JP2015535223A

JP2015535223A - 酢酸アビラテロンの精製方法

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Publication number: JP2015535223A
Application number: JP2015537288A
Authority: JP
Inventors: マルコアルペジャーニ，; タニアクリスティアーノ，; ユージニオクチェッティ，
Original assignee: オロンエス．ピー．エー．
Priority date: 2012-10-22
Filing date: 2013-10-21
Publication date: 2015-12-10
Also published as: ITMI20121788A1; IL238386A0; US9340571B2; KR20150079614A; BR112015008855A2; CA2888826A1; WO2014064032A1; EP2909225B1; AU2013336781A1; DK2909225T3; EP2909225A1; IL238386A; ES2596245T3; US20160052958A1

Abstract

本発明は、水性溶媒中のポリマー樹脂による処理によって粗酢酸アビラテロンを精製する方法に関する。精製された生成物は単純な凝集および濾過によって抽出される。【選択図】なし

Description

本発明は水性溶媒中のポリマー樹脂による処理によって粗酢酸アビラテロンを精製する方法に関する。精製された生成物は単純な凝集および濾過によって抽出される。

酢酸アビラテロンは、（３β）−１７−（３−ピリジニル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−イルアセタートの化学名であり、活性代謝物アビラテロンのプロドラッグであり、酵素ＣＹＰ１７の選択的抑制剤である。

酢酸アビラテロンは、成人男性の前立腺がん治療のための新規薬剤の有効成分である。

酢酸アビラテロンの調製については、当初特許文献１に開示された。

合成スキームは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンによる処理によってデヒドロエピアンドロステロン−３−アセタート（Ｉ）を対応するエノールトリフラート（ＩＩ）へ変換することを含む。

３β−アセトキシアンドロスタ−５，１６−ジエン−１７−イルトリフルオロメタンスルホナート（ＩＩ）とジエチル（３−ピリジル）ボランとの鈴木反応が、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製される粗酢酸アビラテロンを生成し、これはエチルエーテルおよび石油エーテルの混合物により溶離され、最終的にヘキサンにより結晶化される。

前記条件下で得られた粗酢酸アビラテロンは、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの存在下で酢酸を除去することから生じる、相当量の以下の不純物（ＩＶ）を含有している（非特許文献１）。

２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンというさらに一般的で、低価格の基剤の使用については、特許文献２で特許請求されており（さらに特許文献３および特許文献４を参照）、中間生成物ＩＩ形成反応が完了していなくても、とりわけ不純物ＩＶの形成は前記基剤を用いることによって避けられ、鈴木反応後に得られた粗酢酸アビラテロンは、相当量のデヒドロエピアンドロステロン−３−アセタート（Ｉ）を含有している。前記粗生成物はメタンスルホン酸によるＩＩＩの塩化によって精製することができる（特許文献５、さらに特許文献６および特許文献７参照）。しかし、イソプロピルアルコールで再結晶させた後でさえ、こうして得られたメシラートの純度はあまり高くなく（粗生成物の純度９０％未満、精製された生成物の純度約９６％）、最終的な収率はかなり低い。

硫酸による塩の形成、ＩＩＩへの再変換、ならびにジクロロメタン／石油エーテルおよびエタノール／水からの最終結晶化によって粗生成物ＩＩＩを精製することを含む手順が特許文献８に開示されている。得られた生成物の収率および品質は公表されておらず、無水酢酸／ＤＭＡＰによる処理が最終結晶化前に実施される。

酢酸アビラテロンを調製する他の方法が特許文献９に開示されている。

この方法の主要な中間生成物は、デヒドロエピアンドロステロンＶからヒドラゾンＶＩを経る２つの工程で得られた１７−ヨード−アンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オールＶＩＩである。ヨウ化ビニルＶＩＩとジエチル(３−ピリジル)ボランの鈴木反応によってアビラテロンＶＩＩＩが生成され、その後、アセチル化されて酢酸アビラテロンＩＩＩを与える。

この方法は、非特許文献２に詳細が記載されている。

前記スキームで説明された合成方法の場合と同様に、この方法はまた、粗酢酸アビラテロンの精製のための綿密な手順を必要とし、これは有機溶媒で繰り返される結晶化とともに１つの順相（シリカ）クロマトグラフィー工程及び１つの逆相（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ−８）クロマトグラフィー工程を含む（前記記載の公報を参照）。この綿密な精製手順は、ＶＩＩとＶＩＩＩとのＨｅｃｋ型反応によるＶＩＩＩの合成中に形成されアセチル化後に「二量体」ＩＸを与える重要な不純物を除去するために主に必要とされる。

前記クロマトグラフィー手順のすべてが、工業規模で酢酸アビラテロンを製造するのに用いるには適していない。

ＥＰ０６３３８９３ＷＯ２００６／０２１７７７ＥＰ１７８１６８３ＵＳ８２３６９４６ＷＯ２００６／０２１７７６ＥＰ１７８９４３２ＵＳ８０７６４７４ＩＰＣＯＭ０００２１１１３９ＤＥＰ０７２１４６１

「ジャーナルオブメディシナルケミストリー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（アメリカ合衆国）、１９９５年、３８、ｐ．２４６３−ｐ．２４７１「オーガニックプレパレーションアンドプロセデュアズインターナショナル（ＯｒｇａｎｉｃＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）」（アメリカ合衆国）、１９９７年、２９、ｐ．１２３−ｐ．１２８「オーガニックプレパレーションアンドプロセデュアズインターナショナル（ＯｒｇａｎｉｃＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）」（アメリカ合衆国）、１９９７年、２９、ｐ．１２３−ｐ．１３４

以前の当技術分野に記載の精製方法が適用された場合、存在している不純物を完全に除去することがきわめて困難であり、さらに、この手順は困難が多く、損失がきわめて大きい。

現在では驚くべきことに、工業規模で容易に実施される低コストの精製方法によって酢酸アビラテロンが高収率かつ高純度で得られることが見出されている。

本発明は、酢酸アビラテロンの調製に用いられる合成方法に関係なく、粗生成物から酢酸アビラテロンを精製する方法を提供する。その方法は、粗生成物溶液を調製すること、ポリマー樹脂に吸収させること、および水および溶離剤としての極性溶媒の混合物を用いてこの樹脂から酢酸アビラテロンを溶離させることを含む。

本発明による方法では、粗酢酸アビラテロンの純度は一般的に５０〜９５％の範囲である。精製後に得られた生成物の純度は９９．５％超であり、精製後に存在する不純物の純度はそれぞれ０．１０％を上回らない。さらに、本発明による前記の精製方法はきわめて効率的に重金属を除去し、粗酢酸アビラテロンを得るために用いられたパラジウム（粗生成物に相当量で存在する）は本発明により精製された酢酸アビラテロンで検知されない。

用いられる精製技法は、疎水性相互作用クロマトグラフィーであることが好ましい。樹脂はアクリルまたはスチレンジビニルベンゼンマトリックスを有することができ、官能基を有しない。

例えば、ＤｉａｉｏｎＨＰ又はＳＰ樹脂（三菱）またはＡｍｂｅｒｌｉｔｅＸＡＤ（ＲｏｈｍおよびＨａａｓ）を使用することができる。

使用される樹脂の粒度分布は５０〜６００μｍの範囲とすることができ、６０〜２００μｍの範囲が好ましい。

使用される樹脂はカラムからこれを除去する必要がなく、多サイクルで容易に再生、平衡させることができる。樹脂はまた、その選択能力を著しく低下させることなく、きわめて多数のサイクルで使用することができる。

粗酢酸アビラテロンは一般的にメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランもしくはアセトンなどの最少量の有機溶媒または水と有機溶媒の混合物に溶解される。粗生成物の最終濃度は１０〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲であることが好ましい。溶解温度は１５〜４０℃の範囲であることが好ましい。

不溶性物質のすべてを濾過して除去することができる。

上記のとおり可溶化された粗アビラテロンを有機溶媒／水または有機溶媒／水性緩衝剤の混合物で平衡された樹脂を含有するカラムに入れ、生成物と樹脂との間に疎水性結合を形成させる。

入れる生成物の量は樹脂１リットルあたり５〜５０グラムとすることができ、樹脂１リットルあたり１０〜３０グラムが好ましい。

使用される溶媒は、例えば、メタノール、イソプロパノール、エタノール、アセトニトリルもしくはアセトンまたはこれらの混合物とすることができる。

水性緩衝剤を使用する場合、水溶液はアルカリ金属、またはリン酸などの無機酸のアンモニウム塩もしくはギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸のアンモニウム塩、またはトリス−(２−ヒドロキシメチル)−アミノメタン塩酸塩（ＴＲＩＳ−ＨＣｌ）などの他の塩を含有することが好ましい。緩衝剤溶液のモル濃度は１０〜３００ｍＭの範囲とすることができ、１０〜１００ｍＭの範囲が好ましい。

出発混合物の溶媒の濃度は、生成物と樹脂との間に疎水性結合が形成される濃度でなければならず、一般的に３０〜８０％の範囲である。

溶離（均一濃度または勾配モードで）は溶媒の濃度が増加している混合物で実施されることが好ましい。

溶離速度は１時間あたり樹脂の量に対する溶媒の量を０．５〜２．０の範囲とすることができる。

溶離液は一般的に、高純度のアビラテロンを含有するフラクション、任意でかなりの不純物を含有するフラクションを収集する手順が確立されているＴＬＣ、ＧＣまたはＨＰＬＣなどの好適な分析技法によってフラクションに収集され分析される。

最適な作業条件下では、高純度の酢酸アビラテロンのフラクションは通常、ベッド体積４〜８の溶離剤混合後に収集される。

樹脂の再生を含むクロマトグラフィー工程全体は一般的に、ベッド体積６〜１２の溶離剤を必要とする。

純度９９．５％超の酢酸アビラテロンを含有するフラクションは、真空下で凝集され、残留量は当初量の５〜４０％となる。このように溶媒は部分的または全体的に除去され、酢酸アビラテロンは残りの水相に不溶化されている。

その後、生成物は濾過または遠心分離によって抽出され、結晶は最少量の水で洗浄される。

母液中の生成物損失は通常１％を下回る。

生成物は真空下、一般的に３０〜６０℃の範囲の温度で乾燥させることができる。

一般的に、ＨＰＬＣ純度が９９．５〜９９．８％の範囲であり、試金が９９％を超える白色結晶質生成物が得られる。

本特許出願に関連する精製に使用される樹脂は、幾度も再利用することができる。各クロマトグラフィー実施後に樹脂を再生させる必要はない。樹脂は一定数のサイクル後に製造者の指示書に従って容易に再生させることができる。

本方法は現在さらに、以下の実施例によって説明される。

− ビニルトリフラートＩＩによる粗酢酸アビラテロンの合成
塩化メチレン（２．５Ｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３７ｍＬ）およびピコリン（７５ｍＬ）を順番に塩化メチレン（２．５Ｌ）中のプラステロンアセテート（２５０ｇ）溶液に添加し、温度を−５℃〜０℃に維持し、約２時間撹拌しながら放置した。温度が１０℃を超えないように冷水（３．７Ｌ、０〜２℃）を添加後、有機相を分離させ、２ＮＨＣｌの冷水溶液で洗浄し、その後に塩化ナトリウムで洗浄した。その後、混合物を真空下で凝集させ、油性残留物（約３４０ｇ）を得る。

こうして得られた粗ビニルトリフラート（ビニルトリフラートおよびプラステロンアセテートが約４：１の混合物）をテトラヒドロフラン（３．７Ｌ）に溶かす。不活性ガス環境下で、ジエチル(３−ピリジル)ボラン（９０ｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムＩＩクロリド（３．８ｇ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）を入れる。約１時間、得られた混合物を還流させ、その後、室温に冷却し、酢酸エチル（２．５Ｌ）および水（２．５Ｌ）を添加する。水相を酢酸エチル（１．４Ｌ）で逆抽出し、複合有機相を脱色炭（約１００ｇ）で処理し、その後、真空下で凝集させ、油として粗酢酸アビラテロン（３２０ｇ、純度約８７ｇ、試金５１％）を得る。

− ヨウ化ビニルＶＩＩによる粗酢酸アビラテロンの合成
不活性ガス環境で、テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）中の１７−ヨードアンドロスタ−５，１６−ジエン−３β−オール（非特許文献３）（９０ｇ）にジエチル(３−ピリジル)ボラン（４０ｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムＩＩクロリド（１．５ｇ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）を添加する。反応が完了するまで、得られた混合物を還流させ（約５０時間）、その後、室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（１Ｌ）を添加する。有機相を分離させ、５％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。その後、残留物を真空下で凝集させ、その凝集物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約６００ｍＬ）に溶かし、（０〜５℃で）濾過して単離し、４０℃で１６時間、真空下で乾燥させ、砂状固体を得る。

こうして得られた粗アビラテロン（約６４ｇ）を塩化メチレン（３５０ｍＬ）に溶かし、得られた混合物を−５℃〜０℃の温度に冷却し、無水酢酸（１３０ｍＬ）を添加し、その後、トリエチルアミン（１９０ｍＬ）を添加し、−５℃〜０℃の温度を維持する。室温で約２５時間、混合物を撹拌させ、その後、水で洗浄し、真空下で凝集させ、残留物をアセトン（２５０ｍＬ）に溶かす。得られた固体を（０〜５℃で）濾過して単離し、４０℃で１６時間、真空下で乾燥させる（約４６ｇ、純度８２．５％、試金約７３％）。真空下で母液を凝集させ、油としての粗酢酸アビラテロンの第２のフラクション（５４ｇ、純度７４％、試金約４５％）を得る。

− ビニルトリフラートＩＩによる粗酢酸アビラテロンの合成
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２３５ｇ）を塩化メチレン（５Ｌ）中のプラステロンアセテート溶液（２５０ｇ）に滴下させ、−５℃〜０℃の温度を維持し、無水炭酸ナトリウム（８０ｇ）を小分けして添加する。０〜５℃で４時間、混合物を撹拌する。冷水（２．５Ｌ）を添加し、有機相を分離させ、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。混合物を脱色炭（１２０ｇ）で処理し、その後、真空下で凝集させ、油性残留物（約３５５ｇ）を得る。こうして得られたビニルトリフラートをテトラヒドロフラン（３．０Ｌ）に溶かし、ジエチル(３−ピリジル)ボラン（１００ｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムＩＩクロリド（３．３ｇ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（９００ｍＬ）を不活性ガス環境下で順番に入れる。約１時間、得られた混合物を還流させ、その後、室温に冷却し、酢酸エチル（２．５Ｌ）および水（２．５Ｌ）を添加する。水相を酢酸エチル（１．４Ｌ）で逆抽出し、複合有機相を脱色炭（約１００ｇ）で処理し、その後、真空下で凝集させ、油として粗酢酸アビラテロン（３０４ｇ、純度約９２％、試金５２％）を得る。

− ビニルトリフラートＩＩによる粗酢酸アビラテロンの合成
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４５．４ｍＬ）を塩化メチレン（１Ｌ）中のプラステロンアセテート（１００ｇ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（５８ｇ）の溶液に−５℃で滴下し、−５℃〜０℃の温度に維持し、前記温度で約５時間撹拌する。その後、混合物を真空下で凝集させ、凝集物をｎ−ヘキサン（約１５００ｍＬ）に溶かし、濾過して単離させて沈殿物を得る。濾過された溶液を１Ｎ塩酸溶液（約１．５Ｌ）で洗浄し、その後、塩化ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄する。有機相に炭酸カリウム（５０ｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温で約１５時間撹拌させ、その後、濾過する。真空下で溶媒を除去した後、油（約１１０ｇ）を得て、テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）に溶かす。溶液からガスを除去し、ジエチル(３−ピリジル)ボラン（５４．５ｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムＩＩクロリド（１．８ｇ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を不活性ガス環境下で順番に添加する。約１時間、得られた混合物を還流させ、その後、室温に冷却し、酢酸エチル（１Ｌ）および水（１Ｌ）を添加する。水相を酢酸エチル（０．５Ｌ）で逆抽出し、複合有機相を真空下で凝集させ、油として粗酢酸アビラテロン（２３０ｇ、純度約８８％、試金３５％）を得る。

− ビニルトリフラートＩＩによって得られた粗酢酸アビラテロンの精製
実施例１に記載のとおりに得られた粗酢酸アビラテロン（約３００ｇ）をＩＰＡおよびアセトニトリルの混合物に溶解し、アセトニトリル／ＩＰＡ／酢酸アンモニウム緩衝剤の混合物で調節されたＤＩＡＩＯＮＨＰ２０ｓｓ樹脂（三菱）９リットルを充填したカラムに入れる。

比が６８：２：３０のアセトニトリル／ＩＰＡ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝剤の混合物（約２０Ｌ）で混合物を溶離させ、その後、アセトニトリル勾配（約６０リットル）で溶離させる。純度９９．５％超（ＨＰＬＣモニタリング）の生成物含有フラクションを混合する（総量約２５Ｌ、酢酸アビラテロン含有量約１２５ｇ）。

混合物を凝集させた後、濾過させ、水で洗浄し、乾燥させ（１２時間、４０℃）、白色結晶質固体として酢酸アビラテロン（１２０ｇ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）を得る。

［ＨＰＬＣ分析方法：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ、勾配を用い、相ＡはＨ_２Ｏに酢酸アンモニウムの１０ｍＭ溶液からなり、相Ｂは２％イソプロパノール含有アセトニトリルからなり、２５４および２２０ｎｍで検出］

− ヨウ化ビニルＶＩＩによって得られた粗酢酸アビラテロンの精製
実施例２に記載のとおりに得られた粗酢酸アビラテロン（１００ｇ）をＩＰＡおよびアセトニトリルの混合物に溶解し、その溶液をアセトニトリル／ＩＰＡ／酢酸アンモニウム緩衝剤に平衡させたＤＩＡＩＯＮＨＰ２０ｓｓ樹脂（三菱）５リットルを充填したカラムに入れる。

比が７８：２：２０のアセトニトリル／ＩＰＡ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝剤（約２０Ｌ）でカラムを溶離させた。

溶離中に採集されたフラクションを上記のＨＰＬＣ方法で分析し、純度９９．５％超のアビラテロン含有フラクションを混合し、真空下で凝集させた。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、結晶を上記のとおり乾燥させ、ＨＰＬＣ純度９９．７％の酢酸アビラテロン約５０ｇを得る。

９５：５のアセトニトリル／酢酸で溶離させることによって粗生成物に存在する主要な不純物、すなわち二量体ＩＸを抽出することができる。

− ビニルトリフラートＩＩによって得られた粗酢酸アビラテロンの精製
実施例３に記載のとおりに得られた粗酢酸アビラテロンを実施例５に記載の手順と同様に精製して、収率８６％およびＨＰＬＣ純度９９．７９％の酢酸アビラテロンが得られる。

− ビニルトリフラートＩＩによって得られた粗酢酸アビラテロンの精製
実施例４に記載のとおりに得られた粗酢酸アビラテロンを実施例５に記載の手順と同様に精製して、収率９１％およびＨＰＬＣ純度９９．５５％の酢酸アビラテロンが得られる。

− ビニルトリフラートＩＩによって得られた粗酢酸アビラテロンの精製
実施例１に記載のとおりに得られた粗酢酸アビラテロン（粗生成物のＨＰＬＣ純度約８７％、酢酸アビラテロン含有量約５００ｇ）をＩＰＡおよびアセトニトリルの混合物に溶解し、アセトニトリル／ＩＰＡ／酢酸アンモニウム緩衝剤の混合物で調節されたＤＩＡＩＯＮＨＰ２０ｓｓ樹脂（三菱）９リットルを充填したカラムに入れる。

比が６８：２：３０のアセトニトリル／ＩＰＡ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝剤の混合物（約２０Ｌ）で混合物を溶離させ、その後、アセトニトリル勾配（約６０リットル）で溶離させる。純度９９．５％超（ＨＰＬＣモニタリング）の生成物含有フラクションを混合する（総量約２５Ｌ、酢酸アビラテロン含有量約４２５ｇ）。

混合物を凝集させた後、濾過させ、水で洗浄し、乾燥させ（１２時間、４０℃）、白色結晶質固体として酢酸アビラテロン（４２０ｇ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）を得る。

Claims

粗生成物の溶液を調製すること、ポリマー樹脂にそれを吸収させること、および水／水性緩衝剤の混合物および溶離剤としての極性溶媒を用いて前記樹脂から酢酸アビラテロンを溶離させることを含む粗生成物から出発する酢酸アビラテロンの精製方法。
前記ポリマー樹脂が疎水性相互作用クロマトグラフィーに好適な樹脂である、請求項１に記載の方法。
前記樹脂が官能基を有せず、アクリルまたはスチレン−ジビニルベンゼンマトリックスを有する樹脂から選択される、請求項１または２に記載の方法。
前記樹脂の粒度分布が５０〜６００μｍの範囲であり、６０〜２００μｍの範囲が好ましい、請求項２または３に記載の方法。
前記粗酢酸アビラテロンがメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランもしくはアセトンまたは前記溶媒と水の混合物に溶解する、請求項１〜４の１つまたは複数に記載の方法。
前記樹脂を溶離させるために使用される前記溶離剤が水またはメタノール、イソプロパノール、エタノール、アセトニトリル、アセトンもしくはこれらの混合物から選択される１つまたは複数の溶媒を有する水性緩衝剤の混合物である、請求項１〜５の１つまたは複数に記載の方法。
均一濃度溶離または勾配溶離が溶媒濃度の増加している混合物で実施される、請求項６に記載の方法。
純度が９９．５〜９９．８％の範囲であり、試金が９９％より高い酢酸アビラテロン。