CZ293944B6

CZ293944B6 - Způsob přípravy �@esterů @alfaŹ@�@dihalogenpregnan@��betaŹ�@alfa@diol@onů

Info

Publication number: CZ293944B6
Application number: CZ19984177A
Authority: CZ
Inventors: Kwokádaw@Iongáalbert; Tsaiádavidáj@Ás; Tannáchou@Hong; Fuáxiaoyong
Original assignee: Scheringácorporation
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-25
Publication date: 2004-08-18
Also published as: AR007485A1; JP2000514058A; CZ417798A3; PL330843A1; JP2012149076A; PL185637B1; WO1998000437A1; BR9710081A; DE69709655D1; EP0923599A1; ES2166549T3; KR20000022547A; IL127782A0; CN1228782A; JP4269110B2; EP0923599B1; SK177898A3; ATE212035T1; PT923599E; AU725606B2

Abstract

Zlepšený způsob přípravy �@esterů @alfa@Ź@�@dihalogenpregnan@��@beta@Ź�@alfa@diol@onů a zejména způsob přípravy �@esterů protizánětlivých steroidů podle schématu@ Tento nový způsob je zvláště vhodný pro přípravu mometasonfuroátuŕ

Description

Způsob přípravy 17-esterů 9a,21-dihalogenpregnan-lip,17a-diol-20-onů

Oblast vynálezu

Vynález se týká nového způsobu syntézy 17-esterů 9a,21-dihalogenpregnan-l ip,17a-diol-20onů, zejména syntézy mometasonfuroátu, syntetického protizánětlivého léčiva vhodného pro léčení zánětlivých chorob.

Dosavadní stav techniky

Mometasonfuroát, jinak označovaný jako 9a,21-dichlor-l lβ,17α-dihydroxy-16α-methyl-l,4pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoát), je účinný protizánětlivý steroid mající strukturu I

Je popsán v US patentu 4 472 393, zejména v příkladu 12. Příklad 12 popisuje dva způsoby přípravy mometasonfuroátu, a to způsob I a II, ve kterých se v příslušném pořadí používá jako výchozí složky93,ll[3-epoxy-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-diona21chlor-17a-hydroxy-16a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion. K tomuto vynálezu se vztahuje pouze způsob I: ten lze znázornit následujícím způsobem.

Způsob I podle příkladu 12 US patentu 4 472 393:

4-DMAP / CH₂Cl₂,

2-furoylchlorid

O'

CHoCI

O °

CH₃

HCl/HOAc (ledová) O

O

-1 CZ 293944 B6 kde 4-DMAP znamená 4-dimethylaminopyridin). Způsob podle příkladu 12, způsob I, se provádí ve třech oddělených, charakteristických stupních znázorněných ve výše uvedeném schématu.

Z dalších studií tohoto způsobu vyplynulo, že v každém stupni se vytváří mnoho steroidních vedlejších produktů, takže dochází ke sníženým výtěžkům a je nutné provádět přečišťování. Takto v prvním stupni (zavedení atomu chloru do polohy 21) vede také k tvorbě hydroxysultonu (viz níže), 9α,11 β-chlorhydrinu a 21-pyridiniové soli (poslední sloučenina je, jak je zjištěno NMR analýzou, v množství odpovídajícím 5 % produktu). Ve druhém stupni, esterifikaci k zavedení 17-(2-fluoyloxy)skupiny, obvykle vzniká asi 4-6% enoldifiiroátepoxidu (21—chlor—9β, 11 β— epoxy-20(21)-en-17a,20-diol-17,20-difuroat). Bylo zjištěno, že uvedený sulton a enoldiíuroátepoxid mají následující struktury:

sulton:

Ve třetím stupni (otevření epoxidového kruhu), vzniká 7 až 8 % dvou degradačních produktů s přerušenou vazbou 9,10 v aromatizovaném kruhu A. Ve všech uvedených stupních tedy vznikají nečistoty, čímž se snižuje výtěžek požadovaného produktu. Konečný produkt vyžaduje pečlivé přečištění, z čehož vyplývají další ztráty.

Cílem vynálezu je proto poskytnout zlepšený způsob přípravy mometasonfuroátu a příbuzných esterů 9a,21-dihalogenpregnan-l lp,17a-diol-20-onů, zejména protizánětlivých steroidů.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje způsob přípravy 17-esteru 9a,21-dihalogenpregnan-l 1 β, 17a-diol-20-onu, podle kterého:

A) se nechá zreagovat 9β,1 ip-epoxypregnan-17a,21-diol-20-on s přebytkem organického, aromatického nebo alkylového sulfonylhalogenidu v přítomnosti trialkylaminu a inertního organického rozpouštědla, čímž se získá 21-sulfonátový ester, a následným přídavkem alkoholu k reakční směsi, kteiý je v množství v podstatě ekvivalentním s přebytkem sulfonylhalogenidu, se získá 9β,1 ip-epoxy-21-halogen-pregnan-17a-ol-20-on,

B) vzniklý 9β,1 lβ-epoxy-21-halogenpregnan-17α-ol-20-on se nechá zreagovat s anhydridem, chloridem nebo bromidem karboxylové kyseliny v přítomnosti trialkylaminu, přičemž vzniká 17-ester 9β,1 lp-epoxy-21-halogenpregnan-17a-ol-20-onu, a potom

C) se nechá zreagovat vzniklý 9β,llβ-epoxy-21-halogenpregnan-17βα-ol-20-on-17-ester s vodným halogenovodíkem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, čímž vzniká 17-ester 9a,21-dihalogenpregnan-l 1 β, 17a-diol-20-onu.

Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy steroidu obecného vzorce II

(Π), v němž

X znamená atom fluoru, chloru nebo bromu,

Y znamená atom fluoru, chloru nebo bromu,

RCO znamená karboxylovou acylovou skupinu,

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (v a- nebo β-konfiguraci), a přerušovaná linie v poloze 1,2- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, podle kterého:

A) sloučenina obecného vzorce III

(ΠΙ), v němž R¹ a přerušovaná linie mají výše uvedený význam, se nechá zreagovat s přebytkem 0,03 až 3 molárních ekvivalentů organického, aromatického nebo alkylového sulfonyl-fluoridu, -chloridu nebo -bromidu, v přítomnosti trialkylaminu a inertního organického rozpouštědla za vzniku 21-sulfonátového esteru, následným přídavkem nižšího primárního alkanolu k reakční směsi v množství ekvivalentním přebytku sulfonylhalogenidu se získá sloučenina obecného vzorce IV

-3CZ 293944 B6 (IV),

v němž R¹, Y a přerušovaná linie mají výše uvedený význam,

B) získaná sloučenina obecného vzorce IV se nechá zreagovat s anhydridem, chloridem, nebo bromidem karboxylové kyseliny RCOOH, kde RCO má význam uvedený výše, v přítomnosti trialkylaminu za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

(V), v němž RCO, R¹, Ya přerušovaná linie mají výše uvedený význam, a potom

C) se získaná sloučenina obecného vzorce V nechá zreagovat s vodným HX, kde X má výše uvedený význam, v přítomnosti inertního, s vodou nemísitelného organického rozpouštědla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II definovaného výše.

Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy sloučeniny steroidu obecného vzorce IIA

(HA), v němž

X znamená atom fluoru, chloru nebo bromu,

Y znamená atom jodu,

RCO znamená karboxylovou acylovou skupinu,

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu v a- nebo β-konfiguraci, a přerušovaná linie v poloze 1,2- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,

-4CZ 293944 B6 podle kterého:

A) se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce IIIA

(ΠΙΑ), v němž R¹ a přerušovaná linie mají výše uvedený význam, s přebytkem 0,03 až 3 molámích ekvivalentů organického (aromatického nebo alkylového) sulfonyl-chloridu nebo -bromidu v přítomnosti trialkylaminu a inertního organického rozpouštědla za tvorby 21-sulfonátového esteru, a následným přídavkem alkanolu k reakční směsi v množství ekvivalentním přebytku sulfonylhalogenidu a nejméně jednoho ekvivalentu iontově vázaného jodidu se získá sloučenina obecného vzorce IVA

(IVA), v němž R¹, Y a přerušovaná linie mají výše uvedený význam,

B) nechá se zreagovat získaná sloučenina obecného vzorce IVA s anhydridem, chloridem, nebo bromidem karboxylové kyseliny RCOOH, kde RCO má význam uvedený výše, v přítomnosti trialkylaminu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VA

(VA), v němž RCO, R¹, Y a přerušovaná linie mají výše uvedený význam, a potom

C) se získaná sloučenina obecného vzorce VA nechá zreagovat s vodným HX, kde X má výše uvedený význam, v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II definovaného výše.

Podrobný popis výhodných provedení

V uvedeném způsobu přípravy 17-esteru 9a,21-dihalogenpregnan-lip,17a-diol-20-onu:

stupeň (1) (reakce 9β,1 lp-epoxy-pregnan-17a,21-diol-20-onu s organickým (aromatickým nebo alkylovým) sulfonylhalogenidem) se výhodně provede s přebytkem asi 0,01 až asi 3 molárních ekvivalentů sulfonylhalogenidu, kterým výhodně je aromatický sulfonylfluorid nebo zvláště chlorid nebo bromid; amin je výhodně tri(nižší alkyl)amin; inertní organické rozpouštědlo je výhodně nemísitelné s vodou; a alkanol je výhodně nižší primární alkohol, například methanol;

stupeň (2) (reakce získaného 9p,ll[3-epoxy-21-halogenpregnan-17a-ol-20-onu s anhydridem, chloridem nebo bromidem karboxylové kyseliny) se výhodně provede s chloridem heteroarylové karboxylové kyseliny v přítomnosti tri(nižší alkyl)aminu; a stupeň (3) (reakce získaného 9β,1 ip-epoxy-21-halogenpregnan-17a-ol-20-on-17-esteru s vodným halogenovodíkem v přítomnosti organického rozpouštědla) se výhodně provede pomocí vodného HF, vodného HC1, nebo vodného HBr, zejména pomocí vodného HC1 v přítomnosti inertního organického rozpouštědla které je nemísitelné s vodou a v přítomnosti organického rozpouštědla ve vodě mísitelného jako spolurozpouštědla.

Podobné podmínky se aplikují na příslušné stupně A, B a C způsobů přípravy steroidů vzorců II a IIA, které jsou uvedeny výše.

Vynález poskytuje nový způsob přípravy 17-esterů 9a,21-dihalogen-l^,17a-dihydroxy-20ketosteroidů a zvláště přípravy protizánětlivých 17-esterů 9,21-dihalogen-l ^,17a-dihydroxysteroidů pregnanové série. Kromě toho, má tento nový způsob výhod ve srovnání se známými způsoby, přesněji ve srovnání se způsobem I podle příkladu 12 US patentu č. 4 472 393 určeným k přípravě mometasonfuroátu a analogických protizánětlivých steroidů. Množství odpadních vedlejších produktů vznikajících při způsobu podle vynálezu je ve srovnání se způsobem I uvedeným výše výrazné snížené, a nový způsob podle vynálezu lze provádět reakcí in šitu (nebo v jedné nádobě), s použitím jednoho organického rozpouštědla místo tří samostatných oddělených stupňů s použitím tří různých rozpouštědel, v kratší době a s použitím menšího objemu rozpouštědla. Specifičtěji, způsobem podle vynálezu lze provést přípravu mometasonfuroátu s až o 50 % vyšším výtěžkem ve srovnání se způsobem I podle US patentu č. 4 472 393, a za poloviční dobu. Navíc, některé složky nutné pro provedení způsobu I lze vynechat, a množství použitého methylenchloridu, potenciálního karcinogenu, je možné snížit na polovinu.

V uvedeném popisu, pokud není uvedeno jinak, mají následující výrazy níže uvedený význam:

„alkyl“ znamená nasycenou alifatickou skupinu o 1 až 12 atomech uhlíku a „nižší alkyl“ znamená nasycenou alifatickou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, zejména znamená methylovou nebo ethylovou skupinu;

„aromatický“ ve vztahu k výrazu 'aromatický sulfonylhalogenid' znamená benzenové nebo naftalenové jádro s 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů a nižší alkylové skupiny s vazbou na sulfonylovou skupinu vycházející z jádra;

„halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod;

„acylová“ skupina karboxylové kyseliny RCOOH znamená skupinu RCO (ve skutečnosti v chemických vzorcích tohoto popisu znázorněné jako 'COR') a jako její příklady lze uvést skupiny zahrnující alkyl-C(O)-, alkenyl-C(O)-, cykloalkyl-C(O)-, aryl-C(O)-, nebo heteroaryl-C(O);

-6CZ 293944 B6 „alkenyl“ znamená alifatickou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, a obsahující od 2 do 10 atomů uhlíku, výhodně od 2 do 6;

„aryl“ znamená karbocyklickou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku mající nejméně jeden benzenoidní kruh, kde všechny substituovatelné atomy uhlíku této karbocyklické skupiny lze pokládat za možné body připojení, a kde uvedená karbocyklická skupina může případně být substituovaná 1 až 3 skupinami Q, kde každá skupina Q nezávisle znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy a dialkylaminoskupiny. Výhodné arylové skupiny jsou skupiny zahrnující fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a indalyl;

„cykloalkyl“ znamená nasycenou karbocyklickou skupinu o 3 až 10 atomech uhlíku, výhodně od 3 do 6;

„heteroaryl“ znamená cyklickou aromatickou skupinu obsahující nejméně jeden z atomů O, S a/nebo N (například 1-4, výhodně 1-3, zejména 1 nebo 2), které přerušují karbocyklickou kruhovou strukturu a mající dostatečný počet delokalizovaných π elektronů k dosažení aromatického charakteru, s aromatickou heterocyklickou skupinou zahrnující 2 až 9, výhodně 4 nebo 5 atomů uhlíku, zahrnující skupiny jako je například 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3thienyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, 3-, 5- nebo 6—[1,2,4—triazinyl], 3- nebo 5—[1,2,4—thiadiazolyl], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyI, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, nebo 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, atd. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují 2-, 3-, nebo 4pyridyl, 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl nebo 7-indolyl;

„heteroaroyl“ znamená skupinu heteroaryl-C(O)-, ve které heteroarylová skupina má význam uvedený výše a výhodně znamená 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 3- nebo zejména 2-furyl, 2- nebo 3-ethienyl, 2-, 4-, nebo 5-imidazolyl nebo 7-indolyl.

Ve sloučeninách vzorce II nebo IIA:

X výhodně znamená fluor nebo chlor;

R¹ má výhodně konfiguraci a- a zejména znamená methylovou skupinu;

přerušovaná linie v poloze 1,2 výhodně znamená dvojnou vazbu;

a skupina RCO výhodně znamená heterocyklickou-karbonylovou skupinu. Heterocyklus (v těchto výhodných sloučeninách R) je výhodně 5členný heterocyklus obsahující atom O nebo S. Heterocyklus-karbonyl je například 2- nebo 3-furoyl, nebo 2- nebo 3-thenoyl, zejména 2-furoyl.

Ve sloučeninách vzorce II znamená Y výhodně brom, nebo nejvýhodněji chlor.

Sloučeniny, které lze připravit způsobem podle vynálezu zahrnují:

estery 9a,21 —dichlor—11 β, 17a-dihydroxy-l 6a-methyl-l ,4-pregnadien-3-20-dionu, 17-(2thenoát), 17-(3-thenoát), 17-(2-furoát) a zejména 17-(3-furoát);

estery 9a-fluor-21-chlor-l lp,17a-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnandien-3,20-dionu, 17(2-thenoát), 17-(3-thenoát), 17-(2-furoát), a 17-(3-furoát);

estery 9a-chrom-21-chlor-l 1 β, 17a-dihydroxy-l 6a-methyl-l ,4-pregnandien-3,20-dionu,

17(2-thenoát), 17-(3-thenoát), 17-(2-furoát), a 17-(3-furoát);

-7CZ 293944 B6 ajejich 6a-fluorové deriváty.

V následujících odstavcích se 'první stupeň' týká stupně (1) nebo stupně A uvedeného výše; 'druhý stupeň' se týká stupně (2) nebo stupně B uvedeného výše; a 'třetí stupeň' se týká stupně (3) nebo stupně C uvedeného výše.

V prvním stupni je výhodné, když použitý sulfonylhalogenid je výhodně aromatický sulfonylhalogenid, tak, aby se zabránilo tvorbě sultonu (sulton je často se vyskytující vedlejší produkt při použití alkylsulfonylhalogenodu jako sulfonylhalogenidu). Tento sulfonylhalogenid je výhodně sulfonylchlorid nebo bromid, zvláště chlorid, a jeho aromatickou skupinou může být benzeové nebo naftalenové jádro. Zejména je výhodně touto aromatickou skupinou benzenové jádro, které může být substituované atomem chloru nebo methylovou skupinou v poloze 4-. Aromatický sulfonylhelogenid může tedy být benzensulfonylchlorid, 4—chlorbenzensulfonylchlorid, nebo zejména 4-toluensulfonylchlorid. Další vhodné halogenidy které je možné použít zahrnují methan- a ethansulfonylchlorid a bromid.

Uvedený trialkylamin má funkci báze a prostředku vázajícího kyselinu. Vhodný je každý trialkylamin, který splňuje tyto funkce a je snadno odstranitelný z reakční směsi vodnou kyselinou. Trialkylaminy použitelné ve způsobu podle vynálezu zahrnují tri(nižší alkyl)aminy jako je dimethylethylamin, triethylamin, tripropylamin, tri(2-propyl)amin, N,N-di(2-propyl)ethylamin a tributylamin. Účinný je triethylamin, který je výhodný zejména zhlediska dostupnosti a nízké ceny. Aromatický sulfonylhalogenid reaguje za tvorby 21-sulfonátového esteru, a jeho halogenidová složka se váže jako například hydrochlorid nebo hydrobromid tri(nižší-alkyl)aminu.

Inertní organické rozpouštědlo je výhodně nepolární s vodou nemísitelné rozpouštědlo, a vhodně je to methylenchlorid, CH2CI2. Další použitelná rozpouštědla zahrnují chlorid uhličitý, cyklohexan a aromatické uhlovodíky jako je benzen a toluen.

Sulfonylhalogenid se výhodně používá v malém přebytku, například v celkovém, množství 1,1 až 2,5 ekvivalentů, výhodně asi 1,3 až 2 ekvivalentů, například 1,5 až 1,8 ekvivalentu (tj. přebytek asi 0,5 až 0,8 ekvivalentu). Trialkylamin (výhodně tri(nižší alkyl)amin) se používá v malém až mírném přebytku, například v celkovém množství asi 2 až 6 ekvivalentů, výhodně asi 3 až 4 ekvivalenty.

Reakce se výhodně provádí při mírných až nízkých teplotách, například v rozmezí od -20 °C do teploty místnosti, výhodněji v rozmezí od asi -10 do 10 °C po dobu 1 až 10 hodin. Reakce se nechá úplně proběhnout, tj. dokud v podstatě všechen steroid vzorce ΙΠ nebo IIIA se nepřevede na svůj 21-sulfonatový ester. Při konverzi 9β,1 lp-epoxy-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4pregnadien-3,20-dionu na 21-tosylátovou formu reakce obvykle trvá několik hodin, například 3 až 4 hodiny při -5 až + 5 °C.

Pak se k reakční směsi přidá malé množství alkoholu (například nižšího primárního alkanolu jako je methanol), v podstatě ekvivalentní přebytku sulfonylhalogenidu, se kterým tvoří sulfonatový ester například ester aromatického sulfonatu s nižším alkylem, výhodné je však použití velmi malého přebytku tohoto alkanolu, rovné například 0,01 až 0,2, výhodně 0,05 až 0,1 ekvivalentům přebytku. Přídavek tohoto alkanolu odstraní nadbytek sulfonylhalogenodi a uvolní další halogenidový iont schopný vytěsnit 21-sulfonátovou esterovou skupinu. Přídavek methanolu výrazně snižuje množství nečistot které by jinak vznikly a zvyšuje stupeň vytěsnění 21-sulfonát-esterové skupiny halogenodem (fluoridem, chloridem nebo bromidem). V tomto zlepšeném způsobu není nutné přidávat další halogenid pro vytěsnění 21-sulfonatového esteru halogenidem fluoridem, chloridem nebo bromidem; halogenid, který je již přítomen v reakční směsi toto vytěsnění zajistí. Přídavek chloridu nebo bromidu jako LiCl nebo LiBr (jak je uvedeno ve způsobu I podle příkladu 12 US patentu 4 472 393) není zapotřebí. Nicméně při přípravě 21-jodidu, je třeba k reakční směsi přidat rozpustný jodid jako je jodid draselný nebo tetraalkylamoniumjodid.

-8CZ 293944 B6

Tato reakce se vhodně provádí několik hodin při mírné teplotě, například při 20 až 50 °C, výhodně při 30 až 40 °C. Jestliže se jako rozpouštědlo použije methylenchlorid, reakce se provádí při teplotě právě pod teplotou zpětného toku (například mírně pod 40 °C) po dobu 4 až 8, výhodně 5 až 6 hodin. Například konverze 9β,1 1 β-epoxy-l 7α,2 l-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-tosylátu na 2 1 —chlor—9 β, 11 β-epoxy-l 7a-hydroxy-l 6a-methyl-l ,4pregnadien-3,20-dion trvá v methylenchloridu obvykle několik hodin, například 4 až 8 hodin při teplotě jen mírně pod teplotou zpětného toku.

Esterifíkace zahrnutá v druhém stupni, sloužící k zavedení esterifikující skupiny RCO která je definována výše, se pak výhodně provede přídavkem acylbromidu RCOBr, nebo zejména chloridu RCOC1, ačkoliv je možné použít také anhydrid RCOOCOR nebo směsný anhydrid RCOOR², kde R² znamená acylovou skupinu silně bráněné kyseliny jako je kyselina trimethyloctová. Výhodným ester-tvořícím derivátem je chlorid kyseliny, například 2-furoylchlorid. Esterifíkace se provádí v přítomnosti trialkylaminu jako báze; protože reakci lze provést bez izolace nebo přečištění produktu z prvního (předcházejícího) stupně, výhodně se použije stejný tri(nižší alkyl)amin, například se v tomto druhém stupni výhodně použije triethylamin. Výhodně se použije přebytek derivátu vytvářejícího ester, jehož celkový podíl je například od 1,2 do 2,5 mol výhodně od 1,5 do 2,0 mol, zvláště pak asi 1,8 mol. Reakce se provádí při mírných až nízkých teplotách, obvykle při 0 až 30 °C a zejména při teplotě místnosti nebo pod ní, po dobu několika hodin, například při 5 až 15 °C 5 až 15 hodin. Při konverzi 2 l-chlor-9fl, 11 β-epoxy-l 7a-hydroxy16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu na 2 l-chlor-9p, 11 β-epoxy-l 7a-hydroxy-l 6amethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-fluroát) reakcí s 2-furoylchloridem v triethylaminu a methylenchloridu (zůstává jako rozpouštědlo z prvního stupně), je reakce obvykle dokončena za 10 až 14 hodin, například asi za 12 hodin při 5 až 15 °C, například asi za 12 hodin asi při 10 °C.

Potom se báze (tri(nižší alkyl)amin) odstraní promytím reakčního roztoku z druhého stupně vodnou kyselinou. Vhodná je zředěná silná minerální kyselina jako je kyselina sírová. Vhodně lze použít také kyselinu chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, jestliže taková kyselina bude použita ve třetím stupni pro přípravu 9a-chlor- nebo popřípadě 9a-brom- steroidu pro otevření epoxidového kruhu.

Konečný třetí stupeň, otevření 9β, 11 β-epoxidového kruhu za tvorby 9a-halogen-l Ιβ-hydroxysteroidu vzorce II nebo IIA se pak provede pomocí potřebného halogenovodíku ve vodném roztoku. K roztoku steroidu vzorce IV nebo IVA se pak přidá koncentrovaný vodný halogenovodík (kde halogen je fluor, chlor nebo brom) společně s inertním rozpouštědlem mísitelným s vodou jako je nižší alkanová kyselina o 2 až 4 atomech uhlíku, zejména ledová kyselina octová, nižší keton jako je aceton, nižší alkanol jako je ethanol, DMF, DMSO, THF, dioxan, 1,2-dimethoxyethan. Inertní s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo z prvního a druhého stupně, obvykle methylenchlorid, je v tomto stupni rovněž zahrnuto. Tato reakce se obvykle provádí s velkým přebytkem (například 10 až 20 ekvivalenty, výhodně s asi 15 ekvivalenty) halogenovodíku, protože reakce v podstatě probíhá ve dvou fázích; vyžaduje proto míšení, například mícháním. Obvykle reakce trvá při nízkých až mírných teplotách několik hodin, například 1 až 4 hodiny při 0 až 20 °C. Při konverzi 21—chlor—9β, 11 β-epoxy-l 7a-hydroxy-16a-methyl-l,4pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoátu) na 9a,21-dichlor-llfl,17a-dihydroxy-16a-methyll,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoát) reakcí s 12Nvodným HC1 v množství asi 15 ekvivalentů, v přítomnosti kyseliny octové a methylenchloridu se reakce výhodně provádí při 0 °C 1 až 3 hodiny a potom při 20 °C asi 1 až 3 hodiny.

Potom je možné steroidní produkt izolovat standardními způsoby jako je vymytí zbývajících ve vodě rozpustných složek, zejména kyselin s následnou izolací a rekrystalizací. Při izolaci 9a,21 —dichlor—11 β, 17a-dihydroxy-l 6a-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion-l 7-(2 -furoátu) je zvláště výhodné nahradit methylenchlorid methanolem při destilaci; steroid se sráží, lze ho

-9CZ 293944 B6 odfiltrovat a rekrystalizovat zCH₂Cl₂ a CH₃OH za získání mometasonfuroátu farmaceutické čistoty.

Vynález zejména poskytuje zlepšený způsob přípravy 9a,21-chlor-l ip,17a-dihydroxy-16amethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoátu), který zahrnuje:

Al. reakci 9β,1 ip-epoxy-17a,21-dihydroxy-16a—methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu s 4toluensulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu a methylenchloridu při které vzniká 21-tosylát a následným přídavkem methanolu, po kterém vzniká 21-ο1ι1θΓ-9β,11β-εροχ^-17αhydroxy-16a-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion;

Bl. reakci 21—chlor—9β, 1 lβ-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu (bez izolace) s 2-furoylchloridem v přítomnosti triethylaminu při které vzniká 21—οΗ1θΓ—9β,11β— epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) s následným odstraněním triethylaminu a dalších ve vodě rozpustných složek promytím s kyselinou (výhodně s minerální kyselinou jako je HC1); a

Cl. reakci21-ο1ι1θΓ-9β,1 lβ-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-l7(2'-furoatu) (bez izolace) s koncentrovaným vodným HC1 v přítomnosti kyseliny octové, při které vzniká 9a,21-dichlor-l 1 β, 17a-dihydroxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-lΊ(2'-furoát).

Stupeň 1 se výhodně provádí s malým přebytkem (asi 0,4 až 1,0 ekvivalentem přebytku) 4toluensulfonylchloridu v asi 3-5 methylenchloridu (například asi v 6 objemech, kde Jeden objem“ znamená jeden litr na každý kilogram steroidu) při snížené teplotě, například při -5 až +5 °C 2 až 4 hodiny. Pak se přidá v dostatečném množství methanol, výhodně v přebytku 0,01 až 0,1 ekvivalentu vzhledem k sulfonylchloridu, k odstranění přebytku 4-toleunsulfonylchloridu, a reakční směs se zahřívá při teplotě blízké teplotě zpětného toku (mírně pod ní), například při 35 až 40 °C, 4 až 8 hodin. Během této doby chlorid uvolněný z 4-toluensulfonylchloridu nahradí 21-(4-toluensulfonyloxy)skupinu a vzniká 21-chlor-sloučenina, 21-chlor-9β,l lβ-epoxy-17αhydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion, v podstatě bez tvorby nečistot, charakteristických pro způsob I podle US patentu č. 4 472 393, příkladu 12.

Pro provedení stupně Bl není nutné tuto sloučeninu izolovat; reakční směs se ochladí na asi -5 až 0°C a přidá se v malém přebytku (například celkem 1,5 až 2 ekvivalenty) 2-furoylchlorid. Triethylamin, který je zahrnut ve stupni Al opět má funkci báze, i když je obvykle žádoucí přídavek dalšího podílu, například 1 až 5 ekvivalentů, výhodně 3 až 4 ekvivalentů. Reakcí vzniká ester, 21-ο1ι1θΓ-9β, 11 β-epoxy-l 7a-hydroxy-l 6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-l7-(2'furoát). Tato esterifikace se výhodně provádí při snížené teplotě, například při 5 až 15 °C 10 až 14 hodin.

Produkt (17-ester) opět není nutné izolovat; na konci stupně Bl se reakční směs jednoduše promyje zředěnou minerální kyselinou, výhodně vodnou HC1, k odstranění triethylaminu (a dalších ve vodě rozpustných složek). Potom se ve stupni Cl promytá reakční směs ochladí na asi 0°C a přidá se velký přebytek (například 10 až 15 ekvivalentů) koncentrované (12N) HC1 společně s 0,5 až 2 objemy ledové kyseliny octové. Tato reakce se výhodně provádí při 0 °C za míchání krátkou dobu, například 1 až 3 hodiny, a potom při teplotě místnosti (asi 20 °C) asi 1 až 3 hodiny.

-10CZ 293944 B6

Uvedený způsob lze znázornit následovně:

CH?OH

Sh ’'CH₃

Al. TsCl i (1,6 ekv.), TEA (3-4 ekv.) CH₂C1₂ 4-8 x, např. 6x), ___0°C, 3-4 hodin, pak

CH₃OH (0.7 ekv.), 35-40°C, 4-8 hodin,

Bl. TEA (dále3-4ekv.)_t

2-Fu-Ci (1.8 ekv.) 10°C, 8-14 hodin,

X

CHpCI

O OH ’'ΟΗ₃

CHoCl ⁰ pak promyti kyselinou

Cl. 12N HC1 / AcOH, 0°C, 1-3 hodiny 20° C ¹*3 hodiny O

Na tomto schématu TsCl znamená 4-toluensulfonylchlorid, TEA znamená triethylamin, a 2-Fu-Cl znamená 2-furoylchlorid.

Způsob podle tohoto schématu má několik výhod ve srovnání se způsobem I (US patent č. 4 472 393) uvedeným ve stati „Dosavadní stav techniky“. Použití 4-toluensulfonylchloridu ve stupni A eliminuje tvorbu hydroxy-sultonu (protože na atomu síry 4-toluensulfonylchloridu není žádná aktivovaná methylová nebo methylenová skupina). Dále, použití triethylaminu jako báze (v malém přebytku) převážně eliminuje tvorbu 21-kvartémí amoniové soli; triethylamin má mnohem menší sklon ve srovnání s pyridinem (který se používá jako rozpouštědlo ve velkém přebytku) a 4-dimethylaminopyridin ke tvorbě této soli, navíc, podíl 9a-chlor-ll|3-hydroxyproduktu (vzniklého předčasným otevřením 9β,11 β-epoxidového kruhu) je výrazně snížený. Dále, je eliminováno použití lithiumchloridu k vytěsnění 21-sulfonátové esterové skupiny. Kromě toho, tímto způsobem se výtěžek 21-chlor-sloučeniny zvýší z asi 77 na asi 98 %. Reakční směs lze přímo použít v dalším stupni; není nutné žádné zpracování nebo přečištění.

Ve stupni Bl použití triethylaminu jako báze místo 4-DMAP výrazně redukuje tvorbu výše uvedeného enol-difuroátového vedlejšího produktu v odpovídajícím stupni podle způsobu I (21chlor-20(21)-en-17a,20-diol-17,21-difuroátu): asi ze 4 až 6 % vznikajících při použití způsobu I na méně než 1 % (například asi 0,5 %) ve stupni Bl. Dále tímto způsobem se výtěžek 17(2'-furoátového esteru) zvýší z asi 82 % na asi 97 %. Po promyti minerální kyselinou lze reakční směs přímo použít v následujícím stupni; není nutné žádné zpracování nebo přečištění.

Ve stupni Cl použití dvoufázového systému společně s pečlivým řízením teploty - na počátku se reakce provádí při 0 °C, končí se při asi 20 °C - snižuje tvorbu vedlejších produktů, u kterých je v aromatizovaném kruhu A přerušená vazba 9-10 ze 7 až 8 % na méně než 3 %. Dále, tímto

-11 CZ 293944 B6 způsobem se výtěžek 9a,21-dichlor-l 1 β-hydroxy-sloučeniny zvýší z asi 83% na asi 95%. Pomocí HPLC je prokázaná 95% konverze na požadovaný produkt.

Navíc, celkové snížení tvorby vedlejších produktů ve stupni AI vzhledem k odpovídajícímu stup5 ni při postupu podle způsobu T znamená, že se do stupňů B1 a B2 dostává mnohem méně vedlejších produktů a mnohem méně se jich vytváří; podobně snížení množství vedlejších produktů ve stupni B1 vzhledem k odpovídajícímu stupni při postupu podle způsobu I znamená, že do stupně Cl se dostává mnohem méně vedlejších produktů a mnohem méně se jich vytváří, v důsledku toho způsobu podle vynálezu poskytuje významně vyšší výtěžek čistějšího produktu než io umožňuje způsob I podle US. patentu 4 472 393; a tento čistější produkt lze přečišťovat jednoduchými způsoby jako je substituci rozpouštědla a rekrystalizace místo chromatografíe na sloupci. Dohromady to zahrnuje významné výhody, zejména při aplikaci tohoto způsobu v průmyslovém měřítku.

Další výhodou způsobu podle vynálezu je, že může být proveden jako postup „v jedné nádobě“ bez izolace nebo přečišťování meziproduktů. To je možné především proto, protože byly nalezeny nové a účinné reakční stupně AI, B1 a Cl, které byly pečlivě vyvinuty a navrženy tak, aby je bylo možné provádět s použitím stejného rozpouštědla, nejvýhodněji CH2CI2. Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy mometasonfuroátu s výrazně účinnějším postupem. Při použití tohoto 20 způsobu se celková doba zpracování šarže sníží z 8 dní na 4. Navíc se zvýší celkový výtěžek vztažený na rekrystalizovaný produkt asi z 52 asi na 80 % a produkt má lepší kvalitu. Dále, tento nový postup nepůsobí nepříznivě na životní prostředí tím, že (například) se vyhýbá použití pyridinu, 4-DMAP, chloridu lithného, a silikagelu (pro chromatografické čištění) a snižuje použití methylenchloridu (potenciální karcinogen). Tento nový způsob a zejména jeho výhodná provede25 ní pro přípravu 9a,21-dichlor-l lp,17a-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17(2'-furoátu) (mometasonfuroát) má tak velký komerční význam a znamená významný pokrok v oboru.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále objasněn následujícími příklady, které však žádným způsobem vynález neomezují·

Příklad 1 l-chlor-9p, 11 β-epoxy-l 7a-hydroxy-l 6a-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion

Do tříhrdlé baňky objemu 1 1, opatřené teploměrem, vstupem pro dusík a mechanickým míchadlem se vnese 9β, 11 β-epoxy-l7α,2 l-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (50,0 g, asi 98% čistoty). Během reakce se zachovává atmosféra dusíku. Přidá se 4-toluensulfonylchlorid (41,0 g, obsah vody < 0,3 %) a CH2CI2 (300 ml, obsah vody < 0,05 %) a vsádka se ochladí na -5 až +5 °C za míchání. Pak se pomalu (během 2 až 3 hodin) ke vsádce za účinného míchání a udržování teploty mezi -5 až 5 °C přidá triethylamin (56,0 ml, obsah vody < 0,3 %). Teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí -5 až +5 °C až do v podstatě ukončené tvorby 9β, 1 Ιβ-epoxy-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-tosylatu (<0,4 % 9β,11β— epoxy-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu) jak se zjistí metodou HPLC (obvykle za 3 až 4 hodiny). Pak se pomalu při teplotě -5 až 5 °C přidá methanol (3,80 ml, obsah vody < 0,2 %), a směs se pomalu, během 30 minut nechá ohřát na teplotu místnosti.

Pak se reakční směs zahřeje na 35 až 40 °C a udržuje se na této teplotě až do v podstatě úplné tvorby 21—chlor—9β, 1 lβ-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu, jak se

- 12CZ 293944 B6 zjistí metodou HPLC (například zbývá <0,1 % 21 tosylátu, obvykle za 4 až 8 hodin). Pak se reakční roztok ochladí na 0 až 5 °C.

Příklad 2

1 —ch lor—9 β, 11 β-epoxy-l 7a-hydroxy-l6a-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion-l 7-(2 '-furoát)

K chladnému reakčnímu roztoku z příkladu 1 se přidá při 0 až 10 °C triethylamin (56,0 ml). Pak se pomalu, při 0 až 10 °C přidá furoylchlorid (23,8 ml); dojde k exotermní reakci a je nutné pečlivě sledovat přidávání a teplotu. Teplota reakční směsi se udržuje při 5 až 12 °C dokud nezbývá <1,0% 2l-chlor-9p, 11 β-epoxy-l7a-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dionu, což se zjistí HPLC (obvykle za 10 až 14 hodin). Pak se reakční roztok ochladí na 0 až 5 °C a pomalu, za míchání a za chlazení se opatrně přidá 2N HC1 (asi 170 ml). Reakce má exotermní průběh, ale teplota se udržuje pod 20 °C. Množství 2N HC1 se upraví tak, aby pH vodné vrstvy bylo mezi 1 a 2. Pak se roztok převede do dělicí nálevky a nechá se usadit 15 minut. Spodní organická vrstva se pak převede zpátky do tříhrdlé baňky a vodná vrstva se extrahuje CH₂C1₂ (100 ml). Organické vrstvy (obsahující 21-ο1ι1θΓ-9β, 11 β-epoxy-l7a-hydroxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20dion-17-(2'-furoát)) se spojí a ochladí se na-5 až 5 °C.

Příklad 3

9a,21-dichlor-l 1 β, 17a-dihydroxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-l7-(2 -furoát)

Potom se přidá koncentrovaná HC1 (160 ml, 36% nebo 12N) a pak ledová kyselina octová (50 ml) a při každém přídavku se teplota upraví na rozmezí -5 až +5 °C. Tato teplota se dále udržuje dokud nezbývá < 5 % 21-ο1ι1θΓ-9β, 11 β-epoxy-l7a-hydroxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoátu) jak se zjistí HPLC (obvykle za 1 až 3 hodiny). Pak se reakční směs ohřeje na 20 až 25 °C, a tato teplota se udržuje tak dlouho, dokud množství chlorhydrinenoldifuroátu (vytvořeného epoxidu-anoldifuroátu, jak je uvedeno v odstavci „Dosavadní stav techniky“) není menší než 0,6 % (obvykle za 1 až 3 hodiny).

Pak se přidá MeOH (50 ml) a směs se míchá dokud se všechny pevné složky nerozpustí. Spodní organická vrstva se oddělí a horní vodná vrstva se extrahuje CH₂C12 (25 ml) a organické vrstvy se spojí. Přidá se další MeOH (50 ml) a směs se míchá až do rozpuštění pevných složek. Pak se k organické vrstvě přidá voda (200 ml) a pH se upraví pomocí 25%NaOH na 4-7 (asi 18 až 25 ml). Oddělí se organický roztok (obsahující 9a,21-dichlor-l ^,17a-dihydroxy-16a-methyl1,4-pregnadien-3,20-dion-l7-(2 -furoát)).

Organický roztok se vnese do tříhrdlé baňky objemu 1 1 ve které se předem vyznačí objem odpovídající 300 ml. Pak se roztok zahustí destilací na vyznačený objem (300 ml). Přidá se další MeOH (200 ml) a směs se zahustí na 300 ml (na konci tohoto stupně se může vytvářet sraženina).

Opět se přidá další MeOH (200 ml) a směs se zahustí na 300 ml. Pak se reakční směs pomalu během 30 minut ochladí na 20 až 25 °C a potom dále na 5 až 10 °C a při této teplotě se míchá 1 až 2 hodiny. Získaný 9a,21-dichlor-l^,17a-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20dion-17-(2'-furoát) se pak odfiltruje a promyje se chladným methanolem (0 až 10 °C, 2x 50 ml).

-13 CZ 293944 B6

Příklad 4

Přečištění 9a,21-dichlor-l 1 β, 17a-dihydroxy-l 6a-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion-l 7—(2 furoátu)

Vlhký filtrační koláč podle příkladu 3 (9a,21-dichlor-l lp,17a-dihydroxy-16a-methyl-l,4pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoát) se vnese do tříhrdlé baňky objemu 1 1 s předem vyznačeným objemem 300 ml. Přidá se aktivní uhlí k odbarvení (5 g, „Darco“), CH3OH (200 ml) a CH₂C1₂ (200 ml) a steroid se rozpustí mícháním. Pak se roztok zfiltruje, baňka a filtrační papír se promyjí CH₂C1₂ (50 ml) a promývací roztoky se spojí s roztokem. Spojený roztok se pak zahustí destilací na 300 ml (někdy vzniká kaše). Přidá se MeOH (200 ml) a směs se zahustí na 300 ml. Pak se směs pomalu, během 30 minut ochladí na 20 až 25 °C, pak se dále ochladí na 5 až 10 °C a při této teplotě se míchá asi 1 až 2 hodiny. Získaný 9a,21-dichlor-l 1 β,17a-dihydroxy16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoat) se pak odfiltruje a promyje se chladným methanolem (0 až 10 °C, 2 x 50 ml).

9a,21-dichlor-l 1 β, 17a-dihydroxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-l7-(2 -furoát) se pak ve vakuové sušárně při 65 až 70 °C dokud úbytky vzniklé ztrátou sušením nejsou menší 0,2 %. Získá se 56 g produktu (výtěžek: 80 %).

Všechny publikace a patentové přihlášky uváděné v tomto popisu jsou do textu včleněny odkazem stejným způsobem, jako kdyby u každé této publikace nebo patentové přihlášky bylo specificky a jednotlivě uvedeno, že jsou včleněny odkazem.

Přestože v tomto popisu je uvedeno více provedení podle vynálezu, je zřejmé, že tato provedení je možné změnit a získat tak další provedení, ve kterých se využívají prostředky a způsoby podle vynálezu, proto je zapotřebí si uvědomit, že vynález zahrnuje alternativní provedení a variace vyplývající z vedeného popisu; a že vynález není omezen specifickými provedeními uvedenými formou příkladů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy 17-esteru 9a,21-dihalogenpregnan-l 1 β, 17a-diol-20-onu, vyznačující se tí m, že:

A) se nechá reagovat 9β,llβ-epoxypregnan-17α,21-diol-20-onu s přebytkem organického, anorganického nebo alkylového sulfonylhalogenidu v přítomnosti trialkylaminu a inertního organického rozpouštědla, čímž se získá 21-sulfonátový ester, a následným přídavkem alkoholu k reakční směsi, který je v množství v podstatě ekvivalentním s přebytkem sulfonylhalogenidu, se získá 9β,11β-βροχγ-21-halogenpregnan-l 7a-ol-20-on,

B) vzniklý 9β, 11 β-βροχγ-21-halogenpregnan-l 7a-ol-20-on se nechá reagovat s anhydridem, chloridem nebo bromidem karboxylové kyseliny v přítomnosti trialkylaminu, přičemž vzniká 17-ester 9β,11β-εροχγ-21-halogenpregnan-l 7a-ol-20-onu, a potom

C) se nechá reagovat vzniklý 9β,1 lβ-epoxy-21-halogenpregnan-l 7a-ol-20-on-17-ester s vodným halogenovodíkem v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, čímž vzniká 17-ester 9a,21-dihalogenpregnan-l ^,17a-diol-20-onu.

-14CZ 293944 B6
2. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že ve stupni A) uvedený sulfonylhalogenid znamená aromatický sulfonylhalogenid a reakce se provede v přebytku 0,01 až 3 molámích ekvivalentů, trialkylamin znamená trialkylamin a alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, inertní organické rozpouštědlo je nemísitelné s vodou, a alkohol znamená primární alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, ve stupni B) uvedený anhydrid, chlorid nebo bromid karboxylové kyseliny znamená chlorid heteroarylové karboxylové kyseliny a trialkylamin znamená trialkylamin s 1 až 4 atomy uhlíku, a ve stupni C) uvedený vodný halogenovodík znamená vodný HF, vodný HC1 nebo vodný HBr.
3. Způsob přípravy steroidu obecného vzorce II (Π), v němž

X znamená atom fluoru, chloru nebo bromu,

Y znamená atom fluoru, chloru nebo bromu,

RCO znamená karboxylovou acylovou skupinu,

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v a- nebo βkonfiguraci, a přerušovaná linie v poloze 1,2- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, vyznačující se tím,že:

A) sloučenina obecného vzorce III (ΠΙ), v němž R¹ a přerušovaná linie mají výše uvedený význam, se nechá reagovat s přebytkem 0,03 až 3 molámích ekvivalentů organického, aromatického nebo alkylového sulfonyl-fluoridu, -chloridu nebo -bromidu, v přítomnosti trialkylaminu a inertního

-15CZ 293944 B6 organického rozpouštědla za vzniku 21-sulfonátového esteru, následným přídavkem nižšího primárního alkanolu k reakční směsi v množství ekvivalentním přebytku sulfonylhalogenidu se získá sloučenina obecného vzorce IV (IV), v němž R¹, Y a přerušovaná linie mají výše uvedený význam,

B) získaná sloučenina obecného vzorce IV se nechá reagovat s anhydridem, chloridem, nebo bromidem karboxylové kyseliny RCOOH, kde RCO má význam uvedený výše, v přítomnosti trialkylaminu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (V), v němž RCO, R¹, Y a přerušovaná linie mají výše uvedený význam, a potom

C) se získaná sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s vodným HX, kde X má výše uvedený význam, v přítomnosti inertního, s vodou nemísitelného organického rozpouštědla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II definovaného výše.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že X znamená atom F, Cl nebo Br, Y znamená atom Cl nebo Br, R¹ znamená α-methylovou skupinu, přerušovaná linie v poloze 1,2 znamená dvojnou vazbu a RCO znamená karbonylovou skupinu heterocyklu.
5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve stupni A) uvedený aromatický sulfonylhalogenid znamená chlorid nebo bromid, trialkylamin s 1 až 4 atomy uhlíku znamená dimethylethylamin, triethylamin, tripropylamin, tri(2-propyl)amin nebo tributylamin, inertní organické rozpouštědlo znamená methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, diethylether, cyklohexan nebo aromatický uhlovodík a aromatický sulfonylhalogenid znamená benzensulfonylchlorid, který může být nahrazen atomem chloru nebo methylovou skupinou.
6. Způsob podle nároku 3, vy z n a č uj í c í se tí m , že 9β,1 l[3-epoxy-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion se převede na svůj 21—tosylát reakcí s 1,1 až 2,5 ekvivalenty 4-toluensulfonylchloridu v triethylaminu a methylenchloridu při -10 až +10 °C při době reakce 1 až 10 hodin.

-16CZ 293944 B6

9β,1 lp-epoxy-17a,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4~pregnadien-3,20-dion-21-tosylát se pak převede na 21-chlor-9fl,l 1 β-epoxy-l 7a-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion přídavkem methanolu k reakční směsi,

21-chlor-9p,l l-epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion se převede bez izolace na 21—chlor—9β, 1 lfl-epoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17(2'-furoát) reakcí s 2-furoylchloridem v triethylaminu a v methylenchloridu při teplotě 5 až 15 °C, nejprve se odstraní triethylamin extrakcí s minerální kyselinou a potom se 21—chlor—9β,11βepoxy-17a-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoát) převede na 9a,21dichlor-1 ip,17a-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoát) reakcí s 12N vodnou HC1 v kyselině octové a methylenchloridu, přičemž reakce probíhá asi 1 až 3 hodiny při 0 °C a potom 2 až 4 hodiny při 20 °C, a

21-ο1ι1θΓ-9β, 11 β-epoxy-l 7a-hydroxy-l 6a-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion-l 7-(2'-furoát) se izoluje promytím reakční směsi kvůli odstranění kyselin a methylenchlorid se nahradí methanolem, přičemž se snaží 21-chlor-9β,17β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methyl-l,4-pregnadien3,20-dion-l 7-(2'-furoát).
7. Způsob podle nároku 3 pro přípravu 9a,21-dichlor-l^,17a-dihydroxy-16a-methyl-l,4pregnadien-3,20-dion-17-(2'-furoátu), vyznačující se tím, že:

Al) nechá se zreagovat 9β,llβ-epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methyl-l,4-pregnadien-3,20dion s 4-toluensulfonylchloridem v přítomnosti triethylaminu a methylenchloridu, přičemž vzniká 21-tosylát, a následným přídavkem methanolu vzniká 21—chlor—9β, 11 β-epoxy-l 7a-hydroxy-16a-methyl-l ,4-pregnadien-3,20-dion,

Bl) nechá se bez izolace zreagovat 2 l-chlor-9fl, 11 β-epoxy-l 7a-hydroxy-16a-methyl-l,4pregnadien-3,20-dion s 2-furoylchloridem v přítomnosti triethylaminu, přičemž vzniká 21chlor-9fl, 11 β-epoxy-l 7a-hydroxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-l 7-(2 -furoát) s následným odstraněním triethylaminu a dalších ve vodě rozpustných složek promytím kyselinou, a

C1) 21 -chlor-9fl, 11 β-epoxy-l 7a-hydroxy-l 6a-methyl-l ,4—pregnadien-3,20-dion-l 7-(2 'furoát) se bez izolace nechá zreagovat s koncentrovaným vodným HC1 v přítomnosti kyseliny octové, přičemž vzniká 9a,21-dichlor-l lfl,17a-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,2017-(2'-furoát).
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že stupeň A1 se provede s přebytkem 0,4 až 1,0 ekvivalentu 4-toluensulfonylchloridu ve 3 až 5 ekvivalentech triethylaminu v methylenchloridu při teplotě -5 až +5 °C během 4 až 8 hodin, stupeň Bl se provede při teplotě 5 až 15 °C v přítomnosti 1,5 až 2 ekvivalentů 2-furoylchloridu, a stupeň Cl k získání 9a,21-dichlor-l ip,17a-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20dion-17-(2'-furoátu) se provádí za míchání po dobu 1 až 3 hodin při teplotě 0 °C a potom po dobu 1 až 3 hodin při teplotě 20 °C.

-17CZ 293944 B6
9. Způsob přípravy sloučeniny steroidu obecného vzorce IIA (ΠΑ), v němž

X znamená atom fluoru, chloru nebo bromu,

Y znamená atom jodu,

RCO znamená karboxylovou acylovou skupinu,

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu v a- nebo β-konfíguraci, a přerušovaná linie v poloze 1,2- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, vyznačující se tím, že:

A) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce IIIA (ΙΠΑ), v němž R¹ a přerušovaná linie mají výše uvedený význam, s přebytkem 0,03 až 3 molámích ekvivalentně organického aromatického nebo alkylového, sulfonyl-chloridu nebo -bromidu v přítomnosti trialkylaminu a inertního organického rozpouštědla za tvorby 21-sulfonátového esteru, a následným přídavkem alkanolu kreakční směsi v množství ekvivalentním přebytku sulfonylhalogenid a nejméně jednoho ekvivalentu iontově vázaného jodidu se získá sloučenina obecného vzorce IVA (IVA),

- 18CZ 293944 B6 v němž R¹, Y a přerušovaná linie mají výše uvedený význam,

B) nechá se reagovat získaná sloučenina obecného vzorce IVA s anhydridem, chloridem, nebo bromidem karboxylové kyseliny RCOOH, kde RCO má význam uvedený výše, v přítomnosti 5 trialkylaminu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VA v němž RCO, R¹, Y a přerušovaná linie mají výše uvedený význam, a potom

C) se získaná sloučenina obecného vzorce VA nechá reagovat s vodným HX, kde X má výše
10 uvedený význam, v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II definovaného výše.