CN103172690B - 醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗前列腺癌药物醋酸阿比特龙的关键中间体阿比特龙的制备方法及其所得中间体用于制备醋酸阿比特龙的方法,该方法工艺简单,纯度高、杂质含量低。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域,具体涉及治疗前列腺癌药物醋酸阿比特龙的一种新制备方法。
背景技术
醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate),化学名为:(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯,结构如式I所示。
醋酸阿比特龙在体内可转化为阿比特龙,阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂,通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平,因此,阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。美国FDA和欧洲EMEA均于2011年批准醋酸阿比特龙用于晚期前列腺癌的治疗。
雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用,目前,晚期前列腺癌患者一般首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素,但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗,能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素,因此相对于目前常规的化疗,其具有更好的疗效,更低的副作用,开创了抗雄激素治疗的新领域。
醋酸阿比特龙的制备方法已在多篇文献中公开。专利GB 2265624中公开的制备方法为:醋酸去氢表雄酮在2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶作用下与三氟甲磺酐发生磺酰化反应得到化合物II;化合物II再在双(三苯基膦)二氯化钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷缩合,得到产品醋酸阿比特龙(化合物I)。其合成路线如下(该路线以下称“两步法”):
该法步骤虽短,但存在较多不利于工业化的问题,比如,工艺中使用的三氟甲磺酸酐、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶等原料成本较高;两步反应的副反应均较多,均需用柱层析来纯化产品。该方法中的一个主要副产物为式III化合物中3-位乙酰氧基消除生成的式IV化合物,该化合物可进一步与二乙基(3-吡啶基)硼烷缩合生成式V化合物,式IV和式V化合物均不易重结晶除去,因此导致该工艺中必须采用柱层析来纯化产品。这些缺陷限制了该工艺的工业化应用。
专利WO2006021776和WO2006021777对该工艺进行了改进:首先,对第一步磺酰化步骤中的碱的种类、溶剂的种类、投料比等进行了优化,减少了该步的反应副产物(比如,可显著减少副产物IV的量),使该步反应产物可不经柱层析而直接进行下步反应;其次,在第二步缩合步骤后处理中,引入成盐纯化(优选形成醋酸阿比特龙的甲磺酸盐)的过程,这样可以不经柱层析而达到纯化产品的效果。但是该改进方法仍存一些不足:第一步磺酰化步骤中虽然可有效的控制副产物式IV化合物的生成,但其所制备的产物式III化合物中仍含较多的原料式II化合物未转化完全(比如在优选实施例中,产物式III化合物中含25%未转化的式II化合物);第二步缩合步骤中,虽然通过成盐沉淀可革除柱层析的操作,但该成盐纯化操作收率不高,纯化效果有限(比如在优选实施例中,甲磺酸与醋酸阿比特龙粗品成盐,其收率仅有64%,纯度仅有87.7%),而且成盐析出后的混合液稠厚,不易过滤。
专利CN102030798对WO2006021776和WO2006021777中成盐纯化方法进行了改进,使用三氟甲磺酸与醋酸阿比特龙成盐。该法虽然克服了WO2006021776和WO2006021777中成盐析出后的混合液稠厚,较难过滤的缺点,而且所得的醋酸阿比特龙三氟甲磺酸盐的纯度也有较大提高(>97%),但该法所制得的终产品醋酸阿比特龙为棕黑色油状物,纯度只有97%左右,仍需进一步纯化后才能满足药用要求。
总的说来,“两步法”虽合成路线较短,但由于反应中副产物较多,需柱层析、成盐等方式进行纯化,因此该方法存在操作较复杂、总收率不高等不足,不利于工业化生产。
专利WO95/09178公开了醋酸阿比特龙的另一种制备方法:去氢表雄酮(式VI)在硫酸肼催化下与水合肼反应得到中间体VII;中间体VII在碱性条件下与碘反应得到中间体VIII;中间体VIII在双(三苯基膦)二氯化钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷缩合得到中间体IX(阿比特龙);中间体IX乙酰化后得到产品醋酸阿比特龙(I)。具体合成路线如下(该路线以下称“四步法”):
该“四步法”与“两步法”相比,虽然步骤较长,但所用原材料均廉价易得,各步收率较高,因此该“四步法”是制备醋酸阿比特龙的一种较佳方法。
但现有的“四步法”中仍存在一些不足,比如在关键中间体IX的制备过程中,以四氢呋喃与乙醚的混合溶剂作反应溶剂,反应时间长达4天以上;而且制备得到的中间体IX纯度不高,含有较多双甾体杂质(式X化合物),即使先后采用了甲醇-乙腈、甲苯-甲醇等溶剂体系进行精制,但在中间体IX中仍含5%左右的杂质X,其参与下一步的乙酰化反应,进而在产品醋酸阿比特龙中引入5%左右的杂质XI,由于杂质XI的性质与产品I的性质相似,不易重结晶除去,因此不得不使用柱层析来纯化产品。
因此,为了开发出更优的醋酸阿比特龙制备工艺,有必要对该“四步法”制备工艺进行进一步的改进,以克服现有技术中存在的反应时间过长,产品质量不高、需柱层析操作等不足,使其更利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种醋酸阿比特龙的改进制备方法,以期能缩短反应时间,提高产品质量,简化工艺操作。
为了实现该目的,本发明提供了一种醋酸阿比特龙关键中间体IX式化合物改进的制备方法,该方法包括将式VIII化合物、式XII所示的(3-吡啶基)硼烷衍生物、钯催化剂和碱在溶剂中混合反应,得到式IX化合物,其是所述的溶剂包含极性参数ET30大于等于38.2且能与水混溶的有机溶剂和水,
式XII中R1和R2可以为羟基、1-4个碳原子的烷氧基以及1-4个碳原子的烷基,二者可以相同,也可以不同。
上述本发明的方法,还进一步包括将反应生成的产物式IX化合物进一步分离纯化,可选地,干燥产物式IX化合物。
上述本发明的方法,其中,有机溶剂与水的体积比为4:1~12:1,优选5:1~8:1。
上述本发明的方法,其中,所述有机溶剂为醚类、醇类、酰胺类、砜类溶剂或它们的混合物,其中,所述醚类为乙二醇二甲醚;醇类为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或它们的混合物;酰胺类为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或它们的混合物;砜类为二甲亚砜。
上述本发明的方法,其中,所述式XII所示的(3-吡啶基)硼烷衍生物为二乙基(3-吡啶基)硼烷、二甲基(3-吡啶基)硼烷或(3-吡啶基)硼酸,所述钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯,所述碱为可溶于水的碱金属、碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氟化物或它们的混合物,优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂。
上述本发明的方法,式XII化合物与式VIII化合物的摩尔比为0.9:1~2:1,优选1:1~1.3:1,钯催化剂与反应物式VIII化合物的摩尔比为0.003:1~0.05:1,优选0.005:1~0.02:1,碱如碱金属碳酸盐与反应物式VIII化合物的摩尔比一般为1:1~10:1,优选4:1~6:1。
上述本发明的方法,其反应温度一般为0℃至溶剂沸点,优选40℃至溶剂沸点。
为了进一步实现本发明的目的,还提供了一种制备本醋酸阿比特龙(式I)的方法,该方法包括将按上述本发明的制备式IX化合物的方法制得的式IX化合物与乙酰化试剂进行乙酰化反应,得到醋酸阿比特龙。其中,所述乙酰化试剂优选为乙酸酐或乙酰氯。
在一具体实施方案中,本发明的制备醋酸阿比特龙的方法,该方法包括以下步骤:
(1)、将式VIII化合物、式XII所示的(3-吡啶基)硼烷衍生物、钯催化剂和碱在溶剂中混合反应,得到式IX化合物,其是所述的溶剂包含极性参数ET30大于等于38.2且能与水混溶的有机溶剂和水,
式XII化合物中R1和R2可以为羟基、1-4个碳原子的烷氧基以及1-4个碳原子的烷基,二者可以相同,也可以不同,优选R1和R2均为羟基、甲基或乙基;
(2)、分离出反应生成的产物式IX化合物;
(3)、可选的,将分离出的产物式IX化合物进行纯化;
(4)、可选的,干燥产物式IX化合物;
(5)、将式IX化合物与乙酰化试剂进行乙酰化反应;
(6)、分离出反应生成的醋酸阿比特龙;
(7)、可选的,将分离出的醋酸阿比特龙进行纯化;
(8)、可选的,干燥醋酸阿比特龙。
上述方法中“极性参数ET30”是表征溶剂极性强弱的一个参数,数值越大表明极性越强,其相关定义可参见Yizhak Marcus的The Properties of Solvents(Wiley Seriesin Solution Chemistry: Volume 4) 第143页至144页;常用有机溶剂的ET30值可参见该文献的第145页至152页,比如:
有机溶剂名称 | ET30值 |
二氧六环 | 36.0 |
四氢呋喃 | 37.4 |
乙二醇二甲醚 | 38.2 |
N,N-二乙基甲酰胺 | 41.8 |
N,N-二甲基乙酰胺 | 42.9 |
N,N-二甲基甲酰胺 | 43.2 |
二甲亚砜 | 45.1 |
异丙醇 | 48.4 |
正丙醇 | 50.7 |
乙醇 | 51.9 |
甲醇 | 55.4 |
上述方法步骤(1)中极性参数ET30大于或等于38.2且能与水混溶的有机溶剂包括极性参数ET30大于或等于38.2,能与水混溶的醚、醇、酰胺、砜等类溶剂或它们的混合物,其中醚类包括乙二醇二甲醚等;醇类包括甲醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等;酰胺类包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等;砜类包括二甲亚砜等。可以理解的是,该有机溶剂除具备上述特征外,同时也具备作为反应溶剂的常规性质,如该有机溶剂应对反应物式VIII化合物有一定的溶解能力,该溶解能力优选在反应温度下溶解有反应物式VIII化合物的该有机溶剂与1/4体积的水混合后,反应物VIII不析出;又如,该有机溶剂不与反应体系中的物质发生化学反应等。
上述方法步骤(1)中有机溶剂与水的体积比一般为4:1~12:1,优选5:1~8:1。
上述方法步骤(1)中“式XII所示(3-吡啶基)硼烷衍生物”优选二乙基(3-吡啶基)硼烷、二甲基(3-吡啶基)硼烷或(3-吡啶基)硼酸;其用量与反应物VIII的摩尔比一般为0.9:1~2:1,优选1:1~1.3:1。
上述方法步骤(1)中“钯催化剂”是指适合SUZUKI偶联反应的钯催化剂,优选含磷配体的钯催化剂,磷配体可选自三苯基膦、三(正丁基) 膦、三甲氧基膦、1,2-二(二苯基膦基)乙烷 (dppe)、1,3-二(二苯基膦基)丙烷 (dppp)等或它们的混合物,优选三苯基膦,如双(三苯基膦)二氯化钯。钯催化剂的用量与反应物式VIII化合物的摩尔比一般为0.003:1~0.05:1,优选0.005:1~0.02:1。
上述方法步骤(1)中“碱”一般选自可溶于水的碱金属、碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氟化物等或它们的混合物,优选可溶于水的碱金属碳酸盐,如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等。碱的用量与反应物VIII的摩尔比一般为1:1~10:1,优选4:1~6:1。
上述方法步骤(1)中,其反应温度一般为0℃至溶剂沸点,优选40℃至溶剂沸点。
上述方法步骤(2)中“分离反应生成产物式IX化合物”中所述的分离包括在反应完毕后,加水析出产品或浓缩出一部分溶剂后再加水析出产品,然后经过滤或离心分离出产品。
上述方法步骤(3)中所述将分离出的产物式IX化合物进行纯化一般为浆化,浆化溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇等。
上述方法步骤(5)中与式IX化合物进行乙酰化反应的乙酰化试剂包括乙酸酐、乙酰氯等,其用量与化合物IX的摩尔比一般为1:1~5:1,优选1.5:1~3:1;在乙酰化过程中还可以加入催化剂,如吡啶、4-二甲氨基吡啶等;反应溶剂包括乙腈、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、正已烷等。
上述方法步骤(6)中所述“分离出反应生成的醋酸阿比特龙”一般包括反应液直接冷却析晶,或浓缩部分溶剂后冷却析晶,或加水析晶,然后经过滤或离心分离出产品。
上述方法步骤(7)中所述“将分离出的醋酸阿比特龙进行纯化”一般为重结晶,重结晶溶剂可选自乙腈、正已烷、丙酮、异丙醇、乙醇/水等。
上述方法中步骤(1)和(5)中反应时间的确定可采用本领域的常规方法,如用TLC或HPLC监测反应进程来确定反应时间。
上述化合物IX的制备方法可进一步按以下具体实施方案进行:
方案一
(1)、在包含极性参数ET30大于等于38.2,能与水混溶的醚、醇、酰胺或砜类溶剂与水的混合溶剂中,将式VIII化合物(或称化合物VIII,以下皆同)、式XII所示的(3-吡啶基)硼烷衍生物、磷配体的钯催化剂和可溶于水的碱金属碳酸盐混合反应;其中有机溶剂与水的体积比为4:1~12:1,式XII化合物(或称化合物XII,以下皆同)与式VIII化合物的摩尔比为0.9:1~2:1,钯催化剂与式VIII化合物的摩尔比为0.003:1~0.05:1,碱金属碳酸盐与式VIII化合物的摩尔比一般为1:1~10:1;
式XII化合物中R1和R2可以为羟基、1-4个碳原子的烷氧基以及1-4个碳原子的烷基,二者可以相同,也可以不同;
(2)、分离出反应生成的式IX化合物;
(3)、可选的,将分离出的产物式IX化合物浆化纯化;
(4)、可选的,干燥式IX化合物IX。
方案二
(1)、在包含乙二醇二甲醚、甲醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜与水的混合溶剂中,将式VIII化合物,选自二乙基(3-吡啶基)硼烷、二甲基(3-吡啶基)硼烷或(3-吡啶基)硼酸的硼化合物,选自三苯基膦、三(正丁基) 膦、三甲氧基膦、1,2-二(二苯基膦基)乙烷 (dppe)、或1,3-二(二苯基膦基)丙烷 (dppp)的磷配体钯催化剂,和选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂的碱混合反应;其中有机溶剂与水的体积比为5:1~8:1,硼化合物与式VIII化合物的摩尔比为1:1~1.3:1,钯催化剂与式VIII化合物的摩尔比为0.005:1~0.02:1,碱金属碳酸盐与式VIII化合物的摩尔比为4:1~6:1。
(2)、反应完毕后,加水析出产品或浓缩出一部分溶剂后再加水析出产品,然后经过滤或离心分离出产物IX;
(3)、可选的,将分离出的式IX化合物IX用甲醇、乙醇或异丙醇浆化纯化;
(4)、可选的,干燥产物式IX化合物。
方案三
(1)、在包含甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇与水的混合溶剂中,将式VIII化合物、选自二乙基(3-吡啶基)硼烷、二甲基(3-吡啶基)硼烷和(3-吡啶基)硼酸的硼化合物,双(三苯基膦)二氯化钯和选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂的碱混合,在40℃至溶剂沸点温度下反应;其中有机溶剂与水的体积比为5:1~8:1,硼化合物与式VIII化合物的摩尔比为1:1~1.3:1,钯催化剂与式VIII化合物的摩尔比为0.005:1~0.02:1,碱与式VIII化合物的摩尔比一般为4:1~6:1。
(2)、反应完毕后,加水析出产品或浓缩出一部分溶剂后再加水析出产品,然后经过滤或离心分离出式IX化合物;
(3)、可选的,将分离出的式IX化合物用甲醇、乙醇或异丙醇浆化纯化;
(4)、可选的,干燥产物IX。
方案四
(1)、在甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中,将式VIII化合物、二乙基(3-吡啶基)硼烷、双(三苯基膦)二氯化钯和碳酸钠的水溶液混合,在40℃至溶剂沸点温度下反应;其中有机溶剂与水的体积比为5:1~8:1,二乙基(3-吡啶基)硼烷与式VIII化合物的摩尔比为1:1~1.3:1,双(三苯基膦)二氯化钯与式VIII化合物的摩尔比为0.005:1~0.02:1,碳酸钠与反应物式VIII化合物的摩尔比为4:1~6:1。
(2)、反应完毕后,加水析出产品,然后经过滤或离心分离出产物式IX化合物;
(3)、可选的,将分离出的产物式IX化合物用乙醇浆化纯化;
(4)、可选的,干燥产物式IX化合物。
上述方案一~方案四的方法中,反应时间一般小于2天,甚至可以小于1天;制得的式IX化合物在纯化前的纯度大于75%,甚至大于85%,其中杂质X的含量小于2%,甚至小于1%;纯化后,化合物IX的纯度大于95%,甚至大于98%,其中杂质X(或称式X化合物,以下皆同)的含量小于1%,甚至小于0.5%。
在上述方案一~方案四的基础上,可进一步的按以下具体实施方案制备醋酸阿比特龙(I):
方案五
(1)、将方案一~方案四制备的化合物IX在乙腈、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或正已烷中与乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化反应,乙酸酐或乙酰氯的用量与化合物IX的摩尔比为1:1~5:1,其中可加入吡啶或4-二甲氨基吡啶作催化剂;
(2)、分离出反应生成的醋酸阿比特龙;
(3)、可选的,将分离出的醋酸阿比特龙进行重结晶纯化;
(4)、可选的,干燥醋酸阿比特龙。
方案六
(1)、将方案一~方案四制备的式IX化合物在乙腈中与乙酸酐进行乙酰化反应,乙酸酐的用量与式IX化合物的摩尔比为1:1~5:1,其中加入4-二甲氨基吡啶作催化剂;
(2)、反应完毕后,冷却析晶,然后经过滤或离心分离出醋酸阿比特龙;
(3)、将分离出的醋酸阿比特龙用乙腈、正已烷、丙酮、异丙醇、或乙醇/水进行重结晶纯化;
(4)、干燥醋酸阿比特龙。
上述方案五和方案六的方法中,所得醋酸阿比特龙的纯度可达99%以上,甚至99.5%以上,杂质式XI化合物(或称杂质XI)的含量可控制在0.5%以下,甚至0.1%以下。
上述方法中,检测化合物IX和醋酸阿比特龙纯度的方法均为HPLC法,其检测波长均为210nm,色谱柱填充剂均为十八烷基硅烷键合硅胶,选择适宜流动相使测试满足常规要求,记录色谱图,用面积归一化法计算纯度。
由上可知,本发明提供的醋酸阿比特龙的关键中间体及其醋酸阿比特龙改进的制备方法,可有效的加快反应进度,缩短反应时间,与现有技术相比,制备式IX化合物的反应时间大大缩短。同时,本发明方法制得醋酸阿比特龙及其中间体(式IX化合物)的产品质量明显优于现有技术,如反应完后分离出的式IX化合物的纯度可达85%以上,其中杂质式X化合物的含量在1%以下;再经浆化纯化后式IX化合物的纯度可达98%以上,杂质式X化合物的含量可降到0.5%以下;这种高纯度的式IX化合物经进一步的乙酰化反应后得到的醋酸阿比特龙纯度可达99%以上,其中,杂质式IX化合物的含量在0.5%以下,用重结晶方法进一步纯化,即可得到纯度99.5%以上,单个杂质在0.1%以下,得到符合药用要求的高纯度醋酸阿比特龙。
因此,本发明提供的醋酸阿比特龙改进的制备方法与现有技术相比,生产效率更高,工艺操作更简便,产品质量更可控,更利于工业化生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明,可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明,但不以任何方式限制本发明的范围。下列实施例中,术语“化合物VIII”=“式VIII化合物VIII”, “化合物IX”=“式IX化合物”,“杂质X”=“式X化合物”,“杂质XI”=“式XI化合物”。
实施例1
化合物VIII的制备:
反应釜中加入去氢表雄酮100g、乙醇400ml、80%水合肼40ml,升温至回流反应,反应结束后,冷却反应液,加入水1L,先冷却至室温搅拌2小时,再冷却至0~10℃,搅拌1小时,过滤,滤饼在约60℃下减压干燥得到式VII化合物化合物103g;HPLC:98.4%。
反应釜中加入四氢呋喃1L,加入碘168g、四甲基胍160ml,在10℃以下滴加式VII化合物100g与四氢呋喃2L配成的溶液,反应结束后,过滤,滤液减压浓缩,残余物加二氯甲烷2L及水2L,再加入盐酸调pH为酸性,分出有机层,依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤,减压浓缩。残余物中加乙醇600ml溶解,加水300ml,回流后在室温下搅拌2小时,再冷却至0~10℃,搅拌1小时,过滤,在约50℃下减压干燥,得化合物VIII 103g;HPLC:98.0%。
实施例2
化合物IX的制备:
取化合物VIII 40g,加乙醇1200ml溶解,加二乙基(3-吡啶基)硼烷15.5g,双(三苯基膦)二氯化钯720mg,再加入碳酸钠53.6g与水240ml配成的溶液,升温至70~75℃反应22小时;冷却,过滤;滤液减压浓缩掉一半,在剩余部分中加入水1200ml搅拌析晶,过滤,得化合物IX粗品;HPLC纯度:86.1%,其中含杂质X 0.9%。
将上述粗品与乙醇160ml混合,在约65℃下搅拌1小时,冷却,过滤;滤饼在约50℃下减压干燥,得化合物IX 26g;HPLC纯度:98.6%,其中含杂质X0.5%;收率:74.1%。
实施例3
化合物IX的制备:
取化合物VIII 10g,加乙二醇二甲醚480ml溶解,再加入二乙基(3-吡啶基)硼烷4.8g,双(三苯基膦)二氯化钯360mg,水60ml,再加入碳酸钾21g,升温至75~80℃反应30小时;冷却,过滤;滤液减压浓缩出一半,在剩余部分中加水500ml搅拌析晶,过滤,得化合物IX粗品;HPLC纯度:80.5%,其中含杂质X0.6%。
将上述粗品与甲醇40ml混合,在约55℃下搅拌1小时,冷却,过滤;滤饼在约50℃下减压干燥,得化合物IX 6g;HPLC纯度:97.7%,其中含杂质X0.5%;收率:68.4%。
实施例4
化合物IX的制备:
取化合物VIII 10g,加N,N-二甲基甲酰胺300ml溶解,加3-吡啶硼酸3.1g,双(三苯基膦)二氯化钯90mg,水50ml,碳酸钠10.5g,升温至75~80℃反应36小时;冷却,过滤;滤液中加水600ml搅拌析晶,过滤,得化合物IX粗品;HPLC纯度:82.6%,其中含杂质X1.9%。
将上述粗品与乙醇40ml混合,在约65℃下搅拌1小时,冷却,过滤;滤饼在约50℃下减压干燥,得化合物IX 6.3g;HPLC纯度:98.3%,其中含杂质X0.9%;收率:71.8%。
实施例5
化合物IX的制备:
取化合物VIII 10g,加二甲亚砜200ml溶解,加二乙基(3-吡啶基)硼烷4g,双(三苯基膦)二氯化钯270mg,再加入碳酸锂9.3g与水40ml配成的溶液,升温至75~80℃反应40小时;冷却,过滤;滤液中加水600ml搅拌析晶,过滤,得化合物IX粗品;HPLC纯度:78.7% 其中含杂质X1.0%。
将上述粗品与异丙醇40ml混合,在约65℃下搅拌1小时,冷却,过滤;滤饼在约50℃下减压干燥,得化合物IX 5.8g;HPLC纯度:97.1%,其中含杂质X0.4%;收率:66.1%。
实施例6
化合物IX的制备:
取化合物VIII 10g,加甲醇600ml溶解,加二甲基(3-吡啶基)硼烷3.7g,双(三苯基膦)二氯化钯180mg,再加入碳酸钾17.3g与水75ml配成的溶液,升温至65~70℃反应28小时;冷却,过滤;滤液减压浓缩掉约一半,剩余部分中加水600ml搅拌析晶,过滤,得化合物IX粗品;HPLC纯度:79.8%,其中含杂质X2.0%。
将上述粗品与乙醇50ml混合,在约于65℃下搅拌1小时,冷却至室温,再用冰水浴冷却后过滤;滤饼在约50℃下减压干燥,得化合物IX 5.7g;HPLC纯度:98.7%,其中含杂质X0.2%;收率:65.0%。
实施例7
醋酸阿比特龙的制备:
取实施例2制备的化合物IX 20g,加乙腈100ml,乙酸酐16ml,二甲氨基吡啶80mg,回流反应5小时;趁热过滤,滤液搅拌下冷却析晶;过滤,滤饼,得醋酸阿比特龙粗品;HPLC纯度:99.4%,其中含杂质XI 0.1%。
上述粗品用乙腈100ml加热溶解,冷却搅拌析晶,过滤;滤饼在约50℃下减压干燥,得醋酸阿比特龙 14g;HPLC纯度:99.85%,其中杂质XI未检出,所有单个杂质小于0.1%;收率:62.5%。
前面已经详述了本发明,包括其优选的实施方案。但是,应当明白,考虑到本发明公开的内容,本领域技术人员可在本发明的权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进。
Claims (7)
1.一种醋酸阿比特龙关键中间体式IX化合物的改进的制备方法,该方法包括:
将式VIII化合物、式XII所示的(3-吡啶基)硼烷衍生物、双(三苯基膦)二氯化钯和碳酸盐在溶剂中混合反应,得到式IX化合物,其中,所述溶剂为选自乙醇、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇中的一种或几种有机溶剂和水,所述碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂,
式XII中R1和R2为羟基、1-4个碳原子的烷氧基以及1-4个碳原子的烷基,二者可以相同,也可以不同。
2.如权利要求1的方法,还进一步包括将权利要求1得到的式IX化合物行进分离纯化,可选地,干燥式IX化合物。
3.如权利要求1的方法,其中,有机溶剂与水的体积比为4:1~12:1。
4.如权利要求1的方法,其中,有机溶剂与水的体积比为5:1~8:1。
5.如权利要求1的方法,其中,所述式XII所示的(3-吡啶基)硼烷衍生物为二乙基(3-吡啶基)硼烷二甲基(3-吡啶基)硼烷或(3-吡啶基)硼酸。
6.一种制备醋酸阿比特龙的方法包括:(1)按上述权利要求1~5的任一所述的方法制得中间体式IX化合物;(2)将中间体式IX化合物进一步与乙酰化试剂进行乙酰化反应,得到醋酸阿比特龙。
7.如权利要求6的方法,其中所述乙酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯。
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