CN103665085B - 一种改进的乙酸阿比特龙酯合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种改进的乙酸阿比特龙酯合成方法。本发明对已知的合成工艺进行了改进，通过改变反应溶剂，选择合适的温度，降低催化剂用量，使反应条件更温和，原料成本更低，操作更简单，收率更高，产品更容易纯化，为乙酸阿比特龙酯的工业化生产提供了技术支持。<!--1-->
Description
技术领域
本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及乙酸阿比特龙酯的合成工艺优化。
背景技术
前列腺癌是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。在亚洲，尽管其发病率低于西方国家，但近年来却呈迅速上升趋势。英国皇家马斯登医院经过15年的研究，终于促成了乙酸阿比特龙酯的问世。乙酸阿比特龙酯是一种靶向细胞色素CYP17(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)抑制剂，而细胞色素P45017A1在睾丸激素的生成中起重要作用。乙酸阿比特龙酯正是通过抑制细胞色素CYP17，减少睾丸激素的生成而起作用。2011年4月28日，美国食品和药物管理局批准了乙酸阿比特龙酯（商品名：Zytiga）与强的松（类固醇）联合用于治疗晚期（转移）前列腺癌患者。
下式为乙酸阿比特龙酯（Abirateroneacetate）的结构。
到目前为止，可查的乙酸阿比特龙酯（Abirateroneacetate）的路线有两条。
专利WO9509178，CN102030798,WO2006021777,WO2006021777,WO2006021776，J.Med.Chem.38,2463-2471,1995,等文献报道的合成路线如下式所示。
该路线是以脱氢表雄酮为原料，先用乙酰基保护羟基，得到的产物再与三氟甲磺酸酐反应得三氟甲磺酸酯的产物，最后在钯试剂催化下，与二乙基-3-吡啶基硼烷进行Suzuki偶联反应，得到乙酸阿比特龙酯。
专利GB2282377，OPPI,29(l),123-134,1997则报道了另外一种合成方法。其合成路线如下式所示。
该路线是以脱氢表雄酮为原料，先与水合肼反应，再与碘反应得到17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇，然后在钯试剂催化下，与二乙基-3-吡啶基硼烷进行Suzuki偶联反应，得到阿比特龙，最后将阿比特龙乙酰化得到乙酸阿比特龙酯。
通过两条路线的对比，可以发现合成路线一所用试剂如三氟甲磺酸酐，2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶等价格昂贵，化学成本较高。相比较而言，合成路线二反应条件温和，所用试剂价格便宜，因此更具备工业化前景。但是根据文献报道的合成工艺，该路线要实现工业化生产，还存在一些技术问题。
具体来说，以17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇(2)为原料进行Suzuki偶联反应合成阿比特龙（3）时，所用溶剂为四氢呋喃，溶剂成本高；反应须回流4天，反应时间过长。更重要的是，在发生Suzuki偶联反应时，原料17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇(2)会与阿比特龙（3）反应生成杂质4，杂质4不能通过重结晶除去，只能通过柱层析纯化。如果化合物4未除净，阿比特龙经乙酰化反应制备生成乙酸阿比特龙酯时，杂质4会转化为杂质5，杂质5同样不能通过重结晶除去，只能通过柱层析纯化。
合成乙酸阿比特龙酯时，文献报道的合成工艺是将阿比特龙与乙酸酐以及吡啶室温反应24h，反应时间太长。反应完毕，须减压蒸去吡啶以及过量的乙酸酐，再用乙醚结晶一次，最后用柱层析纯化得到乙酸阿比特龙酯。
综上所述，文献报道的合成路线二最后两步反应时间长，操作复杂，产品纯化困难。这些都严重制约了乙酸阿比特龙酯的工业化前景。因此有必要对合成路线二进行优化改进，从而实现乙酸阿比特龙酯的工业化生产。
发明内容
本发明的目的是发明一种工艺简单、操作性强、收率高，成本更低，产品纯度高的合成乙酸阿比特龙酯（Abirateroneacetate）的方法。
具体讲，本发明是提供了一种改进的乙酸阿比特龙酯（Abirateroneacetate）合成方法。
本发明以17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇(2)为原料，合成路线如下：
其中上式中化合物1为乙酸阿比特龙酯，具体操作步骤如下：
1)17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇(2)溶于合适的溶剂中，以双三苯基膦二氯化钯为催化剂，在碳酸钠水溶液作用下，与二乙基-（3-吡啶基）硼烷反应；
2)阿比特龙（3）以吡啶作为缚酸剂，与乙酸酐进行乙酰化反应。
3)乙酸阿比特龙酯粗品用适当的溶剂重结晶得到纯品。
具体讲，在Suzuki偶联反应中，我们非常惊讶地发现，在四氢呋喃中加入一种内酰胺类的溶剂可以非常明显地加快反应进程。同时，我们还发现，加入这种内酰胺类的溶剂可以很好地抑制过度偶联的问题，也就是可以抑制杂质4的生成。实验证明，该反应在40℃到120℃间均能很好地发生，但是我们发现杂质4的生成跟反应温度还有很大关系。通过摸索，在90℃以下，过度偶联的杂质4能得到非常好的控制。更具体讲，本发明发现N-甲基吡咯烷酮可以加快Suzuki偶联反应进程，N-甲基吡咯烷酮与四氢呋喃的比例可以在1%到100%之间的任何比例。我们也发现，反应进程的快慢跟N-甲基吡咯烷酮与四氢呋喃的比例有关，反应速度随N-甲基吡咯烷酮的比例的增大而加快。当完全用N-甲基吡咯烷酮做溶剂时，整个Suzuki偶联反应只需要3个小时就可以完成。这个速度是只有四氢呋喃做溶剂的反应速度的将近25倍，这对降低能耗、提高生成效率、降低成本有很重要的作用。
考虑到双三苯基膦氯化钯催化剂的昂贵，我们还摸索了双三苯基膦氯化钯用量。实验证明，双三苯基膦氯化钯可以从文献工艺的1%降低到0.1%，反应也能很好地进行。
在阿比特龙的乙酰化反应中，文献工艺的反应时间需要24小时，而我们在重复原始文献的过程中，我们发现，24小时还是很难让反应进行完全，始终有一些原料（阿比特龙）不能反应完全，这就给后续的分离、纯化带来不必要的麻烦。同时我们发现，提高反应温度，能加快反应的进程，同时对反应质量没有影响。在综合能耗和反应时间的基础上，我们选择50℃到100℃间作为反应温度，优选70℃到80℃，在这个区间段，反应在4小时内进行完全。
用我们改进过的方法合成乙酸阿比特龙酯得到的粗品含量一般在98.5%以上，为了更进一步提高其纯度以满足新药要求，我们也摸索了其纯化方法。我们尝试了常见的低级醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等，还尝试了醇与水的的混合溶剂。其中发现，乙醇与水的混合溶剂纯化效果较好，其中当乙醇与水的比例为1:1时，纯化效果与结晶收率最佳。
具体实施例
下面给出的本发明的实施例，是对本发明的说明而不是限制。
实施例1
17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3beta-醇（阿比特龙）的制备
将750mlNMP加入到3L的三口瓶中，搅拌下依次加入50g17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇、88mg双三苯基膦氯化钯和19.74g二乙基-（3-吡啶基）硼烷，最后加入345ml2mol/LNa2CO3溶液。加热，保持内温约70-80℃，TLC监控反应完成。将反应液冷至常温，向反应液中加入1500ml水，搅拌，过滤，水洗。鼓风干燥，得26.3g阿比特龙。
实施例2
乙酸阿比特龙酯的制备与纯化
将阿比特龙26g溶于吡啶156ml，室温下加入乙酸酐52ml，加热，保持内温约70-80℃，反应约4小时，TLC监控反应完成。将反应液冷至常温，冰浴，向反应液中加入冰水560ml，有白色固体析出，搅拌20min，过滤，水洗。55℃鼓风干燥。将粗品加至26ml乙醇中，加热溶解澄清。加入水26ml，搅拌1h。冷至常温，过滤。鼓风干燥。最后得乙酸阿比特龙酯22.1g，HPLC>99.5%。
实施例3
17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3beta-醇（阿比特龙）的制备
将110LNMP加入到3L的三口瓶中，搅拌下依次加入7.5kg17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇、132g双三苯基膦氯化钯和29.6kg二乙基-（3-吡啶基）硼烷，最后加入500L2mol/LNa2CO3溶液。，保持内温约70-80℃，TLC监控反应完成。将反应液冷至常温，向反应液中加入220L水，搅拌30min，过滤，水洗。鼓风干燥，得39.2kg阿比特龙。
实施例4
乙酸阿比特龙酯的制备与纯化
将阿比特龙39kg溶于吡啶230L，室温下加入乙酸酐78L，加热，保持内温约70-80℃，反应约4小时，TLC监控反应完成。将反应液冷至常温，冰浴，向反应液中加入冰水840L，搅拌30min，过滤，水洗，50-55℃鼓风干燥。将粗品加至39L乙醇中，加热溶解澄清。加入水39L，搅拌1h。冷至常温，过滤。鼓风干燥。最后得乙酸阿比特龙酯33.2kg，HPLC>99.5%。
Claims (7)
1.一种改进的乙酸阿比特龙酯(1)合成方法，
合成路线如下：
具体操作步骤如下：
1)17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇(2)溶于合适的溶剂中，以双三苯基膦二氯化钯为催化剂，在碳酸钠水溶液作用下，与二乙基-(3-吡啶基)硼烷进行Suzuki偶联反应，所述合适的溶剂为N-甲基吡咯烷酮的单一溶剂；
2)阿比特龙(3)以吡啶作为缚酸剂，在合适的温度下与乙酸酐进行乙酰化反应；
3)乙酸阿比特龙酯粗品用适当的溶剂重结晶得到纯品。
2.根据权利要求1所述的乙酸阿比特龙酯合成方法，在操作步骤1)中，反应温度为40℃到120℃间。
3.根据权利要求2所述的乙酸阿比特龙酯合成方法，反应温度为70℃到80℃。
4.根据权利要求1所述的乙酸阿比特龙酯合成方法，在操作步骤1)中，双三苯基膦二氯化钯的催化量为0.1％-1％。
5.根据权利要求4所述的乙酸阿比特龙酯合成方法，所述双三苯基膦二氯化钯的催化量为0.3％。
6.根据权利要求1所述的乙酸阿比特龙酯合成方法，在操作步骤2)中，乙酰化反应的温度为50℃到100℃间作为反应温度。
7.根据权利要求6所述的乙酸阿比特龙酯合成方法，所述乙酰化反应的温度为70℃到80℃。
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