CN102030798A - 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种醋酸阿比特龙的纯化方法，该方法采用三氟甲磺酸作为成盐试剂与醋酸阿比特龙粗品反应，得到干爽易过滤、纯度97％以上的醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐，无需纯化即可用于下一步游离反应制备醋酸阿比特龙，游离得到的醋酸阿比特龙纯度也达97％以上，该方法简化了纯化工艺，节约试剂，且易于操作，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，进一步涉及原料药醋酸阿比特龙的纯化方法。
背景技术
雄性激素，如睾丸激素主要在睾丸里产生，也在肾上腺以及身体的其他部位产生，这些激素可刺激前列腺癌生长。阿比特龙(Abiraterone acetate)，是由位于伦敦西南部的英国皇家马斯登医院(世界著名的癌症研究治疗中心)的研究人员发明的，该药为雄性激素合成中关键酶17α-羟化酶-C17，，2-裂合酶(也称为类固醇)17α-单加氧酶抑制剂或人细胞色素P45017α的有效选择性口服抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用。目前已在前列腺癌患者中证明用醋酸阿比特龙可抑制雄性激素，一项II期试验表明，该药不仅能够使前列腺特异性抗原降低50％以上，而且还能使41％的患者的肿瘤缩小，其化学结构如下：
该化合物及其合成方法首先公开于WO9320097A，其合成路线为以醋酸去氢表雄酮为原料，制备其三氟甲磺酰衍生物，再与二乙基(3-吡啶基)硼烷缩合共两步反应得到该化合物，该合成路线为：
该化合物的合成方法还可见于WO9509178、J.Med.Chem.1995，38，2463-2471及Org.Prep.Proced.Int，1997，29(1)，123-134的文献资料中，以上文献记载的方法由于杂质的原因对于纯化方法的描述均是采用柱层析的方法。WO2006021777采用与WO9320097A相同的合成醋酸阿比特龙的路线，起始原料醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐反应得到产物三氟甲磺酰衍生物，由于该步反应不能反应完全，未反应的起始原料也存在于反应液中，该法不经纯化直接进行下一步反应，在钯催化剂存在下与二乙基(3-吡啶基)硼烷反应，优点是节约时间，效率提高，但是杂质产生较多，除了起始原料之外还引入了二乙基(3-吡啶基)硼烷等杂质，WO2006021777为了提高后处理化纯化的效率，用成盐析晶法把绝大部分杂质除去，即通过对醋酸阿比特龙粗品与甲磺酸成盐，使其甲磺酸盐在溶剂中沉淀下来，而其他大部分杂质包括起始原料醋酸去氢表雄酮都存留在溶剂中，过滤得到醋酸阿比特龙甲磺酸盐，将该醋酸阿比特龙甲磺酸盐用碱中和后得到醋酸阿比特龙，该方法工艺路线如下：
但该工艺的纯化方法存在缺点，即用甲磺酸与醋酸阿比特龙成盐时，形成稠厚的悬浮液，很难过滤，过滤得到的滤饼粘稠，容易残留杂质，过滤得到的醋酸阿比特龙甲磺酸盐需重结晶纯化后再用碱游离得到醋酸阿比特龙，增加操作时间和难度，不利于工业放大生产。
发明内容
本发明提供了一种醋酸阿比特龙的纯化方法，该方法采用三氟甲磺酸与醋酸阿比特龙粗品反应，得到干爽易过滤、纯度97％以上的醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐，再将该醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐游离得到醋酸阿比特龙，游离得到的醋酸阿比特龙纯度也达97％以上，该方法简化了纯化工艺，节约试剂，且易于操作，适合工业化生产。
本发明的技术方案包含如下步骤：
1)采用三氟甲磺酸与醋酸阿比特龙粗品进行成盐反应；
2)过滤，得到醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐；
3)将醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐用碱中和得到醋酸阿比特龙。
进一步优化，所述步骤1)的溶剂为乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合溶剂，体积比优选1∶1；三氟甲磺酸的用量为醋酸阿比特龙粗品的0.9～1.1当量。反应温度为-10～30℃，尤其是加料温度要保持低温5℃以下，优选-5～5℃；反应时间0.5～5小时，优选低温反应0.5～2小时后转室温反应反应1～4小时。步骤3)的溶剂选用二氯甲烷，所述碱选自碳酸钠或碳酸氢钠水溶液，优选20％碳酸钠水溶液，加入碱使反应液水相pH＞9。
本发明用碱游离得到的醋酸阿比特龙，还可进行进一步纯化，使其达到更高要求的纯度如99％以上，纯化方法包括本领域技术人员熟知的纯化方法，如色谱柱纯化、重结晶等。
本发明所述醋酸阿比特龙粗品的合成方法为以醋酸去氢表雄酮为起始原料，以2，6-二甲基吡啶为碱与三氟甲磺酸酐反应，其余操作参考专利WO2006021777来制备。制备得到的醋酸阿比特龙粗品为棕色油状物，高效液相色谱(HPLC)显示该油状物中醋酸阿比特龙纯度低于90％，含量＞1％的杂质5个，其中含量最多的杂质为起始原料醋酸去氢表雄酮。
本发明提供的一种醋酸阿比特龙的纯化方法，采用三氟甲磺酸替代WO2006021777中的甲磺酸作为成盐试剂，与醋酸阿比特龙成盐得到的醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐干爽易过滤，纯度达到97％以上，无需纯化即可用于下一步游离反应制备醋酸阿比特龙，游离得到的醋酸阿比特龙纯度也达97％以上。该方法简化了纯化工艺，节约试剂，且易于操作，适合工业化生产。
下面结合说明书附图及具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
说明书附图
附图本发明醋酸阿比特龙粗品合成及纯化方法工艺路线图
具体实施方式
实施例1 醋酸阿比特龙粗品的制备
将100g醋酸去氢表雄酮加入至1L二氯甲烷中，搅拌下加入56mL三氟甲磺酸，溶液于室温搅拌5分钟后，于25分钟内加入33.1g 2，6-二甲基吡啶的1L二氯甲烷溶液，并于室温搅拌3.5小时，加入1.5L水淬灭反应后，分层分离，水相用750mL二氯甲烷萃取，合并有机相，并用750mL 2N HCl溶液洗涤，分层分离，经无水Na2SO4干燥和70g活性炭处理有机相10分钟后，抽滤，滤液减压浓缩得到127.5g棕色油状物；
将127.5g棕色油状物溶解于1.3L四氢呋喃(THF)后，室温搅拌下将0.97gPd(PPh3)2Cl2、61.1g二乙基(3-吡啶基)硼烷和550mL 2M Na2CO3溶液加入到溶液中，升温至回流，并回流搅拌5小时，反应毕，冷却至室温，加入1.3L乙酸乙酯和1.3L水，分离分层，用650mL萃取水层，合并有机相，经无水MgSO4干燥后，抽滤，减压浓缩得165.5g棕色油状物。HPLC检测纯度为84.16％，含量＞1％的杂质5个。
实施例2 醋酸阿比特龙粗品的纯化(三氟甲磺酸为成盐试剂)
将82.75g醋酸阿比特龙粗品油状物加入250mL乙酸乙酯完全溶解后加入至1L三口瓶中，再加入250mL甲基叔丁基醚，将混合液搅拌冷却至-5～5℃后，滴加21.35g三氟甲磺酸，滴毕，于-5～5℃恒温搅拌1小时，撤去冰浴，升温至室温后，恒温搅拌2小时，抽滤，滤饼干燥后得45.3g灰白色颗粒醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐(HPLC纯度为97.05％，含量＞1％的杂质仅1个)，收率54.74％；
上述的醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐加入至1L三口瓶中，再加入250mL二氯甲烷和250mL20％Na2CO3水溶液，搅拌20分钟后，水相pH＞9(若pH＜9，可补加20％Na2CO3水溶液)，继续室温搅拌1小时，静置分相，弃水相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得34.6g棕色油状物(HPLC纯度为97.44％，含量＞1％的杂质仅1个)，收率76.4％。总收率41.81％。
对比实施例 醋酸阿比特龙的纯化(甲磺酸为成盐试剂)
将82.75g醋酸阿比特龙粗品油状物加入250mL乙酸乙酯完全溶解后加入至1L三口瓶中，再加入250mL甲基叔丁基醚，将混合液搅拌冷却至-5～5℃后，滴加13.65g甲磺酸，滴毕，于-5～5℃恒温搅拌1小时，撤去冰浴，升温至室温后，恒温搅拌2小时，抽滤，溶液析出大量固体，致使溶液粘稠度增大，滤饼粘稠，室温干燥过夜得43.1g棕黑色块状醋酸阿比特龙甲磺酸盐(HPLC纯度为94.54％，含量＞1％的杂质3个)，收率52.08％；
上述的有机盐加入至1L三口瓶中，再加入250mL二氯甲烷和250mL20％Na2CO3水溶液，搅拌20分钟后，水相pH＞9(若pH＜9，可补加20％Na2CO3水溶液)，继续室温搅拌1小时，静置分相，弃水相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得34.9g棕色油状物(HPLC纯度为93.58％，含量＞1％的杂质4个)，收率81％。总收率42.18％。
将实施例2与对比实施例实验现象及结果对比如下表所示：
由上表可看出，采用三氟甲磺酸做为成盐试剂与采用甲磺酸做为成盐试剂相比，收率相似，而成盐产品和游离产品的纯度均较高，杂质较少，特别是成盐反应得到的产品较易过滤，节约时间，便于操作，适合工业化生产。
Claims (10)
1.一种醋酸阿比特龙的纯化方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)采用三氟甲磺酸与醋酸阿比特龙粗品进行成盐反应；
2)过滤，得到醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐；
3)将醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐用碱中和得到醋酸阿比特龙。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)的溶剂为乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合溶剂，所述步骤3)的溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求2所述的一种醋酸阿比特龙的纯化方法，其特征在于，乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的体积比为1∶1。
4.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)中三氟甲磺酸的用量为醋酸阿比特龙粗品的0.9～1.1当量。
5.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)成盐反应温度为-10～30℃。
6.根据权利要求1或5所述的一种醋酸阿比特龙的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)成盐反应温度为-5～5℃。
7.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)反应时间为0.5～5小时。
8.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的纯化方法，其特征在于，所述步骤3)加碱游离时使反应液水相pH＞9。
9.根据权利要求1所述的一种醋酸阿比特龙的纯化方法，其特征在于，所述步骤3)中所述碱为碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。
10.根据权利要求9所述的一种醋酸阿比特龙的纯化方法，其特征在于，步骤3)中所述碱为20％碳酸钠水溶液。
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Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102731605A (zh) * | 2012-06-19 | 2012-10-17 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 |
| CN102816201A (zh) * | 2012-09-25 | 2012-12-12 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种阿比特龙的纯化方法 |
| CN103059090A (zh) * | 2011-10-20 | 2013-04-24 | 连云港润众制药有限公司 | 醋酸阿比特龙草酸盐以及醋酸阿比特龙的纯化方法 |
| CN103172690A (zh) * | 2011-12-23 | 2013-06-26 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法 |
| CN103193849A (zh) * | 2012-01-04 | 2013-07-10 | 连云港润众制药有限公司 | 一种高纯度醋酸阿比特龙的制备方法 |
| CN103254265A (zh) * | 2012-02-21 | 2013-08-21 | 上海希迈医药科技有限公司 | 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用 |
| CN103665084A (zh) * | 2012-09-04 | 2014-03-26 | 重庆安格龙翔医药科技有限公司 | 一种制备醋酸阿比特龙的方法 |
| ITMI20121788A1 (it) * | 2012-10-22 | 2014-04-23 | Olon Spa | Procedimento per la purificazione di abiraterone acetato |
| EP2792682A1 (en) | 2013-04-19 | 2014-10-22 | Zach System | Process for producing a solid form of abiraterone acetate |
| WO2015000451A1 (en) | 2013-07-04 | 2015-01-08 | Zentiva, K.S. | Salts of abiraterone acetate |
| CN104447934A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-03-25 | 深圳科兴生物工程有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 |
| WO2015161590A1 (zh) * | 2014-04-21 | 2015-10-29 | 武汉百科药物开发有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的制备方法 |
| US9556218B2 (en) | 2013-06-28 | 2017-01-31 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the preparation of abiraterone and intermediates thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006021777A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Btg International Limited | Process fot the preparation of 17-0-vinyl- triflates as intermediates |
| CN101035801A (zh) * | 2004-10-07 | 2007-09-12 | 里克特格登化工有限公司 | 合成季铵甾族化合物的环境友好的方法 |
| CN101044155A (zh) * | 2004-08-24 | 2007-09-26 | 英国技术集团国际有限公司 | 阿比特龙－3－酯的甲磺酸盐以及从甲基·叔丁基醚溶液中回收阿比特龙－3－酯的甲磺酸盐 |
-
2010
- 2010-12-17 CN CN201010597372A patent/CN102030798B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006021777A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Btg International Limited | Process fot the preparation of 17-0-vinyl- triflates as intermediates |
| CN101044155A (zh) * | 2004-08-24 | 2007-09-26 | 英国技术集团国际有限公司 | 阿比特龙－3－酯的甲磺酸盐以及从甲基·叔丁基醚溶液中回收阿比特龙－3－酯的甲磺酸盐 |
| CN101035801A (zh) * | 2004-10-07 | 2007-09-12 | 里克特格登化工有限公司 | 合成季铵甾族化合物的环境友好的方法 |
Cited By (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103059090A (zh) * | 2011-10-20 | 2013-04-24 | 连云港润众制药有限公司 | 醋酸阿比特龙草酸盐以及醋酸阿比特龙的纯化方法 |
| CN103059090B (zh) * | 2011-10-20 | 2016-06-22 | 连云港润众制药有限公司 | 醋酸阿比特龙草酸盐以及醋酸阿比特龙的纯化方法 |
| CN103172690A (zh) * | 2011-12-23 | 2013-06-26 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法 |
| CN103172690B (zh) * | 2011-12-23 | 2016-08-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法 |
| CN105461777A (zh) * | 2012-01-04 | 2016-04-06 | 连云港润众制药有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 |
| CN105461777B (zh) * | 2012-01-04 | 2017-07-18 | 连云港润众制药有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 |
| CN103193849A (zh) * | 2012-01-04 | 2013-07-10 | 连云港润众制药有限公司 | 一种高纯度醋酸阿比特龙的制备方法 |
| CN103193849B (zh) * | 2012-01-04 | 2016-05-04 | 连云港润众制药有限公司 | 一种高纯度醋酸阿比特龙的制备方法 |
| WO2013123878A1 (zh) | 2012-02-21 | 2013-08-29 | 上海希迈医药科技有限公司 | 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用 |
| EP2860187A4 (en) * | 2012-02-21 | 2016-02-10 | Shanghai Cdymax Pharmaceuticals Co Ltd | ABIRATERONE ACETATE TRIFLUOROACETATE, ITS PREPARATION METHOD AND USE |
| US9522934B2 (en) | 2012-02-21 | 2016-12-20 | Shanghai Cdymax Pharmaceuticals Co., Ltd. | Acetatic abiraterone trifluoroacetate and preparation method and application of same |
| CN103254265A (zh) * | 2012-02-21 | 2013-08-21 | 上海希迈医药科技有限公司 | 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用 |
| CN103254265B (zh) * | 2012-02-21 | 2016-07-13 | 上海希迈医药科技有限公司 | 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用 |
| CN102731605B (zh) * | 2012-06-19 | 2016-04-13 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 |
| CN102731605A (zh) * | 2012-06-19 | 2012-10-17 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 |
| CN103665084A (zh) * | 2012-09-04 | 2014-03-26 | 重庆安格龙翔医药科技有限公司 | 一种制备醋酸阿比特龙的方法 |
| CN102816201A (zh) * | 2012-09-25 | 2012-12-12 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种阿比特龙的纯化方法 |
| WO2014064032A1 (en) * | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Olon S.P.A. | Process for the purification of abiraterone acetate |
| JP2015535223A (ja) * | 2012-10-22 | 2015-12-10 | オロン エス．ピー．エー． | 酢酸アビラテロンの精製方法 |
| US9340571B2 (en) | 2012-10-22 | 2016-05-17 | Olon S.P.A. | Process for the purification of abiraterone acetate |
| ITMI20121788A1 (it) * | 2012-10-22 | 2014-04-23 | Olon Spa | Procedimento per la purificazione di abiraterone acetato |
| EP2792682A1 (en) | 2013-04-19 | 2014-10-22 | Zach System | Process for producing a solid form of abiraterone acetate |
| US9556218B2 (en) | 2013-06-28 | 2017-01-31 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the preparation of abiraterone and intermediates thereof |
| WO2015000451A1 (en) | 2013-07-04 | 2015-01-08 | Zentiva, K.S. | Salts of abiraterone acetate |
| US9663550B2 (en) | 2014-04-21 | 2017-05-30 | Wuhan Biocause Pharmaceutical Development Co., Ltd. | Method for preparing abiraterone acetate |
| WO2015161590A1 (zh) * | 2014-04-21 | 2015-10-29 | 武汉百科药物开发有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的制备方法 |
| CN104447934A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-03-25 | 深圳科兴生物工程有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102030798B (zh) | 2012-10-17 |
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