CN106749098B - 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法 - Google Patents

一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106749098B
CN106749098B CN201611115425.2A CN201611115425A CN106749098B CN 106749098 B CN106749098 B CN 106749098B CN 201611115425 A CN201611115425 A CN 201611115425A CN 106749098 B CN106749098 B CN 106749098B
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxygen
acetone
added
fenazil
oxidant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201611115425.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106749098A (zh
Inventor
孙庆发
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dalian Wanfu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Dalian Wanfu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dalian Wanfu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Dalian Wanfu Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201611115425.2A priority Critical patent/CN106749098B/zh
Publication of CN106749098A publication Critical patent/CN106749098A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106749098B publication Critical patent/CN106749098B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/34—[b, e]-condensed with two six-membered rings with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom

Abstract

一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法,其属于医药中间体技术领域。该工艺以氧气作为氧化剂，采用醋酸钯作为催化剂，经过一系列的反应可以得到目标产物盐酸二氧丙嗪，生产流程大为简化，并且中间体的产率要比使用双氧水为氧化剂高出很多，整个氧化过程不需要硫酸和双氧水的加入，最终的产品为白色至微黄色的粉末或结晶性粉末，无臭，味苦，纯度非常高。采用这种改进的合成路线，具有产率大幅度提高，降低了成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。

Description

一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法
技术领域
本发明涉及一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法,其属于医药中间体技术领域。
背景技术
盐酸二氧丙嗪具有镇咳并平喘、祛痰、抗胆胺和局麻作用，镇咳作用较强，与可待因相当。临床用于镇咳、祛痰，用于急慢性气管炎和各种疾病引起的咳嗽。目前，该药物主要生产途径是以盐酸异丙嗪为起始合成原料经碱化、氧化、成盐、脱色压滤、结晶分离、真空干燥、粉碎、过筛、混合、内包、外包而得成品(盐酸二氧丙嗪原料药)。但是该方法的氧化步骤中需要使用浓硫酸，双氧水等强腐蚀性或有毒液体，生产安全性差和废液后处理工作难度大为增加，且生产流程较为复杂，增加了生产的成本，所以，流程中主要的氧化工艺步骤需要得到建设性的改进。
发明内容
本发明的目的是以传统的原料盐酸异丙嗪为底物，碱性水解后，得到异丙嗪，采用目前制备盐酸二氧丙嗪未曾报道的清洁能源氧气作为氧化剂，醋酸钯作为催化剂，温和的温度下，制备出高纯度，高产率的盐酸二氧丙嗪，流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅提高，并且符合绿色现代化生产要求。
本发明所采用的技术方案是：
一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法，盐酸二氧丙嗪的结构式如下：
该方法包括如下步骤：
(1)在三口烧瓶里，依次加入称量好的纯净水、盐酸异丙嗪，在磁力搅拌器上搅拌10min，直至物料全部溶解。全溶后，缓慢流加配制好的碱液(600g氢氧化钠+1400g饮用水)调pH＝12～14，温度控制在20-30℃，液体滴加速度每分钟为50-60滴，继续搅拌至pH稳定。加入二氯甲烷萃取反应液中的异丙嗪，反复重复水洗萃取操作3次，无水硫酸镁干燥后，减压抽出溶剂，粗产品进行柱层析提纯，得白色固体异丙嗪，此过程收率：90～100％。
(2)a)称取底物异丙嗪、碳酸钠、醋酸钯于干燥的两口烧瓶里，加入无水甲苯作为反应溶剂，通入氧气(流速为6-10m/s,管径面积为9×10-6m2)，加热至60-85℃反应18小时；所述底物异丙嗪：三苯基膦：无水碳酸钠的摩尔比为1：0.5:4，所述醋酸钯的用量为底物异丙嗪的2mol％；
b)反应结束后，减压抽出溶剂后，二氯甲烷萃取三次反应液，合并萃取液并用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，烘干；粗产品进行柱层析提纯，得目标产物C，此过程产率为90～100％。
(3)在三口烧瓶里加入二氧丙嗪和丙酮，在磁力搅拌器上搅拌，直至物料全部溶解。投料结束，降温至18～24℃。保持液温18～24℃缓慢滴加预先配制好的丙酮氯化氢溶液(保持液温18～24℃，将300g盐酸气体缓慢(约1h通完)通入900g丙酮中待用)，至pH＝4～5，搅拌至pH稳定，得灰白色悬浊的盐酸二氧丙嗪丙酮溶液，加入活性炭，搅拌脱色30-40分钟，脱色完毕后，滤除活性炭，活性炭滤饼用丙酮淋洗，洗液并入盐酸二氧丙酮脱色液中。减压抽出溶剂，粗产品进行柱层析提纯，得白色粉末固体盐酸二氧丙嗪，此过程产率为90～100％。
所述的盐酸二氧丙嗪用于医疗卫生领域。
本发明的有益效果是：氧气是一种简单易得，成本低廉，环保健康的物料，我们通过引入清洁物料氧气作为氧化剂，采用醋酸钯作为催化剂，温和的温度下，成功制备出高纯度，高产率的盐酸二氧丙嗪。流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅提高，并且符合绿色现代化生产要求。此反应总产率高达90.1％，使用氧气作为氧化剂成本：使用双氧水作为氧化剂成本之比为：1：2.3，盐酸二氧丙嗪含量≥98.8％。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：中间体B的合成
在250ml三口烧瓶里，依次加入称量好的纯净水100ml、2.0g盐酸异丙嗪A，在磁力搅拌器上搅拌10min，直至物料全部溶解。全溶后，缓慢流加配制好的碱液((600g氢氧化钠+1400g饮用水))调pH＝12,温度控制在25℃，液体滴加速度每分钟为60滴，继续搅拌至pH稳定。加入20ml二氯甲烷萃取反应液中的异丙嗪，反复重复水洗萃取操作3次，无水硫酸镁干燥后，抽出溶剂，粗产品进行柱层析提纯，得白色固体异丙嗪1.69g，此过程收率：95.1％。MS(EI):m/z:284.1349([M]+)。
实施例2：中间体C的合成
称取底物1.78g异丙嗪,0.28g醋酸钯,2.65g碳酸钠、于干燥的250ml两口烧瓶里，加入100ml无水甲苯作为反应溶剂，通入氧气(流速为8m/s,管径面积为9×10-6m2)，加热至80℃反应18小时；所述底物异丙嗪：三苯基膦：无水碳酸钠的摩尔比为1：0.5:4，所述醋酸钯的用量为底物异丙嗪的2mol％,反应结束后，减压抽出溶剂后，二氯甲烷萃取三次反应液，合并萃取液并用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，烘干；粗产品进行柱层析提纯，得目标产物C1.78g，此过程产率为90.2。MS(EI):m/z:316.1245([M]+)。
实施例3：目标产物盐酸二氧丙嗪D的合成
在500ml三口烧瓶里加入二1.78g氧丙嗪,加入丙酮作为溶剂，在磁力搅拌器上搅拌，直至物料全部溶解。投料结束，降温至20℃。(保持液温20℃，将300g盐酸气体缓慢(约1h通完)通入500ml丙酮中待用)，缓慢滴加预先配制好的丙酮氯化氢溶液(保持液温20℃，将300g盐酸气体缓慢(约1h通完)通入900g丙酮中待用)，至pH＝4，搅拌至pH稳定，得灰白色悬浊的盐酸二氧丙嗪丙酮溶液，加入活性炭，搅拌脱色35分钟，脱色完毕后，滤除活性炭，活性炭滤饼用200ml丙酮淋洗，洗液并入盐酸二氧丙酮脱色液中。减压抽出溶剂，粗产品进行柱层析提纯，得白色粉末固体盐酸二氧丙嗪1.98g，产率92.3％。MS(EI):m/z:352.1015([M]+)。
实施例4：该新工艺与传统工艺对比
传统工艺氧化步骤：
在250ml玻璃罐中，依次加入称量好的冰乙酸104.6g、异丙嗪16.8g，启动搅拌。升温至40℃搅拌至全部溶解。降温至25℃。缓慢流加浓硫酸3.7g，控制加料速度，约10分钟加完，同时保持液温在25℃,加毕于25℃反应10分钟。控制液温在25℃，缓慢流加过氧化氢溶液16.8g，约1小时加完。同时保持液温在25℃保温反应0.5小时。缓慢升温至68℃。同时保持液温在68℃保温反应10小时。降温至25℃时，加入50.4g饮用水。保持液温在25℃，缓慢流加配制好的碱液(79.0g氢氧化钠+100.8g饮用水)调pH＝13。加入168g甲苯，完毕，搅拌提取10分钟，静止10分钟后分层分出水层。甲苯层加入33.6g×3的饮用水，水洗(三次)至pH＝7为止，分净水层。将二氧丙嗪的甲苯溶液抽入蒸馏罐中，开启搅拌，减压回收甲苯，温度控制在110℃以下，真空度在0.090～0.1MPa，蒸馏至不流为止，蒸出甲苯约151.2g。得微黄色或类白色蜡状二氧丙嗪12.7g,产率为68.5％。
表1.新工艺与传统工艺多项数据对比
由上表可知，传统工艺中氧化步骤中需要使用浓硫酸，双氧水等强腐蚀性或有毒液体，生产安全性差和废液后处理工作难度大为增加，且生产流程较为复杂，增加了生产的成本。而本申请中工艺采用氧气作为氧化剂，提高了产物的收率和纯度，并且流程简单操作安全，工艺过程绿色环保。

Claims (1)

1.一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法，其特征在于：该工艺包括以下步骤：
在三口烧瓶里，依次加入纯净水和盐酸异丙嗪，搅拌至物料全部溶解；以每分钟为50-60滴速度滴加氢氧化钠水溶液，温度控制在20-30℃，调pH为12～14，继续搅拌至pH稳定；加入二氯甲烷萃取反应液中的异丙嗪，反复水洗萃取操作3次，无水硫酸镁干燥后，抽出溶剂，粗产品进行柱层析提纯，得白色固体异丙嗪；所述氢氧化钠水溶液由600g氢氧化钠和1400g饮用水配制而成；
a）将底物异丙嗪、无水碳酸钠、醋酸钯、三苯基膦加入干燥的两口烧瓶里，加入无水甲苯作为反应溶剂，按流速为6-10m/s通入氧气，氧气管管径面积为9×10-6m2,加热至60-85℃反应18小时；所述底物异丙嗪：三苯基膦：无水碳酸钠的摩尔比为1：0.5:4，所述醋酸钯的用量为底物异丙嗪的2mol%；
b）反应结束减压抽出溶剂后，二氯甲烷萃取三次反应液，合并萃取液并用无水硫酸镁干燥，减压旋干溶剂，烘干；粗产品进行柱层析提纯，得目标产物C；
在三口烧瓶里加入二氧丙嗪和丙酮，搅拌至物料全部溶解，降温至18～24℃；保持液温18～24℃缓慢滴加丙酮氯化氢溶液，至pH=4～5，搅拌至pH稳定，得灰白色悬浊的盐酸二氧丙嗪丙酮溶液；所述丙酮氯化氢溶液由300g盐酸气体缓慢通入900g丙酮中制成，制备过程保持液温18～24℃；加入活性炭，搅拌脱色30-40分钟后，滤除活性炭；活性炭滤饼用丙酮淋洗，洗液并入盐酸二氧丙酮脱色液中；减压抽出溶剂，粗产品进行柱层析提纯，得白色粉末固体盐酸二氧丙嗪。
CN201611115425.2A 2016-12-07 2016-12-07 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法 Active CN106749098B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611115425.2A CN106749098B (zh) 2016-12-07 2016-12-07 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611115425.2A CN106749098B (zh) 2016-12-07 2016-12-07 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106749098A CN106749098A (zh) 2017-05-31
CN106749098B true CN106749098B (zh) 2018-10-26

Family

ID=58876980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611115425.2A Active CN106749098B (zh) 2016-12-07 2016-12-07 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106749098B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111943910B (zh) * 2020-07-15 2022-09-09 上海金不换兰考制药有限公司 一种盐酸二氧丙嗪及其制备方法
CN115703749A (zh) * 2021-08-05 2023-02-17 河南优凯制药有限公司 一种盐酸二氧丙嗪氮氧化物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2203448B1 (de) * 2007-09-21 2011-06-22 Sanofi-Aventis Phenothiazin-derivate mit doppelbindung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JP6706630B2 (ja) * 2015-01-23 2020-06-10 ジーブイケー バイオサイエンシズ プライベイト リミテッドＧｖｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ＴｒｋＡキナーゼの阻害剤
CN104844587B (zh) * 2015-04-29 2018-06-01 深圳市华星光电技术有限公司 含有吩恶噻结构的共轭化合物及其制备方法与有机电致发光二极管器件

Also Published As

Publication number Publication date
CN106749098A (zh) 2017-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102030798B (zh) 一种醋酸阿比特龙的纯化方法
CN103724261B (zh) 一种硫酸羟基氯喹啉的工业化制备方法
CN104447934B (zh) 一种醋酸阿比特龙的纯化方法
CN106749098B (zh) 一种以氧气为氧化剂制备盐酸二氧丙嗪的制备方法
CN107245045A (zh) 一种艾地骨化醇的制备方法
CN105085373A (zh) 一种对阿普斯特产品的纯化方法
CN103059090A (zh) 醋酸阿比特龙草酸盐以及醋酸阿比特龙的纯化方法
CN105693802B (zh) 16β‑甲基甾族化合物的制备方法
CN105218544B (zh) 一种阿哌沙班中间体的合成方法
CN105175317B (zh) 一种制备匹可硫酸钠的方法
CN104844593A (zh) 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法
CN104402849B (zh) 他司美琼中间体的新制备工艺
CN104109185B (zh) 一种醋酸阿比特龙的制备方法
CN114163316A (zh) 一种制备4-溴-2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛的方法
CN106674135A (zh) 一种合成尿嘧啶的方法
CN107011254B (zh) 一种2-氨基-4-甲基吡啶的合成及其纯化方法
CN102690211B (zh) 托伐普坦中间体的制备方法
CN102633683B (zh) 一种1-羟甲基环丙基乙腈合成方法
CN101805389A (zh) 一种科罗索酸的制备方法
CN105566422B (zh) 索菲布韦中间体或其衍生物的制备方法
CN107383076A (zh) 一种3‑氨基‑4‑氯苯基硼酸频哪醇酯的合成方法
CN113979928B (zh) 一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法
CN104387385B (zh) 6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用
CN110317183B (zh) 一种红豆杉天然提取产物的纯化方法
CN107286090A (zh) 一种6,7-二甲基-4-羟基喹啉的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A preparation method of dioxpromazine hydrochloride with oxygen as oxidant

Effective date of registration: 20220323

Granted publication date: 20181026

Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Dalian Changxingdao sub branch

Pledgor: DALIAN WANFU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980003117