EA015302B1 - ПРОМЫШЛЕННЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА 17α-АЦЕТОКСИ-11β-[4-(N,N-ДИМЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-19-НОРПРЕГНА-4,9-ДИЕН-3,20-ДИОНА И НОВЫЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛУЧЕННЫЕ В ДАННОМ СПОСОБЕ - Google Patents
ПРОМЫШЛЕННЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА 17α-АЦЕТОКСИ-11β-[4-(N,N-ДИМЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-19-НОРПРЕГНА-4,9-ДИЕН-3,20-ДИОНА И НОВЫЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛУЧЕННЫЕ В ДАННОМ СПОСОБЕ Download PDFInfo
- Publication number
- EA015302B1 EA015302B1 EA200900015A EA200900015A EA015302B1 EA 015302 B1 EA015302 B1 EA 015302B1 EA 200900015 A EA200900015 A EA 200900015A EA 200900015 A EA200900015 A EA 200900015A EA 015302 B1 EA015302 B1 EA 015302B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- diene
- hydroxy
- ethylenedioxy
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 108
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- JWUKZUIGOJBEPC-UHFFFAOYSA-N phenyl thiohypochlorite Chemical compound ClSC1=CC=CC=C1 JWUKZUIGOJBEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- -1 ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 64
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N [K+].[K+].[C-]#[C-] Chemical compound [K+].[K+].[C-]#[C-] CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 8
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 8
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- XYZWMVYYUIMRIZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(Br)C=C1 XYZWMVYYUIMRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane group Chemical group [C@@H]12CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2CCCC[C@]12C JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 2
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- OHZMNOWLGDVPNW-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-(4-tert-butylphenyl)benzene;lithium Chemical group [Li].C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 OHZMNOWLGDVPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- DKENIBCTMGZSNM-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinyl chloride Chemical compound ClS(=O)C1=CC=CC=C1 DKENIBCTMGZSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- ITKVLPYNJQOCPW-UHFFFAOYSA-N chloro-(chloromethyl)-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)CCl ITKVLPYNJQOCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000002875 norsteroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому промышленному способу синтеза несольватированного 17α-ацетокси-11β-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона [CDB-2914] формулы (I), представляющего собой сильное антипрогестогенное и антиглюкокортикоидное средство. Настоящее изобретение также относится к соединениям формул (VII) и (VIII), использующихся в указанном способе в качестве промежуточных соединений. Способ по настоящему изобретению состоит в следующем: i) 3-(этилендиокси)эстра-5(10),9(11)диен-17-он формулы (X) вводят в реакцию с ацетилидом калия, полученным in situ в сухом тетрагидрофуране известным способом, ii) полученный 3-(этилендиокси)-17α-этинил-17β-гидроксиэстра-5(10),9(11)диен формулы (IX) вводят в реакцию с фенилсульфенилхлоридом в дихлорметане в присутствии триэтиламина и уксусной кислоты, iii) полученную смесь изомеров 3-(этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19-норпрегна-5(10),9(11),17(20),20-тетраена формулы (VIII) вводят в реакцию сначала с метоксидом натрия в метаноле, затем с триметилфосфитом, iv) полученный 3-(этилендиокси)-17α-гидрокси-20-метокси-19-норпрегн-5(10),9(11),20-триен формулы (VII) вводят в реакцию с хлороводородом в метаноле, затем v) полученный 3-(этилендиокси)-17α-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен-20-он формулы (VI) вводят в реакцию с этиленгликолем в дихлорметане в присутствии триметилортоформата и п-толуолсульфокислоты по известному способу, vi) полученный 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17α-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен формулы (V) вводят в реакцию с пероксидом водорода в смеси пиридина и дихлорметана в присутствии гексахлорацетона по известному способу, vii) полученный 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17α-гидрокси-5,10-эпокси-19-норпрегн-9(11)-ен формулы (IV), содержащий смесь 5α,10α- и 5β,10β-эпоксидов приблизительно 1:1, выделяют из раствора и вводят в реакцию с реактивом Гриньяра, полученным
Description
Настоящее изобретение относится к новому промышленному способу синтеза несольватированного 17а-ацетокси-11в-[4-(Н,Н-диметиламино)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона [СИВ-2914] формулы (I), представляющего собой сильное антипрогестогенное и антиглюкокортикоидное средство. Настоящее изобретение также относится к соединениям формул (VII) и (VIII), используемым в указанном способе в качестве промежуточных соединений.
Названия соединений, соответствующих формулам, пронумерованным римскими цифрами на приложенной схеме, даны в описании способа по настоящему изобретению.
Способ по настоящему изобретению состоит в следующем:
ί) 3-(этилендиокси)эстра-5(10),9(11)диен-17-он формулы (X) вводят в реакцию с ацетилидом калия, полученным ίη δίΐιι в сухом тетрагидрофуране известным способом, ίί) полученный 3-(этилендиокси)-17а-этинил-17в-гидроксиэстра-5(10),9(11)диен формулы (IX) вводят в реакцию с фенилсульфенилхлоридом в дихлорметане в присутствии триэтиламина и уксусной кислоты, ϊϊΐ) полученную смесь изомеров 3-(этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19-норпрегна5(10),9(11),17(20),20-тетраена формулы (VIII) вводят в реакцию сначала с метоксидом натрия в метаноле, затем с триметилфосфитом, ίν) полученный 3-(этилендиокси)-17а-гидрокси-20-метокси-19-нопрегн-5(10),9(11),20-триен формулы (VII) вводят в реакцию с хлороводородом в метаноле, затем
ν) полученный 3-(этилендиокси)-17а-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)-диен-20-он формулы (VI) вводят в реакцию с этиленгликолем в дихлорметане в присутствии триметилортоформата и птолуолсульфокислоты по известному способу, νί) полученный 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17а-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)-диен формулы (V) вводят в реакцию с пероксидом водорода в смеси пиридина и дихлорметана в присутствии гексахлорацетона по известному способу, νίί) полученный 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17а-гидрокси-5,10-эпокси-19-норпрегн-9(11)-ен формулы (IV), содержащий приблизительно 1:1 смесь 5α,10α- и 5в,10в-эпоксидов, выделяют из раствора и вводят в реакцию с реактивом Гриньяра, полученным из 4-бром-Ы,Х-диметиланилина в тетрагидрофуране в присутствии катализатора, представляющего собой хлорид медиД), без разделения изомеров по известному способу, νίίί) полученный 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-5а,17а-дигидрокси-11 в-[4-(К,Ы-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-9(11)-ен формулы (III) вводят в реакцию с гидросульфатом калия в воде по известному способу, ίχ) полученный 11β -[4-(К,Ы-диметиламино)фенил]-17а-гидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион формулы (II) ацетилируют уксусным ангидридом в присутствии перхлорной кислоты по известному способу, и наконец
х) несольватированное соединение формулы (I) выделяют из полученного соединения формулы (I), содержащего сольват, в смеси 1:1 этанол/вода при 70°С.
Синтез соединения формулы (I) был впервые описан в патенте И8 4954490, исходя из 3-метокси-19норпрегна-1,3,5(10),17(20)-тетраена. Сначала окислением 17(20)-двойной связи тетраоксидом осмия синтезируют 17а,20а-диол, который превращают в 3-метокси-19-норпрегн-2,5(10)-диен-17а,20а-диол восстановлением по Берчу. Затем с помощью пиридиний трибромида формируют 4,9-диеновую структуру с получением 17а,20а-дигидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3-она, который окисляют оксалилхлоридом, получая 17ангидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион. Затем синтезируют 3,3,20,20-бис(этилендиокси)19-норпрегн-5(10),9(11)-диен-17а-ол посредством получения кеталя, и полученное соединение вводят в реакцию с мета-хлорпербензойной кислотой, получая 5а,10а-эпокси-3,3,20,20-бис(этилендиокси)-19норпрегн-9(11)-ен-17а-ол. Последний превращают в 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-5а,17а-дигидрокси11в-[4-(Х,Ы-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-9(11)-ен реакцией Гриньяра с п-(Х,Ы-диметиламино)фенилмагнийбромидом в присутствии катализатора СиС1, и наконец получают соединение формулы (I) посредством ацилирования смесью уксусного ангидрида и фосфорной кислоты. Это 10-стадийный синтез, где общий выход составляет 0,62%, вследствие чего он неприменим для промышленного производства указанного активного ингредиента.
Согласно патенту ϋδ 5929262, прегнановую боковую цепь синтезируют так называемым 8ΝΆΡ способом, который описан в следующей публикации: 1. Ат. Сйет. 8ос, 112, 6449-6450 (1990). Исходным веществом в данном синтезе является 3,3-(этилендиокси)норандрост-5(10),9(11)-диен-17-он, который сначала превращают в 17а-гидрокси,17в-циангидрин. Последний вводят в реакцию с хлор-(хлорметил)диметилсиланом в присутствии 4-(^№диметиламино)пиридина, получая 17в-циано-17а-[(хлорметил)диметилсилил]эстра-5(10),9(11)диен, который превращают в 17а-гидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3,20дион внутримолекулярным присоединением в присутствии литий ди-трет-бутилбифенила с последующим взаимодействием полученного продукта с соляной кислотой. 17а-Гидрокси-19-норпрегн-4,9-диен3,20-дион без дополнительной очистки превращают в 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17а-гидрокси-19- 1 015302 норпрегн-5(10),9(11)диен реакцией с этиленгликолем и триметилортоформатом в присутствии каталитического количества п-толуолсульфокислоты. Следующей стадией является окисление 5(10)-двойной связи в эпоксид 30% пероксидом водорода в присутствии гексафторацетона и динатрийфосфата. Затем получают 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-5а,17а-дигидрокси-11в-[4-(К,Ы-диметиламино)фенил]-19норпрегн-9-ен реакцией Гриньяра с п-(Х,И-диметиламино)фенилмагнийбромидом в присутствии катализатора СиС1, и синтезируют соединение формулы (I) ацилированием трифторуксусным ангидридом и уксусной кислотой в присутствии катализатора, представляющего собой п-толуолсульфокислоту. Реактивы, использующиеся на первых стадиях данного 9-стадийного процесса, являются опасными с точки зрения охраны окружающей среды (для синтеза циангидрина используются цианиды щелочных металлов и металлический литий), и температура реакции составляет -70°С, что невыгодно в промышленном производстве. Общий выход данного синтеза равен 13%.
В заявке на патент \УО 2004/078709 описана следующая модификация приведенного выше процесса: из полученного упомянутым выше способом 17а-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диена сначала синтезируют 17а-ацетоксипроизводное реакцией со смесью уксусной кислоты и трифторуксусного ангидрида. Следующая стадия представляет собой образование кеталя из оксогруппы в положении 3 реакцией с этиленгликолем и триэтилортоформатом в присутствии п-толуолсульфокислоты с получением 3,3(этилендиокси)-17а-ацетокси-19-норпрегна-5(10),9( 11)диен-20-она.
Полученный продукт превращают в 5а,10а-эпоксидное производное взаимодействием с 30% пероксидом водорода в присутствии гексафторацетона и динатрийгидрофосфата, и получают 5а-гидрокси17а-ацетокси-3,3-(этилендиокси)-11в-[4-(Ы,М-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-9(10)-ен-20-он реакцией Гриньяра с использованием всего 2 эквивалентов реагента, в отличие от упомянутых выше процессов Конечный продукт формулы (I) получают гидролизом с использованием разбавленной уксусной кислоты.
Синтез 13-этильного аналога соединения формулы (I) описан в следующей публикации: 81его1б§ 63, 50-57 (1998). Исходным веществом для данного синтеза служит левоноргестрел (17а-этинил-17вгидрокси-13-этил-гон-4-ен-3-он), и последовательность реакций следующая: сначала образуется 3,3(этилендиокси)-кеталь, из которого синтезируют 17а-этинил-17в-гидрокси-13-этил-гон-4,9-диен-3-он реакцией с пиридиний трибромидом через Д5(10)-производное. Затем получают 17в-нитрокси производное, после чего проводят его реакцию со смесью муравьиной кислоты и диметилфорамида в присутствии ацетата ртути, получая 17а-формилокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4,9-диен-3,20-дион, который гидролизуют гидрокарбонатом калия с получением 17а-гидрокси-13-этил-18,19-динорпрегна-4,9-диен-3,20диона, и последний превращают в 3,3,20,20-бис(этилендиокси) производное. Последующие стадии синтеза соединения формулы (I) такие же, как описаны выше (образование эпоксида, реакция Гриньяра, гидролиз кеталя и ацилирование). Выход в синтезе 17в-нитрокси производного и образовании боковой цепи составляет 29%, общий выход синтеза равен 3,5%. Дополнительным недостатком данного способа является то, что промежуточные соединения данного синтеза очищают колоночной хроматографией, что очень дорого в промышленном масштабе.
В следующей публикации: Вюогд. Меб. Сйет. Ьеб, 1997, 2229-2234, описан синтез 17а-этинил производного и 5а,10а-эпоксида из него, исходя из 3,3-(этилендиокси)-19-норандроста-5(10),9(11)-диен17-она, который также используется в качестве исходного вещества в способе по настоящему изобретению.
Способ синтеза прегнановой боковой цепи в серии кортикоидов описан в патенте И8 4041055, согласно которому 21-(фенилсульфинил)прегнановое производное получают из 17а-этиниландростанового производного взаимодействием с фенилсульфенилхлоридом в присутствии триэтиламина, с последующим присоединением по Михаэлю, получая 20-метокси-21-(фенилсульфинил) производное. Последнее вводят в реакцию с триметилфосфитом, получая производное 17а-гидрокси-20-кетопрегнана, и получают 17а-гидрокси-20-кетопрегнан гидролизом в кислой среде.
Известно, что 3-(этилендиокси)-17а-этинил-17в-гидрокси-эстра-5(10),9(11)диен формулы (IX) можно синтезировать из 3-(этилендиокси)эстра-5(10),9(11)диен-17-она формулы (X), который представляет собой промышленный продукт, легко доступный в больших количествах. Основой настоящего изобретения является обнаружение того, что новый 3-(этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19-норпрегн5(10),9(11),17(20),20-тетраен формулы (VIII) можно синтезировать, исходя из 3-(этилендиокси)-17аэтинил-17в-гидроксиэстра-5(10),9(11)диена формулы (IX) реакцией с фенилсульфинилхлоридом в присутствии триэтиламина и уксусной кислоты с хорошим выходом и при более высокой температуре, чем описано в патенте И8 4041055 (-70°С). Новый 3-(этилендиокси)-17а-гидрокси-20-метокси-19-нопрегн5(10),9(11),20-триен формулы (VII) можно получить из соединения формулы (VIII) добавлением метанола с последующей реакцией с триметилфосфитом. Новый 3-(этилендиокси)-17а-гидрокси-19-норпрегн5(10),9(11)диен-20-он формулы (VI) синтезируют из 20-метокси производного гидролизом с применением соляной кислоты. Известный 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17а-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен формулы (V) получают из соединения формулы (VI) по реакции образования кеталя с этиленгликолем в
- 2 015302 присутствии триметилортоформата и п-толуолсульфокислоты. Целевой продукт формулы (I) синтезируют из соединения формулы (V) в 4 стадии, но требуется выделение только 2 промежуточных соединений. Сначала синтезируют 5а,10а-эпоксид формулы (IV), затем его превращают в 5а-гидрокси-11-[4(№№диметиламино)фенил|производное формулы (III) реакцией Гриньяра в присутствии катализатора СиС1. После гидролиза в кислой среде получают 17а-гидрокси-11в-[4-(Ы,Мдиметиламино)фенил]прегна-4,9-диен-3,20-дион формулы (II) и последний ацилируют смесью уксусного ангидрида и перхлорной кислоты, получая целевое соединение формулы (I), которое переводят в несольватированную форму.
Способ по настоящему изобретению можно предпочтительно осуществлять посредством взаимодействия 3-(этилендиокси)эстра-5(10),9(11)диен-17-она формулы (X) с ацетилидом калия, полученным ίη 8Йи из трет-бутоксида калия и ацетилена в сухом тетрагидрофуране при температуре между -5 и +5°С, предпочтительно между 0 и -2°С. Полученный 3-(этилендиокси)-17а-этинил-17в-гидроксиэстра5(10),9(11)диен формулы (IX) вводят в реакцию в дихлорметановом растворе с раствором 1,3 эквивалента фенилсульфенилхлорида в хлороформе при температуре между -10 и +5°С, предпочтительно между 0 и -5°С, в присутствии 1,3 эквивалента триэтиламина и 1,2 эквивалента уксусной кислоты. Полученный 3(этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19-норпрегн-5(10),9(11),17(20),20-тетраен формулы (VIII) вводят в реакцию сначала с 0,5 эквивалента метоксида натрия в метаноле, затем с 1,1 эквивалента триметилфосфата при температуре между 50 и 60°С, предпочтительно между 62 и 64°С. Полученный 3(этилендиокси)-17а-гидрокси-20-метокси-19-норпрегн-5(10),9(11),20-триен формулы (VII) гидролизуют с использованием 0,08 эквивалента хлороводорода в метаноле при температуре между 20 и 25°С. Полученный 3-(этилендиокси)-17а-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен-20-он формулы (VI) вводят в реакцию с 10 эквивалентами этиленгликоля и 6 эквивалентами триметилортоформата в дихлорметане в присутствии п-толуолсульфокислоты при температуре между 20 и 25°С. Полученный 3,3,20,20бис(этилендиокси)-17а-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен формулы (V) вводят в реакцию с 5 эквивалентами 50% раствора пероксида водорода в смеси пиридина и дихлорметана в присутствии 0,25 эквивалента гексахлорацетона при температуре между -10 и +10°С, предпочтительно между 0 и -2°С. Полученный 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17а-гидрокси-5,10-эпокси-19-норпрегн-9(11)-ен формулы (IV), содержащий 55:45 смесь 5α,10α и 5в,10в-эпоксидов, вводят в реакцию на следующей стадии без очистки и разделения изомеров. Смесь эпоксидов формулы (IV) вводят в реакцию с 5 эквивалентами 4-(Ν,Νдиметиламино)фенилмагнийбромида, полученного из 4-бром-№№диметиланилина и магния, в тетрагидрофуране в присутствии катализатора СиС1 при температуре между 15 и 20°С. Полученный 3,3,20,20бис(этилендиокси)-5а,17а-дигидрокси-11в-[4-(^№диметиламино)фенил]-19-норпрегн-9(11)-ен формулы (III) вводят в реакцию с 2,5 эквивалентами гидросульфата калия в воде при температуре между 0 и 5°С, затем реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Полученный раствор 11β-[4-(Ν,Νдиметиламино)фенил]-17а-гидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-диона формулы (II) в дихлорметане используют непосредственно на последней стадии синтеза при ацилировании 17-гидроксигруппы. Раствор соединения формулы (II) вводят в реакцию с 10 эквивалентами уксусного ангидрида в присутствии 1,5 эквивалента 70% перхлорной кислоты при температуре между -10 и -40°С. предпочтительно между -25 и -30°С в течение 1 ч. Полученный сырой 17а-ацетокси-11в-[4-(^№диметиламино)фенил]-19-норпрегн4,9-диен-3,20-дион формулы (I) перекристаллизовывают из изопропанола, затем несольватированное соединение выделяют из полученного соединения формулы (I), содержащего сольват, в 1:1 смеси этанола и воды.
Преимущества настоящего изобретения состоят в следующем:
1) Способ можно осуществлять в промышленном масштабе, используя коммерчески доступное исходное вещество.
2) Способ включает 9 стадий, но требуется выделение всего 7 промежуточных соединений.
3) Для серии норстероидов применен новый способ с использованием фенилсульфенилхлорида в синтезе боковой цепи. С точки зрения применения в промышленности преимущество этого состоит в том, что данную реакцию проводят через новые промежуточные соединения формул (VIII) и (VII) при температуре между 0 и -5°С, вместо температуры -70°С, которая применялась для синтеза аналогичных соединений согласно литературным данным.
4) Разделение смеси изомеров 5α,10α и 5в,10в-эпоксидов соединения формулы (IV) не является необходимым, поскольку образующиеся при синтезе побочные продукты можно легко отделить на следующей стадии.
5) Несольватированный продукт получают в менее опасном растворителе, а именно в смеси этанола и воды 1:1 при 70°С, по сравнению с легковоспламеняющимся, взрывоопасным, не применимым в промышленности диэгиловым эфиром, применение которого описано в литературе.
На фиг. 1 изображена формула (I);
на фиг. 2 - формула (II);
на фиг. 3 - формула (III); на фиг. 4 - формула (IV);
- 3 015302 на фиг. 5 - формула (V);
на фиг. 6 - формула (VI);
на фиг. 7 - формула (VII);
на фиг. 8 - формула (VIII); на фиг. 9 - формула (IX); на фиг. 10 - формула (X).
Способ по настоящему изобретению проиллюстрирован следующими неограничивающими примерами.
Пример 1. 3-(Этилендиокси)-17а-этинил-17в-гидроксиэстра-5(10),9(11)диен (IX)
Трет-бутоксид калия (60 г) растворяли в сухом тетрагидрофуране (1500 мл) в атмосфере азота и через смесь барботировали ацетилен при 20°С в течение 30 мин, затем раствор охлаждали до 0-(-2)°С и продолжали барботировать ацетилен в течение ещё 30 мин. Затем добавляли соединение формулы (X) (119,4 г, 0,38 моль), продолжая барботировать ацетилен. Полученную реакционную смесь перемешивали 1 ч и через смесь барботировали азот для удаления избытка ацетилена. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (750 мл) и реакционную смесь перемешивали 10 мин. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали тетрагидрофураном (300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида аммония (150 мл), концентрировали до объема 600 мл и выливали в смесь воды и льда (4 л). Полученную смесь перемешивали 30 мин, выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывали и сушили при 40°С, получая 122,8 г (95%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ).
Пример 2. 3-(Этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19-норпрегна-5(10),9(11),17(20),20-тетраен (VIII)
К суспензии соединения формулы (IX) (122,5 г, 0,36 моль), триэтиламина (151 мл) и уксусной кислоты (24,6 мл) в дихлорметане (2200 мл) добавляли по каплям раствор фенилсульфенилхлорида (67,9 г, 0,47 моль) в хлороформе (170 мл), поддерживая температуру между 0 и -5°С. Реакционную смесь перемешивали 10 мин, затем добавляли воду (250 мл) и метанол (100 мл). Органический слой отделяли, промывали 1 Н соляной кислотой и водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до объема 185 мл. К остатку добавляли диизопропиловый эфир (120 мл) и смесь охлаждали до 5°С. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили при температуре ниже 60°С, получая 144 г (88%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ).
Температура плавления: 176-180°С.
Пример 3. 3-(Этилендиокси)-17а-гидрокси-20-метокси-19-нопрегн-5(10),9(11),20-триен (VII)
К раствору метоксида натрия (8,67 г, 0,16 моль) в метаноле (4320 мл) добавляли соединение формулы (VIII) (144 г, 0,321 моль). Реакционную смесь перемешивали при 62-64°С в течение 3 ч, затем добавляли триметилфосфит (42 мл, 0,35 моль), и перемешивание продолжали при 62-64°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и выливали в раствор хлорида натрия (288 г) в воде (14 л). Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 40°С, получая 80,2 г (67%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ).
Температура плавления: 128-132°С.
Пример 4. 3-(Этилендиокси)-17а-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен-20-он (VI)
Суспензию соединения формулы (VII) (80 г, 0,27 моль) в смеси 1 Н соляной кислоты (18 мл) и метанола (800 мл) перемешивали при 20-25°С в течение 40 мин, затем добавляли воду (800 мл), имеющую температуру 10°С, и реакционную смесь перемешивали 30 мин. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 60°С, получая 73 г (95%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла 98% (согласно данным ВЭЖХ).
Температура плавления: 140-140°С.
Пример 5. 3,3,20,20-Бис(этилендиокси)-17а-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен (V)
К раствору соединения формулы (VI) (73 г, 0,2 моль) в дихлорметане (580 мл) добавляли этиленгликоль (126 мл, 2,26 моль), триметилортоформат (132 мл, 1,21 моль) и п-толуолсульфокислоту (4,85 г). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 2 ч, затем добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (380 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Органический слой отделяли, промывали водой (400 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали до объема 175 мл. Добавляли метанол (230 мл), содержащий 0,5% пиридина, и раствор концентрировали до объема 175 мл для удаления дихлорметана. Полученную суспензию кристаллического вещества охлаждали до 0-2°С, перемешивали 2 ч, выпавший в осадок продукт отфильтровывали и сушили при 50°С, получая 71,5 г (87%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла 98% (согласно данным ВЭЖХ).
Температура плавления: 172-174°С.
Пример 6. 3,3,20,20-Бис(этилендиокси)-17а-гидрокси-5а,10а-эпокси-19-норпрегн-9(11)-ен (V)
В атмосфере азота к раствору соединения формулы (V) (71 г, 0,176 моль) в дихлорметане (360 мл) и пиридине (1,8 мл) добавляли гексахлорацетон (6,5 мл, 0,043 моль) и 50% раствор пероксида водорода (51,5 мл, 0,9 моль) при 0-(-2)°С и реакционную смесь перемешивали при 0-2°С в течение 3 ч. Затем до
- 4 015302 бавляли дихлорметан (1800 мл) и ледяную воду (1440 мл), содержащую тиосульфат натрия (160 г), и полученную смесь перемешивали при 0-10°С в течение 30 мин. Органический слой отделяли, промывали водой (300 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 83 г продукта, представляющего собой смесь 5α,10α и 5в,10в-эпоксидов 55:45. Полученную сырую смесь эпоксидов использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример 7. 3,3,20,20-Бис(этилендиокси)-5а,17а-дигидрокси-11в-[4-(Х,Ы-диметиламино)фенил]-19норпрегн-9(11)-ен (III)
Смесь магниевых стружек (23,3 г, 0,97 моль) и 1,2-дибромэтана (0,35 мл) в тетрагидрофуране (44 мл) перемешивали при 40-50°С в течение 5 мин, затем реакционную смесь охлаждали до 15°С и добавляли раствор 4-бром-Ы,Ы-диметиланилина (176 г, 0,88 моль) в тетрагидрофуране (1050 мл) с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 15°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 1618°С в течение 2 ч для получения раствора реактива Гриньяра.
Смесь эпоксидов (74 г, 0,176 моль), полученную на предыдущей стадии, растворяли в дихлорметане (300 мл) и добавляли хлорид меди (I) (4 г). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 15 мин, затем охлаждали до 15°С и добавляли раствор реактива Гриньяра в течение 45 мин. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 2 ч, затем выливали в воду (1400 мл), содержащую хлорид аммония (170 г). Органический слой отделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x200 мл), объединенные органические слои промывали водой (5х 500 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (200 мл) при температуре кипения, раствор охлаждали до -5°С и полученную суспензию кристаллического вещества выдерживали при этой температуре в течение 5 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали и сушили при 60°С, получая 41,7 г (46%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ).
Температура плавления: 228-232°С.
Пример 8. 11в-[4-(Х,Ы-Диметиламино)фенил]-17а-гидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион (II)
К раствору гидросульфата калия (27,5 г, 0,2 моль) в воде (230 мл) добавляли соединение формулы (III) (41,7 г, 0,077 моль) при +5°С, и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. Затем добавляли дихлорметан (230 мл) и раствор гидроксида калия (4,3 г) в воде (40 мл), органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Добавляли силикагель (7,5 г) и перемешивали дихлорметановый раствор при 20-25°С в течение 30 мин. Фильтрат концентрировали до объема 100 мл и полученный таким образом раствор, содержащий 11в-[4-(Ы,Х-диметиламино)фенил]-17а-гидрокси-19норпрегн-4,9-диен-3,20-дион, использовали на следующей стадии.
Пример 9. 17а-Ацетокси-11в-[4-Ы,Х-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион (I)
Уксусный ангидрид (73 мл, 0,77 моль) охлаждали до -10°С и добавляли 70% перхлорную кислоту (10,8 мл, 0,124 моль). Полученный таким образом раствор охлаждали до -30°С и добавляли раствор соединения формулы (II) в дихлорметане (100 мл), полученный на предыдущей стадии, с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась в диапазоне от -20 до -30°С, затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, охлажденным до 0°С (300 мл) и выливали в воду (400 мл), содержащую ацетат натрия (10,25 г, 0,125 моль). Органический слой отделяли, промывали водой (3х 100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое сиропообразное вещество кристаллизовали из изопропанола (150 мл), получая 27 г указанного в заголовке соединения в виде сольвата, содержащего 5-10% растворителя. Данное вещество растворяли в этаноле (230 мл) при 60°С, затем нагревали до 70°С и добавляли прошедшую ионообмен воду (260 мл). Через полученный таким образом раствор, температуру которого поддерживали равной 70°С, барботировали азот в течение 14 ч. Из раствора постепенно осаждался несольватированный кристаллический продукт. Кристаллы отфильтровывали при 70°С, промывали водой, имеющей температуру 70°С, и сушили при 40°С, получая 24 г (66%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла 99% (согласно данным ВЭЖХ).
Температура плавления: 184-186°С.
Пример 10. 3-(Этилендиокси)-17а-этинил-17в-гидроксиэстра-5(10),9(11)диен (IX)
Трет-бутоксид калия (22,6 кг) растворяли в сухом тетрагидрофуране (565 л) в атмосфере азота и через смесь барботировали ацетилен при 20°С в течение 30 мин, затем раствор охлаждали до 0-(-2)°С и продолжали барботировать ацетилен в течение ещё 30 мин. Затем добавляли соединение формулы (X) (45 кг, 143 моль), продолжая барботировать ацетилен. Полученную реакционную смесь перемешивали 1 ч и через смесь барботировали азот для удаления избытка ацетилена. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (280 л) и реакционную смесь перемешивали 20 мин. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали тетрагидрофураном (110 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида аммония (55 л), концентрировали до объема 220 л и выливали в смесь воды и льда (1500 л). Полученную смесь перемешивали 30 мин, выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывали и сушили при 40°С, получая 47,4 кг (97,2%) соединения Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ).
- 5 015302
Пример 11. 3-(Этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19-норпрегн-5(10),9(11),17(20),20-тетраен (VIII)
К суспензии соединения формулы (IX) (40 кг, 117 моль), триэтиламина (49 л) и уксусной кислоты (8 л) в дихлорметане (720 л) добавляли по каплям раствор фенилсульфенилхлорида (22,1 кг, 153 моль) в хлороформе (55 л), поддерживая температуру между 0 и -5°С. Реакционную смесь перемешивали 10 мин, затем добавляли воду (80 л) и метанол (32 л). Органический слой отделяли, промывали 1 Н соляной кислотой и водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до объема 28 л. К остатку добавляли диизопропиловый эфир (40 л) и смесь охлаждали до 5°С. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили при температуре ниже 60°С, получая 45,8 кг (87,3%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ).
Температура плавления: 176-180°С.
Пример 12. 3-(Этилендиокси)-17а-гидрокси-20-метокси-19-нопрегн-5(10),9(11),20-триен (VII)
К раствору метоксида натрия (1,2 кг, 22,2 моль) в метаноле (600 л) добавляли соединение формулы (VIII) (20 кг, 44,6 моль). Реакционную смесь перемешивали при 62-64°С в течение 3 ч, затем добавляли триметилфосфит (5,8 л, 48,6 моль) и перемешивание продолжали при 62-64°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и выливали в раствор хлорида натрия (40 кг) в воде (1940 л). Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 40°С, получая 12,5 кг (75,3%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ).
Температура плавления: 128-132°С.
Пример 13. 3-(Этилендиокси)-17а-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен-20-он (VI)
Суспензию соединения формулы (VII) (56 кг, 150 моль) в смеси 1 Н соляной кислоты (12,6 л) и метанола (560 л) перемешивали при 20-25°С в течение 40 мин, затем добавляли воду (560 л), имеющую температуру 10°С, и реакционную смесь перемешивали 30 мин. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 60°С, получая 51,1 кг (95%) соединения VI. Чистота продукта составляла 98% (согласно данным ВЭЖХ).
Температура плавления: 140-140°С.
Пример 14. 3,3,20,20-Бис(этилендиокси)-17а-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен (V)
К раствору соединения формулы (VI) (49,3 кг, 137 моль) в дихлорметане (390 л) добавляли этиленгликоль (85 л, 1527 моль), триметилортоформат (89 л, 818 моль) и п-толуолсульфокислоту (3,28 кг). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 2 ч, затем добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (260 л) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Органический слой отделяли, промывали водой (270 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали до объема 118 л. Добавляли метанол (150 л), содержащий 0,5% пиридина и затем упаривали для удаления дихлорметана. Полученную суспензию кристаллического вещества охлаждали до 0-(-2)°С, перемешивали 2 ч, выпавший в осадок продукт отфильтровывали и сушили при 50°С, получая 48,33 кг (87%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла 98% (согласно данным ВЭЖХ).
Температура плавления: 172-174°С.
Пример 15. 3,3,20,20-Бис(этилендиокси)-17а-гидрокси-5а,10а-эпокси-19-норпрегн-9(11)-ен (IV)
В атмосфере азота к раствору соединения формулы (V) (20 кг, 49,7 моль) в дихлорметане (100 л) и пиридине (0,5 л) добавляли гексахлорацетон (1,8 л, 12 моль) и 50% раствор пероксида водорода (14,5 л, 253 моль) при 0-(-2)°С и реакционную смесь перемешивали при 0-2°С в течение 3 ч. Затем добавляли дихлорметан (500 л) и ледяную воду (400 л), содержащую тиосульфат натрия (50 кг), и полученную смесь перемешивали при 0-10°С в течение 30 мин. Органический слой отделяли, промывали водой (85 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 23,3 кг продукта, представляющего собой смесь 5α,10α- и 5в,10в-эпоксидов 55:45.
Полученную сырую смесь эпоксидов использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки.
Пример 16. 3,3,20,20-Бис(этилендиокси)-5а,17а-дигидрокси-11в-[4-П,№диметиламино)фенил]-19норпрегн-9(11)-ен (III)
Смесь магниевых стружек (6,55 кг, 272 моль) и 1,2-дибромэтана (0,1 л) в тетрагидрофуране (13 л) перемешивали при 40-50°С в течение 5 мин, затем реакционную смесь охлаждали до 15°С и добавляли раствор 4-бром-Н,№диметиланилина (49,5 г, 247 моль) в тетрагидрофуране (300 л) с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 15°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 16-18°С в течение 2 ч для получения раствора реактива Гриньяра.
Смесь эпоксидов (20,8 кг, 49,7 моль), полученную на предыдущей стадии, растворяли в дихлорметане (85 л) и добавляли хлорид меди (I) (1,12 кг). Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 15 мин, затем охлаждали до 15°С и добавляли раствор реактива Гриньяра в течение 45 мин. Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 2 ч, затем выливали в воду (400 л), содержащую хлорид аммония (48 кг). Органический слой отделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х 60 л), объединенные органические слои промывали водой (5х 140 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (60 л) при температуре кипения, раствор охлаждали до -5°С и полученную суспензию кристаллического вещества выдерживали при этой температуре в течение 5 ч. Выпавший в осадок про
- 6 015302 дукт отфильтровывали и сушили при 60°С, получая 12,6 кг (47%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ).
Температура плавления: 228-232°С.
Пример 17. 11в-[4-(Х,Ы-Диметиламино)фенил]-17а-гидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион (II)
К раствору гидросульфата калия (7,12 кг, 51,8 моль) в воде (60 л) добавляли соединение формулы (III) (11,7 кг, 21,7 моль) при +5°С и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. Затем добавляли дихлорметан (60 л) и раствор гидроксида калия (1,11 кг) в воде (10 л), органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Добавляли силикагель (2 кг) и перемешивали дихлорметановый раствор при 20-25°С в течение 30 мин, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали до объема 26 л, и полученный таким образом раствор использовали на следующей стадии.
Пример 18. 17а-Ацетокси-11в-[4-(Х,Ы-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион (I)
Уксусный ангидрид (18,9 л, 199 моль) охлаждали до -10°С и добавляли 70% перхлорную кислоту (2,8 л, 32,1 моль). Полученный таким образом раствор охлаждали до -30°С и добавляли раствор соединения формулы (II) в дихлорметане (26 л), полученный на предыдущей стадии, с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась в диапазоне от -20 до -30°С, затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, охлажденным до 0°С (80 л) и выливали в воду (100 л), содержащую ацетат натрия (2,65 кг, 32,4 моль). Органический слой отделяли, промывали водой (3 х 25л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое сиропообразное вещество кристаллизовали из изопропанола (40 л), получая 7 кг указанного в заголовке соединения в виде сольвата, содержащего 5-10% растворителя. Данное вещество растворяли в этаноле (60 л) при 60°С, затем нагревали до 70°С и добавляли прошедшую ионообмен воду (67 л). Через полученный таким образом раствор, температуру которого поддерживали равной 70°С, барботировали азот в течение 14 ч. Из раствора постепенно осаждался несольватированный кристаллический продукт. Кристаллы отфильтровывали при 70°С, промывали водой, имеющей температуру 70°С, и сушили при 40°С, получая 6,6 кг (64%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла 99% (согласно данным ВЭЖХ).
Claims (2)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ синтеза несольватированного 17а-ацетокси-11в-[4-(К,Ы-диметиламино)фенил]-19норпрегна-4,9-диен-3,20-диона формулы (I), включающий следующие стадии:ί) взаимодействие 3-(этилендиокси)эстра-5(10),9(11)диен-17-она формулы (X) с ацетилидом калия, образующимся ίη Чш в сухом тетрагидрофуране, ίί) взаимодействие полученного 3-(этилендиокси)-17а-этинил-17в-гидроксиэстра-5(10),9(11)диена формулы (IX) с фенилсульфенилхлоридом в дихлорметане в присутствии триэтиламина и уксусной кислоты, ϊϊΐ) взаимодействие полученной смеси изомеров 3-(этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19норпрегна-5(10),9(11),17(20),20-тетраена формулы (VIII) сначала с метоксидом натрия в метаноле, затем с триметилфосфитом, ίν) взаимодействие полученного 3-(этилендиокси)-17а-гидрокси-20-метокси-19-норпрегна5(10),9(11),20-триена формулы (VII) с хлороводородом в метаноле,ν) взаимодействие полученного 3-(этилендиокси)-17а-гидрокси-19-норпрегна-5(10),9(11)-диен-20она формулы (VI) с этиленгликолем в дихлорметане в присутствии триметилортоформата и птолуолсульфокислоты, νί) взаимодействие полученного 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17а-гидрокси-19-норпрегна5(10),9(11)-диена формулы (V) с пероксидом водорода в смеси пиридина и дихлорметана в присутствии гексахлорацетона, νίί) взаимодействие полученного 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17а-гидрокси-5,10-эпокси-19норпрегн-9-ена формулы (IV), содержащего смесь 5α,10α- и 5в,10в-эпоксидов приблизительно 1:1, без разделения изомеров, с реактивом Гриньяра, полученным из 4-бром-Н,Ы-диметиланилина в тетрагидрофуране в присутствии катализатора, представляющего собой хлорид медиД), νίίί) взаимодействие полученного 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-5а,17а-дигидрокси-11в-[4-(К,Ыдиметиламино)фенил]-19-норпрегн-9(11)-ена формулы (III) взаимодействует с гидросульфатом калия в воде, ίχ) ацетилирование полученного 11в-[4-(Х,Ы-диметиламино)фенил]-17а-гидрокси-19-норпрегна4,9-диен-3,20-диона формулы (II) уксусным ангидридом в присутствии перхлорной кислоты и, наконец,х) выделение несольватированного соединения формулы (I) из полученного сольватосодержащего соединения формулы (I) в смеси 1:1 этанол/вода при 70°С.
- 2. Способ по п.1, в котором на стадии ίί) используют раствор фенилсульфенилхлорида в хлороформе.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU0600491A HU227112B1 (hu) | 2006-06-14 | 2006-06-14 | Ipari eljárás 17-alfa-acetoxi-11-béta-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dion elõállítására és új intermedierek az eljáráshoz |
PCT/HU2007/000045 WO2007144674A1 (en) | 2006-06-14 | 2007-05-18 | INDUSTRIAL PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 17α-ACETOXY-11β-[4-(N,N-DIMETHYL-AMINO)- PHENYL]-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE AND NEW INTERMEDIATES OF THE PROCESS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200900015A1 EA200900015A1 (ru) | 2009-04-28 |
EA015302B1 true EA015302B1 (ru) | 2011-06-30 |
Family
ID=89986843
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200900015A EA015302B1 (ru) | 2006-06-14 | 2007-05-18 | ПРОМЫШЛЕННЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА 17α-АЦЕТОКСИ-11β-[4-(N,N-ДИМЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-19-НОРПРЕГНА-4,9-ДИЕН-3,20-ДИОНА И НОВЫЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛУЧЕННЫЕ В ДАННОМ СПОСОБЕ |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8110691B2 (ru) |
EP (1) | EP2027140B1 (ru) |
JP (1) | JP5274453B2 (ru) |
CN (1) | CN101466723B (ru) |
AR (1) | AR061052A1 (ru) |
AU (1) | AU2007258955B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0713157A2 (ru) |
CA (1) | CA2653552C (ru) |
DK (1) | DK2027140T3 (ru) |
EA (1) | EA015302B1 (ru) |
ES (1) | ES2409841T3 (ru) |
HU (1) | HU227112B1 (ru) |
IL (1) | IL195253A (ru) |
MX (1) | MX2008015972A (ru) |
NO (1) | NO341620B1 (ru) |
PL (1) | PL2027140T3 (ru) |
PT (1) | PT2027140E (ru) |
RS (1) | RS52758B (ru) |
SI (1) | SI2027140T1 (ru) |
UA (1) | UA94269C2 (ru) |
WO (1) | WO2007144674A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200809799B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2624007C2 (ru) * | 2011-11-01 | 2017-06-30 | Утофарм (Шанхай) Ко., Лтд | Способ получения улипристала ацетата и его промежуточных продуктов |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102241722B (zh) * | 2010-05-12 | 2015-11-25 | 杭州容立医药科技有限公司 | 一种合成孕酮受体调节剂优力司特的纯化方法 |
CN102372760A (zh) * | 2010-08-12 | 2012-03-14 | 杭州容立医药科技有限公司 | 一种合成孕酮受体调节剂优力司特的合成方法 |
CN102477060B (zh) * | 2010-11-22 | 2014-08-13 | 华润紫竹药业有限公司 | 甾体化合物及其制备方法和用途 |
CN102295674B (zh) * | 2011-07-14 | 2013-04-10 | 四川大学 | 获得高纯度17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的方法 |
CN102321141B (zh) * | 2011-07-22 | 2013-05-15 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的无定形物及其制备方法 |
CN102344478B (zh) * | 2011-07-22 | 2013-08-07 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的结晶物及其制备方法 |
CN103193850A (zh) * | 2012-01-04 | 2013-07-10 | 北京紫竹药业有限公司 | 甾体化合物的新晶型及其制备方法 |
CN106046099B (zh) * | 2012-01-19 | 2018-03-16 | 华润紫竹药业有限公司 | 甾体化合物及其制备方法和用途 |
CN104628806A (zh) * | 2012-01-19 | 2015-05-20 | 华润紫竹药业有限公司 | 甾体化合物及其制备方法和用途 |
CN103755765B (zh) * | 2012-04-17 | 2018-01-02 | 常州市第四制药厂有限公司 | 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法 |
CN102675395B (zh) * | 2012-04-17 | 2014-04-30 | 常州市第四制药厂有限公司 | 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法 |
CN102702296B (zh) * | 2012-06-19 | 2014-09-03 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 环-3,20-双(1,2-亚乙基缩醛)-17α-羟基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制备方法 |
JP6474722B2 (ja) | 2012-09-28 | 2019-02-27 | あすか製薬株式会社 | ウリプリスタール酢酸エステルの結晶多形 |
CA2885798A1 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline polymorphic form of ulipristal acetate |
JP6200493B2 (ja) | 2012-09-28 | 2017-09-20 | あすか製薬株式会社 | 無定形ウリプリスタール酢酸エステル |
CN102875629B (zh) * | 2012-10-10 | 2014-11-19 | 苏州康润医药有限公司 | 醋酸乌利司他的合成方法 |
WO2014060888A1 (en) * | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Lupin Limited | Novel process and intermediate for preparation of ulipristal |
CN102942612A (zh) * | 2012-10-30 | 2013-02-27 | 四川大学 | 一种合成醋酸乌利司他的新方法 |
CN103804456B (zh) * | 2012-11-15 | 2017-08-04 | 上海创诺医药集团有限公司 | 醋酸乌利司他中间体及其制备方法 |
CN103145787B (zh) * | 2012-12-25 | 2017-02-22 | 常州市亚邦医药研究所有限公司 | 制备醋酸优力司特关键中间体的新方法 |
CN103087140A (zh) * | 2013-03-04 | 2013-05-08 | 四川尚锐生物医药有限公司 | 一种醋酸优力司特多晶型的制备方法 |
CN103145788B (zh) * | 2013-03-25 | 2015-08-19 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 醋酸优力司特关键中间体的制备方法 |
HU230319B1 (hu) * | 2013-10-01 | 2016-01-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás szteroid hatóanyagok előállítására |
CN103755763A (zh) * | 2013-12-30 | 2014-04-30 | 烟台东诚生化股份有限公司 | 17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制备方法 |
CN104530169B (zh) * | 2014-12-12 | 2017-09-12 | 成都化润药业有限公司 | 一种醋酸乌利司他及其中间体的制备方法 |
CN106986908B (zh) * | 2017-03-23 | 2019-05-10 | 湖南玉新药业有限公司 | 倍他米松的制备方法 |
CN106986911B (zh) * | 2017-03-23 | 2019-05-10 | 湖南玉新药业有限公司 | 地塞米松关键中间体联烯亚砜物的制备方法 |
CN108558982A (zh) * | 2018-05-21 | 2018-09-21 | 郑州泰丰制药有限公司 | 一种新型醋酸乌利司他以及其生产制造方法 |
CN109053846B (zh) * | 2018-08-14 | 2020-01-07 | 台州仙琚药业有限公司 | 制备醋酸优力司特双缩酮的方法 |
CN111349137A (zh) * | 2018-12-21 | 2020-06-30 | 北京启慧生物医药有限公司 | 一种绿色合成醋酸乌利司他中间体及醋酸乌利司他的方法 |
CN110256519B (zh) * | 2019-05-23 | 2021-06-08 | 江苏联环药业股份有限公司 | 一锅法制备醋酸乌利司他的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4041055A (en) * | 1975-11-17 | 1977-08-09 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes |
US5929262A (en) * | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4954490A (en) | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
AU775831B2 (en) * | 1999-12-29 | 2004-08-19 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-(dimethylamino)phenyl)-21- methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates |
US6512130B1 (en) * | 2000-09-05 | 2003-01-28 | Council Of Scientific And Industrial Research | Mifepristone analogue, process for the preparation thereof and use thereof |
EP1613640A4 (en) | 2003-02-28 | 2010-05-19 | Us Gov Health & Human Serv | PROCESS FOR PREPARING 17 ALPHA-ACETOXY-11 BETA- (4-N, N-DIMETHYLAMINOPHENYL) -19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DION, INTERMEDIATE PRODUCTS AND METHOD OF MANUFACTURING THESE INTERMEDIATE PRODUCTS |
FR2854403B1 (fr) * | 2003-04-29 | 2008-07-11 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides 17-halogenes |
HUP0301332A3 (en) * | 2003-05-14 | 2006-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New mono-and bismethylene steroid derivatives and process for their synthesis and pharmaceutical compositions containing them |
ITMI20042001A1 (it) * | 2004-10-21 | 2005-01-21 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di 21-idrossi steroidi con controllo della distribuzione epimerica nella posizione c-21 |
-
2006
- 2006-06-14 HU HU0600491A patent/HU227112B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-18 BR BRPI0713157-7A patent/BRPI0713157A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-05-18 SI SI200731232T patent/SI2027140T1/sl unknown
- 2007-05-18 AU AU2007258955A patent/AU2007258955B2/en not_active Ceased
- 2007-05-18 CA CA2653552A patent/CA2653552C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-18 PL PL07733862T patent/PL2027140T3/pl unknown
- 2007-05-18 UA UAA200900274A patent/UA94269C2/ru unknown
- 2007-05-18 CN CN2007800219159A patent/CN101466723B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-18 PT PT77338622T patent/PT2027140E/pt unknown
- 2007-05-18 EA EA200900015A patent/EA015302B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-05-18 ES ES07733862T patent/ES2409841T3/es active Active
- 2007-05-18 JP JP2009514916A patent/JP5274453B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-18 US US12/303,160 patent/US8110691B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-18 EP EP07733862A patent/EP2027140B1/en active Active
- 2007-05-18 WO PCT/HU2007/000045 patent/WO2007144674A1/en active Application Filing
- 2007-05-18 RS RS20130179A patent/RS52758B/en unknown
- 2007-05-18 MX MX2008015972A patent/MX2008015972A/es active IP Right Grant
- 2007-05-18 DK DK07733862.2T patent/DK2027140T3/da active
- 2007-05-21 AR ARP070102187A patent/AR061052A1/es active IP Right Grant
-
2008
- 2008-11-12 IL IL195253A patent/IL195253A/en active IP Right Grant
- 2008-11-17 ZA ZA200809799A patent/ZA200809799B/xx unknown
-
2009
- 2009-01-13 NO NO20090196A patent/NO341620B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4041055A (en) * | 1975-11-17 | 1977-08-09 | The Upjohn Company | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes |
US5929262A (en) * | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
VANRHEENEN, VERLAN ET AL.: "New synthesis of cortico steroids from 17-keto steroids: application and stereochemical study of the unsaturated sulfoxide-sulfenate rearrangement", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 44(9), 1582-4 CODEN: JOCEAH; ISSN: 0022-3263, 1979, XP002457880, page 1582; figure 1; compounds 3-12, page 1583; figure 2 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2624007C2 (ru) * | 2011-11-01 | 2017-06-30 | Утофарм (Шанхай) Ко., Лтд | Способ получения улипристала ацетата и его промежуточных продуктов |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8110691B2 (en) | 2012-02-07 |
EP2027140A1 (en) | 2009-02-25 |
JP5274453B2 (ja) | 2013-08-28 |
DK2027140T3 (da) | 2013-06-03 |
AU2007258955B2 (en) | 2012-09-20 |
RS52758B (en) | 2013-08-30 |
HU0600491D0 (en) | 2006-08-28 |
ZA200809799B (en) | 2009-11-25 |
WO2007144674A1 (en) | 2007-12-21 |
IL195253A0 (en) | 2009-08-03 |
ES2409841T3 (es) | 2013-06-28 |
UA94269C2 (en) | 2011-04-26 |
EA200900015A1 (ru) | 2009-04-28 |
CA2653552A1 (en) | 2007-12-21 |
CA2653552C (en) | 2013-04-23 |
NO341620B1 (no) | 2017-12-11 |
CN101466723A (zh) | 2009-06-24 |
HU227112B1 (hu) | 2010-07-28 |
AR061052A1 (es) | 2008-07-30 |
BRPI0713157A2 (pt) | 2012-04-03 |
US20090187032A1 (en) | 2009-07-23 |
PL2027140T3 (pl) | 2013-09-30 |
NO20090196L (no) | 2009-03-10 |
JP2009539964A (ja) | 2009-11-19 |
IL195253A (en) | 2011-11-30 |
PT2027140E (pt) | 2013-06-04 |
CN101466723B (zh) | 2011-11-02 |
HUP0600491A2 (en) | 2008-02-28 |
EP2027140B1 (en) | 2013-03-13 |
SI2027140T1 (sl) | 2013-07-31 |
MX2008015972A (es) | 2009-01-12 |
AU2007258955A1 (en) | 2007-12-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA015302B1 (ru) | ПРОМЫШЛЕННЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА 17α-АЦЕТОКСИ-11β-[4-(N,N-ДИМЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-19-НОРПРЕГНА-4,9-ДИЕН-3,20-ДИОНА И НОВЫЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛУЧЕННЫЕ В ДАННОМ СПОСОБЕ | |
EP2774933B1 (en) | Ulipristal acetate preparation method and intermediate thereof | |
JP2006519255A (ja) | 17α−アセトキシ−11β−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−3,20−ジオンの製造方法、その中間体及びそのような中間体の製造方法 | |
JPH0369919B2 (ru) | ||
EP0336521B1 (en) | 9-alpha-hydroxy-17-methylene steroids, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids | |
EP0923599B1 (en) | Process for the preparation of 17-esters of 9alpha,21-dihalo-pregnane-11beta,17alphadiol-20-ones | |
US7414127B2 (en) | 7 α-Enedione-substituted steroid compounds | |
JP2005523306A (ja) | エプレレノンの製法 | |
EP1242444B1 (en) | Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates | |
US4180504A (en) | Method for the preparation of esters | |
RU2099346C1 (ru) | Стероиды, способ получения стероидов, способ получения 16-метиленстероидов, соединения | |
JPS6244560B2 (ru) | ||
Huy et al. | An Efficient Procedure for the Synthesis of 21-Acetoxypregna-1, 4, 9 (11), 16-tetraene-3, 20-dione | |
EP0115965A2 (en) | Process for converting 17-keto-steroids to 16-beta-methyl-17-keto-steroids | |
US20060111332A1 (en) | Process and intermediates to prepare17beta-hydroxy-7alpha-methyl-19-nor-17alpha-pregn -5(10)-en-20-yn-3-one | |
US20040087785A1 (en) | Process for making estra-4,9(10)-diene steroids | |
JP2004513178A (ja) | 4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシム | |
EP1275656A1 (en) | Preparation of 9alpha-fluoro-11beta-hydroxypregnane 16,17-acetal derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |