PL185637B1

PL185637B1 - Sposób wytwarzania 17-estrów 9alfa, 21-dihalo-pregnano-11beta, 17alfa-diol-20-onów

Info

Publication number: PL185637B1
Application number: PL97330843A
Authority: PL
Inventors: Daw-Iong A. Kwok; David J.S. Tsai; Chou H. Tann; Xiaoyong Fu
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-25
Publication date: 2003-06-30
Also published as: PT923599E; JP2012149076A; JP2009035552A; BR9710081A; SK177898A3; DE69709655T2; DK0923599T3; CA2258681A1; ES2166549T3; DE69709655D1; CN1228782A; NO986086D0; NO986086L; EP0923599A1; AU3483597A; CA2258681C; EP0923599B1; IL127782A0; ATE212035T1; KR100441187B1

Abstract

1. Sposób wytwarzania 17-estru 9a ,21-dihalo-pregnano-11ß,17a -diol-20-onu, zna- mienny tym, ze obejmuje: (1) reagowanie 9ß,11ß-epoksy-pregnano-17a ,21-diol-20-onu z nadmiarem organi- cznego aromatycznego lub alkilowego halogenku sulfonylu, w obecnosci trialkiloaminy i obojetnego rozpuszczalnika organicznego z wytworzeniem estru 21-sufonianowego, a nastepnie dodawanie do mieszaniny reakcyjnej alkoholu w ilosci zasadniczo równo- waznej do nadmiaru w stosunku do halogenku sulfonylu, dla wytworzenia 9ß,11ß-epo- ksy-21 -halopre-gnano-17a -ol-20-onu; (2) reagowanie powstalego 9ß,11ß-epoksy-21-halo-pregnano-17a -ol-20-onu z bezwo- dnikiem, chlorkiem lub bromkiem kwasu karboksylowego w obecnosci trialkiloaminy, z wy- tworzeniem 17-estru 9ß,11ß-epoksy-21-halo-pregnano-17a -ol-20-onu; a nastepnie (3) reagowanie powstalego 17-estru 9ß,11ß-epoksy-21-halo-pregnano-17a -ol-20-onu z wodnym roztworem halogenku wodoru w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika orga- nicznego z wytworzeniem 17-estru 9a ,21-dihalo-pregnano-11ß,17a -diolo-20-onu. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Dziedzina wynalazku

Wynalazek dotyczy nowego sposobu syntezy 17-estrów 9a,21-dihalo-pregnano-lip,17a-diol-20-onów, w szczególności syntezy pirośluzanu mometazonu, syntetycznego steroidu przeciwzapalnego użytecznego w leczeniu chorób zapalnych

Podstawa wynalazku

Pirośluzan mometazonu, inaczej zwany jako 17-(2'-pirośluzan) 9a,21-dichloro-lip,17a-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu, jest potencjalnym steroidem przeciwzapalnym o wzorze:

Jest opisany w patencie US nr 4,472,393, konkretniej w przykładzie 12. Przykład 12 opisuje dwa sposoby wytwarzania pirośluzanu mometazonu. Metody I i II, które stosują jako subtraty wyjściowe 9β,1 lβ-epoksy-17α,21-dihydroksy-16α-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dion i 21-chloro-17a-hydroksy-16a-metylo-l,4,9(ll)-pregnatrieno-3,20-dion, odpowiednio. Jedynie metoda I jest odniesieniem dla obecnego wynalazku; może być ona zilustrowana jak następuje:

Metoda I w przykładzie 12 ze zgłoszenia US nr 4,472,393:

185 637

4-DMAP/CH₂C12, chlorek 2-fiiroilu

HO

Cl ch₂ci _λ- * o t ch₉ci _oiiiiiiiO

HCl/HOAc (lodowaty)

HllltlO

«CHa

(gdzie 4-DMAP oznacza 4-dimetyloaminopirydynę). Sposób z przykładu 12, Metoda I, prowadzi się w trzech oddzielnych i odmiennych etapach, jak wskazano na powyższym schemacie.

Dalej przegląd tego procesu wskazuje że w każdym etapie powstaje pewna liczba steroidalnych półproduktów, tak że wydajności są zmniejszone i wymagane jest dalsze oczyszczanie. Tak więc, pierwszy etap daje (wprowadzenie atomu chloru w pozycję 21-) także hydroksysulton (patrz poniżej), 9a,lip-chlorohydrynę, i sól 21-pirydyniowa (ten ostatni związek wynosi około 5% produktu jak wykazała analiza NMR). W drugim etapie, estryfikacja dla wprowadzenia grupy 17-(2-furoilooksy), typowo daje około 4-6% wydajności enolowego dipirośluzanu epoksydu (17,20-dipirośluzanu 21-chloro-93,lip-epoksy-20(21)-eno-17a,20-diolu). Określono, że sulton i epoksyd enolodipirośluzanu mają następujące wzory:

Trzeci etap (otwarcia pierścienia epoksydowego) typowo posiada wydajność około 7-8% dwóch degradowanych produktów posiadających aromatyzowany pierścień A z przerwanym wiązaniem w pozycji 9,10-. Wszystkie te etapy wprowadzają dlatego zanieczyszczenia, tak że wydajność pożądanego produktu jest przez to zmniejszona, a końcowy produkt potrzebuje uważnego oczyszczania, powodującego dalsze straty.

Dlatego przedmiot obecnego wynalazku dostarcza ulepszony sposób wytwarzania pirośluzanu mometazonu i powiązanych 17-estrów 9a,21-dihalo-pregnano-lip,17a-diol-20-onów, głównie przeciwzapalnych steroidów.

185 637

Streszczenie wynalazku

Wynalazek obecny podaje sposób wytwarzania 17-estru 9a,21-dihalo-pregnano-l 1β,17α-diol-20-onu, który obejmuje:

(1) . reagowanie 9p,lip-epoksy-pregnano-17a,21-diol-20-onu znadmiarem organicznego (aromatycznego lub alkilowego) halogenku sulfonylu, w obecności trialkiloaminy i obojętnego rozpuszczalnika organicznego z wytworzeniem estru 21-sulfonianu, a następnie dodanie do mieszaniny reakcyjnej alkoholu w ilości zasadniczo równoważnej nadmiarowi halogenku sulfonylu do otrzymania 9p,lip-epoksy-21-halopregnano-17a-ol-20-onu;

(2) . reagowanie powstałego 9p,llp-epoksy-21-halo-pregnano-17a-ol-20-onu z bezwodnikiem, chlorkiem lub bromkiem kwasu karboksylowego w obecności trialkiloaminy, do wytworzenia 17-estru 9p,lip-epoksy-21-halo-pregnano-17a-ol-20-onu; a następnie (3) . reagowanie powstałego 17-estru 9p,lip-epoksy-21-halo-pregnano-17a-ol-20-onu z wodnym halogenkiem wodoru w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego do wytworzenia 17-estru 9a,21-dihalo-pregnano-lip,17a-diol-20-onu.

Wynalazek niniejszy podaje również sposób wytwarzania steroidu o wzorze Π:

II w którym:

X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu;

Y oznacza atom fluoru, chloru lub bromu;

RCO (lub COR) oznacza acylową grupę karboksylową;

R¹ oznacza wodór lub niższą grupę alkilową (w konfiguracji a- lub β);

a przerywana linia w pozycji 1,2- oznacza pojedyncze wiązanie lub wiązanie podwójne;

który obejmuje:

A. reagowanie związku o wzorze III

III w którym R¹ i linia kropkowana są jak zdefiniowano powyżej, z około 0,03 do około 3 molowym równoważnikowym nadmiarem organicznego (aromatycznego lub alkilowego) fluorku, chlorku lub bromku sulfonylu, w obecności trialkiloaminy i obojętnego rozpuszczalnika organicznego z utworzeniem estru 21-sulfonianowego, a następnie dodawanie do mieszaniny

185 637 reakcyjnej niższego pierwszorzędowego alkanolu w ilości zasadniczo równoważnej nadmiarowi halogenku sulfonylu, do uzyskania związku o wzorze IV:

IV w którym R¹, Y i linia kropkowana są jak zdefiniowano powyżej;

B. reagowanie powstałego związku o wzorze IV z bezwodnikiem chlorkiem lub bromkiem kwasu karboksylowego RCOOH, w którym RCO jak zdefiniowano powyżej, w obecności trialkiloaminy, z wytworzeniem związku o wzorze V:

w którym RCO, R¹, Y i linia kropkowana są jak zdefiniowane powyżej; a następnie

C. reagowanie powstałego związku o wzorze V z wodnym HX, w którym X jest jak zdefiniowano powyżej, w obecności obojętnego nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego z wytworzeniem związku o wzorze II jak zdefiniowano powyżej.

Obecny wynalazek podaje także sposób wytwarzania steroidu o wzorze IIA:

IIA w którym:

X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu;

Y oznacza atom jodu;

RCO oznacza acylową grupę karboksylową;

R’ oznacza atom wodoru lub grupę alkilową (w konfiguracji a- lub β-);

a linia przerywana w pozycjach 1,2- wskazuje na pojedyncze wiązanie łub wiązanie podwójne;

185 637 który obejmuje:

A. reagowanie związku o wzorze IIIA:

ch₂oh

WJMuOH

R¹

IIIA w którym R¹, Y i linia kropkowana sąjak zdefiniowano powyżej, z około 0,03 do około 3 mol równoważnikowym nadmiarem organicznego (aromatycznego lub alkilowego) chlorku lub bromku sulfonylu w obecności trialkiloaminy i obojętnego rozpuszczalnika organicznego z wytworzeniem estru 21-sulfonianowego, a następnie dodawanie do mieszaniny reakcyjnej alkanolu zasadniczo równoważnego do nadmiaru halogenku sulfonylu i co najmniej jednego równoważnika jonowego jodku, z wytworzeniem związku o wzorze IVA:

IVA

B. reagowanie powstałego związku o wzorze IVA z bezwodnikiem, chlorkiem lub bromkiem kwasu karboksylowego RCOOH, w którym RCO jest jak zdefiniowano powyżej, w obecności trialkiloaminy, z utworzeniem związku o wzorze VA:

VA w którym RCO, R', Y i linia kropkowana sąjak zdefiniowano powyżej, a następnie

C. reagowanie powstałego związku o wzorze VA z wodnym HX, w którym X jest jak zde- finiowano powyżej, w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego z wytworzeniem związku o wzorze Π zdefiniowanego powyżej.

Szczegółowy opis korzystnych postaci wykonania wynalazku

W obecnym sposobie wytwarzania 17-estru 9a,21-dihalopregnano-l ip,I7a-diol-20-onu:

185 637 etap (1) (reakcję 9p,lip-epoksy-pregnano-17a,21-diol-20-onu z organicznym (aromatycznym lub alkilowym) halogenkiem sulfonylu) korzystnie prowadzi się z około 0,01 do około 3 molowym równoważnikowym nadmiarem halogenku sulfonylu, który korzystnie stanowi aromatyczny fluorek sulfonylu lub zwłaszcza chlorek lub bromek; aminę korzystnie stanowi tri(niższa alkilo)amina; obojętny rozpuszczalnik organiczny korzystnie stanowi rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą; a alkanol korzystnie stanowi niższy pierwszorzędowy alkanol, np., metanol;

etap (2) (reakcja powstałego 9p,lip-epoksy-21-halo-pregnano-17a-oł-20-onu z bezwodnikiem, chlorkiem, lub bromkiem kwasu karboksylowego) korzystnie prowadzi się z chlorkiem heteroarylowego kwasu karboksylowego, w obecności a tri(niższy alkilo)aminy; i etapu (3) (reakcja powstałego 17-estru 9p,lip-epoksy-21-halo-pregnano-17a-ol-20-onu z wodnym halogenkiem wodoru w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego) prowadzi się korzystnie w wodnym HF, wodnym HC1, lub wodnym HBr, bardziej szczegółowo z wodnym HC1 w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, i w obecności organicznego ko-rozpuszczalnika mieszającego się z wodą.

Podobne warunki stosowano do etapów A, B i C odpowiednio, ze sposobu wytwarzania steroidu o wzorze II lub HA zdefiniowanego powyżej.

Wynalazek obecny podaje nowy sposób wytwarzania 17-estrów 9a,21-dihalo-l 1β,17α-dihydroksy-20-keto steroidów, a zwłaszcza wytwarzania przeciwzapalnych 17-estrów 9,21-dihalo-lip,17a-dihydroksy steroidów z serii pregnanów. Ponadto, nowy sposób posiada duże korzyści w stosunku do znanych metod, bardziej szczegółowo w stosunku do sposobu naszkicowanego w metodzie I w przykładzie 12 patentu USA nr 4,472,393 dla wytwarzania pirośluzanu mometazonu i dla analogów przeciwzapalnych steroidów. Tak więc, ilość odpadowych półproduktów wytwarzanych w obecnym sposobie może być znacząco zmniejszona w stosunku do sposobu z powyższej Metody I, a nowy proces można prowadzić jako reakcję w situ (lub jedno-naczyniową) w pojedynczym rozpuszczalniku organicznym zamiast trzech oddzielnych i rozróżnialnych etapów wykorzystujących trzy różne rozpuszczalniki, w mniejszym czasie, i przy użyciu mniejszej objętości rozpuszczalnika. Bardziej szczegółowo, wytwarzanie pirośluzanu mometazonu może przebiegać z ponad 50% wyższą wydajnością niż tamto z Metody 1 w patencie USA nr 4,472,393, i o połowę krótszym czasie. Ponadto, kilka reagentów reagentów niezbędnych w sposobie z Metody I może być zbędnych, a ilość stosowanego chlorku metylenu, potencjonalnego kancerogenu, może być zmniejszona o połowę.

W niniejszym opisie patentowym, określenia posiadają następujące znaczenia, chyba że podano inaczej:

„Alkil” oznacza nasyconą grupę alifatyczną posiadającą od 1 do 12 atomów węgla, a „niższy alkil” oznacza nasyconą grupę alifatyczną mającą od 1 do 4 atomów węgla, zwłaszcza grupę metylową lub etylową;

„Aromatyczny” w odniesieniu do „aromatycznego halogenku sulfonylowego” oznacza cząsteczkę benzenu lub naftalenu posiadającą 0,1 lub 2 podstawników wybranych spośród atomów chlorowca i niższych grup alkilowych, z wiązaniem do grupy sulfonylowej wywodzącej się od cząsteczki;

„Halogen” oznacza fluor, chlor, brom lub jod;

Grupa „acylowa” z kwasu karboksylowego RCOOH oznacza grupę RCO (rzeczywiście pokazaną jako „COR” w tutejszych wzorach chemicznych), i jako przykład można podać alkil-C(O)-, alkenyl-C(O)-, cykloalkil-C(O)-, aryl-C(O)-, lub heteroaryl-C(O)-;

„Alkenyl” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną alifatyczną grupę węglowodorową posiadającą co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel i posiadającą od 2 do 10 atomów węgla, korzystnie od 2 do 6 atomów węgla;

„Aryl” oznacza grupę karboksylową posiadającą od 6 do 10 atomów węgla i posiadającą co najmniej jeden pierścień benzenoidowy, z wszystkimi osiągalnymi będącymi do podstawienia atomami węgla grupy karbocyklicznej, będącymi jako możliwe punkty przyłączenia, przy czym powyższa grupa karbocykliczna jest ewentualnie podstawiona od 1 to 3 Q grupami, gdzie każda grupa Q jest niezależnie wybrana spośród grup halogenowych, alkilowych, hydroksylowych,

185 637 alkoksy, fenoksy, i dialkilarninowych. Korzystnie grupy arylowe stanowią fenyl, podstawiony fenyl, 1-nafty 1, 2-naftyl i indanyl;

„Cykloalkil” oznacza nasyconą grupę karbocykliczną mającą od 3 do 10 atomów węgla, korzystnie od 3 do 6;

„Heteroaryl” oznacza cykliczną grupę aromatyczną posiadającą co najmniej jeden atom O, S i/lub N (np. 1-4, korzystnie 1-3, zwłaszcza 1 lub 2) przerywających strukturę pierścienia karbocyklicznego i mającą odpowiednią liczbę zdelokalizowanych elektronów aby zapewnić charakter aromatyczny, z aromatyczną grupą heterocykliczną mającą od 2 do 9, korzystnie 4 lub 5 atomów węgla, np., 2-, 3- lub 4-pirydyl, 2- lub 3-furyl, 2- lub 3-tienyl, 2-, 4- lub 5tiazolil, 2-, 4- lub 5-imidazolil, 2-, 4- lub 5-pirymidynyl, 2-pirazynyl, 3- lub 4-pirydazynyl, 3-, 5- lub 6-[l,2,4-triazynyl], 3- lub 5-[l,2,4-tiadiazolil], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-indolil, 3-, 4- lub 5-pirazolil, lub 2-, 4- lub 5-oksazolil, etc. Korzystnie grupy heteroarylowe obejmują 2-, 3- lub 4-pirydyl, 2- lub 3-furyl, 2- lub 3-tienyl, 2-, 4- lub 5-imidazolil lub 7-indolil;

„Heteroaroil” oznacza heteroaryl-C(O)-, w którym heteroaryl jest jak zdefiniowano powyżej, a korzystnie oznacza 2-, 3- lub 4-pirydyl, 3- lub zwłaszcza 2-furyl, 2- lub 3-tienyl, 2-, 4-, lub 5-imidazolil lub 7-indolil.

W związkach o wzorach II lub IIA:

X korzystnie oznacza fluor lub chlor;

R¹ korzystnie jest w konfiguracji a i oznacza zwłaszcza grupę metylową;

linia przerywana w pozycjach 1,2- korzystnie wskazuje wiązanie podwójne;

a grupa RCO korzystnie a oznacza grupę heterocyklicznokarbonylową. Heterocykl (R w tych korzystnych związkach) oznacza korzystnie 5-członowy heterocykl zawierający atom O lub S. Heterocykliczny-karbonyl oznacza na przykład 2- lub 3-furoil, lub 2- lub 3-tenoil (tiofenokarbonyl), zwłaszcza 2-furoil.

W związkach o wzorze II, Y oznacza korzystnie brom lub najbardziej korzystnie chlor.

Związki, które mogą być korzystne w obecnym sposobie, obejmują:

estry 17-(2-tenoesanu(tiofenokarboksylanu)),17-(3-tenoesanu(tiofenokarboksylanu)), 17-(2-pirośluzanu), a zwłaszcza ester 17-(3-pirośluzanu), z 9a,21-dichloro-l ip,17a-dihydroksy-16a-mety lo-1,4-pregnadieno-3,20-dionem;

estry 17-(2-tenoesanu(tiofenokarboksylanu)), 17-(3-tenoesanu(tiofenokarboksylanu)), 7-(2-pirośluzanu), i 17-(3-pirośluzanu) z 9a-fluoro-21-chloro-llp,17a-dihydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionem;

estry 17-(2-tenoesanu(tiofenokarboksylanu)),17-(3-tenoesanu(tiofenokarboksylanu)), 7-(2-pirośluzanu), i 17-(3-pirośluzanu) z9a-bromo-21-chloro-113,17a-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionem;

i ich 6a-fluoro pochodne.

W następujących paragrafach:

„pierwszy etap” dotyczy powyższego Etapu (1) lub Etapu A;

„drugi etap” odnosi się do powyższego Etapu (2) lub Etapu B;

a „etap trzeci” odnosi się do powyższego Etapu (3) lub Etapu C.

W pierwszym etapie, halogenek sulfonylu oznacza korzystnie aromatyczny halogenek sulfonylu, tak że można uniknąć powstawania sultonu (częstego półproduktu jeśli halgenek sulfonylu stanowi alkilowy halogenek sulfonylu). Halidek sulfonylu oznacza korzystnie chlorek lub bromek sulfonylu, zwłaszcza chlorek, ajego grupa aromatyczna może stanowić cząsteczkę benzenu lub naftalenu. W szczególności, grupa aromatyczna oznacza korzystnie cząsteczkę benzenu, która może być podstawiona atomem chloru lub grupą metylową, korzystnie w pozycji 4-. Tak więc aromatyczny halogenek sulfonylu może stanowić chlorek benzenosulfonylu, chlorek 4-chlorobenzenosulfonylu, lub zwłaszcza chlorek 4-toluenosulfonylu. Inne halogenki sulfonylu, które można stosować obejmują chlorki lub bromki metano- i etanosulfonylu.

Grupy funkcyjne trialkiloaminowe jako zasada i środek wiążący kwas. Odpowiednia jest jakakolwiek trialkiloamina, która jęci zdolna do spełnienia tych funkcji i jest łatwo usuwalna z mieszaniny reakcyjnej przy pomocy wodnego kwasu. Tak więc trialkiloaminy użyteczne w sposobie

185 637 według wynalazku obejmują tri(niższo alkilo)aminy takie jak dimetyloetyloamina, trietyloamina, tripropyloamina, tri(2-propylo)amina. N,N-di(2-propylo)etyloamina i tributyloamina. Trietyloami-na jest skuteczna i jest szczególnie korzystna z powodu jej dostępności i niskiego kosztu. Aromatyczny halogenek, sulfonylu reaguje dając ester 21-sulfonianowy, a jego halogenek jest związany, np. jako chlorowodorek lub bromowodrek tri(niższo alkilo)aminy.

Obojętny rozpuszczalnik organiczny oznacza korzystnie niepolamy nie mieszający się z wodą rozpuszczalnik, i stanowi zwyczajowo chlorek metylenu, CH₂C1₂. Inne użyteczne rozpuszczalniki obejmują tetrachlorek węgla, cykloheksan, i aromatyczne węglowodory takie jak benzen i toluen.

Halogenek sulfonylu jest korzystnie stosowany w małym nadmiarze, np., wokoło 1,1 do 2,5 równoważników ogółem, bardziej korzystnie około 1,3 do 2 równoważników, np., 1,5 do 1,8 równoważników (np., około 0,5 do 0,8 nadmiaru równoważnikowego). Trialkiloamina (korzystnie tri(niższy alkilo)amina) jest stosowana w mniejszości aby poskramiać nadmiar np., w około 2 do 6 równoważników łącznie, korzystnie około 3 do 4 równoważników.

Reakcję korzystnie prowadzi się w umiarkowanej do niskiej temperatury, np., w -20°C do temperatury pokojowej, bardziej korzystnie w około -10 do 10°C, przez 1-10 godzin. Reakcji pozwala się przebiec do końca, np., aż zasadniczo cały steroid o wzorze III lub ΙΠΑ zostanie przekształcony do jego estru 21-sulfonianowego. Reakcja typowo trwa kilka godzin, np., około 3-4 godzin w-5 do +5°C dla konwersji 9P,lip-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu do jego 21-tosylanu.

Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się małą ilość alkoholu (np., niższego pierwszorzędowego alkanolu takiego jak metanol), zasadniczo ekwiwalentną do nadmiaru halogenku sulfonylu, z którą on tworzy ester sulfonianowy, np., ester niższoalkilo aromatyczno-sulfonianowy, chociaż korzystny jest bardzo mały nadmiar alkanolu, np., 0,01 do 0,2, korzystnie 0,05 do 0,1 nadmiaru równoważnikowego. Dodatek alkoholu tłumi nadmiar halogenku sulfonylu i uwalnia ponadto jon halogenkowy, który jest zdolny zobrazować grupę estrową 21-sulfonianu. Dodatek metanolu silnie zmniejsza ilość wszelkich innych powstałych zanieczyszczeń i wzrasta szybkość podstawienia estru 21-sulfonianowego przez halogenek (fluorek, chlorek lub bromek). Nie istnieje potrzeba w tym udoskonalonym sposobie dodawania dalszego halogenku, aby przeprowadzać reakcję podstawienia estru 21-sulfonianowego przez fluorek, chlorek lub bromek; halogenek już istniejący w mieszaninie reakcyjnej przeprowadza konieczne podstawienie. Tak więc, dodatek chlorku lub bromku taki jak LiCl lub LiBr (jak w sposobie z Metody I z przykładu 12 z patentu USA nr 4,472,393) jest niekonieczny. Jednakże, aby wytworzyć 21-jodek, do mieszaniny reakcyjnej należy dodać rozpuszczalny jodek taki jak jodek potasu lub jodek tetraalkiloamoniowy.

Tę reakcję typowo prowadzi się przez kilka godzin w umiarkowanej temperaturze, np., w 20-50°C, korzystnie w 30-40°C. Gdy chlorek metylenu występuje jako rozpuszczalnik, reakcję można prowadzić właśnie poniżej temperatury refluksu (tj., trochę poniżej 40°C) przez 4-8, korzystnie 5-6 godzin. Na przykład, konwersja 21-tosylanu 9p,lip-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu do 21-chloro-9P,lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu typowo trwa kilka godzin, np., około 4-8 godzin trochę poniżej temperatury refluksu w chlorku metylenu.

Estryfikację z drugiego etapu, dla wprowadzenia grupy estryfikującej RCO, która jest jak zdefiniowano powyżej, prowadzi się następnie, korzystnie poprzez dodatek bromku acylowego RCOBr lub zwłaszcza chlorku RCOC1, chociaż bezwodnik RCOOCOR lub mieszany bezwodnik RCOOR², w którym R² oznacza grupę acylową silnie przestrzennego kwasu takiego jak kwas trimetylooctowy, może być również stosowany.

Korzystną pochodną tworzącą ester stanowi chlorek kwasowy, np., chlorek 2-furoilu.

Estryfikację prowadzi się w obecności trialkiloaminy jako zasady; tak że reakcja może być dokonana bez izolowania lub oczyszczania produktu z pierwszego etapu (wcześniejszego), ta sama tri(niższo alkilo)amina, np., trietyloamina, jest korzystnie stosowana jako zasada w tym drugim etapie. Korzystnie stosuje się nadmiar pochodnej tworzącej ester, np., od 1,2 do 2,5 mola łącznie, korzystnie od 1,5 do 2,0 mola łącznie, w szczególności około 1,8 mola. Reakcję prowadzi się w umiarkowanej do niskiej temperatury, typowo 0-30°C, a zwłaszcza

185 637 w lub poniżej temperatury pokojowej przez kilka godzin np. 5-15°C przez 5-15 godzin. Gdy 21 -chloro-9 β, 11 β-epoksy-17α-hydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dion przekształca się do 17-(2'-pirośluzanu) 2 l-chloro-9(3,11 β-epoksy- 17a-hydroksy-l 6a-metylo-l,4-pregnadie-no-3,20-dionu w reakcji z chlorkiem 2-furoilu w trietyloaminie i chlorku metylenu (pozostałym jako rozpuszczalnik z pierwszego etapu), reakcję typowo kończy się w 10-14 godzin, np., około 12 godzin, w 5-15°C, np., około 12 godzin w około 10°C.

Zasadę (tri(niższo alkilo)aminę) usuwa się następnie przez przemywanie roztworu reakcyjnego powstałego z drugiego etapu wodnym roztworem kwasu. Rozcieńczony kwas mineralny taki jak kwas siarkowy jest odpowiedni. Kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy może być również zwyczajowo stosowany, gdy ten kwas będzie stosowany w trzecim etapie do wytwarzania 9a-chloro- lub 9a-bromosteroidu, odpowiednio, przez otwarcie pierścienia epoksydowego.

Końcowy lub trzeci etap, otwarcia pierścienia 9β,llβ-epoksydowego do utworzenia 9a-halo-l Ιβ-hydroksy steroidu o wzorze II lub IIA, prowadzi się następnie przy użyciu wymaganego halogenku wodoru w wodnym roztworze. Zatężony wodny halogenek wodoru (w którym halogenek oznacza fluorek, chlorek lub bromek) dodaj e się do roztworu steroidu o wzo-rze IV lub IVA, razem z obojętnym mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym takim jak niższy kwas alkanoinowy posiadający 2 do 4 atomów węgla, zwłaszcza lodowaty kwas octowy, niższy keton taki jak aceton, niższy alkanol taki jak etanol, DMF, DMSO, THF, dioksan, 1,2-dimetoksyetan. Obojętny mieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny z pier-wszego i drugiego etapów, typowo chlorek metylenu, prowadzi się także przez ten trzeci etap. Tę reakcję korzystnie prowadzi się z dużym nadmiarem (np., 10-20 równoważników, korzystnie około 15 równoważników) halogenku wodoru, ponieważ reakcja jest zasadniczo dwu-fazowa; wymaga dlatego poruszania, np., przez mieszanie. Typowo trwa kilka godzin w niskiej do umiarkowanej temperatury, np., 1-4 godzin w 0-20°Ć. Gdy 17-(2'-pirośluzan) 21-chloro-9β,l 1 β-epoksy-17a-hydroksy-16α-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionu przekształca się do 17-(2'-pirośluzanu) 9a,21-dichloro-l^,17a-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadie-no-3,20-dionu na drodze reakcji z 12N wodnym HC1, około 15 równoważników, w obecności kwasu octowego i chlorku metylenu, reakcję korzystnie prowadzi się w około 0°C przez 1-3 godzin, a następnie w około 20°C przez około 1-3 godzin.

Następnie produkt steroidowy może być izolowany przez standardowe procedury takie jak przemywanie do usunięcia substancji rozpuszczających się w wodzie, zwłaszcza kwasów, a następnie izolowania i rekrystalizacji. Przy izolacji 17-(2'-pirośluzanu) 9α,21-άϊοΜθΓθ-11β,17α-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu jest zwłaszcza korzystnym aby wymienić chlorek metylenu metanolem na drodze destylacji; osady steroidu można odfiltrowywać i rekrystalizować z CH₂C1₂ i CH₃OH do uzyskania pirośluzanu mometazonu o czystości farmaceutycznej.

W szczególności, niniejszy wynalazek podaje ulepszony sposób wytwarzania 17-(2’-pirośluzanu) 9a,21-dichloro-l 1 β,17α-dihydroksy-16α-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu, który obejmuje:

Al. reagowanie 9β,1 lβ-epoksy-17α,21-dihydroksy-16α-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu z chlorkiem 4-toluenosulfonylu w obecności trietyloaminy i chlorku metylenu do utworzenia 21-tosylanu, a następnie dodawanie metanolu przy czym tworzy się 21-chloro- 9 β, 11 β-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dion;

B1. reagowanie 21 -chloro-9β, 11 β-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionu (bez izolowania) z chlorkiem 2-furoilu w obecności trietyloaminy do wydzielenia się 17-(2'-pirośluzanu) 21-Ηι1θΓθ-9β, 11 β-epoksy-17a-hydroksy-l6a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu, a następnie usunięcia trietyloaminy i innych substancji rozpuszczalnych w wodzie przez przemycie kwasem (korzystnie kwasem mineralnym takim jak wodny HC1); i

Cl. reagowanie 17-(2'-pirośluzanu) 21-εΗ1θΓο-9β, 11 β-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu (bez izolowania) ze stężonym wodnym HC1 w obecności kwasu octowego do wydzielenia się 17-(2'-pirośluzanu) 9a,21-dichloro-l^,17a-dihydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionu.

Etap Al korzystnie prowadzi się z małym nadmiarem (około 0,4 to 1,0 nadmiaru równoważnikowego) chlorku 4-toluenosulfonylu w około 3-5 równoważników trietyloaminy

185 637 i wystarczającej ilości chlorku metylenu (np., około 6 objętości, gdzie Jedna objętość” oznacza jeden litr każdego kilograma steroidu) w obniżonej temperaturze, np. w -5 do 5°C przez 2-4 godzin. Następnie odpowiednią ilość metanolu, korzystnie w 0,01 do 0,1 nadmiaru równoważnikowego w stosunku do chlorku sulfonylu, dodaje się do szybko chłodzonego nadmiaru chlorku 4-toluenosulfonylu, i mieszaninę reakcyjną podgrzewa się w okolicy temperatury refluksu (trochę poniżej), np., 35-40°C, przez 4-8 godzin. W tym czasie chlorek wydzielany z chlorku 4-toluenosulfonylu opuszcza grupę 21-(4-toluenosulfonylową), i 21-chloro związek, 21 -chloro-93,11 β-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dion, wytwarza się, zasadniczo bez powstawania zanieczyszczeń charakterystycznych dla Metody I z patentu USA nr 4,472,393, przykład 12.

Nie istnieje potrzeba do izolowania tego związku z Etapu BI; mieszaninę reakcyjną chłodzi się od około -5 do 0°C, i dodaje się mały nadmiar (np., 1,5 do 2 równoważników łącznie) chlorku 2-furoilu. Trietyloamina, zasada w Etapie Al, reaguje ponownie jako zasada, chociaż zwykle pożądane jest dodawać dalszą ilość, np., 1-5 równoważników, korzystnie 3-4 równoważników. Tworzy się 17-ester, 17-(2'-pirośluzan) 21-chloro-9p,llp-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu. Estryfikację korzystnie prowadzi się w zmniejszonej temperaturze, np., 5-15°C, przez około 10-14 godzin.

Ponownie nie istnieje potrzeba aby izolować produkt (17-ester); w końcu Etapu BI, mieszaninę reakcyjną przemywa się poprostu rozcieńczonym kwasem mineralnym, korzystnie wodnym HC1, do usunięcia trietyloaminy (i inne substancje rozpuszczalne w wodzie). Następnie, w Etapie Cl, przemytą mieszaninę reakcyjną chłodzi się do około 0°C, dodaje się duży nadmiar (np., 10-15 równoważników) stężonego (12N) HC1, razem z 0,5 do 2 objętości lodowatego kwasu octowego. Tę reakcję prowadzi się korzystnie przy mieszaniu w 0°C przez krótki okres czasu, np., około 1-3 godzin, a następnie w temperaturze pokojowej (około 20°C) przez około 1-3 godzin. Ten sposób może być przedstawiony jak następuje:

185 637

Na tym schemacie, TsCl oznacza chlorek 4-toluenosulfonylu, TEA oznacza trietyloaminę, i 2-Fu-Cl oznacza chlorek 2-furoilu.

Sposób z powyższego schematu posiada kilka udogodnień w stosunku do tego z Metody I (patent USA nr. 4,472,393) podanej w części opisu odnoszącej się do podstaw wynalazku. Zastosowanie chlorku 4-toluenosulfonylu w Etapie Al eliminuje powstawanie hydroksy-sultonu (ponieważ nie ma aktywowanej grupy metylowej lub metylenowej przy atomie siarki chlorku 4-toluenosulfonylu). Ponadto, zastosowanie trietyloaminy jako zasady (w małym nadmiarze) znacznie eliminuje powstawanie 21-czwartorzędowej soli amoniowej; trietyloamina posiada znacznie mniejszą tendencję niż pirydyna (stosowana w dużym nadmiarze jako rozpuszczalnik) i 4-dimetyloaminopirydyna do tworzenia takiej soli. Ponadto, ilość produktu 9a-chloro-11 β-hydroksylowego (utworzonego przez przedwczesne otwarcie pierścienia 9β, 1 Ιβ-epoksydowego) jest silnie zmniejszona. Dalej, zastosowanie chlorku litu do przemieszczania estrowej grupy 21-sulfonianowej jest wyeliminowane. W dodatku, wydajność roztworu związku 21-chlorowego wzrasta od około 77% do około 98%. Mieszanina reakcyjna może przechodzić do następnego etapu taka jaka jest; nie jest konieczna żadna operacja pomocnicza lub oczyszczanie.

W Etapie BI, zastosowanie trietyloaminy jako zasady zamiast 4-DMAP silnie zmniejsza powstawanie wyżej wspomnianego półproduktu dipirośluzanu enolowego z odpowiadającego etapu z Metody I (17,21- dipirośluzan 21-chloro-20(21)-en-17a,20-diolu): od około 4-6% w sposobie z Metody I do mniej niż 1% (np., około 0.5%) w Etapie BI. Dalej, wydajność roztworu estru 17-(2'-pirośluzanowego) wzrasta od około 82% do około 97%. Po przemyciu kwasem mineralnym, mieszanina reakcyjna może być poddawana następnemu etapowi taka jaka jest; nie jest konieczna żadna operacja pomocnicza lub oczyszczanie.

W Etapie Cl, zastosowanie dwu fazowego układu razem z uważną kontrolą temperatury - zaczynając reakcję w około 0°C a kończąc ją w około 20°C - zmniejsza wydajność półproduktów, które mają aromatyzowany pierścień A z 9-10 przerwanymi wiązaniami od około 7-8% do mniej niż 3%. Dalej, wydajność roztworu związku 9a,21-dichloro-lΙβ-hydroksylowego wzrasta od około 83% do około 95%. HPLC wykazuje, że ma miejsce około 95% konwersja do żądanego produktu.

Ponadto, ogólna redukcja w półproduktach w Etapie Al w stosunku do odpowiadającego etapu z Metody I oznacza, że wytwarza się o wiele mniej półproduktu i przechodzi do Etapów BI i Cl; podobnie, redukcja w półproduktach w Etapie BI w stosunku do odpowiadającego etapu z Metody I oznacza, że wytwarza się tutaj znacznie mniej półproduktu i przechodzi do Etapu Cl. Konsekwentnie, obecny sposób podaje znacząco większą wydajność czystszego produktu niż to czyni Metoda I z patentu USA nr. 4,472,393; a ten czystszy produkt może być oczyszczany na drodze prostych metod takich jak wymiana rozpuszczalnika i rekrystalizacja zamiast chromatografii kolumnowej. Wszystko to stanowi znaczące udogodnienia, zwłaszcza gdy sposób przebiega na skalę komercyjną.

Jeszcze inną korzyścią niniejszego sposobu jest to, że może on przebiegać jako proces „jedno-naczyniowy”, bez izolacji i oczyszczania związków przejściowych. To jest głównie z powodu nowego wynalazku nowych i wydajnych etapów reakcji Al, BI i Cl, które zostały uważnie przeznaczone i udoskonalone aby przebiegać w tym samym rozpuszczalniku, najbardziej korzystnie CH₂C1₂. Tak więc wynalazek obecny podaje sposób wytwarzania pirośluzanu mometazonu o znacznie powiększonej wydajności. W konsekwencji, całkowity czas potrzebny do przejścia partii przez cały proces może być zmniejszony od 8 dni do 4. Ponadto, całkowita wydajność procesu wzrasta od około 52% do około 80%, w oparciu o rekrystalizowany produkt, a produkt jest lepszej jakości. Dalej, nowy sposób jest przyjazny środowisku, w tym (na przykład) że unika on użycia pirydyny, 4-DMAP, chlorku litu, i żelu krzemionkowego (do oczyszczania chromatograficznego), i zmniejsza on o około 50% użycie chlorku metylenu (potencjonalnego kancerogenu). Nowy sposób, zwłaszcza w jego korzystnych postaciach wykonania dla wytwarzania 17-(2'pirośluzanu) 9a,21-dichloro-l^,17a-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu [Pirośluzanu Mometazonu], posiada dlatego dużą korzyść komercyjną i przejawia bardzo znaczący postęp w stanie techniki.

185 637

Przykłady

Następujące przykłady ilustrują ale nie ograniczają wynalazku w żaden sposób:

Przykład 1: 21-chloro-9p,l^-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dion

9p,lip-Epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dion (50,0 g, około 98% czystości) załadowano do 1 1 trój szyjkowej kolby, wyposażonej w termometr, wlot azotu i mieszało mechaniczne. W czasie reakcji utrzymywano atmosferę azotu. Dodawano chlorek 4-toluenosulfonylu (41,0 g, zawartość wody < 0,3%) i CH₂C1₂ (300 mL, zawartość wody < 0,05 %), i tę partię schłodzono od -5 do 5°C przy mieszaniu. Dodawano powoli trietyloaminę (56,0 mL, zawartość wody < 0,3 %) do tej partii (jprzez okres od 2 do 3 godzin) przy skutecznym mieszaniu i uważnej kontroli temperatury pomiędzy -5 a 5°C. Temperaturę reakcji utrzymywano w -5 do 5°C aż tworzenie się 21-tosylanu 9p,lip-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu zostało zasadniczo zakończone (< 0,4% 9p,lip-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu) jak określono przez ILPLC (normalnie 3 do 4 godzin). Następnie dodawano powoli metanol (3,80 mL, zawartość wody < 0,2%) w -5 do 5°C, i mieszaninę reakcyjną pozostawiano do ogrzania do temperatury pokojowej lekko ponad okres 30 minut.

Następnie mieszaninę reakcyjną, podgrzewano od 35 do 40°C i tę temperaturę utrzymywano aż powstawanie 21-chloro-9p,l 1 P-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dion zasadniczo zakończy się jak określono przez HPLC (np., <0,1% pozostającego 21-tosylanu, normalnie 4 do 8 godzin).

Następnie roztwór reakcyjny chłodzono do 0 - 5°C.

Przykład 2: 17-(2'-pirośluzan) 21-chloro-9p,lip-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionu

Następnie dodawano trietyloaminę (56,0 mL) w 0 do 10°C do zimnego roztworu reakcyjnego z przykładu 1. Potem dodawano powoli chlorek fiiroilu (23,8 mL) w 0 do 10°C; pojawiała się reakcja egzotermiczna, i uważnie kontrolowano dodatek i temperaturę. Utrzymywano temperaturę roztworu reakcyjnego w 5 do 12°C aż pozostało < 1,0% 21-οΜθΓθ-9β,11β-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu jak to określono przez HPLC (typowo 10 do 14 godzin). Roztwór reakcyjny chłodzono potem do 0 - 5°C, i powoli oraz uważnie dodawano 2N HC1 (około 170 mL) przy chłodzeniu i mieszaniu. Reakcja była egzotermiczna, ale nie pozwalano temperaturze wzrosnąć ponad 20°C. Dodawano ilość 2N HC1 tak że pH warstwy wodnej była pomiędzy 1 a 2. Roztwór przemieszczano do oddzielnego lejka i pozwalano osiąść przez 15 minut. Niższą warstwę organiczną przemieszczano ponownie do 1 L trójszyjkowej kolby, a warstwę wodną ekstrahowano CH₂C1₂ (100 mL). Warstwy organiczne (zawierające 17-(2'-pirośluzan) 21-chloro-9β,llβ-epoksy-17α-hydroksy-16α-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu) połączono i schłodzono od -5 do 5°C.

Przykład 3: 17-(2'-pirośluzan) 9a,21-dichloro-l^,17a-dihydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionu

Dodawano stężony HC1 (160 mL, 36% lub 12 N), a następnie lodowaty kwas octowy (50 mL), i przy każdym dodawaniu temperaturę utrzymywano w -5 do +5°C. Tę temperaturę dalej utrzymywano aż pozostanie < 5% 17-(2'-pirośluzanu) 21-chloro-9β,llβ-epoksy-17α-hydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu jak monitorowano przy pomocy HPLC (typowo 1-3 godzin). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 20 - 25°C, i tę temperaturę utrzymywano aż ilość enolodipirośluzanu chlorohydryny (powstałej z enolo-dipirośluzanu epoksydu, który wspomniano w części odnoszącej się Podstaw wynalazku) była mniejsza niż 0,6% (typowo 1 do 3 godzin).

Dodawano MeOH (50 mL) i mieszaninę wstrząsano aż rozpuszczą się wszystkie substancje stałe. Niższą warstwę organiczną oddzielano, a wyższą warstwę wodną ekstrahowano przy użyciu CH₂C1₂ (25 mL), i łączono warstwy organiczne. Dalej dodawano MeOH (50 mL) i mieszaninę wytrząsano aż nie pozostanie żadna substancja stała. Następnie dodawano wodę (200 mL) do warstwy organicznej i pH doprowadzano do 4-7 za pomocą 25% NaOH (około 18-25 mL). Oddzielano roztwór organiczny (zawierający 17-(2’-pirośluzan) 9a,21-dichloro-11 β,17α-dihydroksy-16α-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu).

185 637

L trój-szyjkową kolbę wstępnie kalibrowano na 300 ml, i dodawano roztwór organiczny. Roztwór zatężano przez destylację do znaku wstępnej kalibracji (300 ml). Dalej dodawano MeOH (200 mL), i mieszaninę zatężano do 300 mL. (Na końcu tego etapu może tworzyć się osad).

Dalej ponownie dodawano MeOH (200 mL), i zależano mieszaninę do 300 mL. Mieszaninę reakcyjną powoli chłodzono do 20-25°C przez ponad 30 minut, a następnie dalej chłodzono do 5-10°C, i przy tej temperaturze wytrząsano go przez około 1-2 godzin. Następnie odfiltrowywano 17-(2'-pirośluzan) 9a,21-dichloro-llβ,17α-dihydroksy-16α-metylo-l,4-pregnadien-3,20-dionu i przemywano zimnym metanolem (0 do 10°C, 2 x 50 mL).

Przykład 4: Oczyszczanie 17-(2'-pirośluzanu) 9a,21-dichloro-l^,17a-dihydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadien-3,20-dionu

Mokre ciasto z przykładu 3 [17-(2'-pirośluzan) 9a,21-dichloro-l^,17a-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadien-3,20-dionu] załadowano do 1 L trój szyjkowej kolby wstępnie oznaczonej na 300 mL. Dodawano odbarwiony węgiel drzewny (5 g, 'Darco'), CH₃OH (200 mL) i CH₂C1₂ (200 mL), i rozpuszczano steroid przez mieszanie. Następnie roztwór odfiltrowywano, i kolbę oraz papier filtrujący spłukiwano CH₂C1₂ (50 mL) i spłuczki połączono z roztworem. Potem połączony roztwór zatężano przez destylację do 300 mL (czasami uzyskując zawiesinę). Dodawano MeOH (200 mL) i mieszaninę zatężano do 300 mL. Potem chłodzono ją powoli do 20-25°C przez 30 minut, a następnie chłodzono dalej do 5-10°C, w której to temperaturze był wytrząsany przez około 1-2 godzin. Następnie odfiltrowywano 17-(2'-pirośluzan) 9a,21-dichloro-l^,17a-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu i przemywano zimnym metanolem (0 do 10°C, 2x50 mL).

17-(2'-pirośluzan) 9α,21 -dichloro-11 β, 17a-dihydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionu, suszono w piecu próżniowym w 65-70°C aż dalsza utrata przy suszeniu będzie mniejsza niż 0,2%. Otrzymano 56 g produktu (wydajność: 80%).

Wszystkie publikacje i zgłoszenia patentowe, cytowane tutaj, są włączone jako odniesienia w tym samym zakresie, o ile każda indywidualna publikacja lub zgłoszenie patentowe były specjalnie i poszczególnie wskazane aby wprowadzić je jako odniesienie.

Podczas gdy opisano liczne postacie wykonania wynalazku, jest to jasne że te postacie wykonania mogą być przerabiane aby podawać inne postacie wykonania wynalazku, które wykorzystują kompozycje i sposoby z tego wynalazku. Dlatego też, zakres obecnego wynalazku obejmuje alternatywne postacie wykonania i odmiany, które zostały zdefiniowane w powyższym opisie; a wynalazek nie jest ograniczony do określonych postaci wykonania, które zostały tutaj przedstawione jedynie przykładowo.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 17-estru 9a,21-dihalo-pregnano-lip,17a-diol-20-onu, znamienny tym, że obejmuje:

(1) reagowanie 9p,lip-epoksy-pregnano-17a,21-diol-20-onu z nadmiarem organicznego aromatycznego lub alkilowego halogenku sulfonylu, w obecności trialkiloaminy i obojętnego rozpuszczalnika organicznego z wytworzeniem estru 21-sufonianowego, a następnie dodawanie do mieszaniny reakcyjnej alkoholu w ilości zasadniczo równoważnej do nadmiaru w stosunku do halogenku sulfonylu, dla wytworzenia 9p,lip-epoksy-21-halopregnano-17a-ol-20-onu;
(2) reagowanie powstałego 9β,1 ip-epoksy-21-halo-pregnano-17a-ol-20-onu z bezwodnikiem, chlorkiem lub bromkiem kwasu karboksylowego w obecności trialkiloaminy, z wytworzeniem 17-estru 9p,lip-epoksy-21-halo-pregnano-17a-ol-20-onu; a następnie (3) reagowanie powstałego 17-estru 9p,113-epoksy-21-halo-pregnano-17ct-ol-20-onu z wodnym roztworem halogenku wodoru w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego z wytworzeniem 17-estru 9a,21-dihalo-pregnano-lip,17a-diolo-20-onu.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że:

w etapie (1) jako halogenek sulfonylu stosuje się aromatyczny halogenek sulfonylu, który stosuje się w ilości około 0,01 do około 3 molowego równoważnikowego nadmiaru, jako trialkiloaminę stosuje się tri(niższo alkilo)aminę jako obojętny rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik niemieszający się z wodą a jako alkohol stosuje się niższy pierwszorzędowy alkanol;

w etapie (2) jako bezwodnik, chlorek lub bromek kwasu karboksylowego stosuje się chlorek heteroarylowego kwasu karboksylowego, jako trialkiloaminę stosuje się tri(niższo alkilo)aminę; i w etapie (3) jako wodny roztwór halogenku wodoru stosuje się wodny roztwór HF, wodny roztwór HC1 lub wodny roztwór HBr.

3. Sposób wytwarzania 17-estru 9a,21-dihalo-pregnano-lip,17a-diol-20-onu o wzorze II

II w którym:

X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu;

Y oznacza atom fluoru, chloru lub bromu;

RCO oznacza acylową grupę karboksylową

R¹ oznacza wodór lub grupę niższo-alkilową w konfiguracji a- lub β-;

a linia przerywana w pozycjach 1,2- wskazuje na obecność wiązania pojedynczego albo wiązania podwójnego;

znamienny tym, że obejmuje:

185 637

A) reagowanie związku o wzorze ΙΠ

w którym R‘ i linia kropkowana mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej; z około 0,03 do około 3 molowego równoważnikowego nadmiaru organicznego aromatycznego lub alkilowego fluorku, chlorku lub bromku sulfonylu w obecności trialkiloaminy i obojętnego rozpuszczalnika organicznego z wytworzeniem estru 21-sulfonianowego, a następnie dodawanie do mieszaniny reakcyjnej niższego pierwszorzędowego alkanolu w ilości zasadniczo równoważnej do nadmiaru w stosunku do halogenku sulfonylu, wytwarzając związek o wzorze IV:

IV w którym R¹, Y i linia kropkowana mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej;

B) reagowanie wytworzonego związku o wzorze IV z bezwodnikiem, chlorkiem lub bromkiem kwasu karboksylowego RCOOH, w którym RCO ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej, w obecności trialkiloaminy, z wytworzeniem związku o wzorze:

w którym RCO, R¹, Y i linia kropkowana mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej; a następnie

C) reagowanie wytworzonego związku o wzorze V z wodnym roztworem HX, w którym X ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej, w obecności obojętnego niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, z wytworzeniem związku o wzorze II zdefiniowanego powyżej.

185 637

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że X oznacza F, Cł lub Br, Y oznacza Cl lub Br, R' oznacza grupę α-metylową, linia przerywana w pozycjach 1,2- oznacza wiązanie podwójne, a RCO oznacza grupę heterocyklicznokarbonylową.

5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że w Etapie A, jako aromatyczny halogenek sulfonylu stosuje się chlorek lub bromek, jako tri(niższoalkilo)aminę stosuje się dimetyloetyloaminę, trietyloaminę, tripropyloaminę, tri(2-propylo)aminę lub tributyloaminę, jako obojętny rozpuszczalnik organiczny stosuje się chlorek metylenu, chloroform, tetrachlorek węgla, eter diety Iowy, cykloheksan, lub aromatyczny węglowodór, a jako aromatyczny halogenek sulfonylu stosuje się chlorek benzenosulfonylu, który może być podstawiony atomem chloru lub grupą metylową.

6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że 9P,lip-epoksy-17a,21-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dion przekształca się w jego 21-tozylan w reakcji z 1,1 do 2,5 równoważników chlorku 4-toluenosulfonylu w trietyloaminie i chlorku metylenu w temperaturze -10 do 10°C przez 1-10 godzin;

następnie 21-tozylan 9β,1 lβ-epoksy-17α,21-dihydroksy-16α-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dion przekształca się w 21-chloro-9β,llβ-epoksy-17α-hydroksy-16α-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dion przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej metanolu;

21 -ϋώθΓθ-9β, 11 β-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dion przekształca się bez izolowania w 17-(2'-pirośluzan) 21-ϋ1ι1θΓθ-9β, 11 β-epoksy- 17a-hydroksy-l 6a-metylol,4-pregnadieno-3,20-dionu w reakcji z chlorkiem 2-furoilu w trietyloaminie i chlorku metylenu w temperaturze 5-15°C;

trietyloaminę usuwa się najpierw przez ekstrakcję kwasem mineralnym, a następnie 17-(2'-pirośluzan) 21 -chloro-9β, 11 β-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionu przekształca się w 17-(2'-pirośluzan) 9a,21-dichloro-l^,17a-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu przez reakcję z około 12N wodnym roztworem HC1 w kwasie octowym i chlorku metylenu, w którym prowadzi się reakcję w temperaturze około 0°C przez 1-3 godzin, a następnie w temperaturze około 20°C przez 2-4 godzin; i

17-(2'-pirośluzan) 21 -chloro-9β, 11 β-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionu izoluje się przez przemywanie mieszaniny reakcyjnej do usunięcia kwasów, i podstawienia chlorku metylenu metanolem, przy czym wytrąca się 17-(2'-pirośluzan) 21-chloro-9β, 11 β-epoksy-17a-hydroksy-l 6aa-metylo-l ,4-pregnadieno-3,20-dion.

7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że dla wytworzenia 17-(2'-pirośluzanu) 9α,21 -dichloro-11 β, 17a-dihydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionu, stosuje się:

Al) reagowanie 9β,11 β-epoksy-17α,21-dihydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu z chlorkiem 4-toluenosulfonylu w obecności trietyloaminy i chlorku metylenu z wytworzeniem 21-tozylanu, a następnie dodawanie metanolu, przy czym tworzy się 21-chloro-9β, 11 β-epoksy-17a-hydroksy- 16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dion;

BI) reagowanie 21 -οΜθΓθ-9β, 11 β-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionu, bez izolowania, z chlorkiem 2-furoilu w obecności trietyloaminy z wytworzeniem 17-(2'-pirośluzanu) 21-chloro-9β,llβ-epoksy-17α-hydroksy-16α-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu, a następnie usuwanie trietyloaminy i innych rozpuszczalnych w wodzie substancji przez przemywanie kwasem; i

Cl) reagowanie 17-(2'-pirośluzanu) 21-οΜθΓθ-9β,11 β-epoksy-17a-hydroksy-16a-metylo-l,4-pregnadieno-3,20-dionu, bez izolowania, ze stężonym wodnym roztworem HC1 w obecności kwasu octowego z wytworzeniem 17-(2'-pirośluzanu) 9a,21-dichloro-l^,17a-dihydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionu.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że:

Etap Al prowadzi się z około 0,4 do 1,0 równoważnikowym nadmiarem chlorku 4-toluenosulfonylu w około 3-5 równoważników trietyloaminy i wystarczającej ilości chlorku metylenu w temperaturze -5 do +5°C przez 2-4 godzin; a następnie nadmiar chlorku 4-toluenosulfonylu usuwa się przez dodanie wystarczającej ilości metanolu, i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 35-40°C przez 4-8 godzin;

Etap BI prowadzi się w temperaturze około 5-15°C i w obecności 1,5 do 2 równoważników chlorku 2-furoilu;

185 637

Etap Cl prowadzi się z mieszaniem w temperaturze 0°C przez około 1-3 godzin, a następnie w temperaturze około 20°C przez około 1-3 godzin z wytworzeniem 17-(2'-pirośluzanu) 9α,21 -dichloro-11 β, 17aa-dihydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadieno-3,20-dionu.

9. Sposób wytwarzania 17-estru 9a,21-dihalo-pregnano-l 1β,17α-όίο1-20-οηη o wzorze ΠΑ

IIA w którym:

X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu;

Y oznacza atom jodu;

RCO oznacza acylową grupę karboksylową;

R¹ oznacza wodór lub grupę alkilową w konfiguracji a- lub β-;

a linia przerywana w pozycjach 1,2- wskazuje na obecność wiązania pojedynczego lub wiązania podwójnego;

znamienny tym, że obejmuje:

A) reagowanie związku o wzorze III A

IIIA w którym R¹ i linia kropkowana mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej, z około 0,03 do około 3 molowego nadmiaru równoważnikowego organicznego aromatycznego lub alkilowego chlorku lub bromku sulfonylu w obecności trialkiloaminy i obojętnego rozpuszczalnika organicznego, dla wytworzenia estru 21-sulfonianowego, a następnie dodawanie do mieszaniny reakcyjnej ałkanolu w ilości zasadniczo równoważnej do nadmiaru w stosunku do halogenku sulfonylu i co najmniej jednego równoważnika jonowego jodku, z wytworzeniem związku o wzorze IVA:

IVA

185 637 w którym R¹, Y i linia kropkowana mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej;

B) reagowanie powstałego związku o wzorze IVA z bezwodnikiem, chlorkiem, lub bromkiem kwasu karboksylowego RCOOH, w którym RCO ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej, w obecności trialkiloaminy, z wytworzeniem związku o wzorze VA:

VA w którym RCO, R¹, Y i linia kropkowana mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej; a następnie

C) reagowanie powstałego związku o wzorze VA z wodnym roztworem HX, w którym X ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej, w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego dla wytworzenia związku o wzorze Π zdefiniowanego powyżej.