CN103059091B - 一种避免重金属残留的醋酸阿比特龙的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的醋酸阿比特龙的制备方法，包括羟基的保护、Aldol反应、脱水反应、去保护和乙酰化等步骤，该方法避免了含重金属试剂的使用，无需严格的无水无氧设备，避免使用昂贵的烷基硼试剂，大大降低成本，并适合大批量工业化生产。

Description

一种避免重金属残留的醋酸阿比特龙的制备方法
技术领域
本发明涉及化学药品的制备方法，具体的涉及醋酸阿比特龙的制备方法。
背景技术
醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate），化学名称为17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3beta-乙醇酯，分子结构如下式所示：
醋酸阿比特龙在体内转化为阿比特龙，阿比特龙是雄性激素合成抑制剂，能够抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶（CYP17），该酶在睾丸、肾上腺和前列腺瘤组织中表达，对于雄性激素的生物合成是必须的。
前列腺癌细胞的生长需要雄性激素的供给，病人可通过手术或放疗进行切除。治疗的目的是为了防止睾丸生成睾丸激素以及其它雄性激素，其中一种办法是手术切除睾丸。另外一种治疗方法是利用药物抑制睾丸分泌睾丸素或其他雄性激素。药物包括雅培的Lup ron或阿斯利康的Casoex等。这些药物持续发挥作用，但是随着时间推移，治疗将趋向于无效，这一时间通常为两年或更长一些。当肾上腺或肿瘤开始产生少量的雄性激素，促使新的癌症生长时，抑制睾丸激素的努力往往会失败。强生生产的Zytiga改变了以往的思路，它针对一种被称为CYP17的酶，这种酶可帮助在睾丸外部生成雄性激素。抑制它，可以切断肿瘤的雄性激素的“燃料供应”，从而发挥杀灭前列腺癌细胞的目的。
醋酸阿比特龙与泼尼松联合用于既往接受过包含多西他赛方案治疗的转移性去势抗性前列腺癌患者的治疗，还可以通过降低肿瘤活性标志物——“前列腺特异性抗原(PSA)”的水平，为那些已经采用药物治疗或经手术切除而肿瘤仍然增长的前列腺癌患者提供新的有效治疗途径。
前列腺癌严重威胁着人类的健康，呈逐年上升趋势，2002年全球有679000例前列腺癌新发病例，占所有肿瘤新发病例的11.7％，位列常见肿瘤的第5位和男性肿瘤的第2位。
英国技术集团国际有限公司首先开发本品，并申请了专利保护，WO93/20097A公开了其合成路线，步骤为以醋酸去氢表雄酮为原料，制备其三氟甲磺酸盐，再与二乙基(3-吡啶基)硼烷共两步反应得到该化合物：
本工艺都需要过色谱柱纯化，操作复杂，不适合工业放大生产。
WO 95/09178采用脱氢表雄酮与水合肼反应形成脱氢表雄酮-17-腙，然后在四甲基胍的催化下与碘作用生成17-碘-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，进而在三苯膦基二氯化钯的催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生Suzuki偶联反应制得阿比特龙，最后将阿比特龙乙酯化得到目标产物：
但是，该反应时间较长，耗能多，对反应容器的要求较高，同时原料二乙基(3-吡啶基)硼烷非常昂贵，反应过程中需要柱色谱分离，不适合大规模生产。
中国专利CN101044155A公开了醋酸阿比特龙-3-酯甲磺酸盐及其制备方法，但是该方法尚处于实验室规模，且操作方法较苛刻，不利于工业生产上的备料和操作。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种适合工业化生产醋酸阿比特龙的合成方法，该方法避免了含重金属试剂的使用，无需严格的无水无氧设备，避免使用昂贵的烷基硼试剂，大大降低成本，并适合大批量工业化生产。
本发明的技术方案如下：
包括如下步骤：
1.羟基的保护：具体的是将去氢表雄酮溶于有机溶剂中，加入缚酸剂后，再加入羟基保护基，在0℃~100℃搅拌反应2~20小时。其中：
1）有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环等非质子溶剂，优选四氢呋喃。
2）缚酸剂选自无机碱如碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化钠、氢氧化钾等，也可以是有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、咪唑等，优选三乙胺。
3）羟基保护基为四氢吡喃基(THP)或硅醚类保护基，所述硅醚类保护基是三甲基硅基(TMS)和叔丁基二甲基硅基(TBS)。
4）反应温度优选0℃~25℃。
5）反应时间优选10~12小时。
2.Aldol反应：采用格式交换的方法来进行格式试剂的制备，具体的是在低温下将异丙基溴化镁溶液滴加至3位卤素取代的吡啶溶液中，搅拌30分钟至2小时，加入底物，随后升至室温搅拌反应8~20小时。其中：
1）低温是指-70℃~0℃，优选-30℃~0℃。
2）吡啶环3位的卤素为氯、溴或碘，优选溴。
3）搅拌时间优选为30分钟。
4）反应时间优选为10~12小时。
3.脱水反应：采用三氯氧磷/吡啶的体系来进行消除脱水，具体的是将底物溶于吡啶中，加入三氯氧磷后，回流反应。其中，反应时间为8~20小时，优选8~10小时。
4.去保护：将底物溶于有机溶剂中，加入酸性物质或甲苯磺酸吡啶盐或四丁基氟化铵等盐类，室温下反应。其中，
1）有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、1,4-二氧六环等，优选二氯甲烷。
2）酸性物质指盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等，优选三氟乙酸。
5.乙酰化：在缚酸剂存在的情况下采用乙酰氯或是乙酸酐进行乙酰化，具体的是将底物溶于有机溶剂中，加入缚酸剂后，低温下滴加乙酰氯或是乙酸酐，室温下搅拌反应30分钟至12小时。其中，
1）低温是指-10℃~10℃，优选0℃~5℃。
2）缚酸剂选自无机碱如碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化钠、氢氧化钾等，也可以是有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶等，优选为三乙胺。
3）反应时间优选为30分钟至2小时。
与现有技术相比，本发明具有以下的特点：
1）本发明制备得到的醋酸阿比特龙纯度可达80%，可以满足工业生产的需求。
2）该方法避免了含重金属试剂的使用，无需严格的无水无氧设备，避免使用昂贵的烷基硼试剂，大大降低成本，具有良好的产业化应用前景。
附图说明
附图1为本发明方法制备得到的样品HPLC图。
附图2为WO93/20097A方法制备得到的样品HPLC图。
附图3为WO95/09178方法制备得到的样品HPLC图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，特列举实施例，以进一步诠释本发明，而不是对本发明的任何方式的限制。
实施例1 醋酸阿比特龙的合成
（1）羟基的保护
将去氢表雄酮10.0g溶解于80mlTHF中，室温搅拌下加入3,4-二氢-2H-吡喃（DHP）3.5g，并加入0.5ml三氟乙酸做催化剂，反应液室温搅拌10-12h。
将反应液减压下脱溶，残余物溶于100ml水和100ml乙酸乙酯中，分液，水相使用乙酸乙酯每次50ml萃取两遍，合并乙酸乙酯相，使用150ml水洗涤一次，150ml饱和食盐水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥后脱溶，得产品11.5g（收率89%），无需纯化，可直接用于下一步反应。
（2）Aldol反应
将THP保护的去氢表雄酮10.0g溶于无水处理后的50mlTHF中，预冷备用。
将3-溴吡啶4.7g溶于无水处理后的50mlTHF中，冷却至-10℃左右，缓慢滴加异丙基溴化镁36ml，滴加时间约为0.5h，滴加完毕继续搅拌30min，随后向其中缓慢滴加上述备用溶液，控制内温不高于-25℃，滴加时间约为1.0h，滴加完毕在此温度下继续搅拌30min，缓慢升至室温，搅拌反应10-12h。
将反应液倒入水150ml中，分液，水相使用乙酸乙酯每次80ml萃取两次，合并乙酸乙酯相，使用200ml水洗涤一次，200ml饱和食盐水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥后脱溶，得粗品9.7g，使用100-200目硅胶进行纯化，得中间体产品6.9g（收率57%）。
（3）脱水反应
将上述中间体6.9g溶解于50ml吡啶中，加入5ml三氯氧磷，反应液加热至回流反应8-10h。
反应液减压脱溶，残余物溶解于100ml水和50ml乙酸乙酯，分液，水相使用乙酸乙酯每次50ml萃取两遍，合并乙酸乙酯相，使用150ml水洗涤一次，150ml饱和食盐水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥后脱溶，得产品5.1g（收率77%），直接用于下一步反应。
（4）去保护
将上述产品5.0g溶于30ml二氯甲烷中，加入10ml三氟乙酸，室温下搅拌8-10h后，抽滤，滤饼使用10ml二氯甲烷洗涤，收集白色固体即为阿比特龙的三氟乙酸盐，烘干后称重5.1g（收率96%）。
（5）乙酰化：
将阿比特龙三氟乙酸盐5.0g分散于30ml乙酸乙酯中，加入4.5ml三乙胺，冰浴冷却至5-10℃，缓慢加入1.0ml乙酰氯，滴加完毕后室温搅拌30min。
反应液倒入50ml水中，分液，水相使用乙酸乙酯每次30ml萃取两遍，合并乙酸乙酯相，使用100ml水洗涤一次，100ml饱和食盐水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥后脱溶，得粗产品4.1g，重结晶后，得醋酸阿比特龙3.8g（收率90%）。
实施例2 醋酸阿比特龙的合成
（1）羟基的保护
将去氢表雄酮10.0g溶解于80mlTHF中，室温搅拌下加入三甲基氯硅烷（TMSCl）4.5g，并加入7.5ml三乙胺做缚酸剂，反应液室温搅拌10-12h。
将反应液减压下脱溶，残余物溶于100ml水和100ml乙酸乙酯中，分液，水相使用乙酸乙酯每次50ml萃取两遍，合并乙酸乙酯相，使用150ml水洗涤一次，150ml饱和食盐水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥后脱溶，得产品12.1g（收率97%），无需纯化，可直接用于下一步反应。
（2）Aldol反应
将THP保护的去氢表雄酮10.0g溶于无水处理后的50mlTHF中，预冷备用。
将3-溴吡啶4.8g溶于无水处理后的50mlTHF中，冷却至-10℃左右，缓慢滴加异丙基溴化镁40ml，滴加时间约为0.5h，滴加完毕继续搅拌30min，随后向其中缓慢滴加TMS保护的去氢表雄酮（10.0g）的THF（50ml）溶液，控制内温不高于-25℃，滴加时间约为1.0h，滴加完毕在此温度下继续搅拌30min，缓慢升至室温，搅拌反应10-12h。
将反应液倒入水150ml中，分液，水相使用乙酸乙酯每次80ml萃取两次，合并乙酸乙酯相，使用200ml水洗涤一次，200ml饱和食盐水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥后脱溶，得粗品10.9g，使用100-200目硅胶进行纯化，得中间体产品9.9g（收率81%）。
（3）脱水反应
将上述中间体9.9g溶解于80ml吡啶中，加入10ml三氯氧磷，反应液加热至回流反应8-10h。
反应液减压脱溶，残余物溶解于100ml水和50ml乙酸乙酯，分液，水相使用乙酸乙酯每次50ml萃取两遍，合并乙酸乙酯相，使用150ml水洗涤一次，150ml饱和食盐水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥后脱溶，得产品8.1g（收率85%），直接用于下一步反应。
（4）去保护
将上述产品8.5g溶于50ml二氯甲烷中，加入6.3g四丁基氟化铵，室温下搅拌3-4h后，反应液减压脱溶，残余物溶解于100ml水和50ml乙酸乙酯，分液，水相使用乙酸乙酯每次50ml萃取两遍，合并乙酸乙酯相，使用150ml水洗涤一次，150ml饱和食盐水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥后脱溶，得产品阿比特龙6.3g（收率90%），直接用于下一步反应。
（5）乙酰化：
将阿比特龙6.0g分散于30ml乙酸乙酯中，加入2.7ml三乙胺，冰浴冷却至5-10℃，缓慢滴加1.3ml乙酰氯，滴加完毕后室温搅拌2小时。
反应液倒入50ml水中，分液，水相使用乙酸乙酯每次30ml萃取两遍，合并乙酸乙酯相，使用100ml水洗涤一次，100ml饱和食盐水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥后脱溶，得粗产品6.5g，重结晶后，得醋酸阿比特龙5.9g（收率83%）。
实施例3 醋酸阿比特龙的合成
（1）羟基的保护
将去氢表雄酮10.0g溶解于80mlDMF中，室温搅拌下加入三甲基氯硅烷（TBSCl）6.3g，并加入3.3g咪唑做缚酸剂，反应液室温搅拌10-12h。
将反应液倒入100ml水中，相使用乙酸乙酯每次50ml萃取三遍，合并乙酸乙酯相，使用150ml水洗涤一次，150ml饱和食盐水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥后脱溶，得粗品13.5g，使用薄层硅胶饼快速纯化后得12.8g（收率92%），可用于下一步反应。
（2）Aldol反应
将THP保护的去氢表雄酮12.0g溶于无水处理后的50mlTHF中，预冷备用。
将3-溴吡啶5.2g溶于无水处理后的50mlTHF中，冷却至-10℃左右，缓慢滴加异丙基溴化镁45ml，滴加时间约为0.5h，滴加完毕继续搅拌30min，随后向其中缓慢滴加TBS保护的去氢表雄酮（12.0g）的THF（50ml）溶液，控制内温不高于-25℃，滴加时间约为1.0h，滴加完毕在此温度下继续搅拌30min，缓慢升至室温，搅拌反应10-12h。
将反应液倒入水150ml中，分液，水相使用乙酸乙酯每次80ml萃取两次，合并乙酸乙酯相，使用200ml水洗涤一次，200ml饱和食盐水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥后脱溶，得粗品12.9g，使用100-200目硅胶进行纯化，得中间体产品10.2g（收率71%）。
（3）脱水反应
将上述中间体10.0g溶解于100ml吡啶中，加入15ml三氯氧磷，反应液加热至回流反应8-10h。
反应液减压脱溶，残余物溶解于100ml水和50ml乙酸乙酯，分液，水相使用乙酸乙酯每次50ml萃取两遍，合并乙酸乙酯相，使用150ml水洗涤一次，150ml饱和食盐水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥后脱溶，得产品8.7g（收率91%），直接用于下一步反应。
（4）去保护
将上述产品8.5g溶于80ml二氯甲烷中，加入6.0ml三氟乙酸，室温下搅拌3-4h后，抽滤，滤饼使用10ml二氯甲烷洗涤两次，收集白色固体即为阿比特龙的三氟乙酸盐，烘干后称重5.2g（收率81%）。
（5）乙酰化：
将阿比特龙三氟乙酸盐5.0g分散于30ml乙酸乙酯中，加入4.9g碳酸氢钠，冰浴冷却至5-10℃，慢慢滴加1.0ml乙酰酐，滴加完毕后室温搅拌过夜。
反应液倒入50ml水中，分液，水相使用乙酸乙酯每次30ml萃取两遍，合并乙酸乙酯相，使用100ml水洗涤一次，100ml饱和食盐水洗涤一次，使用无水硫酸钠干燥后脱溶，得粗产品4.3g，重结晶后，得醋酸阿比特龙3.6g（收率85%）。
实施例4 醋酸阿比特龙的纯化
向装有5.0g醋酸阿比特龙（来源于实施例1）的单口瓶中加入40ml乙酸乙酯，搅拌下加热回流1小时，缓慢降温至室温，加冰水浴保温1小时，抽滤得白色固体4.5g（收率90%），HPLC含量：98.2%
实施例5 醋酸阿比特龙的纯化
向装有5.0g醋酸阿比特龙（来源于实施例2）的单口瓶中加入40ml乙醇，搅拌下加热回流1小时，回流状态下加入10ml水，继续回流1小时，缓慢降温至室温，加冰水浴保温1小时，抽滤得白色固体4.2g（收率84%），HPLC含量：99.3%。
实施例6 醋酸阿比特龙质量对比研究
样品来源：苏州雷纳药物研发有限公司自制
样品编号：样品1 按实施例5制备
样品2 按WO93/20097A所报道方法制备
样品3 按WO95/09178所报道方法制备
测定方法：高效液相色谱法。
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，水为流动相A，甲醇-乙腈（1:3）为流动相B，按表1梯度洗脱，流速1.3ml/min，测定波长210nm。
测定结果：见表2。
结论：与传统工艺相比，本发明所制得的样品含量更高，且没有重金属残留，更适合工业化生产。
表1 高效液相色谱梯度洗脱配比表
T（min） B相（%）
0 64
20 100
45 100
46 64
55 64
表2 含量及有关物质测定结果
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)羟基的保护：将去氢表雄酮溶于有机溶剂四氢呋喃中，加入三乙胺后，再加入四氢吡喃基、三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基，在0℃～25℃搅拌反应10～12小时，得产物Ⅰ；
(2)Aldol反应：在低温-30℃～0℃下将异丙基溴化镁溶液滴加至3位溴取代的吡啶溶液中，搅拌30分钟，加入产物Ⅰ，随后升至室温搅拌反应10～12小时，得产物II；(3)脱水反应：将产物II溶于吡啶中，加入三氯氧磷后，回流反应，得产物Ⅲ；
(4)去保护：将产物Ⅲ溶于有机溶剂中，加入三氟乙酸，室温下反应，得产物Ⅳ；
(5)乙酰化：将产物Ⅳ溶于有机溶剂二氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环中，加入缚酸剂后，低温0℃～5℃下滴加乙酰氯或是乙酸酐，室温下搅拌反应30分钟至2小时，即得。
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