조, 풍건, 또는 강제 건조의 어느 것이라도 된다. 건조는 이른바 토즈테드 드라이에 의해 수분 함량이 20 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하가 되도록 수행하는 것이 미생물의 생육 방지 및 보존 안정성을 위해 바람직하다.
건조한 바나바잎은 그대로 추출해도 되지만 분쇄 또는 세단(細斷)하여 추출하는 것이 바람직하다. 건조한 바나바잎을 열수 또는 알코올로 추출하여 농축하는 방법 및 조건은 특별히 제한되지 않지만, 농축물 중에 코로솔산이 일정한 비율로 함유되는 것과 같은 방법 및 조건을 채용하는 것이 바람직하다. 즉, 바나바 엑기스를 후술하는 바나바 엑기스 농축물로 가공한 경우의 농축물 100 ㎎ 당 코로솔산 이 0.1∼15 ㎎의 비율로 함유되는 것이 바람직하다. 또한, 코로솔산의 함유 비율은 농축물 100 ㎎ 당 0.2∼12 ㎎이 바람직하고, 0.5∼10 ㎎이 특히 바람직하다. 매우 적합한 추출 방법 및 조건은 이하와 같다.
방법 1: 건조한 바나바잎의 분쇄화물(원료)에 에탄올 또는 에탄올 수용액(에탄올 함량 50∼80 중량%)을 원료에 대해 5∼20 중량부, 바람직하게는 8∼10 중량부 첨가하고, 상온∼90℃ 바람직하게는 약 50∼85℃의 온도에서 30분∼2시간 가열환류 또는 속스레이 추출한다. 이 추출을 2∼3회 반복한다.
방법 2: 건조한 바나바잎의 분쇄화물에 대해 3∼20 중량부의 메탄올 또는 메탄올 수용액(메탄올 함량 50∼90 중량%)을 첨가하고, 방법 1과 동일하게 가열환류 또는 속스레이 추출하여 추출한다. 추출 조작은 상온∼65℃ 범위의 온도에서 30분∼2시간 실시하는 것이 매우 적합하다. 추출 조작은 1회에 한정하지 않고 2회 이상 반복하여 수행할 수 있다.
방법 3: 건조한 바나바잎의 분쇄화물에 대해 3∼20 중량부의 열수를 첨가하고, 50∼90℃, 바람직하게는 60∼85℃의 온도에서 30분∼2시간 가열환류 또는 속스레이 추출하여 추출을 수행한다.
상기한 바나바 엑기스의 추출 방법 1∼3은 적당히 조합할 수도 있다. 예를 들면, 방법 1 및 방법 2를 조합하여 실시할 수도 있다. 이러한 방법 가운데, 바람직한 것은 방법 1 및 방법 2이며, 특히 바람직한 것은 방법 1이다.
바나바 엑기스는 취급을 용이하게 하기 위해 농축·건조하여 바나바 엑기스 농축물로 가공하는 것이 일반적이다. 추출 후의 농축 및 건조는 농축물이 높은 온 도에서 장시간 유지되면 활성 성분이 열화하는 일이 있으므로 비교적 단시간에 수행하는 것이 바람직하다. 그 때문에 감압하에서 농축 및 건조를 수행하는 것이 유리하다. 상기의 방법으로 얻어진 추출액을 여과시켜 60℃ 이하의 온도에서 감압 하에 농축하고, 얻어진 고형상물을 50∼70℃의 온도에서 감압하(농축시보다도 높은 감압하)에서 건조한다. 이렇게 하여 얻어진 고형물을 분쇄하여 분말상 농축물을 얻는다. 바나바 엑기스 농축물은 분말 형태에 한정하지 않고 정제 형태 또는 과립형태의 어느 것으로 가공해도 된다. 이와 같은 방법으로 얻어진 바나바 엑기스 농축물은 코로솔산, 바나바폴리페놀 및 그 외의 유효성분을 가지고 있다.
상기와 같이 하여 얻어진 바나바 엑기스 또는 바나바 엑기스 농축물로부터 공지의 추출 방법 등(HPLC 등의 액체 크로마토그래피에 의한 방법 등)을 사용하여 코로솔산 이외의 성분(기타 성분)을 제거함으로써 코로솔산(코로솔산 99% 이상 함유)을 얻을 수 있다. 또, 마슬린산, 우르솔산, 오레아놀산은 바나바 엑기스 또는 바나바 엑기스 농축물로부터 얻어진 상기 기타 성분으로부터 얻을 수 있다.
코로솔산(또는, 마슬린산)은 그대로 사용해도 되지만, 아실화(예를 들면, 아세틸화)하여 사용해도 되고, 그 후 탈아실화(예를 들면, 탈아세틸화)하여 사용해도 된다. 특히, 코로솔산(또는, 마슬린산)을 아실화(예를 들면, 아세틸화)한 후 탈아실화하여 사용하는 것이 바람직하다. 아실화 코로솔산으로부터 아실기를 제거함으로써 매우 순도가 높은(대략 100%) 코로솔산을 얻을 수 있다.
코로솔산을 아세틸화하는 방법은, 예를 들면, 상기에서 얻어진 코로솔산을 무수 피리딘에 용해시키고, 무수 아세트산을 가하여 실온에서 12시간 정도 방치한 후, 반응 용액에 얼음물을 가하여 클로로포름으로 여러 차례(3회 정도) 추출하고, 클로로포름층을 황산나트륨으로 탈수하고, 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 클로로포름을 감압하에 증류제거(留去)하고, 헥산으로 재결정함으로써 실시할 수 있다.
또, 코로솔산을 탈아실화하는 방법으로는, 예를 들면, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 알칼리로 가수분해하는 방법을 들 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 코로솔산, 아실옥시코로솔산, 마슬린산, 아실옥시마슬린산, 우르솔산, 오레아놀산, 아실옥시우르솔산, 아실옥시오레아놀산을 사용하고, 공지의 방법을 적용하여 상술한 것과 같은 약제, 건강 보조 식품, 식용 재료, 흡연 재료 및 동물용 사료를 제조할 수 있다.
상기 건강 보조 식품은 바나바잎 또는 코로솔산을 함유하는 식물을 열수 추출, 또는 알코올 추출에 의해 유효성분을 뽑아내고, 건조시킨 가루 또는 액체를 건강 보조 식품에 혼입함으로써 제조할 수 있다. 이 건강 보조 식품은 정제, 캅셀, 바르는 약, 좌약, 점비(点鼻)약, 주사, 과립, 분체의 형태로 사용할 수 있다.
상기 식용 재료는 바나바잎 또는 코로솔산을 함유하는 식물을 열수 추출, 또는 알코올 추출에 의해 유효성분을 뽑아내고, 건조시킨 가루 또는 액체를 식용 재료에 혼입함으로써 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 식용 재료의 경우에는 색, 맛, 냄새가 중요시되기 때문에, 얻어지는 유효성분으로부터 탄닌류, 엽록소를 없앤 엑기스, 나아가 그 엑기스를 전분, 덱스트린으로 희석한 분체 등의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 이 식용 재료는 일반 소맥분, 전분, 설탕, 소금, 간 장, 요리용 유지와 같이 원재료의 일부로, 또 조리용 재료, 조미료로 사용할 수 있다.
상기 흡연 재료란, 예를 들면, 담배 등을 말하며, 종이 담배(紙卷), 엽권련(葉卷煙), 파이프, 담뱃대 등의 어떠한 사용 형태로 사용되는 흡연 재료도 포함된다. 구체적으로는, 바나바잎을 잘게 썰어서 담배잎과 크기를 맞추어 혼입시키거나 바나바잎 만으로 종이 담배 또는 옆권련으로 하여 흡연 재료로 사용할 수 있다. 한편, 바나바 엑기스를 에탄올, 다른 알코올로 용해하고, 담배잎을 침지하여 그것을 건조시켜서 엽권련, 또는 종이 담배에 제공하기 쉽게 하여 사용하는 것도 가능하다. 상기 흡연 재료는 불을 붙여서 연소시켜 그 불이 가까워질 때의 고온에 의한 휘발 성분, 또는 연소할 때의 휘발 성분에도 효과가 있다. 즉, 기강기(氣腔器)로부터 상기 휘발 성분을 흡입하는 것은 코로솔산의 처방량이 미량이어도 커다란 효과를 기대할 수 있다. 이것들은 흡연의 습관을 이용하여 코로솔산을 입으로부터 흡수하는 방법으로 사용할 수 있다.
본 발명의 동물용 사료에는 어류용 사료도 포함되며, 가축이나 애완동물에게 줌으로써 동물의 당뇨병, 고혈압, 고지혈증 및 비만을 치료 및 예방할 수 있으며, 동물의 건강 유지를 실현할 수 있다. 구체적으로는, 바나바잎 또는 코로솔산을 함유하는 식물을 열수 추출, 또는 알코올 추출에 의해 유효성분을 뽑아내고, 건조시켜 가루 또는 액체를 뽑아내어 만들어진 것을 애완동물 먹이, 또는 닭, 돼지, 소, 염소 등의 가금류, 가축류, 양식용 어류의 먹이에 혼입함으로써 제조할 수 있다. 이 동물용 사료는 일반 사료, 애완동물 먹이와 동일하게 식용으로도 사용 가능하 다.
이하, 실시예 및 비교예에 기초하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(디아세틸코로솔산의 제조예 1)
바나바 건조 잎을 분쇄하고, 열에탄올로 추출한 후, 감압 농축하여 에탄올 추출물을 얻었다. 에탄올 추출물을 물에 현탁한 후, 헥산으로 추출을 수행하여 헥산 엑기스를 얻었다. 또, 물층을 DIAION HP-20 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 물, 50% 메탄올, 메탄올의 순으로 차례차례 용출하고, 그것들을 감압하에 용매를 증류제거하였다.
메탄올 추출분획을 무수 피리딘에 용해하고, 무수 아세트산을 첨가하여 실온에서 24시간 교반시켰다. 이어서, 반응액에 얼음물을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 다음에, 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후, 여과에 의해 무수 황산마그네슘을 제거하고, 클로로포름을 감압하에 증류제거하였다.
얻어지는 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 150 : 1)에 의해 분리하고, 추가로 순상계 칼럼을 사용한 고속 액체 크로마토그래피 (헥산 : 2-프로판올 = 99 : 1)에 의해 정제를 수행하여 디아세틸코로솔산을 얻었다.
(디아세틸코로솔산의 제조예 2)
바나바 건조 잎을 분쇄하고, 열에탄올로 추출한 후, 감압 농축하여 에탄올 추출물을 얻었다. 에탄올 추출물을 물로 현탁한 후, 헥산으로 추출을 수행하여 헥산 엑기스를 얻었다. 또, 물층을 DIAION HP-20 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 물, 50% 메탄올, 메탄올의 순으로 차례차례 용출하고, 그것들을 감압하에 용매를 증류제거하였다.
메탄올 추출분획을 무수 피리딘에 용해하고, 무수 아세트산을 첨가하여 실온에서 12시간 방치하였다. 이어서, 반응액에 얼음물을 첨가하여 클로로포름에서 3회 추출하였다. 다음에, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수한 후, 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 클로로포름을 감압하에 증류제거하였다. 얻어지는 잔류분을 헥산에 의해 재결정시킴으로써 디아세틸코로솔산(무색 침상결정)을 얻었다.
(디아세틸코로솔산의 확인)
상기 디아세틸코로솔산의 제조예 1 또는 2에서 얻어진 상기 디아세틸코로솔산을 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 확인하였다. 실리카겔로 Silica gel 60 F254(Merck)를 사용하고, 전개 용매로 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1을 사용하였다. 코로솔산 및 디아세틸코로솔산의 Rf 값은 0.21(코로솔산), 0.59(디아세틸코로솔산)이지만, TLC에 의해 확인한 결과, 원료인 코로솔산이 남아 있지 않은 것이 확인되었다.
(디아세틸마슬린산의 제조예 1)
바나바 건조 잎을 분쇄하고, 열에탄올로 추출한 후, 감압 농축하여 에탄올 추출물을 얻었다. 에탄올 추출물을 물로 현탁한 후, 헥산으로 추출을 수행하여 헥 산 엑기스를 얻었다. 또, 물층을 DIAION HP-20 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 물, 50% 메탄올, 메탄올의 순으로 차례차례 용출하고, 그것들을 감압하에 용매를 증류제거하였다.
메탄올 추출분획을 무수 피리딘에 용해하고, 무수 아세트산을 첨가하여 실온에서 24시간 교반시켰다. 이어서, 반응액에 얼음물을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 다음에, 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 탈수한 후, 여과에 의해 무수 황산마그네슘을 제거하고, 클로로포름을 감압하에 증류제거하였다.
얻어지는 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 150 : 1)에 의해 분리하고, 추가로 순상계 칼럼을 사용한 고속 액체 크로마토그래피 (헥산 : 2-프로판올 = 99 : 1)에 의해 정제를 수행하여 디아세틸마슬린산을 얻었다.
(디아세틸마슬린산의 제조예 2)
바나바 건조 잎을 분쇄하고, 열에탄올로 추출한 후, 감압 농축하여 에탄올 추출물을 얻었다. 에탄올 추출물을 물로 현탁한 후, 헥산으로 추출을 수행하여 헥산 엑기스를 얻었다. 또, 물층을 DIAION HP-20 칼럼 크로마토그래피 처리하고, 물, 50% 메탄올, 메탄올의 순으로 차례차례 용출하고, 그것들을 감압하에 용매를 증류제거하였다.
메탄올 추출분획을 무수 피리딘에 용해하고, 무수 아세트산을 첨가하여 실온에서 12시간 방치하였다. 이어서, 반응액에 얼음물을 첨가하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 다음에, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수한 후, 여과에 의해 황산나트륨을 제거하고, 클로로포름을 감압하에 증류제거하였다. 얻어지는 잔류분을 헥산에 의해 재결정시킴으로써 디아세틸마슬린산(무색 침상결정)을 얻었다.
(디아세틸마슬린산의 확인)
상기 디아세틸마슬린산의 제조예 1 또는 2에서 얻어진 상기 디아세틸마슬린산을 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 확인하였다. 실리카겔로 Silica gel 60 F254(Merck)를 사용하고, 전개 용매로 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1을 사용하였다. 마슬린산 및 디아세틸마슬린산의 Rf 값은 0.21(마슬린산), 0.59(디아세틸마슬린산)이지만, TLC에 의해 확인한 결과, 원료인 마슬린산이 남아 있지 않은 것이 확인되었다.
(디아세틸코로솔산(또는, 디아세틸마슬린산)의 탈아세틸화)
1 규정의 수산화칼륨의 메탄올 용액에 상기 디아세틸코로솔산(또는 디아세틸마슬린산)을 첨가하고, 실온에서 2시간 방치하여 탈아세틸화를 수행하였다. 이어서, 이온 교환막에 의해 중화를 수행함으로써 고순도의 코로솔산(또는 마슬린산)을 얻었다.
(고순도 코로솔산(또는, 마슬린산)의 확인)
얻어진 상기 고순도의 코로솔산(또는, 마슬린산)의 순도를 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 확인하였다. 이 때의 조건은, 이동층으로 MEH : 0.05% TFA = 85 : 15를 사용하고, 칼럼으로 YMCPACKODS (4.6 ㎜ I.D × 250 ㎜)를 사용하였다. 얻어진 성분의 UV (210 nm)를 측정함으로써, 코로솔산(또는, 마슬린산)의 순도는 대략 100%인 것이 확인되었다.
(시험예 1: 인슐린 초기 분비 촉진 작용의 확인)
다음으로, 이하의 시험에 의해, 얻어진 코로솔산이 인슐린 초기 분비 촉진 작용을 가지고 있는 것을 확인하였다. 이중맹검·크로스오버 방식에 의해 코로솔산 또는 플라시보 투여 후에 당부하시험을 수행하여 혈중 인슐린값(IRI: i㎜unoreactive insulin)을 측정하였다.
우선, 피험자인 경계형 당뇨병 환자 31명에 대하여 코로솔산(순도 99% 이상, 10 ㎎) 또는 플라시보를 경구투여하고, 그 직후에 채혈하여 그 때의 혈중 인슐린값을 0분에서의 값으로 하였다. 채혈 후, 즉시 포도당 75 g을 피험자에게 경구투여하여 당부하시험을 개시하고, 30분, 60분, 90분, 120분 및 180분 경과후에 채혈을 수행하여 혈중 인슐린값를 측정하였다.
도 1은 당부하시험 중의 혈중 인슐린값를 나타낸 그림이다. 가로축은 당부하시험 개시 후의 시간(분)을 나타내고, 세로축은 IRI (μU/㎖)를 나타낸다. (a)는 코로솔산을 투여한 경우의 그림이며, (b)는 플라시보를 투여한 경우의 그림이다.
도 1에 나타낸 결과로부터 명백한 바와 같이, 코로솔산을 투여하면 플라시보를 투여한 경우에 비해 당부하시험 개시 30분 후에서 유의미하게 혈중 인슐린값의 상승이 인정되었다(p<0.05). 또, 그 한편으로, 당부하시험 개시 120분 후에서 유의미하게 혈중 인슐린값의 저하가 인정되었다(p<0.05).
이상으로부터, 코로솔산은 인슐린 초기 분비를 촉진하는 것이 명백해졌다. 또, 혈당값이 상승하지 않을 때에는 인슐린을 여분으로 분비시키지 않는 것도 명백해졌다.
(시험예 2: 혈당 강하 작용의 확인)
이하의 시험에 의해, 코로솔산이 혈당 강하 작용을 갖고 있는 것을 확인하였다. 이중맹검·크로스오버 방식에 의해 코로솔산, 바나바 엑기스 또는 플라시보 투여 후에 당부하시험을 수행하여 혈당값(혈중 포도당 농도)을 측정하였다.
먼저, 피험자 35명에 대하여 코로솔산(순도 99% 이상, 10 ㎎), 바나바 엑기스(상품명: 코로솔리아 M, 주식회사 유스·테크노 코퍼레이션 제(製), 코로솔산량이 10 ㎎이 되도록 투여) 또는 플라시보를 경구투여하고, 그 직후에 채혈하여 그 때의 혈당값을 0분에서의 값으로 하였다. 채혈 후, 즉시 포도당 75 g을 피험자에게 경구투여하여 당부하시험을 개시하고, 30분, 60분, 90분, 120분 및 180분 경과후에 채혈을 수행하여 혈당값을 측정하였다.
도 2는 당부하시험 중의 혈당값을 나타낸 그림이다. 가로축은 당부하시험 개시후의 시간(분)을 나타내고, 세로축은 혈중 포도당 농도(㎎/㎗)를 나타낸다. (c)는 코로솔산을 투여한 경우의 그림이며, (d)는 바나바잎 엑기스를 투여한 경우의 그림이고, (e)는 플라시보를 투여한 경우의 그림이다.
도 2에 나타난 결과로부터 명백한 바와 같이, 코로솔산을 투여하면 플라시보를 투여한 경우에 비해 당부하시험 개시 90분 후 및 120분 후에 유의미하게 혈당값의 저하가 인정되었다(p<0.05). 이상으로부터, 코로솔산은 혈당 강하 작용을 갖는 것이 명백해졌다.
(시험예 3: 당의존성 인슐린 초기 분비 촉진 작용의 확인)
3명의 경계형 당뇨병 환자(55세 남성, 54세 남성 및 45세 남성)를 오후 8시부터 절식시키고(당부하 없음), 다음날 오전 9시에 위약(플라시보)을 1회, 실제 약(코로솔산)을 1회 부여하고, 그 후의 혈당 농도(혈당값)와 혈중 인슐린값의 변화를 측정하였다. 또한, 피험자에게는 위약, 실제 약의 정보가 일절 주어지지 않았다(크로스오버, 이중맹검). 또, 코로솔산은 1회(단회)로 10 ㎎ 투여하고, 시험은 각 2회 수행하였다.
시험의 결과가 이하의 표 1에 나타나 있다.
| 피험자 | H | W | A | 0분 후 | 30분 후 | 60분 후 | 90분 후 | 120분 후 | 180분 후 | 투여물 | |
| A(M) | 168 | 76 | 55 | G | 111 | 111 | 110 | 112 | 108 | 106 | PCB |
| I | 10.5 | 7.9 | 7.8 | 11.2 | 9.7 | 8.2 | PCB | ||||
| G | 110 | 104 | 107 | 104 | 104 | 102 | CRA | ||||
| I | 9.0 | 6.9 | 6.6 | 5.9 | 6.6 | 5.1 | CRA | ||||
| B(M) | 167 | 60 | 54 | G | 150 | 147 | 149 | 157 | 165 | 171 | PCB |
| I | 3.3 | 4.5 | 2.4 | 2.6 | 2.4 | 2.1 | PCB | ||||
| G | 144 | 143 | 147 | 149 | 150 | 146 | CRA | ||||
| I | 2.5 | 2.6 | 3.0 | 2.0 | 3.4 | 2.4 | CRA | ||||
| C(M) | 166 | 65 | 45 | G | 100 | 105 | 101 | 101 | 100 | 94 | PCB |
| I | 8.7 | 5.8 | 9.0 | 6.3 | 6.6 | 5.3 | PCB | ||||
| G | 90 | 90 | 88 | 86 | 86 | 81 | CRA | ||||
| I | 4.5 | 4.1 | 3.9 | 4.9 | 4.0 | 4.0 | CRA | ||||
| (주) M: 남성, H: 신장, W: 체중, A: 나이, G: 혈당값, I: 혈중 인슐린값, PCB: 플라시보, CRA: 코로솔산 | |||||||||||
도 3은 당부하가 없는 상태에서 코로솔산과 플라시보를 투여한 경우의 혈당 농도의 변화를 나타내고, 도 4는 당부하가 없는 상태에서 코로솔산과 플라시보를 투여한 경우의 혈중 인슐린값의 변화를 나타낸다. 도 3 및 4에 있어서, 코로솔산을 투여한 경우와 플라시보를 투여한 경우에 혈당 농도 및 혈중 인슐린값에 유의미한 차이는 없고, 본 발명의 인슐린 초기 분비 촉진제가 당의존성 인슐린 초기 분비 촉진제인 것이 판명되었다.
(시험예 4: 건강 보조 식품의 제조예)
[상품 1: 정제 및 드링크]
정제 또는 드링크의 총중량에 대하여 코로솔산이 0.18 중량%가 되도록 정제 또는 드링크에 코로솔산을 첨가하였다.
상기 농도로 함으로써, 미량 원소나 다른 영양 성분을 향수할 수 있다. 특히, 혈당이 신경 쓰이는 사람에게 유효하다. 또한, 용도, 목적, 형상, 양에 부합되게 희석하는 것도 가능하다.
[상품 2: 요구르트]
요구르트 1팩 100 g 중, 코로솔산 1 ㎎이 되도록 하여 코로솔산 함유 요구르트를 얻었다. 또한, 논슈가(nonsugar) 요구르트의 경우에는, 예를 들면, 첨가하는 당의 중량 3.9g 에 대해 코로솔산 1 ㎎이 되도록 하였다.
(시험예 5: 식용 재료의 제조)
[상품 3: 빵]
하기 표 2에 나타내는 처방에 따라, 1식(食) 당 코로솔산 1 ㎎이 섭취되도록 빵을 제조하였다.
| 처방 | 양 |
| 강력분 | 300 g |
| 건조 효모 | 6 g |
| 소금 | 5 g |
| 코로솔산 | 0.1 g |
| 설탕 | 10 g |
| 미온수 | 200 cc |
| 탈지유 | 6 g |
| 버터 | 20 g |
<제조 방법>
강력분, 건조 효모, 소금, 코로솔산, 설탕, 탈지유, 미온수를 혼합하고, 이 혼합물을 반죽하면서 버터를 혼합하였다. 혼합물이 굳어지기 시작하면 다시 15분 반죽함으로써 생지(生地)를 제조하였다.
이어서, 이 생지를 40℃에서 60분 발효시켜 충분히 부풀어 오르면, 이 생지를 2개로 절단하여 내부의 가스를 제거하였다. 그리고, 가스를 제거한 생지를 둥글게 하여 식빵틀에 넣어 10분간 재치(載置)하였다. 다시, 이 생지를 그대로 한번 더 40℃에서 30분 발효시켜, 부피가 2배∼3배로 되면 170℃에서 25분 구워서 빵을 얻었다.
[상품 4: 슈크림]
하기 표 3 및 표 4에 나타난 처방에 따라 1개 당 코로솔산 1 ㎎이 섭취되도록 슈크림 12개분을 제조하였다.
| 처방(슈 생지) | 양 |
| 물 | 60 cc |
| 우유 | 60 cc |
| 무염 버터 | 50 g |
| 소금 | 소량 |
| 소맥분/박력분 | 60 g |
| 계란 | 2개 |
| 처방(카스타드 크림) | 양 |
| 큰 노른자 | 3개분 |
| 코로솔산 | 0.12 g |
| 그래뉴당 | 50 g |
| 소맥분/박력분 | 12 g |
| 옥수수 전분 | 12 g |
| 우유 | 200 cc |
| 무염 버터 | 10 g |
| 바닐라 에센스 | 소량 |
| 퀴라소(쿠앵트로) | 20 cc |
| 생크림 컵 | 50 cc |
| 가루 설탕 | 5 g |
<제조 방법>
먼저, 냄비에 생지용 우유, 물, 버터, 소금을 넣어 가열하였다. 버터가 녹으면 가열을 멈추고 박력분을 넣은 후, 재차 2∼3분 혼합물을 가열하였다. 이것에 계란을 풀어 넣어 혼합하고, 오븐 페이퍼를 깐 천판에 생지를 둥근모양으로 짜내었다. 형태를 가지런히 한 후, 혼합물을 190℃에서 15분간 오븐에서 굽고, 다시 온도를 180℃에서 160℃로 내려 15분 구웠다. 그 후, 그 상태로 5분간 건조시켜 슈 생지를 얻었다.
카스타드 크림은 냄비에 우유, 코로솔산, 당을 넣어 가열하였다. 끓기 직전에 가열을 멈추어 바닐라 에센스, 쿠앵트로를 첨가하였다. 여기에 분말류와 노른자를 풀어 혼합하고, 혼합물이 매끈하게 되면 다시 버터를 혼합하고, 이것을 냉장고에 넣어 차게 하였다. 이어서 거품을 일으킨 생크림을 차게 한 혼합물에 혼합하여 카스타드 크림으로 하였다.
상술한 구운 슈 생지에 카스타드 크림을 넣고, 마무리로 가루 설탕을 위에서 뿌림으로써 슈크림크림을 제조하였다.
[상품 5: 기타]
기타로서 초콜릿, 푸딩, 치즈 케이크, 샐러드 드레싱, 조미료, 간장, 된장 등에도 당류 대신에 코로솔산 덱스트린을 첨가할 수 있다. 또한, 1식 당 코로솔산이 1 ㎎ 섭취되도록 하는 것이 바람직하다.
인슐린 초기 분비를 촉진함으로써 식후 혈당값을 내리고, 동시에 인슐린 분비 과잉을 방지하는 인슐린 초기 분비 촉진제 및 그 제조 방법, 및 인슐린 초기 분비 촉진제를 사용한 약제, 건강 보조 식품, 흡연 재료, 식용 재료 및 동물용 사료가 제공된다.
Claims (18)
- 코로솔산, 아실옥시코로솔산, 마슬린산 및 아실옥시마슬린산으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약효 성분을 총중량의 99 중량% 이상 함유하는 인슐린 초기 분비 촉진제.
- 제 1항에 있어서,코로솔산, 아실옥시코로솔산, 마슬린산 및 아실옥시마슬린산으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약효 성분이 코로솔산인 것을 특징으로 하는 인슐린 초기 분비 촉진제.
- 제 1항에 있어서,코로솔산, 아실옥시코로솔산, 마슬린산 및 아실옥시마슬린산으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약효 성분이 마슬린산인 것을 특징으로 하는 인슐린 초기 분비 촉진제.
- 제 1항에 있어서,상기 약효 성분을 총중량의 100 중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 인슐린 초기 분비 촉진제.
- 제 1항에 있어서,코로솔산을 총중량의 99 중량% 이상 함유하고, 마슬린산을 총중량의 1 중량% 미만 함유하는 것을 특징으로 하는 인슐린 초기 분비 촉진제.
- 제 1항에 있어서,상기 아실옥시코로솔산은 아세틸코로솔산인 것을 특징으로 하는 인슐린 초기 분비 촉진제.
- 제 1항에 있어서,상기 아실옥시마슬린산은 아세틸마슬린산인 것을 특징으로 하는 인슐린 초기 분비 촉진제.
- 제 1항의 인슐린 초기 분비 촉진제의 배당체로 이루어지는 인슐린 초기 분비 촉진제.
- 제 1항의 인슐린 초기 분비 촉진제를 에스테르화하여 이루어지는 인슐린 초기 분비 촉진제.
- 제 1항의 인슐린 초기 분비 촉진제 100 중량부와 우르솔산 및 오레아놀산 1∼99 중량부로 이루어지는 인슐린 초기 분비 촉진제.
- 제 1항에 있어서,당의존성인 것을 특징으로 하는 인슐린 초기 분비 촉진제.
- 제 1항의 인슐린 초기 분비 촉진제를 함유하는 약제.
- 제 1항의 인슐린 초기 분비 촉진제를 함유하는 흡연 재료.
- 제 1항의 인슐린 초기 분비 촉진제를 함유하는 건강 보조 식품.
- 제 1항의 인슐린 초기 분비 촉진제를 빵, 면류, 과자, 음료, 설탕, 주류, 유지, 소맥분 및 전분 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 재료에 첨가한 식용 재료.
- 제 1항의 인슐린 초기 분비 촉진제를 함유하는 동물용 사료.
- 하기 화학식 1로 표시되는 아실옥시코로솔산을 탈아실화하는 단계를 구비하는 고순도 코로솔산의 제조 방법:[화학식 1]
[화학식 1 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 아실옥시기 또는 수산기를 나타내며, 단 R1 및 R2는 동시에 수산기는 아니다]. - 하기 화학식 2로 표시되는 아실옥시마슬린산을 탈아실화하는 단계를 구비하는 고순도 마슬린산의 제조 방법:[화학식 2]
[화학식 2 중, R11 및 R12는 각각 독립적으로 아실옥시기 또는 수산기를 나타 내며, 단 R11 및 R12는 동시에 수산기는 아니다].
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