WO2005027892A1 - インスリン初期分泌促進剤 - Google Patents

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acid
insulin
early
secretagogue
maslinic
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Futoshi Matsuyama
Yutaka Seino
Mitsuo Fukushima
Toshihiro Miura
Takeshi Fujita
Tetsuo Kaneko
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Definitions

  • the present invention relates to an early insulin secretagogue and a method for producing the same, and a drug, a health supplement, a smoking material, an edible material, and animal feed using the early insulin secretagogue.
  • Patent Literature 1 proposes an anti-glycemic agent composed mainly of panapa extract obtained by extracting banapa leaves with hot water or an organic solvent, and its antidiabetic effect has been confirmed in animal experiments using diabetic mice. ing.
  • Patent document 1 JP-A-5-310587
  • such antidiabetic agents and synthetic drugs can lower blood sugar levels, but cause hypoglycemia and decrease insulin sensitivity, which lowers the effect of insulin. I may cause side effects on the liver, and in particular, there is a problem that exhaustion of the glands, which are insulin secreting organs, cannot be avoided.
  • the present inventors have extracted colonaric acid and its analogs from banapa as a representative right to eat kosolinic acid, and in the process of observing the anonymous effects thereof, corosolic acid and corosolic acid. It has been confirmed that it has a specific hypoglycemic activity. In addition, they found that they had an action to promote insulin distribution immediately after blood H ⁇ elevation (the action of the initial insulin stimulus).
  • the initial insulin secretagogue of the present invention comprises at least one drug component, which is at least one of the sugars consisting of corosolic acid, saccharoxycorosic acid, maslinic acid, and saccharoximasphosphoric acid. Quantity of 99® 'quantity 0 /. It contains the above. This insulin subdivision enhancer promotes the initial nomenclature of insulin, and the secreted insulin rapidly lowers blood glucose.p. And eventually excessive insulin secretion is suppressed.
  • the insulin initial secretion and stimulator of the present invention is characterized in that it promotes early insulin secretion early and suppresses blood 1 level elevation only when taking a meal (particularly, only when taking ⁇ ). It is a target. Therefore, it is possible to effectively suppress blood sugar and prevent insulin, thereby reducing side effects such as low blood bran.
  • At least one pharmaceutical ingredient dating back is kosolinic acid; is maslinic acid (preferably 3 %). It is preferable to use colonic acid as the primary ingredient, and the insulin secretion secretion enhancer has a pear-like effect of 100% pure gold! ;.
  • 0/0 meal preferably has ⁇
  • the light of insulin's first stage partial ⁇ accelerator Rosorin ⁇ is preferably made of maslinic acid (preferably corosolic acid).
  • the insulin secretion-promoting agent those having a dietary ration of corosolic acid of 99% or more of gold and a dietary maslinic acid of 1% of gold are preferably used.
  • acyloxylorosolic acid of acetyl cocosolinic acid is a colonic acid
  • acetyl maslinic acid is a conductor of maslinic acid
  • hypoglycemic action is exerted through various mechanisms, and is not necessarily a function related to insulin secretion.
  • biguanides exert their hypoglycemic effect through suppression of hepatic gluconeogenesis rather than by promoting insulin secretion.
  • a hyperglucosidase inhibitor exerts a hypoglycemic effect by preventing absorption of digestive organ sugar. Therefore, a compound having a hypoglycemic effect does not necessarily mean that it is involved in insulin secretion.
  • drugs related to insulin secretion include sulfonylurea drug ⁇ nateglinide and the like. It has been pointed out that these do not only act at the time of sugar uptake, but often lead to hypoglycemia and serious side effects. At the same time, the fatigue of the liver is inevitable.
  • the above-mentioned initial insulin secretagogue of the present invention is a sugar-dependent initial insulin secretagogue whose initial insulin secretion is promoted only at the time of sugar uptake, and therefore has few side effects. The burden on the gut is also reduced.
  • the above-mentioned compound and composition are used as an active ingredient. It will be possible to supply pills (tablets, capsules, powders, liquid or gaseous drugs), pills, and other products.
  • pills tablets, capsules, powders, liquid or gaseous drugs
  • the above-mentioned compound and composition can be added to a material selected from the group consisting of bread, rice, nectar, beverage, sand II, alcoholic beverages, oils and fats, flour, ura, etc. to obtain an edible neo-preparation. .
  • the insulin early secretagogue of the present invention has few side effects and does not exhaust the spleen
  • the secretion of insulin early after jE and early secretion of blood to suppress the rise in blood bran level and prevent the excess amount of insulin in the bean can be prevented from lowering blood pressure! Not only to prevent insulin resistance, to prevent obesity due to excessive insulin secretion, to suppress triglyceride, and also to prevent blood pressure and cholesterol, resulting in the prevention of j vasculopathy. Connect.
  • Urinary excretion can be obtained by taking the insulin secretion-promoting agent before, with, after, or after a meal, or by taking a meal or the like to which the initial insulin secretagogue has been added. It is effective not only in the treatment but also in the prevention of diseases, if blood pressure, hyperlipidemia and obesity, and can maintain health.
  • Colonic phosphoric acid used for the insulin initial dissolution promoter of the present invention can be obtained by a production method including a step of deamination of acyl osiculosolic acid represented by the following general formula (1). it can.
  • R 1 and R 2 are not simultaneously hydroxyl groups.
  • the maslinic acid used in the insulin essential component of the insulin of the present invention is a process for preparing a sterhip which deacylates the acyloxy maslinic acid represented by the following general formula (0.2). Can be obtained at '
  • nu is a hydroxyl group.
  • R "and are not hydroxyl groups at the same time.
  • Insulin is secreted quickly after ⁇ J and blood glucose is not increased, and sometimes insulin is not secreted excessively. Inhibition of blood glucose elevation, insulin resistance alteration, obesity prevention, neutrality Provided are an initial insulin promoter which is effective in suppressing fat and a method for producing the same. That is, an initial insulin secretagogue is provided that promotes early insulin secretion, thereby lowering postprandial blood bleeding and, at the same time, preventing insulin secretion 3 ⁇ 4S excess.
  • This insulin secretion enhancer can be used before, after meals, or after meals to increase blood glucose such as blood bran f / control, obesity prevention, neutralization
  • the initial insulin secretagogue is used in tablets, capsules, injections, drinks, I " ⁇ ⁇ , ⁇ , ⁇ , and bath salts, as well as bread, mm, beverages, alcoholic beverages, It can be eaten as an ingredient of feed and e3 ⁇ 4i materials, and can be used as regular products such as everyday foods and luxury goods.
  • FIG. 1 A diagram showing the blood insulin level during the bran test (where ⁇ is the ⁇ combination of administration of chosolinic acid, and (b) is the order of administration of placebo.
  • Figure 2 is a diagram showing blood deposition during the bran load test.
  • C is the case where co-P-solinic acid was administered, (is the case where panapalaex was administered-, and (e) is the case where placebo was administered '.
  • FIG. 3 is a graph showing changes in blood glucose levels when corosolic acid and a placebo were administered in the absence of a bran load.
  • FIG. 4 is a graph showing changes in blood insulin levels after administration of co-P-solinic acid and placebo in the absence of bran load.
  • corosolic acid can be obtained by various methods.
  • other extraction methods such as extract, ⁇ , ⁇ , microbial applications, AtsushiHata use, semi-synthetic, synthetic,; Jikidenko ⁇ is Shokuma [rho [nu ⁇ ,
  • Panapa an HI-like substance that contains a lot of rosolin eyes, is obtained by extracting panava with hot water and extracting it with an alcoholic solution such as methanol, ethanol, propanol, or a permanent solution of these alcohols. ;can get. You can still get Panapaquis by soaking banaba in water or Tanol: 00%.
  • the ⁇ component of the extract thus extracted is corosolic acid and panapapolyphenol (a tampon eaten by banapa, ⁇ , etc.).
  • the extraction can be performed by the following method.
  • Banapa leaves as a raw material of Panaba extract are banaba (
  • the dried banaba leaf may be extracted as it is, but it is desirable to extract it by pulverizing or shredding.
  • Method 1 Ethanol or an aqueous ethanol solution (ethanol content 50-80% by weight) is added to the dried pulverized banaba leaf (raw material) in an amount of 5 to 20 times, preferably 8 to 10 times the weight of the raw material. Then, the mixture is heated under reflux at room temperature of 90 ° C., preferably about 50 85 ° C. for 30 minutes to 2 hours, or subjected to Soxhlet extraction. Repeat this extraction a couple of times.
  • Method 2 A 3 to 20 times by weight aqueous solution of methanol or methanol (methanol content: 50 to 90% by weight) is added to the dried crushed banaba leaf, followed by heating under reflux or Soxhlet extraction as in Method 1. Extract.
  • the extraction operation is preferably performed at a temperature in the range of room temperature to 65 ° C for 30 minutes to 12 hours. The extraction operation can be repeated not only once but also two or more times.
  • Method 3 To the dried banaba leaf powder, add 320 times by weight of hot water, and heat and reflux at 50 to 90 ° C, preferably 60 to 85 ° C for 30 minutes to 12 hours. Alternatively, extract by Soxhlet extraction.
  • Method 1 and Method 2 can be combined. Of these methods, method 1 and method 2 are preferred, and method 1 is particularly preferred. 8
  • Banaba extract is generally refined and added to the banaba extract concentrate for easy handling. It is desirable that the lysine and the drying after the extraction be performed in a relatively short time, since the active ingredient may be deteriorated if the shredded material is kept at a high temperature for a long time. Therefore, it is advantageous to carry out * shrinking and drying under reduced pressure. And spent »the Masaru is Na this extract by the above method vacuo Shimono sugar at a temperature below 60 e CJ3 ⁇ 4, resulting solid product under reduced pressure at 5 0 to 7 CTC temperature (than the time of concentration Dry under ⁇ ⁇ ⁇ . In this way, the cultivated garden is pulverized to obtain a powder.
  • the banaba extract concentrate is not limited to the powder form, but may be in the form of a dosage form, or may be processed into misalignment 1 /.
  • Banaba extract-bearing substances obtained by such a method have corosolic acid, panapapolyphenol and other components.
  • panapa extract or banappa kissu product obtained as in the above S using a known extraction method or the like (by liquid chromatography such as HPLC; method 7, etc.), other than corosolic acid, By removing the components (other components), colonic acid (corosolic acid S 9 % or more edible) can be obtained. Further, maslinic acid, ursolic acid and oleanolic acid can be obtained from the above-mentioned other components obtained from Panapakis or Panapa extract.
  • Rosolinic acid may be used as it is, or may be used after acylation (for example, acetylation), and then may be used after deazirification (for example, acetylation). ⁇ .
  • conphosphoric acid
  • acylated for example, acetylation :
  • 11-acylated to use.
  • the method of acetylating corosolic acid can be performed, for example, by pulverizing corosolic acid obtained in the above fa in pyridine water, adding acetic anhydride, and releasing in room 51: 12 UiH, followed by reaction. Water is added to the camellia liquor, and the fusuma is extracted several times with a black porch (S times). Except for the above, it is possible to reduce the volume of the hologram and reapply it with hexane.
  • Examples of the method for acylating b: nophosphoric acid include, for example, a method of hydrolyzing with an alkali such as sodium hydroxide hydroxide.
  • the above female supplement is a product containing Panapa Jiyi or corosolic acid-hot water yuzuki, younger or alcoholic soda, and the active ingredient is extruded, and the powder is pulverized. It can be manufactured by mixing the liquid with health nesuke food. This healthy nesuke food can be used in tablets, capsules, lozenges, suppositories, spots, injections, granules, and powdered citrons.
  • the material for B is a powder obtained by extracting the active ingredient by a water extraction or alcohol extraction with a pana or a sophoric acid-containing animal. Can be used by mixing it into the lumber department.
  • the edible ⁇ : ⁇ is a kiss that is obtained by removing tannins and wisteria from the active ingredient obtained, since the color, haze, and smell are confronted, and the extract is diluted with fine powder and dextrin. It is preferable to use it with a joint made of powder or the like.
  • this edible forest can be used as a part of raw materials, as a raw material, and as a cooking material, in the same manner as general wheat flour, starch, sand mill, wharf, oil and cooking fats and oils.
  • Examples of the above-mentioned IS-cooking materials include smoking materials used in any convenient mode such as tapas and the like, such as V,, ⁇ , ⁇ , rape, pipes and smoke tubes.
  • the panapa vegetables are finely chopped to match the size of the taba leaves, and then mixed or rolled or wrapped with the banapa alone to be used as a smoking material.
  • Panava extract which has been deprived with tanol or other alcohol, soaked in tobacco and dried to make it easier to use for riding, chiangling or tapako. The material for the upper section is lighted and burned! !
  • the animal foods of Honmyeong include fish breeds, which can be given to livestock and pets to treat and predict diabetes, hypotension, hyperlipidemia and obesity, which are encouraged. Can be animal
  • plants containing panapa leaves or corosolic acid are extracted with hot water or alcohol to extract the active ingredient, dried, and dried to remove petals or liquids. It can be manufactured by mixing it with feed for poultry, livestock, and aquaculture fish such as pigs, cattle, and goats, and can be used for food as well as general feed and pet food.
  • feed for poultry, livestock, and aquaculture fish such as pigs, cattle, and goats
  • the dried leaves of Panaba were put in a powder frame, extracted with hot ethanol, and concentrated under reduced pressure to obtain an ethanol extract.
  • the ethanol extract was suspended in water and then extracted with hexane to obtain a hexane extract.
  • the aqueous layer was subjected to DIAION HP-20 column chromatography, and eluted with water, 50% methanol and methanol in that order, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the dried banaba leaves were ground, extracted with hot ethanol, and concentrated under reduced pressure to obtain an ethanol extract.
  • the ethanol extract was suspended in water and then extracted with hexane to obtain a hexane extract.
  • the aqueous layer was subjected to DIAION HP-20 column chromatography, and eluted with water, 50% methanol and methanol in that order, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the diacetyl corosolic acid obtained in Production Example 1 or 2 of the diacetyl corosolic acid was confirmed using thin-layer chromatography (TLC).
  • the Rf values of corosolic acid and diacetyl corosolic acid were 0.21 (corosolic acid) and 0.59 (diacetyl corosolic acid).
  • the dried banaba leaves were pulverized, extracted with hot ethanol, and then concentrated under reduced pressure to obtain an ethanol extract.
  • the ethanol extract was suspended in water and then extracted with hexane to obtain a hexane extract.
  • the aqueous layer was subjected to DIAION HP-20 column chromatography, and eluted with water, 50% methanol and methanol in that order, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the dried banaba leaves were ground, extracted with hot ethanol, and concentrated under reduced pressure to obtain an ethanol extract.
  • the ethanol extract was suspended in water and then extracted with hexane to obtain a hexane extract.
  • the aqueous layer was subjected to DIAION HP-20 column chromatography, eluting with water, 50% methanol and methanol in that order, and evaporating the solvent under reduced pressure.
  • the diacetyl maslinic acid obtained in Production Example 1 or 2 of the above diacetyl maslinic acid was confirmed using thin layer chromatography (TLC).
  • the Rf values of maslinic acid and diacetyl maslinic acid were 0.21 (massic acid) and 0.59 (diacetyl maslinic acid). confirmed.
  • a glucose tolerance test was performed after corosolic acid or placebo administration by the double blind 'crossover method, and the blood insulin level (IRI: immunoreactive insulin) was measured.
  • corosolic acid (purity of 99% or less) was administered to 31 subjects with borderline diabetes. 13 Above, lOmg) or placebo was orally administered, and blood was immediately collected, and the blood insulin level at that time was taken as the value at 0 minutes. Immediately after the blood collection, glucose tolerance test was started by orally administering 75 g of glucose to the subject, and blood was collected 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, 120 minutes, and 180 minutes later, and the blood insulin level was measured.
  • FIG. 1 is a diagram showing blood insulin levels during a glucose tolerance test.
  • the horizontal axis represents time (minutes) after the start of the glucose tolerance test, and the vertical axis represents IRI ( ⁇ U / mL).
  • (a) is a diagram when corosolic acid is administered, and (b) is a diagram when placebo is administered.
  • corosolic acid purity of 99% or more, lOmg
  • banaba extract trade name: Corosoria M, manufactured by Teen Techno Corporation, etc., for 35 subjects
  • the corosolic acid amount would be 1 Omg. Administration
  • placebo was orally administered, and immediately thereafter, blood was collected, and the blood glucose level at that time was defined as the value at 0 minutes.
  • glucose tolerance test was started by orally administering 75 g of glucose to the subject, and blood was collected 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, 120 minutes, and 180 minutes later, and the blood glucose level was measured.
  • FIG. 2 is a diagram showing a blood glucose level during a glucose tolerance test.
  • the horizontal axis represents the time (minutes) after the start of the glucose tolerance test, and the vertical axis represents the plasma glucose concentration (mgZdL).
  • C is a diagram when corosolic acid is administered
  • d is a diagram when panaba leaf extract is administered
  • e is a diagram when placebo is administered.
  • FIG. 3 shows the change in blood glucose level when corosolic acid and placebo were administered without glucose load
  • FIG. 4 shows the results when corosolic acid and placebo were administered without glucose load.
  • 3 shows changes in blood insulin levels.
  • FIGS. 3 and 4 there is no significant difference in blood glucose level and blood insulin level between when corosolic acid is administered and when placebo is administered. It was found to be a secretagogue.
  • Corosolic acid was added to tablets or drinks so that corosolic acid was 0.18% by mass based on the total mass of tablets or drinks.
  • the corosolic acid-containing yogurt was obtained so that the amount of corosolic acid was 1 mg in 1 lOOg of yogurt.
  • the amount of corosolic acid was set to 1 mg with respect to the mass of added sugar of 3.9 g.
  • the flour, dry yeast, salt, corosolic acid, sugar, skim milk and lukewarm water were mixed, and the mixture was kneaded and mixed with flour.
  • dough was prepared by kneading for another 15 minutes.
  • the dough was fermented at 40 ° C. for 60 minutes. When the dough was sufficiently inflated, the dough was cut into two pieces, and the internal gas was released. Then roll the degassed dough and put it in a bread mold. Placed for 17 minutes. The dough was further fermented again at 40 ° C for 30 minutes, and when the volume was doubled to 13 times, baked at 170 ° C for 25 minutes to obtain bread.
  • the custard cream was heated by adding milk, corosolic acid, and sugar to a pan. Heating was stopped just before boiling, and Baera essence and Cointreau were added. The flour and the melted egg yolk were mixed with the mixture, and when the mixture became smooth, the mixture was further mixed with a putter, and the mixture was cooled in a refrigerator. Next, the whipped fresh cream was mixed with the cooled mixture to give custard cream.
  • Custard cream was added to the baked shout dough described above, and powdered sugar was sifted from above to finish, thereby producing a cream puff.
  • dextrin corosolic acid can be added to chocolate, pudding, cheesecake, salad dressing, soup stock, soy sauce, miso, etc. instead of sugars. It is preferable to be 1 meal corosolic acid l mg ingestion.
  • An early insulin secretagogue and a method for producing the same, which promote post-prandial blood glucose level by promoting early insulin secretion, and at the same time prevent excessive insulin secretion, as well as drugs and health supplements using the initial insulin secretagogue Food, smoking materials, edible materials and animal feed are provided.

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Abstract

　本発明は、コロソリン酸等からなるインスリン初期分泌促進剤である。本発明のインスリン初期分泌促進剤によれば、インスリンを食直後すばやく分泌させ、しかも血中グルコースが上昇しない時には余分なインスリン分泌を抑制可能なインスリン初期分泌促進剤を提供することができる。

Description

明 細 書
インスリン初期分泌促進剤
技術分野
[0001] 本発明はインスリン初期分泌促進剤及びその製造方法、並びにインスリン初期分 泌促進剤を用いた薬剤、健康補助食品、喫煙材料、食用材料及び動物用飼料に関 する。 '
背景技術
[0002] パナパ (Lagerstroemia
speciosa Linn.又は Pers.)は、フィリピンを始め、インド、マレーシア、中国南部及びォ ーストラリアなどの東南アジアに広く生育するミソハギ科の植物である。特許文献 1に は、バナパ葉を熱水あるいは有機溶媒で抽出したパナパエキスを主成分とする抗糖 尿病剤が提案されており、その抗糖尿病作用は、糖尿病マウスを用いた動物実験で 確認されている。
特許文献 1：特開平 5— 310587号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 糖尿病治療にぉレヽては、インスリンを食直後すばやく分泌させ、しかも血中ダルコ ースが上昇しない時にはインスリンの過剰分泌を引き起こさないことが理想的である。 しかし、今までの抗糖尿病剤や、スルホ-ル尿素薬、ビグアナイド薬、チアゾリジン誘 導体、フエ-ルァラニン誘導体等の糖尿病治療のための合成薬剤ではこのような理 想的な血糖値上昇抑制及ぴインスリン分泌調整は困難であった。
[0004] また、このような抗糖尿病剤や合成薬剤は、血糖値を下げることは出来ても、低血 糖を招 、たり、インスリンの効果が低下するインスリン感受性低下'インスリン抵抗性を ' 弓 Iき起こしたり、肝臓への副作用を生じさせることがあり、特にインスリン分泌臓器であ る脖臓の疲弊はさけられないという問題があった。
[0005] そこで、本発明の目的は、食事を取ったときのみ素早くインスリン初期分泌を促進し 、血糖値上昇を抑制し、その結果、理想的な血糖値上昇抑制及びインスリン分泌調 整が可能となる、副作用の少ない、インスリン初期分! ¾促進剤及ぴその製造方法を 提供することにある。本発明の同的はま 、このインスリン初期分泌促進剤を用いだ 薬剤、健康棉助食!^喫煙材料、食用林科及ひ 物用餉料を提供することにある。 踩題を解決するための手段
[0006] 本幾明者らはコ卩ソリン酸を食む代表的權物としてのバナパがらコロンリン酸及びそ の類緣体を抽出し、それらの匿作用を賙ベる過程において、コロソリン酸及ぴ特定 ' の類緣体^ ii糖降下作用を有することを確^した。そして、 ^くぺきことに それらは 血 H螭の上畀後直ち インスリン分潞を促進させる作用 (インスリン初期分淤促邇作 用）を有することを ^J¾した。
[0007〕 すなわち、本 明のインスリン初期分泌促-進剤は、コロソリン酸、ァシル キシコロソ . リン酸、マスリン酸及ぴァシルォキシマスリン酸からなる糖より趣ばれる少なくとも 1つ の薬 成分を全 量の 99®'量0/。以上含有するものである。このインスリン初細分 促迪剤は、インスリンの初期分称を促進し、分泌されたインスリンは血糠儺を速やか .に降下させる pそして、血 'が速やかに降下することによりインスリン分泌もその後 遝ゃかに減少し、最終的にインスリンの過剩分泌が抑えられることとなる。
[0008〕 本 阴のインスリン初期分秘、促進剤は、食寧を取ったときのみ (特に、耱 取り込ん だときのみ) 早くインスリン初期分泌を促進して血 1値上昇を抑制する とが特徴 , 的である。したがって、 ¾®的な血糖傢上畀抑制及ぴインスリン分^調避が可能とな り、低血糠等の副作用が低减される。
[0009] ロンリン酸、ァシル才キシ ソリン酸、マスリン酸及ぴァシルォキシマスリン酸から なる'; [ -より遡ばれる少なくとも 1つの藥効成分は、コ ソリン酸； はマスリン酸 (好 3¾に はコロンリン酸)である とが好ましく、インスリン初细分泌 'ί足進剤はこのような梨効成 分を金 Μ-の 100質！;0 /0食有することが好ましい ρすなわち、本 明のインスリン初. 期分铋促進剤は、 ロソリン麟又はマスリン酸 (好適にはコロソリン酸)からなることが 好ましい。インスリン御切分泌ィ足進剤としては，コ Rソリン酸を金 の 99 ¾以 上食有し、マスリン酸を金 の 1 %求満食有するものも好適に用いられる。
[0010] なお、ァセチルコ Ρソリン酸缔のァシルォキシロロソリン酸はコロンリン酸の で り、ァセチルマスリン酸锌のァシルォキシマスリン酸はマスリン酸の髒導体であるが
訂正された用紙 (规 ί ι) 2/1
これらも、
訂正された Jf紙 趣 [J91) コロソリン酸やマスリン酸と同様に上記作用効果を奏するインスリン初期分泌促進剤と して機能する。
[0011] 一般的に、血糖降下作用は様々な機序を介して発揮されるものであり、必ずしもィ ンスリン分泌に関わるものば力 ではない。例えば、ビグアナイド薬は、インスリン分泌 促進ではな 肝臓における糖新生の抑制を介して、血糖降下作用を発揮している。 また、ひ—グルコシダーゼ阻害薬は、消化器官力 の糖の吸収を妨げることにより、血 糖降下作用を発揮している。したがって、血糖降下作用を有する化合物は、必ずしも インスリン分泌に関与してレ、ることを意味するものではなレ、。
[0012] コロソリン酸については、枇杷（Eriobotrya japonica)の葉から抽出することができ血 糖降下作用を有するとの報告力 Sされているが（pianta Medica, 57, 414 - 416
(1991))、この文献における枇杷からの抽出物とコロソリン酸 (バナバ力 抽出）とを本 発明者らが比較したところ、両者の高速液体クロマトグラフィー (HPLC)における保 持時間が異なることを見出した。すなわち、枇杷力らの抽出物はコロソリン酸とは別の 化合物である。また、上記文献には抽出物のインスリン分泌についての見解は示され ていない。したがって、コロソリン酸についてインスリン初期分泌に関する知見は従来 全く存在しなかったものである。
[0013] 一方、インスリン分泌に関わる薬剤として、スルホニル尿素剤ゃナテグリニド等があ る。これらは、糖の取り込み時だけに作用するものではなぐしばしば低血糖を招き重 大な副作用を引き起こす危険性が指摘されている。また、同時に瞵臓の疲弊も免れ ない。
[0014] これに対して、上述した本発明のインスリン初期分泌促進剤は、インスリン初期分泌 が糖の取り込み時に限って促進される、糖依存性インスリン初期分泌促進剤であるた め、副作用が少なぐ脖臓への負担も軽減される。
[0015] なお、上述した本発明のインスリン初期分泌促進剤を (1)配糖体とした場合、 (2)ェ ステル化した場合や、（3)インスリン初期分泌促進剤 100質量部と、ゥルソール酸及 ぴォレアノール酸 1一 99質量部とを混合した場合も上記と同様の作用効果を生じるこ とを本発明者らは確認してレ、る。
[0016] したがって、上述した化合物及び組成物 (インスリン初期分泌促進剤)を有効成分と して含む乘剤 (錠剤、カプセル、粉体、液体又は気体 の薬剤)や、喫蹈ォ料、健靡 禰助 品が撾供可能になる。また、上述レた化合物及び組成物を、パン、麵、 n 子、飲料、砂 II、酒類、油脂、小麦粉及び浦等からなる群より選ば る材料に添加 して食用ネオ料とすることもできる。
[0017] 本 明のインスリン初期分泌促進剤により、副作用の少ない、脾臓を疲弊させない
、血栅螭上昇抑制が可錐になり、糖尿病患者のみならず糠尿病予儸軍とされる挺-界 型糖尿病 者に対する予防^学への黄献も可能となる。 '
[0018] また、インスリン 食 jE後禁早く分泌させ血糠値上昇を抑制し、そ.の綰果インスリン の過剩分?必を防北することは、血橱降下作！のみならず、インスリン抵抗性の予防、 インスリン過剩分泌による肥満防止、中性脂肪の抑制、更に? ίそこから引き起こされ る髙血圧やコレステ ールの蘅種による j脈硕化症の予防にもつながる。
[0019] インスリン初 分泌ィ足進剤を食前、食事と共に、食後又は噙間に服用する とによ り、あるいはインスリン初期分泌促進剤が添加された食 p等を攒取することにより、耱 尿病、 if血圧、高脂血症及ぴ肥満の治療のみならず予防にも褲めて有効であり、雔 康維持を実现することができる。
[0020] 本 明のインスリン初期分铋促進劑に用いられるコロンリン酸は、下 IS 般式（1) で表されるァシルオ シコロソリン酸を脱ァ 'ンル化するステップを傰える製造方法で 得ることができる。
[化 1]
Figure imgf000007_0001
耵正さ,れた用弒 (凝 ) 4/1
す。但し
正された甩紙 (規^ 91J 5
、 R1及 Ό 2は同時に水酸基ではない。
[0021] 上 IBのようにァシルォキシコロンリン酸を ァシル化することで、非常に純度の髙 、 ' (略 100%)コロソリン酸を得ることができる。
[0022] また、本 明のインスリン初朔分必促進剤に用いられるマスリン酸は、下記一般式 ( . 2)で表されるァシルォキシマスリン酸を脱ァシル化するステシプを儸える製造方法で 得ることができる。 '
[化 2]
Figure imgf000009_0001
ここで、式は）中、 及び 8は、それぞれ独立にァシルォキシ墓:ヌは水酸基を示 す。但し、 R "及び は同時に水酸基ではない。
CQ023] 上 ΪΕのようにァシルォキシマスリン酸を脱ァシル化することで、 常に純度の萵 、 ( 略 100%)マスリン酸を得ることができる。
努明の効果
[0024] インスリンを^ J 後すばやく分泌させ、しかも血中グル ースが上畀しな 、時にはィ ンスリンを余分に分泌させないという血糖儸上畀抑制、インスリン抵抗性改齊、肥満 防止、中性脂肪抑制に効果のあるインスリン初期分 促進剤及びその製造方法が 提供される。すなわち、インスリン初期分泌を促進することにより、食後血 修を下げ 、同時にインスリン分泌 ¾S剩を防 するインスリン初 分泌促進剤が据供される。
[0025] このインスリン初 ¾)]分泌促進剤は、食前、食問、 ^後に服用することによって血糠 f[ 一畀 制、肥満防止、中性馴 |】制、インスリン 抗性防止など商血糖から引き起こ
訂正された用紙 ( ί ： ' 5/1 される穉々の病気の予防と健康雜持を可能とする,
釘 '正された用紙 (魏則 91〕 6
[0026] このインスリン初期分泌促進剤は、鈮剤、カプセル、注射、ドリンク剤、 I "歸免体、 り栗、座粟、入浴剤等で使用されるほか、パン、 mm,飲料、酒類、飼料、 e¾i材料 の成分として食有させ、 日常食品や嗜好品などの曰常的製品として使うことができる 図面の簡単な 1¾明
[0027] [図 は、糠 荷 験中の血中インスリン値を表わした図でぁる ( はコ ソリン 酸を投与した Φ合であり、 (b)はプラセボを投与した場令である。
I：図^]図 2は、糠負荷 験中の血着儎を わした図である。（c)はコ Pソリン酸を投与 した場合であり、（ はパナパ莱ェキスを投与-した場合であり、（e)はプラセボを投与 した' である。
[図 3〕図 3は、糠 荷がない状鹧でコロソリン酸とプラセボとを-投与した場合の血糖レ ベルの変化を示す図である。
[ lO図 4は、糠 荷がない状嗨でコ Pソリン酸とプラセボとを投与した揚合の血中ィ ンスリン螭の変ィヒを示す図である。
発明を宾施するための最良の形態
[0028] 本^！阴のインスリン初湖分泌促進剤 ίこ含まれる ロソリン酸、ァシルォキシコロンリン - 酸、マスリン酸、ァシル才キシマスリン酸、ウルソール酸及びォレアノール酸は、パナ バエキスヌはバナパエキス ¾縮物から製造することができ、また、枇粑、桑、グワパを 始めとする多くの裤物からも¾出■精製が可飽である。 - [0029] 特にコロソリン酸につ 、ては、 ¾々の方法で得ることができる。その製造及び糈製 方法としては、エキスなどの抽出方法のほか、槭物犄鹬、楝培虢、微生物応用、醇秦 利用、半合成、合成、；直伝子蟓作镩が食まれる ρν · ,
[003Q] ロソリン瞰を多晕に含有する代 HI的橛物であるパナパのエ スは、パナバを熱水 ヌはメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコーノレ又は れらのアルコールの 永溶液で抽出して;得られる。バナバを? 水や タノール: 00%の溶 に浸'しておい ても、パナパ キスを得ることができる。こうして抽出されたエキスの ΞΐΞ成分は、コロソ リ 酸及びパナパポリフ ノ一ル (バナパ躍、？Ε、 などに食まれるタン ン顒)である 。抽出は以下の方法で行うことができる。
訂正された用紙 ば 9! [0031] パナバエキスの原料としてのバナパ葉は、フィリピンなどで産出するバナバ（
Lagerstroemia speciosa Linn. 又は Pers.)の生葉もしくはそれを乾燥したものである。 生葉の乾燥は自然乾燥、風乾、又は強制乾燥のいずれであってもよい。乾燥は、い わゆるトーステッドドライにより水分含量が 20重量％以下、好ましくは 10重量％以下 となるように行うの力 微生物の生育を防止し力つ保存安定性のために望ましい。
[0032] 乾燥したバナバ葉は、そのまま抽出してもよいが粉碎又は細断して抽出することが 望ましい。乾燥したバナバ葉を熱水もしくはアルコールで抽出し、濃縮する方法及び 条件は特に制限されないが、濃縮物中にコロソリン酸が一定の割合で含有されるよう な方法及び条件を採用することが好ましい。すなわち、パナパエキスを後述するバナ バエキス濃縮物に加ェした場合の濃縮物 1 OOmg当り、コロソリン酸が 0.1— 15mgの 割合で含有されるのが望ましい。さらに、コロソリン酸の含有割合は、濃縮物 lOOmg 当り、 0.2 12mgが好ましく、 0.5 10mgが特に好ましい。好適な抽出の方法及び 条件は、以下のとおりである。
[0033] 方法 1：乾燥したバナバ葉の粉砕化物 (原料)にエタノール又はエタノール水溶液 ( エタノール含量 50— 80重量％)を原料に対して 5— 20重量倍、好ましくは 8— 10重 量倍加えて、常温一 90 C好ましくは約 50 85°Cの温度で 30分ー2時間加熱還流 又はソックスレー抽出する。この抽出を 2 3回繰り返す。
[0034] 方法 2：乾燥したバナバ葉の粉碎化物に対して 3— 20重量倍のメタノール又はメタ ノール水溶液 (メタノール含量 50 90重量％)を加え、方法 1と同様に加熱還流又は ソックスレー抽出して抽出する。抽出の操作は、常温一 65°Cの範囲の温度で 30分一 2時間実施するのが好適である。抽出操作は 1回に限らず 2回以上繰り返して行うこと ができる。
[0035] 方法 3：乾燥したバナバ葉の粉碎ィ匕物に対して 3 20重量倍の熱水を加え、 50 90°C、好ましくは 60— 85°Cの温度で 30分一 2時間加熱還流又はソックスレー抽出 して抽出を行う。
[0036] 上記したパナバエキスの抽出の方法 1一 3は、適宜組み合わせることもできる。例え ば、方法 1及ぴ方法 2を組み合わせて実施することもできる。これらの方法のうち、好 ましいのは方法 1及ぴ方法 2であり、特に好ましいのは方法 1である。 8
[0037] バナバエキスは取扱 、を容易にするため 縮'粹燁してバナバエキス濃縮物に加 ェするのが一般的である。抽 ϋ後の渙毓及ぴ乾燥は、撒縮物が髙ぃ搵度で長時閱 保持されると活性成分が劣化することがあるので比 的短時間で行う tとが望ましい 。そのために減圧下にて *縮及び乾燥を行うのが有利である。上記の方法で将られ ナこ抽出液を »過して 60eCJ¾下の温度で減圧下濃糖し、得られた固形状物を 50〜7 CTCの温度で減圧下 (濃縮時よりも离ぃ滅压下）にて 燥する。こうして将られた園形 物を粉砕して粉末状 獮物を得る。バナバエキス濃縮物は粉末形態に限らず嬷剤 形餵あるレ、は颗 形態の 、ずれに加工してもよ 1/、。このような方法で得られたバナバ エキス攤轄物は、コロソリン酸、パナパポリフエノール及びその他の有 成分を有して いる。
[0038] 上 Sのようにして得られたパナパエキス又はバナパ キス溱獮物から、公知の抽 ¾ 方锌等 (HPLC等の液体クロマトグラフィーによる;? 7法等)を用いて、コロソリン酸以外 の成分 (その他成分)を陴去することで、コロンリン酸 (コロソリン酸 S9%以上食有)を 得ることができる。また、マスリン酸、ウルソール酸、ォレアノール酸は、パナパ キス 又はパナパエキス漉麵物から得られた上記その他成分から得ることができる。
[0039] ロソリン酸 (或いはマスリン酸)は、そのまま用いても良いが、ァシル化 (例えばァセ チル化)して用いてもよく、その後脱アジルイヒ (例えば膦ァセチル化）して用いてもよ ヽ。特にコ ンリン酸 (|£いはマスリン酸)をァシル化 (例えばァセチル化：)した後、 11¾ ァシル化して用 、ることが好ましレ、。ァシル化コロンリン酸からァシル ¾を除くことで、 非常 棘度の高 、 (略 100%〉コロンリン酸を得ることができる。
[0040〕 コロソリン酸をァセチル化する方法は、例えば、上 faで得られたコロソリン酸を卿水 ピリジンに漆解し、無水酢酸を加え、室 51にて: 12剛 UiH度放 した後、反応椿液に 水を加え、クロ口ホル'ムにて襖数回（S回穉度)抽出し、ク Π口ホルム層を硫酸ナトリ ゥ Aにて脱水して、ろ涵にて '幽嬤ナトリウムを除き、ク P ホルムを減 下锊¾して、へ キサンにて再綰 #!するこ tにより爽施することができる。
[0041] また、 ロ:ノリン酸を ァシル化する方法としては、例えば、水酸化力リウ 水酸化 ナトリウム铮のアルカリで加水分解する方法が挙げられる。
[0042] このようにして られ,た ロンリン醱、ァシルォキシ Pソリン酸、マスリン酸、ァシル
訂芘された用紙 (凝則 91) 8/1 キシマスリン
盯正された 紙 ( im) 9
酸、ウルソール酸、ォレアノール酸、ァシルォキシウルソーノレ酸、ァシルォキシォレア ノール酸を用いて、公知の方法を適用して上述したような ϋ剤、麵禰助食品、责用 材科、喫趣材料及ひ5 iii物用飼料を製造できる Ρ
[0043] 上記雌補助食品は、パナパ桀智しくはコロソリン酸を官有する 物を-熱水柚 ¾、 若レくはアルコール袖出にて有効成分を敢り出し、 煉させたパウダー宥しくは液体 を健康禰助食品に混入することによって製造することができる。この健康禰助食品は 、錠剤、カプセル、塗り薬、座藥、点儺 、注射、颗粒、粉体の鶴櫞で用いることがで きる。
[0044] 上 |B 用材料は、パナパ桀稗しくは 口ソリン酸を含有する裤物 水抽出、若し くはアルコール抽 にて有効成分を取り ¾し、乾煉させたパウダー荐しくは液体を愈 用材科に混入することによって用いて製造することができる。なお、食用树 の：^ は色、昧、匂いが重對見されるため、得られる有効成分からタン-ン類、藤緑柰を取 り除いた キス、更にそのエキスを微粉、デキストリンで希釈した粉体等の餾様で用 いることが好まレぃ。なお、この食用林枓は、一般の小麦粉、澱粉、砂精、埠、镟油、 料理用油脂と同じように原树料の一部として、ま 調 材料、調妹料として用いる ことができる。
[0045] 上 IS喫蟝材料とは、例えばタパ などを V、 、、綁巻、菜眷、パイプ、煙管等のどのよ うな便用態様に用いられる喫煙材料も食まれる。具体的には、パナパ菜を細かく刻ん でタバ 葉と大きさを合わせ、混入させるかバナパ乘だけで 卷若しくは蒹卷きにし て喫煙材料として用いられる。一方パナバエキスを タノール、他のアルコールで獰 解し、タバコ禁を浸しそれを乾嵊きせて乘卷、蒋しくは綁卷タパコに供しやすいよう して用いることも可能である。上節喫連材料は、火をつけて燃！?！させその火の近づく 際の高 による萍 成分、または燃焼する際の摔 成分にも効： ¾がある。すなわ ち、気腔 からの上 ia 発成分の吸入はコロソリン酸の処方量が微量であっても大 きな効果が期待できる。これらは喫煙の習惯を利用した ソリン酸の口からの吸収 方浩として用いることができる。
[Q046 本楽明の動物用铜料には、魚類用飼判'も含まれ、家畜やペットに与えることにより、 励物の糖尿病、髙血圧、高脂耻症及び肥満の治癍及び予 することができ、動物の
訂 ΪΕさ^た蹈絨 (規則 91) 10
健康維持を実現することができる。具体的には、パナパ葉若しくはコロソリン酸を含有 する植物を熱水抽出、若しくはアルコール抽出にて有効成分を取り出し、乾燥させて ノ、"ウダ 若しくは液体を取り出し作られたものをペットフーズ若しくは鶏、豚、牛、ャギ などの家禽類、家畜類、養殖用魚類の餌に混入することによって製造することができ る。この動物用飼料は、一般飼料、ペットフーズと同様に食用としても使用可能である 実施例
[0047] 以下、実施例および比較例に基づき本発明をさらに具体的に説明するが、本発明 は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
[0048] (ジァセチルコロソリン酸の製造例 1)
パナバ乾燥葉を粉枠し、熱エタノールで抽出後、減圧濃縮してエタノール抽出物を 得た。エタノール抽出物を水で懸濁後、へキサンで抽出を行い、へキサンエキスを得 た。また、水層を DIAION HP- 20カラムクロマトグラフィーに付し、水、 50%メタノール 、メタノールの順に順次溶出し、それらを減圧下溶媒留去した。
[0049] メタノール抽出画分を無水ピリジンに溶解し、無水酢酸を加え、室温にて 24時間撹 拌した。次いで、反応液に氷水を加え、クロ口ホルムにて 3回抽出した。次に、クロロホ ルム層を無水硫酸マグネシウムにて脱水した後、ろ過にて無水硫酸マグネシウムを 除き、クロ口ホルムを減圧下留去した。
[0050] 得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール- 1 50： 1)にて分離し、更に順相系カラムを用レ、た高速液体クロマトグラフィー (へキサン : 2—プロパノール = 99: 1)にて精製を行い、ジァセチルコロソリン酸を得た。
[0051] (ジァセチルコロソリン酸の製造例 2)
バナバ乾燥葉を粉碎し、熱エタノールで抽出後、減圧濃縮してエタノール抽出物を 得た。エタノール抽出物を水で懸濁後、へキサンで抽出を行い、へキサンエキスを得 た。また、水層を DIAION HP- 20カラムクロマトグラフィーに付し、水、 50%メタノール 、メタノールの順に順次溶出し、それらを減圧下溶媒留去した。
[0052] メタノール抽出画分を無水ピリジンに溶解し、無水酢酸を加え、室温にて 12時間放 ¾した。次いで、反応液に氷水を加え、クロ口ホルムにて 3回抽出した。次に、クロロホ ルム層を無水硫酸ナトリウムにて脱水した後、ろ過にて硫酸ナトリウムを除き、クロロホ ルムを減圧下留去した。得られる残留分をへキサンにて再結晶させることにより、ジァ セチルコロソリン酸 (獰色針状晶）を得た。
[0053] (ジァセチルコロソリン酸の確認）
上記ジァセチルコロソリン酸の製造例 1又は 2で得られた上記ジァセチルコロソリン 酸を薄層クロマトグラフィー（TLC)を用いて確認した。シリカゲルとして Silica gel 60 F254 (Merck)を用レ、、展開溶媒としてクロ口ホルム:メタノール =20 : 1を用いた。コロ ソリン酸及びジァセチルコロソリン酸の Rf値は、 0.21 (コロソリン酸）、 0.59 (ジァセチル コロソリン酸)である力 S、 TLCにて確認した結果、原料であるコロソリン酸が残っていな レ、ことが確認された。
[0054] (ジァセチルマスリン酸の製造例 1)
バナバ乾燥葉を粉砕し、熱エタノールで抽出後、減圧濃縮してエタノール抽出物を 得た。エタノール抽出物を水で懸濁後、へキサンで抽出を行い、へキサンエキスを得 た。また、水層を DIAION HP - 20カラムクロマトグラフィーに付し、水、 50%メタノール 、メタノールの順に順次溶出し、それらを減圧下溶媒留去した。
[0055] メタノール抽出画分を無水ピリジンに溶解し、無水酢酸を加え、室温にて 24時間撹 拌した。次いで、反応液に氷水を加え、クロ口ホルムにて 3回抽出した。次に、クロロホ ルム層を無水硫酸マグネシウムにて脱水した後、ろ過にて無水硫酸マグネシウムを 除き、クロ口ホルムを減圧下留去した。
[0056] 得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノ^ "ル = 1 50： 1)にて分離し、更に順相系カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー (へキサン ： 2—プロパノール = 99： 1)にて精製を行レ、、ジァセチルマスリン酸を得た。
[0057] (ジァセチルマスリン酸の製造例 2)
バナバ乾燥葉を粉碎し、熱エタノールで抽出後、減圧濃縮してエタノール抽出物を 得た。エタノール抽出物を水で懸濁後、へキサンで抽出を行い、へキサンエキスを得 た。また、水層を DIAION HP-20カラムクロマトグラフィーに付し、水、 50%メタノール 、メタノールの順に順次溶出し、それらを減圧下溶媒留去した。
[0058] メタノール抽出画分を無水ピリジンに溶解し、無水酢酸を加え、室温にて 12時間放 12 置した。次いで、反応液に氷水を加え、クロ口ホルムにて 3回抽出した。次に、クロロホ ルム層を無水硫酸ナトリウムにて脱水した後、ろ過にて硫酸ナトリウムを除き、クロロホ ルムを減圧下留去した。得られる残留分をへキサンにて再結晶させることにより、ジァ セチルマスリン酸 (無色針状晶)を得た。
[0059] (ジァセチルマスリン酸の確認）
上記ジァセチルマスリン酸の製造例 1又は 2で得られた上記ジァセチルマスリン酸 を薄層クロマトグラフィー（TLC)を用いて確認した。シリカゲルとして Silica gel 60 F254 (Merck)を用い、展開溶媒としてクロ口ホルム：メタノール =20 : 1を用いた。マス リン酸及ぴジァセチルマスリン酸の Rf値は、 0.21 (マスリン酸）、 0.59 (ジァセチルマスリ ン酸)である力 S、 TLCにて確認した結果、原料であるマスリン酸が残っていないことが 確認された。
[0060] (ジァセチルコロソリン酸（或いはジァセチルマスリン酸）の脱ァセチル化）
1規定の水酸ィヒカリウムのメタノール溶液に、上記ジァセチルコロソリン酸 (或いはジ ァセチルマスリン酸)を加え、室温で 2時間放置し、脱ァセチル化を行った。次いでィ オン交換膜にて中和を行うことにより、高純度のコロソリン酸 (或いはマスリン酸)を得 た。
[0061] (高純度コロソリン酸 (或いはマスリン酸)の確認）
得られた上記高純度のコロソリン酸 (或いはマスリン酸)の純度を高速液体クロマトグ ラフィーを用いて確認した。このときの条件は、移動層として MEH: 0. 05%TFA=8 5 : 15を用い、カラムとして YMCPACKODS(4.6mm LD X 250mm)を用いた。得ら れた成分の UV(210nm)を測定することにより、コロソリン酸 (或いはマスリン酸）の純 度は略 100%であることが確認された。
[0062] (試験例 1：インスリン初期分泌促進作用の確認）
次に、以下の試験により、得られたコロソリン酸がインスリン初期分泌促進作用を有 していることを確認した。ダブルプラインド 'クロスオーバー方式により、コロソリン酸又 はプラセボ投与後に糖負荷試験を行レ、、血中インスリン値 (IRI： immunoreactive insulin)を測定した。
[0063] まず、被験者である境界型糖尿病の患者 31名に対して、コロソリン酸 (純度 99%以 13 上、 lOmg)又はプラセボを経口投与し、その直後に採血し、そのときの血中インスリ ン値を 0分での値とした。採血後、ただちにグルコース 75gを被験者に経口投与して 糖負荷試験を開始し、 30分、 60分、 90分、 120分及ぴ 180分経過後に採血を行い 、血中インスリン値を測定した。
[0064] 図 1は、糖負荷試験中の血中インスリン値を表わした図である。横軸は糖負荷試験 開始後の時間 (分)を表わし、縦軸は IRI( μ U/mL)を表わす。 (a)はコロソリン酸を 投与した場合の図であり、 (b)はプラセボを投与した場合の図である。
[0065] 図 1に示した結果から明らかなように、コロソリン酸を投与すると、プラセボを投与し た場合に比べて、糖負荷試験開始 30分後において有意に血中インスリン値の上昇 力 S認められた (pく◦. 05)。また、その一方で、糖負荷試験開始 120分後において有 意に血中インスリン値の低下が認められた (pく 0. 05)。
[0066] 以上から、コロソリン酸はインスリン初期分泌を促進することが明らかとなった。また、 ' 血糖値が上昇しない時にはインスリンを余分に分泌させないことも明らかとなった。
[0067] (試験例 2：血糖降下作用の確認）
以下の試験により、コロソリン酸が血糖降下作用を有していることを確認した。ダブ ルプラインド'クロスオーバー方式により、コロソリン酸、バナバエキス又はプラセボ投 与後に糖負荷試験を行レヽ、血糖値 (血漿グルコース濃度)を測定した。
[0068] まず、被験者 35名に対して、コロソリン酸 (純度 99%以上、 lOmg)、バナバエキス（ 商品名：コロソリア M、株式会社ユース'テクノコーポレーション製、コロソリン酸量が 1 Omgとなるように投与)又はプラセボを経口投与し、その直後に採血し、そのときの血 糖値を 0分での値とした。採血後、ただちにグルコース 75gを被験者に経口投与して 糖負荷試験を開始し、 30分、 60分、 90分、 120分及ぴ 180分経過後に採血を行い 、血糖値を測定した。
[0069] 図 2は、糖負荷試験中の血糖値を表わした図である。横軸は糖負荷試験開始後の 時間 (分)を表わし、縦軸は血漿グルコース濃度 (mgZdL)を表わす。（c)はコロソリ ン酸を投与した場合の図であり、（d)はパナバ葉エキスを投与した場合の図であり、 ( e)はプラセボを投与した場合の図である。
[0070] 図 2に示した結果から明らかなように、コロソリン酸を投与すると、プラセボを投与し 14 た場合に比べて、糖負荷試験開始 90分後及び 120分後において有意に血糖値の 低下が認められた (Pく 0. 05)。以上から、コロソリン酸は血糖降下作用を有すること が明らかとなった。
[0071] (試験例 3：糖依存性インスリン初期分泌促進作用の確認）
3名の境界型糖尿病患者（55歳男性、 54歳男性及び 45歳男性)を午後 8時から絶 食させ (糖負荷なし）、翌日の午前 9時に、偽薬 (プラセボ)を 1回、実薬 (コロソリン酸） を 1回与え、その後の血糖レベル (血糖値)と血中インスリン値の変化を測定した。な お、治験者には一切偽薬、実薬の情報は与えられな力 た (クロスオーバ 、ダブル ブラインド)。また、コロソリン酸は 1回 (単回)で 10mg投与され、試験は各 2回行なわ / o
[0072] 試験の結果を以下の表 1に示す。
[表 1]
15
掣ψp鹏ϊ ¾ fι鲴 *μt 1 ^) - ( Λ Λr i V ¾ w _ uΓ <·- , , , , ,
Figure imgf000021_0001
[0073] 図 3は、糖負荷がない状態でコロソリン酸とプラセボとを投与した場合の血糖レベル の変化を示し、図 4は、糖負荷がない状態でコロソリン酸とプラセボとを投与した場合 の血中インスリン値の変化を示す。図 3及ぴ 4において、コロソリン酸を投与した場合 とプラセボとを投与した場合とで、血糖レベル及び血中インスリン値に有意差はなぐ 本発明のインスリン初期分泌促進剤が、糖依存性インスリン初期分泌促進剤であるこ とが判明した。
[0074] (試験例 4 :健康捕助食品の作製例） [商品 1 :錠剤及びドリンク]
錠剤又はドリンクの全質量に対してコロソリン酸が 0· 18質量％となるように錠剤又 はドリンクにコロソリン酸を添加した。
[0075] 上記濃度とすることにより、微量元素や他の栄養成分を享受することができる。特に 血糖が気になる人に有効である。なお、用途'目的 '形'量に合わせて希釈することも 可能である。
[0076] [商品 2:ヨーグルト〕
ヨーグルト 1パック lOOg中、コロソリン酸 lmgとなるようにしてコロソリン酸含有ョーグ ルトを得た。なお、ノンシュガーヨーグルトの場合は、例えば、加える糖の質量 3. 9g に対してコロソリン酸 Imgとなるようにした。
[0077] (試験例 5 :食用材料の作製〉
[商品 3 ··パン]
下記表 2に示す処方に従い、 1食あたりコロソリン酸 lmg摂取となるようにパンを作 製した。
[表 2]
Figure imgf000022_0001
[0078] く作り方 >
強力粉、ドライイースト、塩、コロソリン酸、砂糖、スキムミルク、ぬるま湯を混合し、こ の混合物をこねながらバタ一を混ぜた。混合物が固まり始めたら更に 15分こねること により生地を作製した。
[0079] 次レ、で、この生地を 40°Cで 60分発酵させ、十分に膨らんだら、この生地を 2つに切 り分け、内部のガス抜いた。そして、ガス抜きした生地を丸め、 パン型に入れて 10 17 分載置した。さらにこの生地をそのままもう一度 40°Cで 30分発酵させ、体積が 2倍一 3倍となったら 170°Cで 25分焼くことによってパンを得た。
[商品 4:シュークリーム]
下記表 3及び表 4に示す処方に従い、 1個あたりコロソリン酸 lmg摂取となるように シュークリーム 12個分を作製した。
[表 3]
[表 4]
Figure imgf000023_0001
く作り方 >
まず、鍋に生地用の牛乳、水、バター、塩を入れ加熱した。バターが溶けたら加熱 を止めて薄力粉を入れた後、再度 2— 3分混合物を加熱した。これに溶いた卵を入れ て混ぜ、オープンペーパーを敷いた天板に生地を円状に絞り出した。形を整えた後 、混合物を 190°Cで 15分間オーブンで焼き、更に温度を 180°Cから 160°Cに下げて 15分焼いた。その後、そのままの状態で 5分間乾燥させシユー生地を得た。 18
[0082] カスタードクリームは、鍋に牛乳、コロソリン酸、糖を入れて加熱した。沸騰直前で加 熱を止め、バエラエッセンス、コアントローを加えた。これに粉類と溶いた卵黄とを混 ぜ、混合物がなめらかになったら更にパターを混ぜて、これを冷蔵庫に入れて冷やし た。次いであわ立てた生クリームを冷やした混合物に混ぜてカスタードクリームとした
[0083] 上述の焼いたシユー生地にカスタードクリームを入れて、仕上げに粉砂糖を上から ふるうことによりシュークリームを作製した。
[0084] [商品 5 :その他]
その他としてチョコレート、プリン、チーズケーキ、サラダドレッシング、だし、醤油、 みそ等にも糖類の代わりにコロソリン酸デキストリンを添加することができる。なお、 1 食あたりコロソリン酸 lmg摂取となるようにすることが好ましい。
産業上の利用可能性
[0085] インスリン初期分泌を促進することにより、食後血糖値を下げ、同時にインスリン分 泌過剰を防止するインスリン初期分泌促進剤及ぴその製造方法、並びにインスリン 初期分泌促進剤を用いた薬剤、健康補助贪品、喫煙材料、食用材料及び動物用飼 料が提供される。

Claims

19
請求の範囲
[1〕 コ 13ソリン酸、ァシルォキシ 3ロソリン酸、マスリン酸及びァシルォキシマスリン酸から なる群より選ばれる少なくとも 1つの薬劾成分を金質： の 99 量0 /0以上食有するイン スリン娜分泌促進剤。
[2] コロンリン酸、アジルォキシコロンリン酸、マスリン酸及ぴァシルォキシマスリン酸から なる群より遞ばれる少なくとも 1つの梨効成分が、 ロンリン酸である請求項 1¾蛾のィ ンスリン初期分泌促進剤。
[3] コロソリン酸、ァシルォキシコロソリン酸、マスリン酸及ぴァシルォキシマスリン酸から なる より 5 ばれる少なくとも 1つ.の乘効成分が、マスリン酸である膪求项： LfB のィ . ンスリン初期分?必促進剤。
[4] 前 ffl鵜効成分を金 ' の 100¾澉° /。食有する髒求项 1記蛾のインスリン初期分泌 促進剤。
[5] ロソリン酸を金! ¾1の 99質泄％以上食有し、マスリン酸を全^！:の 量。/。 満 食有する^求項 1 離のインスリン初期^ ί足進剤。
[6〕 前 IBァシルォキシコ口ソリン酸はアヤチルコ pン酸である 求项 1 IB载のインスリ ン初期分泌促 剤。
[7] 前 |Sァシルォキシマスリン酸はァセチルマスリン酸である^求項 1記蛾のインスリン 初期分秘、促進剤。
Figure imgf000025_0001
[9] 餽求項 1IE載のインスリン初-期分絍俾獰剤を ステル化してなるインスリン初细分 泌促進剤。
[10] 請求项 1記嗨のインスリン初-期分泌保進-剤 100 部と、ウルンール酸及びォレア ノール酸 1〜99 纛部と、からなるインスリン初; W分泌保進剤 p
[π] 糖依存 である謂求项； i a戟のインスリン初坝分泌促進剤 ft
2] 諫求项 のインスリン初細分 ¾促進剤を '贫有する薬剤
[13] 請求项： i のインスリン初细分泌促進剤を翕有する喫煙;!ォ料。
[14] 艄求项 iia のインスリン初瑚分泌促進剤を含有する ΊΪ助 &品。
訂正された/!紙 (規則 91) 20
〔15〕 請求项 i記載のインスリン初期分 足進剤を、パン、 m,菓子、飲料、砂鱭、酒類
、湖旨、小麦粉及び灘粉等からなる群より選ば 材料に添力 13した愈用材料。
[16] 請求項 lfB載のインスリン初期分?必促進剤を含有する動物用铜料 0
[17] 下 IS—般式 (1)で崁されるァシルォキシコロソリン酸を脱ァシル化するステップを偏 える、高純度コロソリン酸の製造方法。
[似]
Figure imgf000026_0001
[式 (1)中、; R1及び]^は、それぞれ独 ίΐにァシルォキシ基又は水酸基を示す。但し、 及び R2は同時に水酸基ではない a ]
[18〕 下 一般式 (2)で嶔されるァシルォキシマスリン酸を脱アシノ.レ化するステップをf える、髙純度マスリン酸の製造方法 D
[化 2]
Figure imgf000026_0002
[式 (2)中、 R"及ぴ 2は、それぞれ独 にァシルォキシ 又は水酸 示す。佴し
訂正された用紙 細 20/1
訂正された用紙nim) 21
及び R12は同時に水酸基ではない。 ]
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7994179B2 (en) 2007-12-20 2011-08-09 Astrazeneca Ab Carbamoyl compounds as DGAT1 inhibitors 190
US8003676B2 (en) 2006-05-30 2011-08-23 Astrazeneca Ab 1,3,4-oxadiazole derivatives as DGAT1 inhibitors
US8188092B2 (en) 2009-06-19 2012-05-29 Astrazeneca Ab Substituted pyrazines as DGAT-1 inhibitors
JP2014515610A (ja) * 2011-04-18 2014-07-03 アール・ジエイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー タバコからグリセリンを生成するための方法
JP2015535223A (ja) * 2012-10-22 2015-12-10 オロン エス．ピー．エー． 酢酸アビラテロンの精製方法
US9265284B2 (en) 2014-01-17 2016-02-23 R.J. Reynolds Tobacco Company Process for producing flavorants and related materials
US9289011B2 (en) 2013-03-07 2016-03-22 R.J. Reynolds Tobacco Company Method for producing lutein from tobacco
US10499684B2 (en) 2016-01-28 2019-12-10 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-derived flavorants
US10881133B2 (en) 2015-04-16 2021-01-05 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-derived cellulosic sugar
JP6906830B1 (ja) * 2021-03-17 2021-07-21 株式会社東洋新薬 経口組成物、筋肉増強用組成物並びに抗肥満用組成物
US11091446B2 (en) 2017-03-24 2021-08-17 R.J. Reynolds Tobacco Company Methods of selectively forming substituted pyrazines

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7893263B2 (en) * 2004-07-08 2011-02-22 Laila Nutraceuticals Structural analogs of corosolic acid having anti-diabetic and anti-inflammatory properties
JP2008255085A (ja) * 2007-04-04 2008-10-23 Tokiwa Shokubutsu Kagaku Kenkyusho:Kk 枇杷葉からの高純度コロソリン酸及び高純度ウルソール酸の製造方法
JP5627335B2 (ja) * 2010-08-20 2014-11-19 花王株式会社 トリテルペンアルコールの製造方法
CN102166274B (zh) * 2011-02-25 2012-05-23 四川大学 从无患子中提取小肠α-葡萄糖苷酶抑制剂的方法
CN103945852B (zh) * 2011-12-01 2016-10-19 杭州本生药业有限公司 2-位取代的齐墩果酸衍生物、及其制备方法和应用
EP2786757B1 (en) 2011-12-01 2017-08-16 Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted oleanolic acid derivative, method preparing for same, and application thereof
KR101472086B1 (ko) * 2012-06-04 2014-12-16 광주과학기술원 밤나무-유래 화합물 또는 밤나무 추출물을 포함하는 당뇨 예방 또는 치료용 조성물
CN105622705B (zh) * 2015-11-02 2017-08-25 深圳职业技术学院 提取大叶紫薇中熊果酸和2a‑羟基熊果酸的方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5371055A (en) * 1976-12-08 1978-06-24 Chugai Pharmaceut Co Ltd Preparation of steroid derivs.
JPH08214895A (ja) * 1995-02-10 1996-08-27 Hayashibara Biochem Lab Inc う蝕抑制剤とその製造方法並びに用途
JPH093089A (ja) * 1995-06-21 1997-01-07 Mitsui Norin Kk 新規ポリフェノール配糖体、その製造法およびその用途
JP2000086644A (ja) * 1998-09-14 2000-03-28 Hokko Chem Ind Co Ltd 新規アンヒドロデオキシイノシトールとグリコシダーゼ阻害剤
JP2001213778A (ja) * 2000-02-03 2001-08-07 Pola Chem Ind Inc 負荷ストレス軽減剤及びそれを含有する皮膚外用剤
WO2002078468A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-10 The Nisshin Oillio, Ltd. Aliment ou boisson pour maladie ou trouble vasculaire
US20030165581A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-04 Peng Wang Compositions for treating diabetes mellitus, methods of use and manufacturing process of the same

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55122715A (en) * 1979-03-13 1980-09-20 Res Inst For Prod Dev Antidiabetic agent
JPH05310587A (ja) * 1992-03-11 1993-11-22 Itouen:Kk バナバ葉抽出物と使用方法並びに抗糖尿病剤
JP2000169384A (ja) * 1998-12-09 2000-06-20 Yuusu Techno Corporation:Kk 血糖値上昇抑制乃至下降用組成物
DE60015847T2 (de) * 1999-05-25 2005-10-27 Use Techno Corp., Fukuchiyama Flüssige Zubereitung zum Verdampfen gegen Erhöhung des Blutzuckerspiegels und Verdampfer für dieselbe
KR20030064799A (ko) * 2000-11-30 2003-08-02 닛신 오일리오 가부시키가이샤 미백용 음식물 및 경구 미백제
JPWO2002052956A1 (ja) * 2000-12-27 2004-04-30 日清オイリオ株式会社 抗腫瘍用飲食物
JP2005027892A (ja) * 2003-07-04 2005-02-03 Aruze Corp ゲーム提供システムおよびゲームサーバ
JP4088564B2 (ja) * 2003-07-04 2008-05-21 アルゼ株式会社 麻雀ゲーム提供システムおよび麻雀ゲームサーバ

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5371055A (en) * 1976-12-08 1978-06-24 Chugai Pharmaceut Co Ltd Preparation of steroid derivs.
JPH08214895A (ja) * 1995-02-10 1996-08-27 Hayashibara Biochem Lab Inc う蝕抑制剤とその製造方法並びに用途
JPH093089A (ja) * 1995-06-21 1997-01-07 Mitsui Norin Kk 新規ポリフェノール配糖体、その製造法およびその用途
JP2000086644A (ja) * 1998-09-14 2000-03-28 Hokko Chem Ind Co Ltd 新規アンヒドロデオキシイノシトールとグリコシダーゼ阻害剤
JP2001213778A (ja) * 2000-02-03 2001-08-07 Pola Chem Ind Inc 負荷ストレス軽減剤及びそれを含有する皮膚外用剤
WO2002078468A1 (fr) * 2001-03-30 2002-10-10 The Nisshin Oillio, Ltd. Aliment ou boisson pour maladie ou trouble vasculaire
US20030165581A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-04 Peng Wang Compositions for treating diabetes mellitus, methods of use and manufacturing process of the same

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IVORRA M. D. ET AL.: "Effect of Tormentic Acid on Insulin Secretion in Isolated Rat Islets of Langerhans", PHYTOTHERAPY RESEARCH, vol. 3, no. 4, 1989, pages 145 - 147, XP002904574 *
IVORRA M. D. ET AL.: "Hypoglycemic and Insulin Release Effects of Tormentic Acid: A New Hypoglycemic Natural Product", PLANTA MEDICA, vol. 54, no. 4, 1988, pages 282 - 286, XP002904575 *
TALAPATRA B. ET AL.: "Lagerenyl Acetate and Lagerenol, Two Tetracyclic Triterpenoids with the Cycloartane Skeleton from Lagerstroemia Lancasteri", PHYTOCHEMISTRY, vol. 22, no. 11, 1983, pages 2559 - 2562, XP002904578 *
VARMA R. S. ET AL.: "Triterpenoids of Callistemon Lanceolatus Leaves", PHYTOCHEMISTRY, vol. 14, 1975, pages 1675 - 1676, XP002904577 *
YAMAGUCHI T. ET AL.: "The Cytotoxic Principles of Hyptis Capitata and the Structure of the New Triterpenes Hyptatic Acid-A and -B", PHYTOCHEMISTRY, vol. 27, no. 10, 1988, pages 3213 - 3216, XP002904576 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8003676B2 (en) 2006-05-30 2011-08-23 Astrazeneca Ab 1,3,4-oxadiazole derivatives as DGAT1 inhibitors
US7994179B2 (en) 2007-12-20 2011-08-09 Astrazeneca Ab Carbamoyl compounds as DGAT1 inhibitors 190
US8188092B2 (en) 2009-06-19 2012-05-29 Astrazeneca Ab Substituted pyrazines as DGAT-1 inhibitors
JP2014515610A (ja) * 2011-04-18 2014-07-03 アール・ジエイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー タバコからグリセリンを生成するための方法
US9458476B2 (en) 2011-04-18 2016-10-04 R.J. Reynolds Tobacco Company Method for producing glycerin from tobacco
JP2015535223A (ja) * 2012-10-22 2015-12-10 オロン エス．ピー．エー． 酢酸アビラテロンの精製方法
US9289011B2 (en) 2013-03-07 2016-03-22 R.J. Reynolds Tobacco Company Method for producing lutein from tobacco
US9265284B2 (en) 2014-01-17 2016-02-23 R.J. Reynolds Tobacco Company Process for producing flavorants and related materials
US10188137B2 (en) 2014-01-17 2019-01-29 R.J. Reynolds Tobacco Company Process for producing flavorants and related materials
US10881133B2 (en) 2015-04-16 2021-01-05 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-derived cellulosic sugar
US10499684B2 (en) 2016-01-28 2019-12-10 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-derived flavorants
US11091446B2 (en) 2017-03-24 2021-08-17 R.J. Reynolds Tobacco Company Methods of selectively forming substituted pyrazines
US11891364B2 (en) 2017-03-24 2024-02-06 R.J. Reynolds Tobacco Company Methods of selectively forming substituted pyrazines
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