CN105530943B - 咪唑基孕酮拮抗剂 - Google Patents
咪唑基孕酮拮抗剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105530943B CN105530943B CN201480037407.XA CN201480037407A CN105530943B CN 105530943 B CN105530943 B CN 105530943B CN 201480037407 A CN201480037407 A CN 201480037407A CN 105530943 B CN105530943 B CN 105530943B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- hydrogen atom
- imidazole radicals
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 title description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 51
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 abstract description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- -1 3- amyl Chemical group 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 4
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002240 furans Chemical group 0.000 description 3
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000200 ulipristal Drugs 0.000 description 3
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 C[C@](C1)(C(CC2)C(CCC(C(C3)=CC4)=CC4=O)C3[C@]1C(CC1=C)=CC=C1[n]1cncc1)[C@@]2(*)O Chemical compound C[C@](C1)(C(CC2)C(CCC(C(C3)=CC4)=CC4=O)C3[C@]1C(CC1=C)=CC=C1[n]1cncc1)[C@@]2(*)O 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfuric acid Chemical compound [Na].OS(O)(=O)=O PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- JCZPMGDSEAFWDY-SQOUGZDYSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO JCZPMGDSEAFWDY-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FFTOUVYEKNGDCM-OWOJBTEDSA-N (e)-1,3,3-trifluoroprop-1-ene Chemical compound F\C=C\C(F)F FFTOUVYEKNGDCM-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BBOLNFYSRZVALD-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1I BBOLNFYSRZVALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZXBZDLYUCZTYSJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(N)CN)C1=CC=CC=C1 ZXBZDLYUCZTYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTFNDVZYPHUEF-XZBKPIIZSA-N 3-O-methyl-D-glucose Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)CO RMTFNDVZYPHUEF-XZBKPIIZSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWWQNZFSLZZMH-HYKXOQLNSA-N C[C@](C[C@@H]1c(cc2)ccc2-[n]2cncc2)(C(CC2)C(CC3)C1=C(CC1)C3=CC1=O)[C@@]2(/C=C/C(F)(F)F)O Chemical compound C[C@](C[C@@H]1c(cc2)ccc2-[n]2cncc2)(C(CC2)C(CC3)C1=C(CC1)C3=CC1=O)[C@@]2(/C=C/C(F)(F)F)O VYWWQNZFSLZZMH-HYKXOQLNSA-N 0.000 description 1
- ZLXKJTXGASGEGL-YNJZCYMXSA-N C[C@](C[C@@H]1c(cc2)ccc2N2[I]=NC=C2)(C(CC2)C(CC3)C1=C(CC1)C3=CC1=O)[C@@]2(C#CC(F)(F)F)O Chemical compound C[C@](C[C@@H]1c(cc2)ccc2N2[I]=NC=C2)(C(CC2)C(CC3)C1=C(CC1)C3=CC1=O)[C@@]2(C#CC(F)(F)F)O ZLXKJTXGASGEGL-YNJZCYMXSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002957 GeneBLAzer Methods 0.000 description 1
- 108700011498 Glucocorticoid Receptor Deficiency Proteins 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMPNPRUFRJFQIB-UHFFFAOYSA-N [N].[Cu] Chemical compound [N].[Cu] CMPNPRUFRJFQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 208000026352 glucocorticoid resistance Diseases 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- JQDRITWEZBCYDH-UHFFFAOYSA-N lithium;3,3-difluoroprop-1-ene Chemical compound [Li+].F[C-](F)C=C JQDRITWEZBCYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PRVZYDDRMVHWOS-UHFFFAOYSA-N n'-benzhydrylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NCCN)C1=CC=CC=C1 PRVZYDDRMVHWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVBNKTIROPNBQH-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n,n-dimethyl-n'-pyrimidin-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound N=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 SVBNKTIROPNBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及显示孕酮拮抗作用而没有任何部分激动活性征兆的咪唑基化合物。这些化合物应用于节育和激素依赖性乳癌的治疗。本发明还涉及这些新型化合物的制备方法和疗法用途。
Description
技术领域
本发明涉及显示孕酮拮抗作用而没有任何部分激动活性征兆的新型化合物。这些化合物应用于节育和激素依赖性乳癌的治疗。本发明还涉及这些新型化合物的制备方法和疗法用途。
背景技术
在过去，已经假设孕酮拮抗剂在治疗多种疾病，包括乳癌和不同形式的节育中可能有益。
到目前为止，仅两种属于此类的化合物已被批准用于临床用途。原型拮抗剂米非司酮(Mifepristone)(参见图1)被指定用于诱导流产，并且乌利司他(Ulipristal)被批准用于性交后节育。
两种化合物都表征为孕酮受体调节剂，表明可能存在有助于其总体活性的部分激动组分。
无任何部分激动活性的化合物无论如何都应显示在批准的适应症中并且还可能在乳癌治疗中有较大活性。
图1.
大体了解到，在11‘位的取代基负责孕酮受体概况(Nickisch等，Steroids，第78卷，255-267，2013)。而如见于米非司酮和乌利司他中的二甲基氨基会产生具有优势拮抗活性的化合物、芳族取代基如呋喃或吡啶会产生具有强部分激动组分的化合物(EP000002417148)，其在妇科学适应症如子宫内膜异位而非性交后节育和乳癌的治疗中有潜力。
在17位的取代基对于对孕酮和糖皮质激素受体的结合选择性有影响。已经报道17种会使对孕酮受体产生高选择性的部分为例如全氟烷基烷基，如最初在DE 197 06061中所述。
之后已经报道了11种不同的在17位带有全氟烷基的取代基，例如WO 2008058767、WO 2011005929、WO 2011009530、WO 2011009531、WO 2011009534、WO 2011098436和WO2011098437。
其它17种对孕酮受体具有良好特异性的取代基包括如EP 549041中所述的17-螺呋喃-3′-亚基、17种如EP 558416中所述的螺甾内酯以及如WO 20100118025中所述的二氟17-螺呋喃-3′-亚基。
在那些专利中，已经描述了多种包括不同杂环的11’取代基，但是惊人地，还没有报道11’N-咪唑，可能是因为这些分子的合成需要特殊方法而导致遗漏，但是通式结构已经由Cook等在WO99/45022中要求保护。
因此，甚至更惊人的是，所述的11’N咪唑显示极强效的抗孕酮活性而无任何激动组分，这使其成为用于引产术、性交后节育、妊娠终止和乳癌的理想候选物。
发明内容
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有式(I)的结构：
其中：
X为O或H2
R1为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R2为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
或
R1与R2一起为亚甲基，
R3为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R4为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
或
R3与R4一起为另一键或亚甲基，
R5为可任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基，
R6表示游离的醚化或酯化羟基，
R7表示式CnFmHo的基团，其中n为2、3、4、5或6，其中m≥1并且m+o＝2n+1或2n-1或2n-3
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有式(I)的结构：
其中
X为O；
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为N咪唑基；
R6为羟基，
R7表示式CnFmHo的基团，其中n为2、3、4、5或6，其中m≥1并且m+o＝2n+1或2n-1或2n-3。
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有式(I)的结构：
其中
X为O；
R1与R2一起为亚甲基，
R3与R4一起为另一键或亚甲基，
R5为N咪唑基；
R6为羟基，
R7表示式CnFmHo的基团，其中n为2、3、4、5或6，其中m≥1并且m+o＝2n+1或2n-1或2n-3。
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有式(I)的结构：
其中
X为O；
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为N咪唑基；
R6为羟基，
R7表示式CnFmHo的基团，其中n为2、3、4、5或6，其中m≥1并且m+o＝2n+1。
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有式(I)的结构：
其中
X为O；
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为N咪唑基；
R6为羟基，
R7表示式CnFmHo的基团，其中n为2、3、4、5或6，其中m≥1并且m+o＝2n-1。
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有式(I)的结构：
其中
X为O；
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为N咪唑基；
R6为羟基，
R7表示式CnFmHo的基团，其中n为2、3、4、5或6，其中m≥1并且m+o＝2n-3。
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有如下结构：
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有如下结构：
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有如下结构：
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有如下结构：
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有式(I)的结构：
其中：
X为O或H2
R1为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R2为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；或
R1与R2一起为亚甲基，
R3为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R4为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C1-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；或
R3与R4一起为另一键或亚甲基；
R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基；并且
R6和R7为
波浪线表示所讨论的取代基可在α位或β位。
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有式(I)的结构：
其中
X为O
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基；并且
R6和R7为
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有式(I)的结构：
其中
X为O
R1与R2一起为亚甲基，
R3和R4一起为另一键或亚甲基；
R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基；并且
R6和R7为
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有式(I)的结构：
其中
X为O
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基；并且
R6和R7为
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有式(I)的结构：
其中
X为O
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基；并且
R6和R7为
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有式(I)的结构：
其中
X为O
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基；并且
R6和R7为
在一个实施方案中，孕酮拮抗剂具有如下结构：
附图简述
受益于下文对实施方案的详细描述并且在参考随附图式后，本发明的优势将变得对本领域技术人员显而易见，在所述图式中：
图1为当使用妊娠豚鼠模型来测试3mg/a/d结构1的化合物时的累积流产率的图；并且
图2为当使用妊娠豚鼠模型测试10mg/a/d结构1的化合物时的累积流产率的图。
虽然本发明可有各种修改和替代形式，但是在图式中举例来示出其特定实施方案并且将在本文中详述。图式可能不按比例。然而应了解，图式和对其的详细描述并不意图将本发明限于所公开的具体形式，但是相反地，意图涵盖所有属于如由随附权利要求书界定的本发明的精神和范围的修改、等效体和替代方案。
具体实施方式
应了解，本发明不限于具体的装置或生物系统，其当然可以变化。还应了解，本文所用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，并且不意图具有限制性。除非内容有另外明确规定，否则如本说明书和随附权利要求书中所用的单数形式“一个(种)”和“所述”包括单数和复数个指示物。因此，例如，参考“连接子”包括一个或多个连接子。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与普通技术人员通常所理解相同的含义。
如本文所用的术语“烷基”一般是指含有单价基团CnH2n的化学取代基，其中n为大于0的整数。在一些实施方案中，n为1至12。术语“烷基”包括支链或非支链一价烃基。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。当烷基具有1至6个碳原子时，其称为“低碳烷基”。合适的低碳烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-丙烯基(或烯丙基)、正丁基、叔丁基和异丁基(或2-甲基丙基)。
如本文所用的术语“取代的烷基”一般是指包括一个或多个连接于烷基的任何碳的官能团的烷基。官能团包括但不限于芳基、芳烷基、酰基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、酰氧基、烷氧基和巯基。如本文所用，术语“取代的低碳烷基”是指具有1至6个碳原子以及一个或多个连接于烷基的任何碳的官能团的烷基。
术语“烷氧基”一般是指-OR基团，其中R为低碳烷基、取代的低碳烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。合适的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、苯氧基、叔丁氧基、甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
术语“酰氧基”在本文中用以指通过去除氢从有机酸衍生的有机基团。有机基团可进一步用一个或多个官能团取代，所述官能团包括但不限于：烷基、芳基、芳烷基、酰基、卤素、氨基、巯基、羟基、烷氧基等。合适的酰氧基包括例如乙酰氧基，即CH3COO-，其衍生自乙酸。
术语“卤素”在本文中用以指氟、溴、氯和碘原子。
术语“羟基”在本文中用以指基团-OH。
术语“烷基酰基”表示基团-C(O)R，其中R为如本文所定义的烷基或取代的烷基、芳基或取代的芳基。
术语“环烷基酰基”表示基团-C(O)R，其中R为环烷基或取代的环烷基，如环丙酰基、环戊基酰基和环己基酰基。
术语“芳基”用于指芳族取代基，其可为单环或稠合在一起、共价连接或连接到共用基团如乙烯部分的多环。芳族环包括但不限于苯基、萘基、联苯、二苯甲基和2，2-二苯基-1-乙基。芳基也可以用取代基取代，所述取代基包括但不限于烷基、卤素原子、硝基、羧基、烷氧基和苯氧基以得到“取代的芳基”。取代基可以连接在芳基上否则将由氢原子占据的任何位置。
如本文所用的术语“氟化炔基”一般是指包括一个或多个连接于炔基的任何碳以代替氢原子的氟原子的炔基。
术语“药学上可接受的盐”包括通过使药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或有机碱)与无机酸或有机酸反应所制备的盐。药学上可接受的盐可以包括衍生自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰盐、二价锰、钾、钠、锌等。实例包括铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二苯甲基乙二胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海卓胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可豆碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
包括以下实施例以说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应了解，以下实施例中所公开的技术代表本发明人所发现的技术以在本发明的实践中良好地发挥功能，因此可认为其构成其实践的优选模式。然而，根据本公开内容，本领域技术人员应了解，可对所公开的特定实施方案进行许多改变，并且在不脱离本发明的精神和范围下，仍获得相似或类似的结果。
实验部分：
具有式(I)的化合物的特定实例包括以下化合物：
化合物Ia、Ib、Ic、Id、Ie的合成可以根据以下方案来实现。
化合物I可以按照以下概述的方案来合成。
方案1
可以按照Steroids，1998，63，523中报道的程序合成中间体2。中间体3通过在2上添加芳基铜酸盐来制备，通过使1，4-二碘代苯、异丙基氯化镁和催化量的氯化亚铜反应来产生。按照Ullman反应条件，采用碘化亚铜作为铜催化剂以及N，N-二甲基甘氨酸作为配体使因此获得的芳基碘代衍生物3与咪唑偶联。在化合物4的17-酮基上添加五氟锂，接着进行水解，得到化合物Ia。
化合物Ia和Ib可以根据以下方案来合成。
方案2
将通过在-78℃下用LDA处理2-溴代-3，3，3-三氟丙烯所产生的3，3，3-三氟丙炔基锂添加到中间体3的17-酮上以形成化合物6，其酸解时会得到化合物Ib。中间体6的Red-Al还原得到化合物7，其使用4N盐酸水解时会提供化合物Ic。
化合物Id可以按照以下概述的方案来制备。
方案3
使用过量乙酸酐和吡啶使中间体3在5位脱水。将所得的粗物质按原样用于在-100℃下的二氟烯丙基锂添加以产生化合物9，其在酸解时会得到化合物IV。
化合物Ie的合成可以按照方案4中概述的程序来实现。
方案4
按照Jiang等在Bioorg Med Chem(2006)14：6726-6732中报道的程序制备中间体10。使用1，4-二碘代苯、异丙基氯化镁和氯化亚铜在环氧化物10上添加芳基铜酸盐得到化合物11。
使用碘化亚铜作为催化剂、N，N-二甲基甘氨酸作为配体以及碳酸钾作为碱使中间体11与咪唑进行Ullman偶联以提供中间体12，其在酸解时会得到化合物Ie。
3，3-亚乙二氧基-5α-羟基-11β-[4’-碘苯基]-雌甾-9-烯-17-酮(3)
随着逐滴添加2M异丙基氯化镁溶液(20mL，40mmol)持续15分钟的阶段，将1，4-二碘代苯(13.2g，40mmol)于无水THF(80mL)中的溶液冷却到-10℃。在搅拌20分钟之后，添加固体氯化亚铜(898mg，9.07mmol)并且搅拌反应混合物30分钟。逐滴添加环氧化物2(6g，18mmol)于60mL THF中的溶液并且在缓慢温至10℃下搅拌2小时。反应用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。进一步用水和盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥，并且真空蒸发以得到粗产物。粗产物用二异丙醚(120mL)湿磨以使纯产物沉淀，对所述产物进行过滤、用冰冷的二异丙醚(30mL)洗涤并且在真空下干燥，以得到6.9g(72％)呈灰白色固体的3。
1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)：0.49(s，3H)，3.88-4.04(m，4H)，4.26(d，J＝7.1Hz)，4.39(s，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)。
3，3-亚乙二氧基-5α-羟基-11β-[4’-(1-咪唑基)苯基]-雌甾-9-烯-17-酮(4)
在施加真空和氮气下对化合物3(9.7g，18mmol)、咪唑(1.4g，20mmol)、碘化亚铜(346mg，1.8mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(374mg，3.6mmol)和碳酸钾(5g，36mmol)于无水DMSO(10mL)中的混合物脱气三次，并且将其浸渍于在110℃下预热的油浴中。加热反应混合物60小时。在冷却到室温之后，用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物并且通过硅藻土垫进行过滤。将滤液转移到分液漏斗中并且用水、盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂以得到粗产物，其在用含30％丙酮的二氯甲烷洗脱的SiO2管柱上进行色谱纯化得到7.6g(91％)呈浅黄色固体的所需产物4。
1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)：0.51(s，3H)，3.92-4.04(m，4H)，4.37-4.39(m，2H)，7.19(s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，7.84(s，1H)。
3，3-亚乙二氧基-5α，17β-二羟基-17-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-11β-(4’-(1-咪唑基)苯基)-雌甾-9-烯(5)
使五氟碘乙烷(3.9g，16mmol)稠合于保持在-78℃下的化合物4(1.3g，2.7mmol)于甲苯(45mL)中的溶液中。逐滴添加1.5M甲基锂-溴化锂络合物溶液(8.9mL，13.5mmol)持续15分钟的阶段。在-78℃下搅拌所得反应混合物1小时并且允许在0℃下再搅拌1小时。通过添加饱和碳酸氢钠溶液(30mL)来淬灭反应。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取并且用水、盐水洗涤合并的有机层一次，并且经硫酸钠干燥。真空去除溶剂以获得粗产物，其在用含10％丙酮的二氯甲烷洗脱的SiO2管柱上进行色谱纯化得到1.28g(80％)呈浅黄色固体的所需产物5。
1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)：0.60(s，3H)，3.89-4.04(m，4H)，4.37(s，2H)，7.18(s，1H)，7.27-7.32(m，5H)，7.67(s，1H)。
11β-(4’-(1-咪唑基)苯基)-17β-羟基-17-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮(Ia)
随着逐滴添加5N盐酸(1.6mL，8.4mmol)，将化合物5(1g，1.68mmol)于甲醇(10mL)中的溶液冷却到0℃。在温至室温下将反应混合物搅拌1小时。通过谨慎添加饱和碳酸氢钠溶液来淬灭并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，并且经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂以获得粗产物，其在用含10％丙酮的二氯甲烷洗脱的SiO2管柱上进行色谱纯化得到0.8g(90％)呈灰白色固体的所需化合物Ia。
1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)：0.68(s，3H)，4.48(d，J＝6.6Hz，1H)，5.79(s，1H)，7.18(s，1H)，7.23-7.30(m，5H)，7.62(s，1H)。
3，3-亚乙二氧基-5α，17β-二羟基-17-(3，3，3-三氟-1-丙炔基)-11β-{4’-[1’咪唑基)苯基-雌甾-9-烯(6)
将新鲜制备的在-78℃下的通过将n-BuLi(6.4mL，2.5M，16mmol)添加到含二异丙胺(1.6g，16mmol)的THF(20mL)中所制备的二异丙基氨基锂溶液添加到在-78℃下的含2-溴代-3，3，3-三氟丙烯(2.4g，14mmol)的THF(15mL)。在这个温度下搅拌所得的紫色溶液持续20分钟。在20分钟的阶段内将化合物4(1.09g，2.3mmol)于THF(10mL)中的溶液引入反应混合物中，并且在-78℃下搅拌1小时，并且允许在16小时的阶段内温至室温。反应混合物用氯化铵水溶液(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。进一步用水和盐水洗涤合并的有机层、经无水硫酸钠干燥，并且真空蒸发以得到粗产物。在使用含10％丙酮的二氯甲烷的硅胶管柱上进行纯化以得到呈棕色无定形固体的化合物6(1.55g，88％)。
1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)：0.52(s，3H)，3.75-4.10(m，4H)，4.35-4.50(m，2H)，7.16(s，1H)，7.27-7.36(m，5H)，7.84(s，1H)。
11β-(4’-(1-咪唑基)苯基)-17β-羟基-17-(3，3，3-三氟-1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮(Ib)
在0℃下向化合物6(800mg，1.4mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加50％硫酸(0.5mL)。在搅拌90分钟之后，通过添加饱和碳酸氢钠溶液谨慎淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取并且用水、盐水洗涤合并的有机层，并且经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂以获得粗产物，其在用含20％丙酮的二氯甲烷洗脱的硅石管柱上进行纯化以得到呈浅棕色无定形固体的化合物Ib(600mg，84％)。
1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)：0.58(s，3H)，4.51(d，J＝6.5Hz，1H)，5.82(s，1H)，7.20(s，1H)，7.27-7.34(m，5H)，7.83(s，1H)。
3，3-亚乙二氧基-5α，17β-二羟基-17-(3，3，3-三氟丙-1(E)-烯基)-11β-{4’-[1’咪唑基)苯基-雌甾-9-烯(7)
随着逐滴添加65％Red-Al溶液(2.14mL，11mmol)，将化合物6(1.8g，3.1mmol)于无水甲苯(30mL)中的溶液冷却到-78℃，并且在-78℃下搅拌反应混合物4小时。通过添加饱和氯化铵来淬灭反应。用水、盐水洗涤分离的有机层，并且经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂以得到粗产物，其在用含20％丙酮的二氯甲烷洗脱的硅石管柱上进行色谱纯化得到呈棕色泡沫的产物7(1.5g，85％)。
1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)：0.57(s，3H)，3.92-4.03(m，4H)，4.30(d，J＝6.2Hz，1H)，4.42(s，1H)，5.90-5.98(m，1H)，6.52(dd，J1＝15.4Hz，J2＝1.8Hz 1H)7.16-7.34(m，6H)，7.83(s，1H)。
11β-(4’-(1-咪唑基)苯基)-17β-羟基-17-(3，3，3-三氟丙-1(E)-烯基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮(Ic)
随着逐滴添加5N盐酸(1.2mL，6.22mmol)，将化合物7(1g，1.5mmol)于甲醇(15mL)中的溶液冷却到0℃。在温至室温下将反应混合物搅拌1小时。通过谨慎添加饱和碳酸氢钠溶液来淬灭并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，并且经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂以获得粗产物，其在用含10％丙酮的二氯甲烷洗脱的SiO2管柱上进行色谱纯化得到1.06g(67％)呈浅棕色固体的所需化合物Ic。
1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)：0.64(s，3H)，4.42(d，J＝6.8Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.98-6.05(m，1H)，6.59(dd，J1＝15.5Hz，J2＝1.8Hz 1H)7.17-7.30(m，6H)，7.77(s，1H)。
11β-(4’-(1-咪唑基)苯基)-17β-羟基-17-(1，1-二氟丙-2-烯基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮(Id)
向化合物4(1.9g，4mmol)于吡啶(15mL)中的溶液中添加DMAP(98mg，0.8mmol)，接着添加乙酸酐(2.86g，28mmol)，并且在60℃下加热所得混合物30小时。真空去除溶剂并且使粗物质快速穿过短硅石垫并且浓缩以获得化合物8(1.82g，3.9mmol)，将所述化合物溶解于THF-乙醚-戊烷(4∶1∶1，80mL)混合物中并且冷却到-100℃。逐滴添加n-BuLi(8mL，2.5M，20mmol)，并且允许反应混合物在-95℃下搅拌90分钟，并且允许温至室温持续3小时。用氯化铵溶液(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。真空浓缩合并的有机层并且将所得粗物质溶解于甲醇(20mL)中，并且在0℃下用5N盐酸(1.7mL)处理。允许反应液在室温下搅拌2小时，并且用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)谨慎淬灭。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取有机物质，并且经硫酸钠干燥合并的有机层，在真空下浓缩。在使用含10％丙酮的二氯甲烷的硅凝胶管柱上实现纯化以得到呈浅黄色无定形固体的Id(400mg，20％)。
1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)：0.62(s，3H)，4.44-4.46(m，1H)，5.56(5.80(s，1H)，5.98-6.05(m，1H)，6.59(dd，J1＝15.5Hz，J2＝1.8Hz 1H)7.17-7.30(m，6H)，7.77(s，1H)。
3，3-亚乙二氧基-5α-羟基-11β-(4’-[碘苯基)-17，23-环氧基-19，24-二降-17α-胆-9，20-二烯(11)
随着逐滴添加2M异丙基氯化镁溶液(7.8mL，15.6mmol)持续15分钟的阶段，将1，4-二碘代苯(5.14g，15.6mmol)于无水THF(50mL)中的溶液冷却到-10℃。在搅拌20分钟之后，添加固体氯化亚铜(257mg，2.6mmol)并且搅拌反应混合物30分钟。逐滴添加环氧化物10(2g，5.2mmol)于20mL THF中的溶液，并且在缓慢温至10℃下搅拌2小时。用氯化铵水溶液(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。进一步用水和盐水洗涤合并的有机层、经硫酸钠干燥，并且真空蒸发以得到粗产物。在用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱的硅石管柱上纯化粗产物以得到2.81g(92％)呈灰白色固体的11。
1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)0.58(s，3H)，3.74(s，4H)，3.81-3.94(m，4H)，4.13(d，J＝6.2Hz，1H)，4.85(s，1H)，5.13(s，1H)，5.77(s，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)。
3，3-亚乙二氧基-5α-羟基-11β-(4’-[1-咪唑基)苯基)-17，23-环氧基-19，24-二降-17α-胆-9，20-二烯(11)
在施加真空和氮气下对化合物11(2.7g，4.6mmol)、咪唑(531mg，4.6mmol)、碘化亚铜(87mg，0.5mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(94mg，0.9mmol)和碳酸钾(1.3g，9.2mmol)于无水DMSO(5mL)中的混合物脱气三次，并且将其浸渍于在110℃下预热的油浴中。加热反应混合物60小时。在冷却到室温之后，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并且通过硅藻土垫进行过滤。将滤液转移到分液漏斗中并且用水、盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂以得到粗产物，其在用含10％丙酮的乙酸乙酯洗脱的SiO2管柱上进行色谱纯化得到2.4g(98％)呈浅黄色无定形固体的所需产物12。
1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)0.54(s，3H)，3.74-4.04(m，8H)，4.24(d，J＝6.8Hz，1H)，4.83(s，1H)，5.10(s，1H)，7.19(s，1H)，7.27-7.36(m，5H)，7.84(s，1H)。
11β-(4’-[1-咪唑基]苯基)-17，23-环氧基-19，24-二降-17α-胆-4，9，20-三烯-3-酮(Ie)
随着逐滴添加5N盐酸(1.7mL，8.7mmol)，将化合物12(2.29g，4.33mmol)于甲醇(20mL)中的溶液冷却到0℃。在温至室温下将反应混合物搅拌3小时。通过谨慎添加饱和碳酸氢钠溶液(30mL)来淬灭并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，并且经无水硫酸钠干燥。真空去除溶剂以获得粗产物，其在用含10％丙酮的二氯甲烷洗脱的SiO2管柱上进行色谱纯化得到1.63g(81％)呈白色固体的所需化合物Ie。
1H NMR(δ，CDCl3，300MHz)0.60(s，3H)，4.35(d，J＝7Hz，1H)，4.86(s，1H)，5.15(s，1H)，5.78(s，1H)，7.19(s，1H)，7.22-7.36(m，5H)，7.84(s，1H)。
实施例1
核受体分析
使用利用GeneBLAzerTMβ-内酰胺酶报导子技术的Invitrogen’s细胞基核受体分析服务进行测试化合物的激动剂/拮抗剂性质的测定。基本上这种测定使用在上游活化序列(UAS)的转录控制下的β-内酰胺酶cDNA。UAS由GAL4转录因子DNA结合域(DBD)活化，其表达为含目标受体配体结合域(LBD)的融合蛋白。在配体结合时，GAL4(DBD)-NR(LDB)结合于UAS，从而控制β-内酰胺酶的转录。β-内酰胺酶会裂解特殊的工程化荧光底物，使得实测荧光波长改变。
用于由对照激动剂R5020启动的孕酮拮抗剂筛选的通用方案如下：
将孕酮受体-LBD-UAS-bla HEK 293T细胞解冻并且如上对激动剂筛选所述来制备。将4μL10倍连续稀释的对照拮抗剂RU486(起始浓度100nM)或测试化合物添加到TC处理的测定板的适当孔中。将32μL细胞混悬液添加到所述孔中，然后在加湿的培育箱中在37℃/5％CO2下预孵育(用测试化合物和对照拮抗剂滴定)30分钟。将4μL在预定EC80浓度下的10倍对照激动剂(参见上文)添加到含有对照拮抗剂或测试化合物的孔中。在加湿的培育箱中在37℃/5％CO2下孵育所述板16至24小时。将8μL的1μM底物负载溶液添加到每一孔中并且在室温下孵育所述板2小时。然后在荧光读板器(Tecan Safire)上读取所述板。
如对孕酮拮抗剂筛选所述，除了使用糖皮质激素受体-LBD-UAS-bla HEK293T细胞以外来进行由对照激动剂地塞米松启动的糖皮质激素拮抗剂筛选的通用方案。用于糖皮质激素测定的对照拮抗剂还有RU486。
指定测试化合物的这些测试的结果示于表I中
相对于RU486(100％)给出各值
实施例2
如Walter Elger等，J.Steroid Biochem，第25卷，第5B期，第835-845页，1986所述的妊娠豚鼠模型：
圈养重约500g的成年雌性豚鼠并且通过每天检查阴道口来测试其周期状态。
在第二周期，在检测阴道口的第1天之后第15天将三个雌性动物与一个雄性动物共同圈养。将所述周期的第16天视为妊娠第1天。将妊娠的动物随机化于不同的治疗组中并且在妊娠第43天和第44天用溶解于0，2ml苯甲酸苯甲酯/蓖麻油中的测试物质进行皮下治疗。检查动物的阴道出血情况和流胎的数目和时序。图1示出了3mg/a/d的测试结果，而图2示出了10mg/a/d的测试结果。
根据本说明书，本发明的各个方面的进一步修改和替代性实施方案将对本领域技术人员显而易见。因此，应将本说明书视为仅具有说明性并且用于教导本领域技术人员执行本发明的一般方式的目的。应了解，应将本文所示和所述的发明形式视为实施方案的实例。其它要素和材料可以取代本文所说明和描述的那些，部分和方法可以颠倒，并且本发明的某些特征可以独立利用，所有都将对得益于本发明说明书之后的本领域技术人员显而易见。可以在不脱离如以下权利要求书中所述的本发明的精神和范围的情况下对本文所述的要素进行改变。
Claims (17)
1.一种化合物，其具有式(I)的结构：
其中：
X为O或H2
R1为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C3-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R2为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C3-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；或
R1与R2一起为亚甲基，
R3为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C3-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R4为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C3-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；或
R3与R4一起为另一键或亚甲基，
R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基，
R6表示游离的醚化或酯化羟基，
R7表示式CnFmHo的基团，其中n为2、3、4、5或6，其中m≥1并且m+o＝2n+1或2n-1或2n-3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
X为O；
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为N咪唑基；
R6为羟基，
R7表示式CnFmHo的基团，其中n为2、3、4、5或6，其中m≥1并且m+o＝2n+1或2n-1或2n-3。
3.如权利要求1所述的化合物，其中：
X为O；
R1与R2一起为亚甲基，
R3与R4一起为另一键或亚甲基，
R5为N咪唑基；
R6为羟基，
R7表示式CnFmHo的基团，其中n为2、3、4、5或6，其中m≥1并且m+o＝2n+1或2n-1或2n-3。
4.如权利要求1所述的化合物，其中：
X为O；
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为N咪唑基；
R6为羟基，
R7表示式CnFmHo的基团，其中n为2、3、4、5或6，其中m≥1并且m+o＝2n+1。
5.如权利要求1所述的化合物，其中：
X为O；
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为N咪唑基；
R6为羟基，
R7表示式CnFmHo的基团，其中n为2、3、4、5或6，其中m≥1并且m+o＝2n-1。
6.如权利要求1所述的化合物，其中：
X为O；
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为N咪唑基；
R6为羟基，
R7表示式CnFmHo的基团，其中n为2、3、4、5或6，其中m≥1并且m+o＝2n-3。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构：
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构：
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构：
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构：
11.一种化合物，其具有式(I)的结构：
其中：
X为O或H2
R1为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C3-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R2为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C3-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；或
R1与R2一起为亚甲基，
R3为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C3-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；
R4为氢原子、直链C1-C5烷基、支链C3-C5烷基、C3-C5环烷基或卤素原子；或
R3和R4一起为另一键或亚甲基；
R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基；并且
R6和R7为
12.如权利要求11所述的化合物，其中：
X为O
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基；并且
R6和R7为
13.如权利要求11所述的化合物，其中：
X为O
R1与R2一起为亚甲基，
R3与R4一起为另一键或亚甲基；
R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基；并且
R6和R7为
14.如权利要求11所述的化合物，其中：
X为O
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基；并且
R6和R7为
15.如权利要求11所述的化合物，其中：
X为O
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基；并且
R6和R7为
16.如权利要求11所述的化合物，其中：
X为O
R1和R2为氢原子；
R3和R4为氢原子；
R5为任选地由一个或多个烷基取代的N咪唑基；并且
R6和R7为
17.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物具有如下结构：
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13/910,273 US9096641B2 (en) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | Imidazolyl progesterone antagonists |
| US13/910,273 | 2013-06-05 | ||
| PCT/US2014/041002 WO2014197653A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-06-05 | Imidazolyl progesterone antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105530943A CN105530943A (zh) | 2016-04-27 |
| CN105530943B true CN105530943B (zh) | 2018-11-16 |
Family
ID=52005991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480037407.XA Active CN105530943B (zh) | 2013-06-05 | 2014-06-05 | 咪唑基孕酮拮抗剂 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9096641B2 (zh) |
| EP (1) | EP2999475B1 (zh) |
| JP (1) | JP2016520649A (zh) |
| KR (1) | KR20160051693A (zh) |
| CN (1) | CN105530943B (zh) |
| AU (1) | AU2014274930B2 (zh) |
| BR (1) | BR112015030308A2 (zh) |
| CA (1) | CA2917031C (zh) |
| ES (1) | ES2683446T3 (zh) |
| HU (1) | HUE041548T2 (zh) |
| MX (1) | MX364985B (zh) |
| PL (1) | PL2999475T3 (zh) |
| RU (1) | RU2679445C2 (zh) |
| WO (1) | WO2014197653A2 (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2966753A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Arno Therapeutics, Inc. | Onapristone extended-release compositions and methods |
| WO2017053793A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods of making onapristone intermediates |
| US10548905B2 (en) | 2015-12-15 | 2020-02-04 | Context Biopharma Inc. | Amorphous onapristone compositions and methods of making the same |
| JP6906525B2 (ja) * | 2015-12-23 | 2021-07-21 | オリック ファーマシューティカルズ，インク． | グルココルチコイド受容体の阻害剤 |
| WO2017112904A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| CA3009525A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of glucocorticoid receptor |
| WO2017165315A1 (en) * | 2016-03-21 | 2017-09-28 | Arno Therapeutics, Inc. | Onapristone metabolite compositions and methods |
| MX2019004030A (es) * | 2016-10-07 | 2019-09-16 | Oric Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del receptor de glucocorticoides. |
| US20180148471A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-05-31 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods for onapristone synthesis dehydration and deprotection |
| WO2021163273A1 (en) * | 2020-02-12 | 2021-08-19 | Oric Pharmaceuticals, Inc. | Uses of glucocorticoid receptor antagonists |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4871724A (en) * | 1987-04-24 | 1989-10-03 | Akzo N.V. | Novel 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| WO2013016725A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Evestra, Inc. | Progesterone antagonists |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2573657B1 (fr) * | 1984-11-29 | 1989-05-12 | Roussel Uclaf | Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique |
| FR2596395B1 (fr) * | 1986-03-26 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| FR2598421B1 (fr) | 1986-05-06 | 1988-08-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| DE3822770A1 (de) | 1988-07-01 | 1990-01-04 | Schering Ag | 13-alkyl-11ss-phenylgonane |
| FR2651435A1 (fr) | 1989-09-07 | 1991-03-08 | Roussel Uclaf | Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques. |
| ZA929315B (en) | 1991-12-20 | 1993-05-24 | Akzo Nv | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids. |
| FR2688004A1 (fr) | 1992-02-27 | 1993-09-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux sterouides comportant en position 17 un radical methylene lactone, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments. |
| CA2100514C (en) * | 1992-07-29 | 2005-03-29 | Johannes A. M. Hamersma | 17-spiromethylene steroids |
| DE4426601A1 (de) * | 1994-07-27 | 1996-02-01 | Schering Ag | Verwendung eines Kombinationsproduktes enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten und ein Gestagen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose oder des Leiomyomata uteri |
| IL119649A (en) | 1995-11-30 | 2002-03-10 | Akzo Nobel Nv | Preparation of Cyclic Kills of History - 3 keto- (5) 10, (-9) 11 steroidadians |
| US6900193B1 (en) | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
| DE19706061A1 (de) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
| US5962444A (en) * | 1998-05-29 | 1999-10-05 | Research Triangle Institute | 17β-nitro-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6262042B1 (en) * | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| US6172052B1 (en) * | 1998-12-04 | 2001-01-09 | Research Triangle Institute | 17β-acyl-17α-propynyl-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| AU775831B2 (en) | 1999-12-29 | 2004-08-19 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates |
| DE102006054535A1 (de) | 2006-11-15 | 2008-05-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Progesteronrezeptorantagonisten |
| US8673968B2 (en) * | 2009-04-06 | 2014-03-18 | Evestra, Inc. | Progesterone antagonists |
| AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102010007719A1 (de) * | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
-
2013
- 2013-06-05 US US13/910,273 patent/US9096641B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-05 AU AU2014274930A patent/AU2014274930B2/en active Active
- 2014-06-05 PL PL14807137T patent/PL2999475T3/pl unknown
- 2014-06-05 KR KR1020157037078A patent/KR20160051693A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-06-05 EP EP14807137.6A patent/EP2999475B1/en active Active
- 2014-06-05 RU RU2015156415A patent/RU2679445C2/ru active
- 2014-06-05 CA CA2917031A patent/CA2917031C/en active Active
- 2014-06-05 BR BR112015030308A patent/BR112015030308A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-06-05 ES ES14807137.6T patent/ES2683446T3/es active Active
- 2014-06-05 MX MX2015016550A patent/MX364985B/es active IP Right Grant
- 2014-06-05 WO PCT/US2014/041002 patent/WO2014197653A2/en active Application Filing
- 2014-06-05 CN CN201480037407.XA patent/CN105530943B/zh active Active
- 2014-06-05 HU HUE14807137A patent/HUE041548T2/hu unknown
- 2014-06-05 JP JP2016517980A patent/JP2016520649A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4871724A (en) * | 1987-04-24 | 1989-10-03 | Akzo N.V. | Novel 11-aryloestrane and 11-arylpregnane derivatives |
| US6020328A (en) * | 1998-03-06 | 2000-02-01 | Research Triangle Institute | 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| WO2013016725A1 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Evestra, Inc. | Progesterone antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2917031C (en) | 2021-12-07 |
| WO2014197653A2 (en) | 2014-12-11 |
| CA2917031A1 (en) | 2014-12-11 |
| CN105530943A (zh) | 2016-04-27 |
| EP2999475A4 (en) | 2017-02-15 |
| EP2999475A2 (en) | 2016-03-30 |
| PL2999475T3 (pl) | 2019-08-30 |
| RU2015156415A3 (zh) | 2018-03-27 |
| US20140364600A1 (en) | 2014-12-11 |
| AU2014274930B2 (en) | 2018-11-08 |
| JP2016520649A (ja) | 2016-07-14 |
| EP2999475B1 (en) | 2018-07-25 |
| US9096641B2 (en) | 2015-08-04 |
| AU2014274930A1 (en) | 2016-01-28 |
| HUE041548T2 (hu) | 2019-05-28 |
| WO2014197653A3 (en) | 2015-04-30 |
| ES2683446T3 (es) | 2018-09-26 |
| RU2015156415A (ru) | 2017-07-14 |
| MX364985B (es) | 2019-05-09 |
| MX2015016550A (es) | 2016-12-12 |
| KR20160051693A (ko) | 2016-05-11 |
| RU2679445C2 (ru) | 2019-02-11 |
| BR112015030308A2 (pt) | 2017-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105530943B (zh) | 咪唑基孕酮拮抗剂 | |
| AU2018288883B2 (en) | Methods and intermediates for the preparation of bile acid derivatives | |
| Barton et al. | A new photochemical reaction | |
| CN102417491B (zh) | 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法 | |
| Descôteaux et al. | Improved synthesis of unique estradiol-linked platinum (II) complexes showing potent cytocidal activity and affinity for the estrogen receptor alpha and beta | |
| CN109415407A (zh) | 用于合成胆汁酸衍生物、特别是奥贝胆酸的中间体 | |
| CN101563349A (zh) | 经卤烷基取代的嘧啶酮衍生物 | |
| CN110028547A (zh) | 一种薯蓣皂苷元3-oh衍生物及其制备方法和医药用途 | |
| Gamoh et al. | Stereocontrolled synthesis of Withanolide D and related compounds | |
| CN110804056B (zh) | 具有金雀花碱-黄酮类骨架的化合物及其合成方法与应用 | |
| CN103087027A (zh) | 一种多羟基异黄酮的制备工艺 | |
| CN115505019A (zh) | 7-酰胺取代雌甾类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106748942B (zh) | 度骨化醇类似物wxfq-65及其合成方法 | |
| CN101792478A (zh) | 一种基于山楂酸的光亲和标记小分子探针及其制备方法 | |
| CN106674102A (zh) | 一种卤代喹啉类化合物及其制备方法 | |
| Durán et al. | Synthesis of 6-thia analogs of the natural neurosteroid allopregnanolone | |
| CN1274708C (zh) | 对雄甾类化合物进行17位接侧链的制备方法 | |
| CN101407459A (zh) | 单羟基-2-酰基苯乙酸酯及其制备方法与应用 | |
| CN100395259C (zh) | 甾体类衍生物 | |
| CN112979742B (zh) | 3α，20,20-三羟基-5α-孕甾-18-羧酸-γ-内酯及其制备方法 | |
| CN109553590A (zh) | 具有谷胱甘肽巯基转移酶抑制功能的化合物及其制备方法 | |
| CN112940069B (zh) | 5α-孕甾-18,20β-氧化-3α-醇及其制备方法 | |
| CN108864110A (zh) | 萘醌并吡喃衍生物及其合成方法与应用 | |
| CN106810589A (zh) | 一种罗库溴铵异构体杂质或其盐及其制备方法 | |
| CN105753767A (zh) | 3-氰基-5甲氧基-2-甲基吲哚的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |