KR20160051693A

KR20160051693A - 이미다졸릴 프로게스테론 길항제

Info

Publication number: KR20160051693A
Application number: KR1020157037078A
Authority: KR
Inventors: 클라우스 닉키슈; 발터 엘거; 빈두 산타마
Original assignee: 이브스트라, 인코포레이티드
Priority date: 2013-06-05
Filing date: 2014-06-05
Publication date: 2016-05-11
Also published as: RU2015156415A; BR112015030308A2; AU2014274930B2; ES2683446T3; RU2679445C2; CA2917031A1; EP2999475B1; MX2015016550A; HUE041548T2; EP2999475A2; MX364985B; RU2015156415A3; CN105530943B; US9096641B2; PL2999475T3; WO2014197653A3; AU2014274930A1; CN105530943A; EP2999475A4; US20140364600A1

Abstract

순수한 항프로게스틴으로 작용하는 이미다졸릴 화합물 및 부인과 징후 및 유방암을 위해 그와 같은 순수한 길항제를 사용하는 방법이 본원에 기재되어 있다.

Description

이미다졸릴 프로게스테론 길항제{Imidazolyl progesterone antagonists}

본 발명은 부분 작용제 활성의 어떤 신호없이 프로게스테론 길항작용을 나타내는 신규 화합물들에 관한 것이다. 상기 화합물들은 생식능력 조절 및 호르몬 의존적 유방암의 치료에서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물들의 제조 공정 및 요법에서의 사용에 관한 것이다.

과거에, 프로게스테론 길항제는 유방암을 포함하는 다양한 질환 및 생식능력 조절의 상이한 형태를 치료하는데 잠재적인 이점이 있는 것으로 상정되었다.

현재까지, 이 계열에 속하는 2가지 화합물만이 임상적 사용을 위해 승인받았다. 원형(prototype) 길항제인 미페프리스톤 (도 1 참고)은 낙태의 유도를 위해 권고되고, 울리프리스탈은 성교후 생식능력 조절을 위해 승인되어 있다.

두 화합물은 프로게스테론 수용체 조절물질로서 규명되며, 이는 이들의 전체 활성에 기여하는 부분 작용제 성분이 존재할 수 있음을 가리킨다.

임의의 부분 작용제 활성이 결여된 화합물들은 어떤 것이든 간에 상기 승인된 조치 및 잠재적으로 또한 유방암의 치료에서 더 큰 활성을 나타낼 것이다.

도 1

울리프리스탈 미페프리스톤

일반적으로 11' 위치 내의 치환체가 프로게스테론 수용체 프로파일을 담당하는 것으로 이해된다 (Nickisch et al Steroids Vol 78, 255-267, 2013). 미페프리스톤 및 울리프리스탈에서 발견되는 디메틸 아미노기가 우세한 길항적 활성을 갖는 화합물을 야기하는 반면, 퓨란 또는 피리딘과 같은 방향족 치환체는 자궁내막증과 같은 부인과 징후에 잠재성이 있지만 성교후 생식능력 조절 및 유방암에 대해서는 잠재성이 없는 강한 부분 작용제 성분을 갖는 화합물 (EP000002417148)을 야기한다.

17 위치 내의 치환체는 프로게스테론 및 글루코코르티코이드 수용체에 대한 결합 선택성에 영향을 미친다. 17 모이어티는 프로게스테론 수용체에 대해 높은 선택성을 야기하는 것으로 보고되었고, 예를 들면 DE 제197 06061호에 본래 기재된 바와 같은 퍼플루오르알킬 알킬 그룹이다.

17 위치 내에 퍼플루오르알킬 그룹을 갖는 상이한 11 치환체가 이후에 예를 들면 WO 제2008058767호, WO 제2011005929호, WO 제2011009530호, WO 제2011009531호, WO 제2011009534호, WO 제2011098436호 및 WO 제2011098437호에 보고되었다.

프로게스테론 수용체에 대해 우수한 특이성을 갖는 다른 17 치환체는 EP 제549041호에 기재된 바와 같은 17-스피로퓨란-3'-일리덴, EP 제558416호에 기재된 바와 같은 17 스피로락톤 및 WO 제20100118025호에 기재된 바와 같은 디플루오로 17-스피로퓨란-3'일리덴을 포함한다.

상기 특허들에서, 상이한 헤테로사이클을 포함하는 매우 다양한 11' 치환체가 기재되었지만, 놀랍게도 11' N 이미다졸은 보고되지 않았고, 문헌[Cook et al. WO99/45022]에 의해 일반적인 구조가 청구되었음에도 불구하고, 그와 같은 분자가 이들의 합성을 위한 특별한 방법을 필요로 한다는 사실에 의해 야기되어 사라진 것 같았다.

따라서 상기 기재된 11' N 이미다졸이 어떤 작용제 성분이 결여된 매우 강력한 항-임신성 활성을 나타내며, 이것이 이들을 분만 유도, 성교후 생식능력 조절, 임신 및 유방암의 종료를 위한 이상적인 후보로 만든다는 것은 매우 놀라웠다.

(발명의 요약)

일 구현예에서, 프로게스테론 길항제는 식 (I)의 구조를 갖는다:

식 I의 구조

상기 식에서:

X는 O 또는 H₂이고

R¹은 수소 원자, 직쇄형 C_1-C₅ 알킬 그룹, 분지형 C_1-C₅알킬 그룹, C_3-C₅사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자이며;

R²는 수소 원자, 직쇄형 C_1-C₅알킬 그룹, 분지형 C_1-C₅알킬 그룹, C_3-C₅사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자이거나;

R¹및 R²는 함께 메틸렌 그룹이고,

R³은 수소 원자, 직쇄형 C_1-C₅알킬 그룹, 분지형 C_1-C₅알킬 그룹, C_3-C₅사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자이며;

R⁴는 수소 원자, 직쇄형 C_1-C₅알킬 그룹, 분지형 C_1-C₅알킬 그룹, C_3-C₅사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자이거나;

R³및 R⁴는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌 그룹이고,

R⁵는 하나 이상의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 N 이미다졸릴 그룹이며

R⁶은 자유, 에테르화된 또는 에스테르화된 하이드록실 그룹을 나타내고,

R⁷은 식 C_nF_mH_o의 라디칼을 나타내며, 여기서 n은 2,3,4,5 또는 6이고, m≥1 및 m+o=2n+1 또는 2n-1 또는 2n-3이다

일 구현예에서, 프로게스테론 길항제는 하기로 구성된 식 (I)의 구조를 갖는다:

상기 식에서

X는 O이고;

R¹및 R²는 수소 원자이며;

R³및 R⁴는 수소 원자이고

R⁵는 N 이미다졸릴 그룹이며;

R⁶은 하이드록실 그룹이고,

R⁷은 식 C_nF_mH_o의 라디칼을 나타내며, 여기서 n은 2,3,4,5 또는 6이고, m≥1 및 m+o=2n+1 또는 2n-1 또는 2n-3이다.

상기 식에서

X는 O이고;

R¹및 R²는 함께 메틸렌 그룹이며,

R³및 R⁴는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌 그룹이고,

R⁵는 N 이미다졸릴 그룹이며;

R⁶은 하이드록실 그룹이고,

상기 식에서

X는 O이고;

R¹및 R²는 수소 원자이며;

R³및 R⁴는 수소 원자이고

R⁵는 N 이미다졸릴 그룹이며;

R⁶은 하이드록실 그룹이고,

R⁷은 식 C_nF_mH_o의 라디칼을 나타내며, 여기서 n은 2,3,4,5 또는 6이고, m≥1 및 m+o=2n+1이다.

상기 식에서

X는 O이고;

R¹및 R²는 수소 원자이며;

R³및 R⁴는 수소 원자이고

R⁵는 N 이미다졸릴 그룹이며;

R⁶은 하이드록실 그룹이고,

R⁷은 식 C_nF_mH_o의 라디칼을 나타내며, 여기서 n은 2,3,4,5 또는 6이고, m≥1 및 m+o=2n-1이다.

상기 식에서

X는 O이고;

R¹및 R²는 수소 원자이며;

R³및 R⁴는 수소 원자이고

R⁵는 N 이미다졸릴 그룹이며;

R⁶은 하이드록실 그룹이고,

R⁷은 식 C_nF_mH_o의 라디칼을 나타내며, 여기서 n은 2,3,4,5 또는 6이고, m≥1 및 m+o=2n-3이다.

일 구현예에서, 프로게스테론 길항제는 하기 구조를 갖는다:

상기 식에서:

X는 O 또는 H₂이고

R¹은 수소 원자, 직쇄형 C_1-C₅알킬 그룹, 분지형 C_1-C₅알킬 그룹, C_3-C₅사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자이며;

R¹및 R²는 함께 메틸렌 그룹이고,

R³및 R⁴는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌 그룹이며;

R⁵는 하나 이상의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 N 이미다졸릴 그룹이고;

R⁶및 R⁷은

또는

이다.

상기 물결선은 해당 치환체가 α- 또는 β-위치일 수 있음을 나타낸다.

일 구현예에서, 프로게스테론 길항제는 하기로 구성된 식 ( I )의 구조를 갖는다:

상기 식에서

X는 O이고;

R¹및 R²는 수소 원자이며;

R³및 R⁴는 수소 원자이고;

R⁵는 하나 이상의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되는 N 이미다졸릴 그룹이며;

R⁶및 R⁷은

또는

이다.

상기 식에서

X는 O이고

R¹및 R²는 함께 메틸렌 그룹이며,

R³및 R⁴는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌 그룹이고;

R⁵는 하나 이상의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 N 이미다졸릴 그룹이며;

R⁶및 R⁷은

또는

이다.

상기 식에서

X는 O이고

R¹및 R²는 수소 원자이며;

R³및 R⁴는 수소 원자이고;

R⁶및 R⁷은

이다.

상기 식에서

X는 O이고

R¹및 R²는 수소 원자이며;

R³및 R⁴는 수소 원자이고;

R⁶및 R⁷은

이다.

상기 식에서

X는 O이고

R¹및 R²는 수소 원자이며;

R³및 R⁴는 수소 원자이고;

R⁶및 R⁷은

이다.

본 발명의 이점은 구현예의 하기 상세한 설명의 덕택으로 그리고 하기 첨부되는 도면들을 참조시 당해분야의 숙련가에게 분명해질 것이다:
도 1은 임신한 기니아 피그 모델을 이용하여 3mg/a/d의 구조 1의 화합물을 시험할 때의 낙태의 누적률의 그래프이고;
도 2는 임신한 기니아 피그 모델을 이용하여 10mg/a/d의 구조 1의 화합물을 시험할 때의 낙태의 누적률의 그래프이다.
본 발명은 다양한 변형 및 대안적인 형태들을 허용할 수 있지만, 이의 특정한 구현예들이 도면에서 예로써 나타나고 본원에 상세히 기재될 것이다. 상기 도면은 축적으로 설계되지 않을 수 있다. 그러나, 상기 도면 및 이의 상세한 설명은 본 발명을 상기 개시된 특정한 형태로 한정하고자 하는 것이 아니며, 그 반대로 첨부된 청구항들에 의해 정의되는 본 발명의 사상 및 범위에 속하는 모든 변형, 등가물, 및 대안을 포함하고자 하는 것으로 이해되어야 한다.

바람직한 구현예의 상세한 설명

본 발명은 비제한적으로 특정한 장치 또는 생물학적 시스템에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 하며, 이들은 물론 달라질 수 있다. 또한 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 구현예를 기술하기 위한 것이며, 제한하고자 하는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같은, 단수형은 문맥이 달리 명확히 지시하지 않는 한 단수 및 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "링커"의 언급은 하나 이상의 링커를 포함한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당해분야의 숙련가가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "알킬"은 일반적으로 1가 그룹 C_nH_2n (여기서, n은 0을 초과하는 정수임)을 함유하는 화학적 치환체를 지칭한다. 일부 구현예에서 n은 1 내지 12이다. 용어 "알킬"은 분지형 또는 비분지형 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실을 포함한다. 알킬 그룹이 1-6개의 탄소 원자를 갖는 경우, 그것은 "저급 알킬"로 불린다. 적합한 저급 알킬 라디칼은, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-프로페닐 (또는 알릴), n-부틸, t-부틸, 및 i-부틸 (또는 2-메틸프로필)을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "치환된 알킬"은 일반적으로 알킬 라디칼의 임의의 탄소에 부착된 하나 이상의 작용기를 포함하는 알킬 라디칼을 지칭한다. 작용기는, 비제한적으로, 아릴, 아르알킬, 아실, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 및 머캅토를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "치환된 저급 알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 잔기 및 상기 알킬 라디칼의 임의의 탄소에 부착된 하나 이상의 작용기를 지칭한다.

용어 "알콕시"는 일반적으로 -OR 그룹을 지칭하며, 여기서 R은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬 또는 치환된 아르알킬이다. 적합한 알콕시 라디칼은, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 페녹시, t-부톡시, 메톡시에톡시, 및 메톡시메톡시를 포함한다.

용어 "아실옥시"는 수소의 제거에 의해 유기산으로부터 유래된 유기 라디칼을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 상기 유기 라디칼은, 비제한적으로, 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실, 할로겐, 아미노, 티올, 하이드록실, 알콕시 등을 포함하는, 하나 이상의 작용기로 추가로 치환될 수 있다. 적합한 아실옥시 그룹은, 예를 들면, 아세톡시, 즉, CH₃COO-를 포함하고, 이는 아세트산으로부터 유래된다.

용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드 원자를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.

용어 "하이드록실"은 그룹 -OH를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.

용어 "알킬아실"은 그룹 -C(O)R을 가리키며, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이다.

용어 "사이클로알킬아실"은 그룹 -C(O)R을 가리키며, 여기서 R은 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필아실-, 사이클로펜틸아실 및 사이클로헥실아실이다.

용어 "아릴"은 단일 고리이거나 또는 함께 융합되거나, 공유결합으로 연결되거나, 또는 에틸렌 모이어티와 같은 공통된 그룹에 연결된 다중 고리일 수 있는 방향족 치환체를 지칭하기 위해 사용된다. 방향족 고리(들)은 비제한적으로 페닐, 나프틸, 바이페닐, 디페닐메틸, 및 2,2-디페닐-1-에틸을 포함한다. 상기 아릴 그룹은 또한, 비제한적으로, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 니트로 그룹, 카복실 그룹, 알콕시, 및 페녹시를 포함하는 치환체로 치환되어 "치환된 아릴 그룹"을 생성할 수 있다. 치환체는 상기 아릴 라디칼 상의 임의의 위치에 부착될 수 있으며, 이는 치환되지 않을 경우 수소 원자에 의해 점거될 것이다.

본원에서 사용된 용어 "플루오르화된 알키닐"은 일반적으로 수소 원자 대신에 상기 알키닐 라디칼의 임의의 탄소에 부착된 하나 이상의 불소 원자를 포함하는 알키닐 라디칼을 지칭한다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산을 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 제조된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함하는 무기 염기로부터 유래된 염을 포함할 수 있다. 그 예는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 및 나트륨 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온교환수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디벤질에틸렌디아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민의 염을 포함한다.

하기 예는 본 발명의 바람직한 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 후속하는 실시예에 개시된 기술이 본 발명을 실시하는데 잘 기능하는 본 발명자에 의해 발견된 기술을 대표하는 것으로 당해분야의 숙련가에 의해 인식될 것이며, 따라서 이는 그 실시를 위한 바람직한 방식에 해당하는 것으로 간주될 수 있다. 그러나, 본 개시내용에 비추어, 개시된 특정 구현예에 많은 변화가 일어날 수 있고 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 비슷하거나 유사한 결과를 또한 얻을 수 있음을 당해분야의 숙련가는 인식할 것이다.

실험적인 섹션:

식 (I)을 갖는 화합물의 구체적인 예는 하기 화합물을 포함한다:

화합물 Ia, Ib, Ic, Id, Ie의 합성은 하기 도식에 따라 달성될 수 있다.

화합물 I은 하기 개괄된 도식에 의해 합성될 수 있다.

중간체 2는 문헌[Steroids, 1998, 63, 523]에 보고된 절차에 따라 합성될 수 있다. 중간체 3은 1,4-디아이오도 벤젠, 이소프로필 마그네슘 클로라이드 및 촉매량의 염화 제일구리의 반응에 의해 생성된 2에 아릴큐프레이트를 부가함으로써 제조된다. 이렇게 수득된 아릴아이오도 유도체 3은 구리 촉매로서 요오드화 제일구리 및 리간드로서 N, N-디메틸 글리신을 이용하는 울만 반응 조건에 따라 이미다졸과 커플링되었다. 화합물 4의 17-케토 그룹 상의 펜타플루오로리튬 부가 이후 가수분해는 화합물 Ia를 생성하였다.

화합물 Ia 및 Ib는 하기 도식에 따라 합성될 수 있다.

2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜을 -78℃에서 LDA로 처리함으로써 생성된, 3,3,3-트리플루오로프로피닐 리튬을 중간체 3의 17-케톤에 부가하여 화합물 6 을 형성하였고, 이는 산성 가수분해시 화합물 Ib를 생성하였다. 중간체 6의 Red-Al 환원은 화합물 7을 생성하였고, 이는 4N 염산을 이용한 가수분해시 화합물 Ic를 제공하였다.

화합물 Id는 하기 개괄된 도식에 따라 제조될 수 있다.

중간체 3을 과잉의 아세트산 무수물 및 피리딘을 이용하여 5 위치에서 탈수시켰다. 수득한 조 물질을 -100℃에서 디플루오로알릴리튬 부가를 위해 상기와 같이 사용하여 화합물 9를 생성하였고, 이는 산 가수분해시 화합물 IV를 생성하였다.

화합물 Ie의 합성은 도식 4에서 개괄된 절차에 따라 달성될 수 있다

중간체 10을 문헌[Jiang, et.al in Bioorg Med Chem (2006) 14: 6726-6732]에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 1,4-디아이오도 벤젠, 이소프로필 마그네슘 클로라이드 및 염화 제일구리를 이용한 에폭사이드 10 상의 아릴 큐프레이트 부가는 화합물 11을 생성하였다.

촉매로서 요오드화 제일구리, 리간드로서 N, N-디메틸 글리신 및 염기로서 탄산칼륨를 이용한 이미다졸과의 중간체 11의 울만 커플링은 중간체 12 를 제공하였고, 이는 산 가수분해시 화합물 Ie를 생성하였다.

3,3-에틸렌디옥시-5α-하이드록시-11β-[4'-아이오도페닐]-에스트르-9-엔-17-온 (3)

이소프로필 마그네슘 클로라이드의 2 M 용액 (20 mL, 40 mmol)을 15분간 적가하여 무수 THF (80 mL) 중의 1,4-디아이오도벤젠 (13.2 g, 40 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각하였다. 20분간 교반한 후, 염화 제일구리 (898 mg, 9.07 mmol)를 고체로서 부가하고, 상기 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 60 ml의 THF 중의 에폭사이드 2의 용액 (6 g, 18 mmol)을 적가하고 2시간 동안 서서히 교반하여 10℃로 가온하였다. 상기 반응을 포화된 수성 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 추가 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 디-이소프로필 에테르 (120 mL)로 적정하여 순수한 생성물을 침전시키고, 이를 여과하고, 빙랭된 디-이소프로필 에테르 (30 ml)로 세정하고 진공하에서 건조하여 황백색 고체로서 6.9 g (72%)의 3을 수득하였다.

¹H NMR (δ, CDCl₃,300MHz): 0.49 (s, 3H), 3.88-4.04 (m, 4H), 4.26 (d, J=7.1Hz), 4.39 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H).

3,3-에틸렌디옥시-5α-하이드록시-11β-[4'-(1-이미다졸릴)페닐]-에스트르-9-엔-17-온 (4)

무수 DMSO (10 mL) 중의 화합물 3 (9.7 g, 18 mmol), 이미다졸 (1.4 g, 20 mmol), 요오드화 제일구리 (346 mg, 1.8 mmol), N, N-디메틸 글리신 (374 mg, 3.6 mmol) 및 탄산칼륨 (5 g, 36 mmol)의 혼합물을 진공 및 질소를 적용하여 3회 탈기시키고 110℃에서 미리 가열된 오일 수조에 액침시켰다. 상기 반응 혼합물을 60시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 상기 여과물을 분별 깔때기로 옮기고 물, 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이는 디클로로메탄 중의 30% 아세톤으로 용출시키는 SiO₂ 칼럼 상의 크로마토그래피에 의한 정제시 옅은 황색 고체로서 7.6 g (91%)의 요구된 생성물 4를 생성하였다.

¹H NMR (δ, CDCl₃, 300MHz): 0.51 (s, 3H), 3.92-4.04 (m, 4H), 4.37-4.39 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.84 (s, 1H).

3,3-에틸렌디옥시-5α,17β-디하이드록시-17-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-11β-(4'-(1-이미다졸릴) 페닐)-에스트르-9-엔 (5)

펜타플루오로아이오도에탄 (3.9 g, 16 mmol)을 톨루엔 (45 mL) 중의 화합물 4 (1.3 g, 2.7 mmol)의 용액으로 농축시키고 -78℃에서 유지시켰다. 메틸 리튬-리튬 브로마이드 착물의 1.5 M 용액 (8.9 mL, 13.5 mmol)을 15분간 적가하였다. 수득한 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 0℃에서 1시간 더 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 용액 (30 mL)을 부가하여 상기 반응을 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하고, 상기 조합된 유기층을 물, 염수로 1회 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이는 디클로로메탄 중의 10% 아세톤으로 용출시키는 SiO₂ 칼럼 상의 크로마토그래피에 의한 정제시 옅은 황색 고체로서 1.28 g (80%)의 요구된 생성물 5를 생성하였다.

¹H NMR (δ, CDCl₃, 300MHz): 0.60 (s,3H), 3.89-4.04 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.27-7.32 (m, 5H), 7.67 (s, 1H).

11β-(4'-(1-이미다졸릴)페닐)-17β-하이드록시-17-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)-에스트라-4,9-디엔-3-온 (Ia)

메탄올 (10 mL) 중의 화합물 5의 용액 (1 g, 1.68 mmol)을 5N 염산 (1.6 mL, 8.4 mmol)을 적가하여 0℃로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여 실온으로 가온하였다. 포화된 중탄산나트륨 용액을 조심스레 부가하여 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 X 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이는 디클로로메탄 중의 10% 아세톤으로 용출시키는 SiO₂ 칼럼 상의 크로마토그래피에 의한 정제시 황백색 고체로서 0.8 g (90%)의 요구된 화합물 Ia를 생성하였다.

¹H NMR (δ, CDCl₃, 300MHz): 0.68 (s, 3H), 4.48 (d, J=6.6Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 5H), 7.62 (s, 1H).

3,3-에틸렌디옥시-5α,17β-디하이드록시-17-(3,3,3-트리플루오로-1-프로피닐)-11β-{4'-[1' 이미다졸릴) 페닐}-에스트르-9-엔 (6)

-78℃에서 THF (20 mL) 중의 디이소프로필아민 (1.6 g, 16 mmol)에 n-BuLi (6.4 mL, 2.5 M, 16 mmol)를 부가함으로써 만들어진 새롭게 제조된 리튬 디이소프로필아미드 용액을 -78℃에서 THF (15 mL) 중의 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜 (2.4 g, 14 mmol)의 용액에 부가하였다. 수득한 자주색 용액을 이 온도에서 20 분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중의 화합물 4 (1.09 g, 2.3 mmol)의 용액을 20분간 상기 반응 혼합물에 도입하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 16시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 물 및 염수로 추가 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 중의 10% 아세톤을 이용하여 실리카겔 칼럼 상에서 정제를 수행하여 갈색 비결정성 고체로서 화합물 6 (1.55 g, 88%)을 수득하였다.

¹H NMR (δ, CDCl₃, 300MHz): 0.52 (s, 3H), 3.75-4.10 (m, 4H), 4.35-4.50 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.84 (s, 1H).

11β-(4'-(1-이미다졸릴) 페닐)-17β-하이드록시-17-(3,3,3-트리플루오로-1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온 (Ib)

0℃에서 메탄올 (10 mL) 중의 화합물 6 의 용액 (800 mg, 1.4 mmol)을 50% 황산 (0.5 mL)에 부가하였다. 90분간 교반 후, 상기 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액의 부가로 조심스레 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하고 상기 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이를 메틸렌 클로라이드 중의 20% 아세톤으로 용출시키는 실리카 칼럼 상에서 정제하여 연갈색 비결정성 고체로서 화합물 Ib (600 mg, 84%)를 수득하였다.

¹H NMR (δ, CDCl₃, 300MHz): 0.58 (s, 3H), 4.51 (d, J=6.5Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.83 (s, 1H).

3,3-에틸렌디옥시-5α,17β-디하이드록시-17-(3,3,3-트리플루오로프로프-1(E)-에닐)-11β-{4'-[1' 이미다졸릴) 페닐}-에스트르-9-엔 (7)

무수 톨루엔 (30 mL) 중의 화합물 6의 용액 (1.8 g, 3.1 mmol)을 Red-Al의 65% 용액 (2.14 ml, 11 mmol)을 적가하여 -78℃로 냉각하고 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 염화암모늄의 부가로 켄칭하였다. 분리된 유기층을 물, 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이는 메틸렌 클로라이드 중의 20% 아세톤으로 용출하는 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의한 정제시 갈색 포말로서 화합물 7 (1.5 g, 85%)을 생성하였다.

¹H NMR (δ, CDCl₃, 300MHz): 0.57 (s, 3H), 3.92-4.03 (m, 4H), 4.30 (d, J=6.2Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 5.90-5.98 (m, 1H), 6.52 (dd, J ₁ =15.4Hz, J ₂ =1.8Hz, 1H), 7.16-7.34 (m, 6H), 7.83 (s, 1H).

11β-(4'-(1-이미다졸릴)페닐)-17β-하이드록시-17-(3,3,3-트리플루오로프로프-1(E)-에닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온 (Ic)

메탄올 (15 mL) 중의 화합물 7의 용액 (1 g, 1.5 mmol)을 5N 염산 (1.2 mL, 6.22 mmol)을 적가하여 0℃로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여 실온으로 가온하였다. 포화된 중탄산나트륨 용액을 조심스레 부가하여 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 X 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이는 메틸렌 클로라이드 중의 20% 아세톤으로 용출하는 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의한 정제시 연갈색 고체로서 1.06 g (67%)의 요구된 화합물 Ic를 생성하였다.

¹H NMR (δ, CDCl₃, 300MHz): 0.64 (s, 3H), 4.42 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.98-6.05 (m, 1H), 6.59 (dd, J ₁ =15.5Hz, J ₂ =1.8Hz, 1H), 7.17-7.30 (m, 6H), 7.77 (s, 1H).

11β-(4'-(1-이미다졸릴)페닐)-17β-하이드록시-17-(1,1-디플루오로프로프-2-에닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온 (Id)

피리딘 (15 mL) 중의 화합물 4의 용액 (1.9 g, 4 mmol)을 DMAP (98 mg, 0.8 mmol) 후 아세트산 무수물 (2.86 g, 28 mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 60℃에서 30시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 조 물질을 실리카의 짧은 패드를 빠르게 통과시키고 농축하여 화합물 8 (1.82 g, 3.9 mmol)을 수득하였고, 이를 THF-에테르-펜탄 (4:1:1, 80 mL) 혼합물에서 용해시키고 -100℃로 냉각하였다. n-BuLi (8 mL, 2.5 M, 20 mmol)를 적가하고 상기 반응 혼합물을 -95℃에서 90분간 교반하고 3시간 동안 실온으로 가온하였다. 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 진공 하에서 농축하고 수득된 조 물질을 메탄올 (20 mL)에 용해시키고 0℃에서 5N 염산 (1.7 mL)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고 포화된 중탄산나트륨 용액 (25 mL)으로 조심스레 켄칭하였다. 유기 물질을 에틸 아세테이트 (3 X 30 mL)로 추출하고 상기 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 중의 10% 아세톤을 이용한 실리카겔 칼럼 상에서 정제하여 옅은 황색 비결정성 고체로서 Id (400 mg, 20%)를 수득하였다.

¹H NMR (δ, CDCl₃, 300MHz): 0.62 (s, 3H), 4.44-4.46 (m, 1H), 5.56-5.80 (s, 1H), 5.98-6.05 (m, 1H), 6.59 (dd, J ₁ =15.5Hz, J ₂ =1.8Hz, 1H), 7.17-7.30 (m, 6H), 7.77 (s, 1H).

3,3-에틸렌디옥시-5α-하이드록시-11β-(4'-[아이오도페닐)-17,23-에폭시-19,24-디노르-17α-콜라-9,20-디엔 (11)

무수 THF (50 mL) 중의 1,4-디아이오도벤젠의 용액 (5.14 g, 15.6 mmol)을 이소프로필 마그네슘 클로라이드의 2 M 용액 (7.8 mL, 15.6 mmol)을 15분간 적가하여 -10℃로 냉각하였다. 20분 동안 교반한 후, 염화 제일구리 (257 mg, 2.6 mmol)를 고체로서 부가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 20 ml의 THF 중의 에폭사이드 10의 용액 (2 g, 5.2 mmol)을 적가하고 2시간 동안 서서히 교반하여 10℃로 가온하였다. 수성 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 물 및 염수로 추가 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜서 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 칼럼 상에서 정제하여 황백색 고체로서 2.81 g (92%)의 11을 수득하였다.

¹H NMR (δ, CDCl₃, 300MHz): 0.58 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.81-3.94 (m, 4H), 4.13 (d, J=6.2Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 2H).

3,3-에틸렌디옥시-5α-하이드록시-11β-(4'-[1-이미다졸릴)페닐)-17,23-에폭시-19,24-디노르-17α-콜라-9,20-디엔 (11)

무수 DMSO (5 mL) 중의 화합물 11 (2.7 g, 4.6 mmol), 이미다졸 (531 mg, 4.6 mmol), 요오드화 제일구리 (87 mg, 0.5 mmol), N, N-디메틸 글리신 (94 mg, 0.9 mmol) 및 탄산칼륨 (1.3 g, 9.2 mmol)의 혼합물을 진공 및 질소를 적용하여 3회 탈기시키고 110℃에서 미리 가열된 오일 수조에서 액침시켰다. 상기 반응 혼합물을 60시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 분별 깔때기로 옮기고 물, 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이는 에틸 아세테이트 중의 10% 아세톤으로 용출시키는 SiO₂ 칼럼 상의 크로마토그래피에 의한 정제시 연황색 비결정성 고체로서 2.4 g (98%)의 요구된 생성물 12를 생성하였다.

¹H NMR (δ, CDCl₃, 300MHz): 0.54 (s, 3H), 3.74-4.04 (m, 8H), 4.24 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.84 (s, 1H)

11β-(4'-[1-이미다졸릴]페닐)-17,23-에폭시-19,24-디노르-17α-콜라-4,9,20-트리엔-3-온 (Ie)

메탄올 (20 mL) 중의 화합물 12의 용액 (2.29 g, 4.33 mmol)을 5N 염산 (1.7 mL, 8.7 mmol)을 적가하여 0℃로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하여 실온으로 가온하였다. 포화된 중탄산나트륨 용액 (30 mL)의 조심스레 부가하여 켄칭하고 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이는 디클로로메탄 중의 10% 아세톤으로 용출시키는 SiO₂ 칼럼 상의 크로마토그래피에 의한 정제시 백색 고체로서 1.63 g (81%)의 요구된 화합물 Ie를 생성하였다.

¹H NMR (δ, CDCl₃, 300MHz): 0.60 (s, 3H), 4.35 (d, J=7Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.84 (s, 1H)

실시예 1

핵 수용체 프로파일링

시험 화합물의 작용제/길항제 특성을 GeneBLAzer^®베타-락타마제 리포터 기술을 이용하는 인비트로젠사의 SelectScreen^TM 세포-기반 핵 수용체 프로파일링 서비스를 이용하여 결정화하였다. 기본적으로 이 분석은 업스트림 활성제 서열 (UAS)의 전사 조절 하에 베타-락타마제 cDNA를 이용한다. 상기 UAS는 GAL4 전사 인자 DNA 결합 도메인 (DBD)에 의해 활성화되며, 이는 표적 수용체 리간드 결합 도메인 (LBD)을 갖는 융합 단백질로서 발현된다. 리간드 결합시, GAL4(DBD)-NR(LDB)는 UAS에 결합하고, 이는 베타-락타마제의 전사를 조절한다. 베타-락타마제는 특수 조작된 형광성 기질을 절단하여 측정된 형광 파장에서의 변화를 야기한다.

대조군 작용제 R5020에 의해 활성화된, 프로게스테론 길항제 스크린을 위해 사용된 일반화된 프로토콜은 하기와 같다:

프로게스테론 수용체-LBD-UAS-bla HEK 293T 세포를 해동시키고 작용제 스크린을 위해 상기에서 기재된 바와 같이 제조한다. 대조군 길항제 RU486 (출발 농도, 100 nM) 또는 시험 화합물의 10 X 연속 희석물 4 μl를 TC-처리된 분석 플레이트의 적절한 웰에 부가한다. 32 μl의 세포 현탁액을 웰에 부가한 다음, 30분 동안 시험 화합물 및 대조군 길항제 적정과 함께 가습된 인큐베이터에서 37℃/5% CO2에서 미리 인큐베이션한다. 미리 정해진 EC80 농도에서 10 X 대조군 작용제 (상기 참고) 4 μl를 대조군 길항제 또는 시험 화합물을 함유하는 웰에 부가한다. 상기 플레이트를 가습된 인큐베이터에서 37℃/5% CO2에서 16-24시간 동안 인큐베이션한다. 8 μl의 1 μM 기질 로딩 용액을 각 웰에 부가하고, 상기 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 그리고 나서, 상기 플레이트를 형광 플레이트 리더 (Tecan Safire) 상에서 판독한다.

대조군 작용제 덱사메타존에 의해 활성화된 글루코코르티코이드 길항제 스크린을 위한 일반적인 프로토콜을, 글루코코르티코이드 수용체-LBD-UAS-bla HEK 293T 세포가 사용된 것을 제외하고, 프로게스테론 길항제 스크린에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다. 글루코코르티코이드 분석을 위해 사용된 대조군 길항제는 또한 RU486이었다.

상기 명시된 시험 화합물에 대한 이들 시험의 결과가 표 I에 나타나 있다.

화합물	프로게스테론 길항제 ( % )	글루코코르티코이드 길항제 ( % )
ZK 230211	81	6
Ia	267	9
Ib	334	83
Ic	54	311
Id	90	13
Ie	163	5

값은 100%인 RU486에 대하여 주어진다.

실시예 2

문헌[Walter Elger et. al J.Steroid Biochem Vol 25,No.5B,pp 835-845, 1986]에 기재된 바와 같은 임신한 기니아 피그 모델:

약 500 g의 성체 암컷 기니아 피그를 사육하고 매일 질 개구(vaginal opening)를 확인함으로써 이들의 주기 상태를 시험하였다.

제2 주기에서, 3마리의 암컷 동물은 질 개구가 검출된 제1일 이후 15일에 한 마리의 수컷 동물과 함께 사육될 것이다. 상기 주기의 16일은 임신 1일로 간주될 것이다. 임신한 동물을 상이한 치료 그룹으로 무작위로 나누고 0,2 ml의 벤질 벤조에이트/ 리시누스 오일에 용해된 시험 물질로 피하로 임신 43일 및 44일에 처리될 것이다. 동물은 질 출혈 및 유산된 태아의 수 및 시기에 대해 확인한다. 도 1은 3mg/a/d에 대한 시험 결과를 보여주는 반면, 도 2는 10 mg/a/d에 대한 시험 결과를 보여준다.

본 발명의 다양한 측면의 추가 변형 및 대안적인 구현예는 본 설명에 비추어 당해분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 따라서, 본 설명은 단지 예시적인 것이고 본 발명을 실시하는 일반적인 방식을 당해분야의 숙련가에게 교시하기 위한 것으로 해석되어야 한다. 본원에 나타나고 기술된 발명의 형태들은 구현예의 예로서 받아들여질 것임이 이해될 것이다. 요소 및 물질은 본원에 예시되고 기재된 것들로 대체될 수 있고, 부분 및 공정들은 바뀔 수 있고, 본 발명의 어떤 특징은 독립적으로 이용될 수 있고, 모두 본 발명의 이러한 설명의 혜택을 받은 후 당해분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 하기 청구항에 기재된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 요소에 변화가 일어날 수 있다.

Claims

식 ( I )의 구조를 갖는 화합물:

상기 식에서:
X는 O 또는 H₂이고
R¹은 수소 원자, 직쇄형 C_1-C₅알킬 그룹, 분지형 C_1-C₅알킬 그룹, C_3-C₅사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자이며;
R²는 수소 원자, 직쇄형 C_1-C₅알킬 그룹, 분지형 C_1-C₅알킬 그룹, C_3-C₅사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자이거나;
R¹및 R²는 함께 메틸렌 그룹이고,
R³은 수소 원자, 직쇄형 C_1-C₅알킬 그룹, 분지형 C_1-C₅알킬 그룹, C_3-C₅사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자이며;
R⁴는 수소 원자, 직쇄형 C_1-C₅알킬 그룹, 분지형 C_1-C₅알킬 그룹, C_3-C₅사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자이거나;
R³및 R⁴는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌 그룹이고,
R⁵는 하나 이상의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 N 이미다졸릴 그룹이며
R⁶은 자유(free), 에테르화된 또는 에스테르화된 하이드록실 그룹을 나타내고,
R⁷은 식 C_nF_mH_o의 라디칼을 나타내며, 여기서 n은 2,3,4,5 또는 6이고 m≥1 및 m+o=2n+1 또는 2n-1 또는 2n-3이다.
제1항에 있어서, 하기로 구성된 화합물:
X는 O이고;
R¹및 R²는 수소 원자이며;
R³ 및 R⁴는 수소 원자이고
R⁵는 N 이미다졸릴 그룹이며;
R⁶은 하이드록실 그룹이고,
R⁷은 식 C_nF_mH_o의 라디칼을 나타내며, 여기서 n은 2,3,4,5 또는 6이고 m≥1 및 m+o=2n+1 또는 2n-1 또는 2n-3이다.
제1항에 있어서, 하기로 구성된 화합물:
X는 O이고;
R¹및 R²는 함께 메틸렌 그룹이며,
R³및 R⁴는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌 그룹이고,
R⁵는 N 이미다졸릴 그룹이며;
R⁶은 하이드록실 그룹이고,
R⁷은 식 C_nF_mH_o의 라디칼을 나타내며, 여기서 n은 2,3,4,5 또는 6이고 m≥1 및 m+o=2n+1 또는 2n-1 또는 2n-3이다.
제1항에 있어서, 하기로 구성된 화합물:
X는 O이고;
R¹및 R²는 수소 원자이며;
R³및 R⁴는 수소 원자이고
R⁵는 N 이미다졸릴 그룹이며;
R⁶은 하이드록실 그룹이고,
R⁷은 식 C_nF_mH_o의 라디칼을 나타내며, 여기서 n은 2,3,4,5 또는 6이고 m≥1 및 m+o=2n+1이다.
제1항에 있어서, 하기로 구성된 화합물:
X는 O이고;
R¹및 R²는 수소 원자이며;
R³및 R⁴는 수소 원자이고
R⁵는 N 이미다졸릴 그룹이며;
R⁶은 하이드록실 그룹이고,
R⁷은 식 C_nF_mH_o의 라디칼을 나타내며, 여기서 n은 2,3,4,5 또는 6이고 m≥1 및 m+o=2n-1이다.
제1항에 있어서, 하기로 구성된 화합물:
X는 O이고;
R¹및 R²는 수소 원자이며;
R³및 R⁴는 수소 원자이고
R⁵는 N 이미다졸릴 그룹이며;
R⁶은 하이드록실 그룹이고,
R⁷은 식 C_nF_mH_o의 라디칼을 나타내며, 여기서 n은 2,3,4,5 또는 6이고 m≥1 및 m+o=2n-3이다.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:

.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:

.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:

.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:

.
식 ( I )의 구조를 갖는 화합물:

여기서:
X는 O 또는 H₂이고
R¹은 수소 원자, 직쇄형 C_1-C₅알킬 그룹, 분지형 C_1-C₅알킬 그룹, C_3-C₅사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자이며;
R²는 수소 원자, 직쇄형 C_1-C₅알킬 그룹, 분지형 C_1-C₅알킬 그룹, C_3-C₅사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자이거나;
R¹및 R²는 함께 메틸렌 그룹이고,
R³은 수소 원자, 직쇄형 C_1-C₅알킬 그룹, 분지형 C_1-C₅알킬 그룹, C_3-C₅사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자이며;
R⁴는 수소 원자, 직쇄형 C_1-C₅알킬 그룹, 분지형 C_1-C₅알킬 그룹, C_3-C₅사이클로알킬 그룹 또는 할로겐 원자이거나;
R³및 R⁴는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌 그룹이고;
R⁵는 하나 이상의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 N 이미다졸릴 그룹이며;
R⁶및 R⁷은

또는
이다.
제11항에 있어서, 하기로 구성된 화합물:
X는 O이고
R¹및 R²는 수소 원자이며;
R³및 R⁴는 수소 원자이고;
R⁵는 하나 이상의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 N 이미다졸릴 그룹이며;
R⁶ 및 R⁷은
또는
이다.
제11항에 있어서, 하기로 구성된 화합물:
X는 O이고
R¹및 R²는 함께 메틸렌 그룹이고,
R³및 R⁴는 함께 추가의 결합 또는 메틸렌 그룹이며;
R⁵는 하나 이상의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 N 이미다졸릴 그룹이며;
R⁶ 및 R⁷은
또는
이다.
제11항에 있어서, 하기로 구성된 화합물:
X는 O이고
R¹및 R²는 수소 원자이며;
R³및 R⁴는 수소 원자이고;
R⁵는 하나 이상의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 N 이미다졸릴 그룹이며;
R⁶ 및 R⁷은
이다.
제11항에 있어서, 하기로 구성된 화합물:
X는 O이고
R¹및 R²는 수소 원자이며;
R³및 R⁴는 수소 원자이고;
R⁵는 하나 이상의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 N 이미다졸릴 그룹이며;
R⁶ 및 R⁷은
이다.
제11항에 있어서, 하기로 구성된 화합물:
X는 O이고
R¹및 R²는 수소 원자이며;
R³및 R⁴는 수소 원자이고;
R⁵는 하나 이상의 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 N 이미다졸릴 그룹이며;
R⁶ 및 R⁷은
이다.
제11항에 있어서, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:

.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 프로게스테론 길항제의 효과적인 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 프로게스테론 길항제로 대상체를 치료하는 방법.