一种醋酸阿比特龙的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域,具体涉及一种制备治疗前列腺癌药物醋酸阿比特龙的制备方法。
背景技术
醋酸阿比特龙(Abirateroneacetate),化学名为:(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯,结构式如式Ⅰ所示。
醋酸阿比特龙在体内可转化为阿比特龙,阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂,通过已知雄激素合成中的关键酶—CYP450c17而降低雄激素水平,因此,阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。美国FDA和欧洲EMEA均于2011年批准醋酸阿比特龙用于晚期前列腺癌的治疗。
雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用,目前,晚期前列腺癌患者一般首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素,但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗,能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素,因此,相对于目前常规的化疗,其具有更好的疗效,更低的副作用,开创了抗雄激素治疗的新领域。
醋酸阿比特龙的制备方法主要有两种,两步法和四步法。
1、两步法。专利GB2265624、WO9320097、WO9509178、WO2006021776、WO2006021777、CN105030798、CN101044155、CN102558274、CN1025588274、CN1030509090以及期刊Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2002,335(11),526-534中均采用两步法制备,即以醋酸去氢表雄酮为原料,在2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶作用下与三氟甲磺酸酐发生磺酰化反应得到化合物Ⅱ,化合物Ⅱ在双(三苯基膦)二氯钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷缩合,得到产品醋酸阿比特龙,即化合物Ⅰ。其制备路线如下:
该方法步骤虽短,但存在较多不利于工业化生产的问题,比如:工艺中使用到三氟甲磺酸酐,原料成本高;两步反应的副反应均较多,均需用柱层析来纯化产品。该方法中的一个主要副产物为式Ⅱ化合物中3-位乙酰氧基消除生成的如式Ⅲ所示的化合物,该化合物可进一步与二乙基(3-吡啶基)硼烷缩合生成如式Ⅳ所示的化合物,式Ⅲ和式Ⅳ化合物均不易通过重结晶除去,因此,该方法两步均需采用柱层析来纯化产物,这些缺陷限制了该方法的工业化应用。虽然有专利对该工艺进行了一系列的优化,比如:对第一步磺酰化步骤中的碱的种类、溶剂的种类、投料比等进行优化,减少该步的反应副产物;在第二步缩合步骤后处理中,引入成盐纯化的过程,这样可以不经柱层析而达到纯化产品的效果,但是该优化工艺仍存在一些不足:第一步磺酰化步骤中虽然可有效的控制副产物式Ⅲ化合物的生产,但原料转化不充分,产物Ⅱ化合物收率低;第二步缩合步骤中,虽然可以通过成盐沉淀替代柱层析操作,但该成盐纯化操作收率不高,纯化效果有限,仍需进一步纯化才能满足药用要求。
总体来说,“两步法”虽然合成路线短,但由于反应中副产物较多,需柱层析、成盐等方式进行纯化,因此该方法存在操作较复杂、总收率不高等不足,不利于工业化生产。
2、四步法。专利GB2282377、WO9509178及期刊Org.Prep.Proced.Int.1997,29(1):123-124中公开了醋酸阿比特龙的另一种制备方法,该方法是以去氢表雄酮为起始原料,在硫酸肼催化作用下与水合肼反应得到中间体腙,该中间体在碱性条件下进行碘代,后在双(三苯基膦)二氯化钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生suzuki偶联反应得到阿比特龙,最后与醋酸乙酰化后得到产品醋酸阿比特龙(Ⅰ)。其制备路线如下:
该方法虽然每步的产率不低,但反应步骤较长,且在制备关键中间体Ⅶ时是以四氢呋喃与乙醚的混合溶剂作反应溶剂,反应时间长达4天以上,且该中间体的纯度不高,含有较多双甾体杂质,其参与下一步的乙酰化反应后产生新的杂质,由于该杂质与产品I的性质相似,不易重结晶除去。因此,一般得到的产物均通过反向柱色谱纯化,放大生产有一定的难度。
鉴于现有技术存在的不足,寻找一条便捷、经济、高产率、高纯度和大规模化生产醋酸阿比特龙的方法在药物合成领域具有至关重要的意义。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处,提供一种新的醋酸阿比特龙的制备方法,该方法能明显改进醋酸阿比特龙的产率和质量,降低生产成本,适应工业化大生产的需要。
本发明的目的可以通过以下措施实现:
一种醋酸阿比特龙的制备方法,制备路线如下:
包括以下步骤:
(1)将醋酸去氢表雄酮溶解在甲醇中,与对甲基苯磺酸在-20~5℃下搅拌反应0.5h,然后加入有机碱催化剂,室温下反应得到结构式如式Ⅷ所示的(3β)-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-基对甲苯磺酸酯;
(2)将二乙基(3-吡啶基)硼烷、钯催化剂和Na2CO3水溶液、(3β)-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-基对甲苯磺酸酯的THF溶液在回流温度下进行缩合反应,得到结构式如式Ⅰ所示的醋酸阿比特龙的粗品;
(3)采用色谱柱层析法对醋酸阿比特龙粗品分离纯化,洗脱的溶剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液,进行梯度洗脱,体积比从9:1梯度变化到4:1。
优选地,
步骤(1)中所述的有机碱催化剂为包含叔胺或杂环胺的有机碱。
进一步优选地,步骤(1)中所述的有机碱选自吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、奎宁环或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种。更为优选的,步骤(1)中所述的有机碱选自2,6-二甲基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三甲胺或三乙胺中的一种。更进一步优选的,步骤(1)中所述的有机碱选自2,6-二甲基吡啶或三乙胺。
在一种方案中,步骤(1)中所述低温条件为-5~5℃。
一种方案中,步骤(1)中所述低温条件为-20~-15℃。
一种方案中,步骤(1)中所述低温条件为-10~-5℃。
为将副产物分解减少到最少,所述步骤(1)中加入对甲基苯磺酸后低温反应0.5~1h后再加入有机碱性催化剂。
所述步骤(1)中室温反应时间为1~6h,优选2~4h。
所述步骤(1)中对甲基苯磺酸的当量数大于或等于有机碱的当量数;
进一步地,对甲基苯磺酸的当量数大于有机碱的当量数;
优选地,相对于原料醋酸去氢表雄酮,对甲基苯磺酸的用量为1.1或1.3当量,有机碱的用量为1.0或1.1当量。
步骤(2)中所述钯催化剂为双三苯基膦氯化钯复合物。反应溶剂为四氢呋喃和2mol/L的Na2CO3水溶液的混合溶剂,反应的温度为回流温度,优选在60~90℃下回流反应。
步骤(3)所述的分离纯化的方法为色谱柱层析法。选用300-400目的柱层析硅胶做填充物,硅胶用量优选为步骤(2)所得产物的3-4倍,洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
本发明的有益效果是:提供了一种反应周期短,操作简单,高产率、高纯度,产品质量好且适合工业化的醋酸阿比特龙的制备方法,经过多个批次验证,所得产物纯度均在99.7%以上,单杂0.05%以下,有效了降低了原料药杂质带来的临床副反应。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明,但本发明的保护内容不受此限制。
实施例1:(3β)-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-基对甲苯磺酸酯的制备
向反应容器中加入原料醋酸去氢表雄酮(40g,121mmol),加入850mL甲醇搅拌充分溶解,冷却至-5~5℃,快速加入对甲基苯磺酸(22.9g,1.1当量),于-5~5℃下搅拌反应0.5h后在此温度下快速加入2,6-二甲基吡啶(14.4mL,121mmol,1当量),将得到的反应液于室温条件下搅拌反应3h。待TLC检测反应的产物不再增加时停止搅拌。加入400mL水淬灭该反应,静置分层,用200mL二氯甲烷萃取水层,合并有机相。200mL稀盐酸洗涤有机相,无水硫酸镁干燥有机相,过来,浓缩,得油状物,HPLC纯度为98.1%。。
实施例2:(3β)-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-基对甲苯磺酸酯的制备
向反应容器中加入原料醋酸去氢表雄酮(40g,121mmol),加入850mL甲醇搅拌充分溶解,冷却至-20~-15℃,快速加入对甲基苯磺酸(22.9g,1.1当量),于-20~-15℃下搅拌反应0.5h后在此温度下快速加入2,6-二甲基吡啶(14.4mL,121mmol,1当量),将得到的反应液于室温条件下搅拌反应2h。待TLC检测反应的产物不再增加时停止搅拌。加入400mL水淬灭该反应,静置分层,用200mL二氯甲烷萃取水层,合并有机相。200mL稀盐酸洗涤有机相,无水硫酸镁干燥有机相,过来,浓缩,得油状物,HPLC纯度为98.3%。
实施例3:(3β)-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-基对甲苯磺酸酯的制备
向反应容器中加入原料醋酸去氢表雄酮(40g,121mmol),加入850mL甲醇搅拌充分溶解,冷却至-10~-5℃,快速加入对甲基苯磺酸(27.1g,1.3当量),于-10~-5℃下搅拌反应0.5h后在此温度下快速加入三乙胺(18.54mL,133mmol,1.1当量),将得到的反应液于室温条件下搅拌反应4h。待TLC检测反应的产物不再增加时停止搅拌。加入400mL水淬灭该反应,静置分层,用200mL二氯甲烷萃取水层,合并有机相。200mL稀盐酸洗涤有机相,无水硫酸镁干燥有机相,过来,浓缩,得油状物,HPLC纯度为98.4%。
实施例4:醋酸阿比特龙粗品的制备
向反应容器中加入二乙基(3-吡啶基)硼烷(16g,96mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.8g,1.1mmol)和2mol/L的Na2CO3水溶液(220mL,0.44mol)、500mLTHF充分溶解实施例1中得到的油状物的混合液,体系回流反应2h。待反应产物不再增加时,停止反应。冷却至室温,分别加入500mL乙酸乙酯和500mL水,搅拌分层,有机层用无水硫酸镁干燥0.5h后过滤,减压浓缩得到油状物质72.2g,HPLC纯度为99.4%.。
实施例5:分离纯化
用直径10cm的玻璃柱,装300-400目的硅胶,用少量二氯甲烷将实施例1中得到的油状物充分溶解后和适量的硅胶拌匀,待溶剂挥干均匀后,装填到硅胶柱上,用石油醚将硅胶柱湿润后,改用石油醚和乙酸乙酯的混合液洗进行梯度洗脱,石油醚和乙酸乙酯体积比分别为9:1,6:1和4:1。先流出来的含过量二乙基(3-吡啶基)硼烷和其它杂质的洗脱液弃去,收集富含醋酸阿比特龙的洗脱液,待洗脱液几乎无产物或有杂质流出时停止收集。将收集到的洗脱液浓缩至干得到淡黄色固体(39.1g,基于起始原料的重量收率为82.5%),HPLC显示纯度为99.9%,单杂小于0.01%。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(s,H-Py),8.48(d,H-Py),7.67(d,H-Py),7.23(t,H-Py),6.00(s,H-C(16),5.42(br,d,H-C(6)),4.60(m,H-C(3),2.03(s,CH3COO-),1.03(s,Me(18)),1.07(s,Me(19))。
MS(ESI)m/z392.3(M+H)+。
mp145-146℃。