JP2004513178A - 4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシム - Google Patents
4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシム Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004513178A JP2004513178A JP2002541113A JP2002541113A JP2004513178A JP 2004513178 A JP2004513178 A JP 2004513178A JP 2002541113 A JP2002541113 A JP 2002541113A JP 2002541113 A JP2002541113 A JP 2002541113A JP 2004513178 A JP2004513178 A JP 2004513178A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzaldehyde
- group
- oxime
- dien
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *[C@](CC1C2=CCC(C=O)C=C2)(C(CC2)C(CC3)C1=C(CC1)C3=CC1=O)[C@]2O* Chemical compound *[C@](CC1C2=CCC(C=O)C=C2)(C(CC2)C(CC3)C1=C(CC1)C3=CC1=O)[C@]2O* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
【化1】
Description
本発明は、一般式 (I):
【化8】
【0002】
(式中、R1は水素原子、C1−6アルキル基またはCnF2n+1基であり、ここでnは1、2または3であり、R2はC1−4アルキル基であり、XはE−またはZ−位におけるOH基であり、そしてYはO C1−6アルキル基、S C1−6アルキル基またはOCH2CnF2n+1基であり、ここでnは1、2または3である)
により表わされる4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する方法に関する。
【0003】
4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムは既に知られている。このタイプの物質は、DE 43 32 283 A1 (EP 0 648 778 B1) に記載されている。有利な抗黄体ホルモン作用およびわずかの抗グルココルチコイド作用のために、この化合物は多数のホルモン依存的女性疾患、例えば、子宮内膜炎の治療に一般的重要性を有する。
【0004】
現存するそれらの製造方法は、好ましくは出発物質としてC−3上にジメチルケタールとして保護されている式 (II):
【0005】
【化9】
の5α,10α−エポキシ−エステル−9 (11)−エン−17−オンを使用する。
【0006】
第1工程において、この分野において知られている方法において、式 (II) の5α,10α−エポキシドを4−ブロモベンズアルデヒドケタール、好ましくは4−ブロモベンズアルデヒドジメチルケタールとのCu(I)塩を触媒とするグリニヤール反応により開環して、式 (III):
【0007】
【化10】
の11β−アリール置換5α−ヒドロキシステロイドにする。
【0008】
この場合において、この方法は最適ではない。なぜなら、17−オキソ基の一部分 (3〜10%) もまた結合され、これにより式 (VII):
【0009】
【化11】
の11β,17α−ビスアリール置換ステロイドが生成し、これは式 (III) の所望の11β−モノアリール置換化合物からクロマトグラフィーにより分離するために非常に費用のかかるからである。
COREYおよびCHAYKOWSKY (J. Am. Chem. Soc. 84、3782[1962]) によれば、式 (III) および式 (IV) の化合物の混合物を主として式 (V):
【0010】
【化12】
のスピロエポキシドに変換する。
【0011】
これをアルカリメチラートにより開環して式 (VI):
【0012】
【化13】
(式中R1は水素原子である)
の17α−メトキシ化合物にする。
【0013】
式 (IV) の化合物を直ちに、あるいは17β−ヒドロキシル基をアルキルハロゲン化物でエーテル化した後、式 (VII) のベンズアルデヒドにおける酸加水分解により、式中R1がC1−6アルキル基である、一般式 (VI):
【0014】
【化14】
(式中R1は水素原子またはC1−6アルキル基である)
の化合物に変換する。
グリニヤール反応において副生物として生成する式 (IV) の11β,17β−ビスアリールステロイドが前述の条件下に絶えず連行され、究極的に式 (VIII):
【0015】
【化15】
のビスアルデヒドに加水分解される。
【0016】
式 (VIII) のこれらのビスアルデヒドは式 (VII) のモノアルデヒドと結晶化の挙動およびクロマトグラフィー性質がほんのわずかに異なり、定量的に分離ことは困難であり、こうして本発明による式 (I) の化合物の製造において問題となる。
したがって、本発明の目的は、C−17に対するグリニヤール化合物の攻撃を防止し、式 (I) の標的化合物をより高い収率およびよりすぐれた選択性で生成する、式 (I) の4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する技術的により簡単なかついっそう有効な方法を提供することである。
【0017】
この目的は請求項1に記載の方法に従い達成される。
17−ケト基はグリニヤール化前に所望の17α−メチル−置換化合物に変換されるので、式 (VIII) の副生物の生成を防止することができ、これにより標的化合物はより高い収率および純度で得られる。こうして、例えば、DE 43 32 283 A1の方法に従い出発物質として化合物 (II) を使用して、アルデヒド (VIIb) を約5.6%の収率で製造することができ、したがってオキシム (Ic) を約3.8%の収率で製造することができる。本発明による方法よれば、精製のために使用しなくてはならない特別のクロマトグラフィー条件を使用しないで、オレフィン (IX) から、アルデヒド (VIIb) を今や約33%の収率で製造することができるか、あるいはオキシム (Ic) を約23%の収率で製造することができる。
【0018】
本発明の好ましい態様はサブクレイムに示されている。本発明の追加の利点は、下記の説明および態様から明らかとなるであろう。
本発明によれば、式 (IX):
【0019】
【化16】
【0020】
(式中R2はC1−4アルキル基である)
の3,3−ジメトキシ−エストラ−5(10),9(11)−エン−17−オンを、溶媒、例えば、DMSO、DMFまたはトルエン中で活性メチレン試薬 (これは、例えば、ヨウ化トリメチルスルホニウムおよび強塩基、例えば、カリウムt−ブタノラートから製造された) で、式 (X):
【0021】
【化17】
【0022】
(式中R2は上に定義したとおりである)
のスピロエポキシドに変換し、溶媒、例えば、メタノール、DMFまたはDMOS中でアルカリまたはアルカリ土類アルコラート、アルカリまたはアルカリ土類チオールアルコラートにより、またはトリフルオロアルキルアルコールおよびカリウムt−ブタノラートにより、好ましくはナトリウムメタノラートにより17−スピロエポキシ基を切断した後、これを開環して、式 (XI):
【0023】
【化18】
【0024】
(式中R1は水素原子であり、R2は上に定義したとおりであり、そしてYはO C1−8アルキル基、S C1−6アルキル基またはOCH2 CnH2n+1基であり、ここでnは1、2または3である)
の17α−CH2−Y化合物にする。
【0025】
17β−ヒドロキシル基をアルキルハロゲン化物またはフルオロアルキルハロゲン化物 (ハロゲン=塩素、臭素またはヨウ素)、例えば、フルオロアルキルヨウ化物と強塩基、例えば、水酸化カリウム、アルコラート、例えば、カリウムt−ブタノラート、銀フッ化物、アルカリ金属およびナフタレンまたはビフェニルの存在下に、不活性溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン (THF) またはトルエン中で反応させることによって、式 (IX) の17β−エーテルが生成し、式中R1はC1−6アルキル基またはCnH2n+1基であり、ここでnは1、2または3であり、そしてR2およびYは上に定義したとおりである。
【0026】
一般式 (XI) の化合物は、位置選択的方法において5 (10)−二重結合上でエポキシ化される。過酸化水素およびヘキサクロロ−またはヘキサフルオロアセトンを使用するエポキシ化は、好ましくは触媒量の第三級アミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に実施し、これにより式 (XII):
【0027】
【化19】
【0028】
(式中R1、R2およびYは上に定義したとおりである)
の5α,10α−エポキシ−および5β,10β−エポキシ−17α−メチル−置換エステル−9(11)−エン−3,3−ジメチルケタールから混合物が生成し、これを好ましくは個々の化合物に分離せず、むしろ直接的に4−ブロモベンズアルデヒドケタール、例えば、4−ブロモベンズアルデヒドジメチルケタール、マグネシウムおよびCu(I)Clで−35 ℃〜温室の温度において開環して、式 (XIII):
【0029】
【化20】
【0030】
(式中R1、R2およびYは上に定義したとおりである)
の対応する3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17α−メチル−置換11α,β−ベンズアルデヒドジメチルケタールを形成する。この混合物を好ましくは、中間的に単離しないで、溶媒、例えばアセトンまたはTHF中で、希薄酢酸またはp−トルエンスルホン酸を使用して、直ちに酸加水分解して保護基を切り離す。この場合において、式 (XIV):
【0031】
【化21】
【0032】
(式中R1、R2およびYは上に定義したとおりである)
の11α,β−ベンズアルデヒド誘導体の混合物を生成し、これから式中R1、R2およびYが上に定義したとおりである、式 (VII) の純粋な11β−ベンズアルデヒドを結晶化により単離し (すなわち、エポキシド混合物のグリニヤール化において、クロマトグラフィー的性質がほんのわずかに異なり、非常に類似する方法で実際に結晶化する2つの異性体化合物がC−11上で生成する。十分に驚くべきことには、11β−化合物は溶解度が非常に低いので、11β−化合物のみが結晶化する。こうして、11α−アルデヒドの広範な分離および同時にまた非ステロイド副生物の分離が個々の結晶化により可能である。
【0033】
これは特に重要である。なぜなら、これらの副生物は、そうでなければ4×過剰のグリニヤール試薬のために、特に崩壊作用を有し、クロマトグラフィーによってのみ分離されるからである)、そしてアルデヒド官能を塩基、好ましくはピリジンの存在下に温室においてヒドロキシルアンモニウム塩、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩により、これから、式中R1、R2およびYが上に定義したとおりであり、そしてYがE−またはZ−位におけるOH基である、一般式 (I) のE/Z−ベンズアルドキシムの混合物に変換する。一般式 (I) のE/Z−ベンズアルドキシムの混合物を再結晶化および/またはクロマトグラフィーにより個々の成分に分離し、精製し、個々の成分として単離することができる。
【0034】
本発明において、「アルキル基」は分枝鎖状または直鎖状のアルキル基として定義される。C1−4またはC1−6アルキル基として、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、i−ブチルまたはt−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチルまたは2,3−ジメチルブチルを列挙できる。CnH2n+1基は1〜3個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のフルオロアルキル基として定義され、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ−n−イソプロピル基である。R1およびR2は好ましくはC1−3アルキル基、特に好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である。
【0035】
Yは好ましくはO C1−3アルキル基またはS C1−3アルキル基、特に好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ基、またはトリフルオロメトキシ基である。
【0036】
式 (I) の化合物の範囲内で最も好ましい化合物は次の通りである:
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
【0037】
4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(イソプロピルオキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(イソプロピルオキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エチルチオメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシムおよび
4−{17β−ヒドロキシ−17α−(1,1,1−トリフルオロエトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル}ベンズアルデヒド−1E−オキシム。
【0038】
化合物は黄体ホルモンレセプターに十分に結合し、動物実験において強い抗黄体ホルモン活性を示し、部分的黄体ホルモン活性を有し、そしてほんのわずかのグルココルチコイドレセプター結合性を示す[表1参照およびDE 43 32 283 A1 (EP 0 648 778 B1) 参照]。
【0039】
本発明による化合物の生物学的特性決定
動物標的器官からの細胞質ゾル中でレセプターに対する特異的結合性3H−標識化トレーサーおよび試験すべき化合物の競合結合性により、レセプター結合親和性を測定した。この場合において、下記の反応条件の場合においてレセプターの飽和および反応平衡を探求した:
【0040】
黄体ホルモンレセプター:
TED緩衝液 (20 mmolのTris/HCl、pH 7.4;1 mmolのエチレンジアミン四酢酸、2 mmolのジチオスレイトール) 中で250 mmolのサッカロースとともに−30 ℃において貯蔵した、エストラジオールプライムドウサギ子宮細胞質ゾル。
トレーサー:3H− ORG 2058
参照物質:黄体ホルモン
【0041】
グルココルチコイドレセプター:
−30 ℃;TED緩衝液中で貯蔵した胸腺、副腎摘出ラットの胸腺細胞質ゾル
トレーサー:3H−デキサメタゾン、20 nmol
参照物質:デキサメタゾン
妊娠の第5〜第7日に皮下投与後、初期流産作用を測定した[投与、ベンジルベンゾエート/ヒマシ油 (1+4 v/v) 中の0.2 ml/投与/日]。妊娠の完全な阻害が達成されるように、未処置動物に比較して少なくとも4動物種に与えなくてはならない量を投与量は示す。
【0042】
【表1】
【0043】
実施例
実施例 1.4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ia)
33 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIa) をアルゴ雰囲気下に250 mlのピリジン中に溶解し、5.8 gのヒドロキシルアミン塩酸塩と混合した。2時間後、それを氷水中に攪拌しながら入れ、沈殿を吸引し、洗浄し、乾燥した。粗生成物 (40 g) をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。下記の化合物が得られる:
【0044】
20 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ia) [融点:135〜145 ℃(EtOH/水);αD= +236°(CHCl3);1H−NMR:9.00 (s, 1H, NOH), 8.11 (s, 1H, HC=N), 7.45 (d, 2H, J=8.2, H−3’), 7.17 (d, 2H, J=8.2, H−2’), 5.79 (s, 1H, H−4), 4.38 (d, 1H, J=7.1, H−11), 3.58 (d, 2H, J=9.0, CH2O), 3.43 (s, 3H, OCH3), 3.25 (d, 2H, J=9.0, CH2O), 0.48 (s, 3H, H−18)];および
【0045】
1.5 gの4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム (Ib) [融点:135〜146 ℃ (アセトン);αD= +192°; 1H−NMR:8.56 (s, 1H, NOH), 7.86 (d, 2H, J=8.4, H−3’), 7.33 (s, 1H, HC=N), 7.26 (d, 2H, J=8.4, H−2’), 5.79, (s, 1H, H−4), 4.41 (d, 1H, J=7.2, H−11), 3.57 (d, 2H, J=9.1, CH2O), 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.23 (d, 2H, J=9.1, CH2O), 0.54 (s, 3H, H−18)。
【0046】
出発化合物の製造
段階 1.3,3 −ジメトキシ−エストラ− 5(10),9(11) −ジエン− 17(S) −スピロ− 1 ’ ,2 ’−オキシラン (Xa)
60 mlのジメチルホルムアミド中の12 gの3,3−ジメトキシ−エストラ−5 (10),(11)−ジエン−17−オン (IXa) および9 gのヨウ化トリメチルスルホニウムを5.5 gのカリウムt−ブタノラートと、攪拌しながらかつわずかに冷却しながら、混合する。60分後、50 mlのn−ヘキサンおよび30 mlの水を添加し、相を分離し、有機相を水で洗浄する。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、結晶化起こるまで真空下に蒸発により濃縮する。n−ヘキサンから再結晶化する。
【0047】
収率:11 g。融点94〜97 ℃;αD= +164°(CHCl3);1H−NMR (δ, ppm, 300MHz, CDCl3/TMS):5.51 (d, J=5.6Hz, H−11), 3.24 (s, 3H, OCH3), 3.23 (s, 3H, OCH3), 2.93 (d, 1H, J=5.0Hz, H−20), 2.66 (d, 1H, J=5.0Hz, H−20), 0.87 (s, 2H, H−18)。
【0048】
段階 2.3,3 −ジメトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 5(10),9(11) −ジエン− 17 β−オール (XIa)
11 gの3,3−ジメトキシ−エストラ−5(10),9(11)−ジエン−17(S)−スピロ−1’,2’−オキシラン (Xa) を40 mlのメタノール中に懸濁させ、40 mlのナトリウムメチラート溶液と混合し、2時間還流させる。水を添加した後、メタノールを蒸留除去し、t−ブチルメチルエーテルで抽出し、蒸発により濃縮する。エタノール/水混合物から再結晶化を実施する。融点73〜76 ℃;αD= +135°(CHCl3);1H−NMR:(δ, ppm), 5.56 (m, 1H, H−11), 3.47 (d, 1H, J=9.1Hz, OCH2), 3.37 (s, 3H, CH2OCH3), 3.24 (s, 3H, 3−OCH3), 3.23 (s, 3H, 3−OCH3), 3.20 (d, 1H, J=9.1Hz, COH2), 0.88 (s, 3H, H−18)。
【0049】
段階 3.3,3 −ジメトキシ− 5 α ,10 α−エポキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストル− 9(11) −エン− 17 β−オールおよび 3,3 −ジメトキシ− 5 β ,10 β−エポキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストル− 9(11) −エン− 17 β−オール (XIIa)
300 mlの塩化メチレン中の30 gの (XIa) の溶液に、4.2 mlのピリジン、3.75 mlのヘキサフルオロアセトン−セスキハイドレートおよび37.5 mlの50%過酸化水素溶液を順次に添加する。温室において4時間後、チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。31 gの粗生成物 (XIIa) が得られ、これをグリニヤール反応において直接使用する。
【0050】
段階 4.4 − [(3,3 −ジメトキシ ) − 5 α ,17 β−ジヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストル− 9 −エン− 11 α , β−イル ] ベンズアルデヒド−ジメチルケタール (XIIIa)
100 mlのTHF中の7.6 gのマグネシウムおよび72 gの4−ブロモベンズアルデヒド−ジメチルケタールから調製されたグリニヤール溶液に、−35 ℃において4.5 gの塩化銅 (I) を添加する。それをこの温度において20分間攪拌し、次いで70 mlのTHF中の28 gのエポキシド混合物 (XIIa) の溶液を滴下する。次いで、それを温室に放温し、水性塩化アンモニウム溶液と混合し、ステロイドを酢酸エチルで抽出し、有機相を中性に洗浄し、それを乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物 (XIIIa) を次の工程において直接使用する。
【0051】
段階 5.4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 α , β−イル ] ベンズアルデヒド (IVXa)
75 gの粗生成物 (XIIIa) を250 mlの70%酢酸中に溶解し、アルゴ雰囲気下に50 ℃において2時間攪拌する。それを冷却し、塩化メチレンを添加し、相を分離し、中性に洗浄し、メチル−t−ブチルエーテルを添加し、有機相を真空下に蒸発により濃縮する。小部分のみの11α−ベンズアルデヒドを含有する、24 gの薄黄色粗生成物 (XIVa) が得られる。
【0052】
段階 6.4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド (VIIa)
24 gの粗生成物 (XIVa) を塩化メチレン中に溶解し、t−ブチルメチルエーテルと混合し、真空下に蒸発により濃縮する。この場合において、純粋な11β−ベンズアルデヒド (VIIa) が結晶形態で沈殿し、これを再び酢酸エチルから再結晶化する。
【0053】
融点235〜240 ℃;αD= +209°(CHCl3);1H−NMR:9.97 (s, 1H, CHO), 7.80 (d, 2H, J=8.1, H−3’), 7.38 (d, 2H, J=8.1, H−2’), 5.80 (s, 1H, H−4), 4.45 (d, 1H, J=7.5, H−11), 3.57 (d, 2H, J=9.2, CH2O), 3.42 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 0.51 (s, 3H, H−18)。
【0054】
実施例 2.4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ic)
温室において100 mlのピリジン中の10 gの (VIIb) の溶液に1.75 gのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、この混合物を2時間攪拌する。それを氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、塩化カルシウムで乾燥し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。下記の化合物が得られる:
【0055】
7 gの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム (Ic) [融点196〜198 ℃(EtOH/H2O);αD= +220°(CHCl3);1H−NMR:8.38 (s,1H, NOH), 8.10 (s, 1H, HC=N), 7.47 (d, 2H, J=8.1, H−3’), 7.20 (d, 2H, J=8.1, H−2’), 5.79 (s, 1H, H−4), 4.38 (d, 1H, J=7.3, H−11), 3.58 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.41 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.25 (s, 3H, OCH3), 0.54 (s, 3H, H−18)];および
【0056】
300 mgの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム (Ic) [融点120〜138 ℃ (アセトン/n−ヘキサン);αD= +217°(CHCl3);1H−NMR:9.38 (s, 1H, NOH), 7.88 (d, 2H, J=8.9, H−3’), 7.33 (s, 1H, HC=N), 7.26 (d, 2H, J=8.9, H−2’), 5.79 (s, 1H, H−4), 4.39 (d, 1H, J=7.3, H−11), 3.58 (d, 2H, J=10.5, CH2O), 3.42 (d, 2H, J=10.5, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.26 (s, 3H, OCH3), 0.54 (s, 3H, H−18)。
【0057】
出発化合物の製造
段階 1.3,3,17 β−トリメトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストラ− 5(10),9(11) −ジエン (XIb)
30 ℃〜40 ℃において4時間80 mlのt−ブチルメチルエーテル中に12 gのXIa)、5 mlのヨウ化メチルおよび10 gのカリウムt−ブチラートを攪拌して入れる。水を添加した後、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。化合物 (XIb) をメタノール中で再結晶化する。
融点95〜97 ℃(MeOH);αD= +146°(CHCl3);1H−NMR(δ, ppm):5.52 (m, 1H, H−11), 3.63 (d, 1H, J=10.7Hz, OCH2), 3.38 (s, 3H, CH2OCH3), 3.31 (d, 1H, J=10.7Hz, OCH2), 3.29 (s, 3H, 17β−OCH3), 3.24 (s, 3H, 3−OCH3), 3.23 (s, 3H, 3−OCH3), 0.88 (s, 3H, H−18)。
【0058】
段階 2.17 α− ( メトキシメチル ) − 3,3,17 β−トリメトキシ− 5 α ,10 α−エポキシ−エストル− 9(11) −エンおよび 17 α− ( メトキシメチル ) − 3,3,17 β−トリメトキシ− 5 β ,10 β−エポキシ−エストル− 9(11) −エン (XIIb)
0.3 mlのピリジンおよび0.25 mlのヘキサフルオロアセトン−セスキハイドレートを20 mlの塩化メチレン中の2 gの (XIb) に添加する。温室において、2.5 mlの過酸化水素を滴下し、4時間後、亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させる。エポキシ混合物 (XIIb) を次の段階において直接使用する。
【0059】
段階 3.11 α , β− 4 − [17 α− ( メトキシメチル ) − 3,3,17 β−トリメトキシ− 5 α−ヒドロキシ−エストル− 9 −エン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド−ジメチルケタール (XIIIb)
20 mlのTHF中の2.4 gの4−ブロモベンズアルデヒド−ジメチルケタールおよび0.2 gのマグネシウムから調製されたグリニヤール溶液に、−35 ℃において60 mgの塩化銅 (I) を添加する。それをこの温度において20分間攪拌し、次いで5 mlのTHF中の1 gの (XIIb) の溶液を滴下する。次いで、それを温室に到達させ、水性塩化アンモニウム溶液と混合し、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、それを亜硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。粗生成物 (XIIIb) (1.5 g) を次の工程において直接使用する。
【0060】
段階 4.4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド (VIIb)
1.5 gの粗生成物 (XIIIb) を20 mlのアセトン中に溶解し、180 mgのp−トルエンスルホン酸と混合する。1時間後、それを水性アンモニアで中和し、水で希釈する。この場合において、アルデヒド混合物をアセトンから再結晶化し、沈殿させる。0.7 gの4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド (VIIb) が得られる。融点245〜250 ℃ (アセトン);αD= +193°(CHCl3);1H−NMR:9.97 (s, 1H, CHO), 7.79 (d, 2H, J=8.1, H−3’), 7.37 (d, 2H, J=8.1, H−2’), 5.79 (s, 1H, H−4), 4.44 (d, 1H, J=7.5, H−11), 3.56 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.42 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.41 (s, 3H, OCH3), 3.25 (s, 3H, OCH3), 0.51 (s, 3H, H−18)。
【0061】
実施例 3.4 − [17 β−エトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム (Ie)
1.7 gの (VIIc) を25 mlのピリジン中で温室において250 mgのヒドロキシルアミン塩酸塩とともに1時間攪拌する。次いで、それを100 mlの氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、中性に水で洗浄し、塩化カルシウムで乾燥する。粗生成物 (1.7 g) をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。890 mgの (Ie) が得られる。融点184〜187 ℃ (アセトン/ヘキサン);αD= +214°(CHCl3);1H−NMR:9.10 (s, 1H, CH=N), 7.58 (s, 1H, OH), 7.49 (d, 2H, J=8.4, H−3’), 7.21 (d, 2H, J=8.4, H−2’), 5.78 (s, 1H, H−4), 4.38 (d, 1H, J=6.9, H−11), 3.62 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.40 (s, 3H, OCH3), 3.36 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 1.11 (t, 3H, CH2CH3), 0.54 (s, 3H, H−18)。
【0062】
出発化合物の製造
段階 1.3,3 −ジメトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストラ− 5(10),9(11) −ジエン− 17 β−エトキシメチルエーテル (XIc)
35 ℃において400 mlのトルエン中で4.2 gの (XIa) を15.6 gのカリウムt−ブタノラートおよび76 mlのヨードメタンと14時間反応させる。水を添加した後、相を分離し、有機相を中性の方法で仕上げ、乾燥後、溶媒を真空蒸発させる。粗生成物 (XIc) を精製しないで次の段階において直接使用する。
【0063】
段階 2.3,3 −ジメトキシ− 5 α ,10 α−エポキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストラ− 5(10),9(11) −ジエン− 17 β−エトキシメチルエーテルおよび 3,3 −ジメトキシ− 5 β ,10 β−エポキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) −エストラ− 5(10),9(11) −ジエン− 17 β−エトキシメチルエーテル (XIIc)
0.5 mlのピリジンおよび0.4 mlのヘキサフルオロアセトン−セスキハイドレートを20 mlの塩化メチレン中の3.3 gの (XIc) に添加する。温室において、4.5 mlの過酸化水素を滴下し、4時間後、亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させる。エポキシ混合物 (XIIc) を次の段階において直接使用する。
【0064】
段階 3.4 − [3,3 −ジメトキシ− 17 β−エトキシ− 5 α−ヒドロキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 9 −エン− 11 α , β−イル ] ベンズアルデヒド− 1,1 −ジメチルケタール (XIIIc)
20 mlのTHF中の4.0 gの4−ブロモベンズアルデヒド−ジメチルケタールおよび0.3 gのマグネシウムから調製されたグリニヤール溶液に、−35 ℃において60 mgの塩化銅 (I) を添加する。それをこの温度において20分間攪拌し、5 mlのTHF中の1 gの (XIIc) の溶液を滴下する。次いで、それを温室に到達させ、このバッチを水性塩化アンモニウム溶液で分解し、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、それを硫酸ナトリウムで乾燥し、条件下に蒸発により濃縮する。粗生成物 (XIIIc) (4.5 g) を次の工程において直接使用する。
【0065】
段階 4.4 − [17 β−エトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド (VIIc)
2.8 gの(XIIIc) を40 mlのアセトン中に溶解する。1.0 mlの水を添加した後、1.4 gのp−トルエンスルホン酸を添加し、1時間後、氷水を添加する。この場合において沈殿する (VIIc) を吸引し、乾燥し、アセトン/ヘキサン中で、再びt−ブチルメチルエーテル中で再結晶化させる。
融点164〜167 ℃;αD= +199°(CHCl3);1H−NMR:9.97 (s, 1H, CHO), 7.80 (d, 2H, J=8.1, H−3’), 7.37 (d, 2H, J=8.1, H−2’), 5.79 (s, 1H, H−4), 4.43 (d, 1H, J=7.5, H−11), 3.58 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.41 (m, 2H, CH2O), 3.40 (s, 3H, OCH3), 1.10 (t, 3H, ethyl), 0.51 (s, 3H, H−18)。
【0066】
実施例 4.4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( メトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例2におけるように実施する。
融点90〜95 ℃ (t−ブチルメチルエーテル);αD= +177°(CHCl3);1H−NMR:8.10 (s, 1H, HC=N), 7.60 (s, 1H, NOH), 7.48 (d, 2H, J=8.1, H−3’), 7.20 (d, 2H, J=8.1, H−2’), 5.78 (s, 1H, H−4), 4.36 (d, 1H, J=7.3, H−11), 3.61 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.42 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.26 (s, 3H, OCH3), 1.27 (t, 3H, ethyl), 0.53 (s, 3H, H−18)。
【0067】
実施例 5.4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( エトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例1におけるように実施する。
泡状物 (ヘキサン);αD= +226°(CHCl3);1H−NMR:8.10 (s, 1H, HC=N), 7.70 (s, 1H, NOH), 7.48 (d, 2H, J=8.1, H−3’), 7.20 (d, 2H, J=8.1, H−2’), 5.78 (s, 1H, H−4), 4.38 (d, 1H, J=7.2, H−11), 3.61 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.23 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.26 (s, 3H, OCH3), 1.25 (t, 3H, ethyl), 0.52 (s, 3H, H−18)。
【0068】
実施例 6.4 − [17 β−メトキシ− 17 α− ( イソプロピルオキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例1におけるように実施する。
融点192〜196 ℃分解 (ジエチルエーテル);αD= +215°(CHCl3);1H−NMR:8.10 (s, 1H, HC=N), 8.07 (s, 1H, NOH), 7.47 (d, 2H, J=8.1, H−3’), 7.19 (d, 2H, J=8.1, H−2’), 5.79 (s, 1H, H−4), 4.38 (d, 1H, J=6.6, H−11), 3.62 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.22 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.02 (s, 1H, OH), 1.22 (m, 6H, isopropyl), 0.52 (s, 3H, H−18)。
【0069】
実施例 7.4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( イソプロピルオキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例2におけるように実施する。
融点143 ℃分解 (アセトン/n−ヘキサン);αD= +199°(CHCl3);1H−NMR:8.10 (s, 1H, HC=N), 8.00 (s, 1H, NOH), 7.48 (d, 2H, J=8.4, H−3’), 7.21 (d, 2H, J=8.4, H−2’), 5.79 (s, 1H, H−4), 4.37 (d, 1H, J=6.9, H−11), 3.61 (d, 2H, J=10.5, CH2O), 3.43 (d, 2H, J=10.8, CH2O), 3.26 (s, 3H, OCH3), 1.22 (t, 6H, 6.0 isopropyl), 0.54 (s, 3H, H−18)。
【0070】
実施例 8.4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− ( エチルチオメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例1におけるように実施する。
融点132〜137 ℃ (アセトン);αD= +165°(CHCl3);1H−NMR:8.10 (s, 1H, HC=N), 7.93 (s, 1H, NOH), 7.49 (d, 2H, J=8.4, H−3’), 7.20 (d, 2H, J=8.4, H−2’), 5.79 (s, 1H, H−4), 4.42 (d, 1H, J=7.2, H−11), 2.96 (d, 2H, J=13.2, CH2S), 2.90 (s, 1H, OH), 2.70 (d, 2H, J=12.9, CH2S), 1.29 (t, 3H, 10.2, SCH2CH3), 0.56 (s, 3H, H−18)。
【0071】
実施例 9.4 − [17 β−ヒドロキシ− 17 α− (1,1,1 −トリフルオロエトキシメチル ) − 3 −オキソエストラ− 4,9 −ジエン− 11 β−イル ] ベンズアルデヒド− 1E −オキシム
製造を実施例1におけるように実施する。
融点132〜136 ℃ (ジエチルエーテル);αD= +182°(CHCl3);1H−NMR:8.11 (s, 1H, HC=N), 7.60 (s, 1H, NOH), 7.49 (d, 2H, J=8.4, H−3’), 7.20 (d, 2H, J=8.1, H−2’), 5.79 (s, 1H, H−4), 4.41 (d, 1H, J=7.2, H−11), 3.93 (m, 2H, CH2CH3), 3.82 (d, 2H, J=9.0, CH2O), 3.50 (m, CH2CF3+OH), 0.55 (s, 3H, H−18)。
Claims (8)
- 一般式 (I):
で表わされる4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムを製造する方法であって、式 (IX):
の3,3−ジメトキシ−エストラ−5(10),9(11)−エン−17−オンを不活性溶媒中で活性メチレン試薬で、式 (X):
のスピロエポキシドに変換し、不活性溶媒中でアルカリまたはアルカリ土類アルコラート、アルカリまたはアルカリ土類チオールアルコラートにより、またはトリフルオロアルキルアルコールおよびカリウムt−ブタノラートにより17−スピロエポキシ基を切断した後、これを開環して、式 (XI):
の5α,10α−エポキシ−および5β,10β−エポキシ−17α−メチル−置換エステル−9(11)−エン−3,3−ジメチルケタールから混合物を生成し、これを4−ブロモベンズアルデヒドケタール、マグネシウムおよびCu(I)Clで−35 ℃〜温室の温度において開環して、式 (XIII):
の対応する3,3−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17α−メチル−置換11α,β−ベンズアルデヒドジメチルケタールを形成し、これを酸加水分解して保護基を切り離し、これにより式 (XIV):
の11α,β−ベンズアルデヒド誘導体の混合物を生成し、これから式中R1、R2およびYが上に定義したとおりである、式 (VII) の純粋な11β−ベンズアルデヒドを結晶化により単離し、そしてアルデヒド官能を塩基、好ましくはピリジンの存在下に温室においてヒドロキシルアンモニウム塩により一般式 (I) のE/Z−ベンズアルドキシムの混合物に変換することを特徴とする方法。 - 一般式 (I) のE/Z−ベンズアルドキシムの混合物を再結晶化および/またはクロマトグラフィーにより個々の成分に分離する、請求項1に記載の方法。
- R1がC1−3アルキル基、好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である、請求項1または2に記載の方法。
- R2がC1−3アルキル基、好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- YがO C1−3アルキル基またはS C1−3アルキル基、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ基、またはトリフルオロメトキシ基である、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 下記の化合物を製造する、請求項3〜5のいずれか1項に記載の方法:
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1Z−オキシム、
4−[17β−エトキシ−17α−(メトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(エトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(イソプロピルオキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−メトキシ−17α−(イソプロピルオキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシム、
4−[17β−ヒドロキシ−17α−(エチルチオメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−1E−オキシムおよび
4−{17β−ヒドロキシ−17α−(1,1,1−トリフルオロエトキシメチル)−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル}ベンズアルデヒド−1E−オキシム。 - 式中R1がCnF2n+1基であり、ここでnは1、2または3であり、そしてR2、X およびYが請求項1において定義したとおりである、式 (I) の化合物。
- 式中YがOCH2 CnF2n+1基であり、ここでnは1、2または3であり、そしてR1、R2およびXが請求項1において定義したとおりである、式 (I) の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10056675A DE10056675A1 (de) | 2000-11-10 | 2000-11-10 | Verfahren zur Herstellung von 4-(17alpha-Methylsubstituierten 3-Oxoestra-4,9-dien-11ß-yl)-benzaldehyd-(1E oder 1Z)-oximen |
PCT/DE2001/004217 WO2002038581A2 (de) | 2000-11-10 | 2001-11-09 | Verfahren zur herstellung von 4-(17alpha-substituierten-methyl) 3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1e oder 1z)-oximen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004513178A true JP2004513178A (ja) | 2004-04-30 |
JP2004513178A5 JP2004513178A5 (ja) | 2008-11-27 |
JP4331478B2 JP4331478B2 (ja) | 2009-09-16 |
Family
ID=7663440
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002541113A Expired - Fee Related JP4331478B2 (ja) | 2000-11-10 | 2001-11-09 | 4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシム |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7268241B2 (ja) |
EP (1) | EP1339733B1 (ja) |
JP (1) | JP4331478B2 (ja) |
AT (1) | ATE404579T1 (ja) |
AU (1) | AU2002216910A1 (ja) |
DE (2) | DE10056675A1 (ja) |
ES (1) | ES2311559T3 (ja) |
NO (1) | NO325338B1 (ja) |
WO (1) | WO2002038581A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009534345A (ja) * | 2006-04-18 | 2009-09-24 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 4−[17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド(E)−オキシム(アソプリスニル)の調製方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090054387A1 (en) | 2006-04-18 | 2009-02-26 | Detlef Grawe | Method for preparing 4-[17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyde (E)-oxime (asoprisnil) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE289539C (ja) * | ||||
DD289539A5 (de) * | 1989-10-12 | 1991-05-02 | Zi F. Mikrobiologie U. Experimentelle Therapie,De | Verfahren zur herstellung von 11 beta-(4-acetylphenyl)-17alpha-alkoxy-methyl-estra-4,9-dien-3-onen |
DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
2000
- 2000-11-10 DE DE10056675A patent/DE10056675A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-11-09 JP JP2002541113A patent/JP4331478B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-09 WO PCT/DE2001/004217 patent/WO2002038581A2/de active IP Right Grant
- 2001-11-09 AT AT01993607T patent/ATE404579T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-09 US US10/416,234 patent/US7268241B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 ES ES01993607T patent/ES2311559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 DE DE50114228T patent/DE50114228D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 EP EP01993607A patent/EP1339733B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-09 AU AU2002216910A patent/AU2002216910A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-09 NO NO20032079A patent/NO325338B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009534345A (ja) * | 2006-04-18 | 2009-09-24 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 4−[17β−メトキシ−17α−メトキシメチル−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド(E)−オキシム(アソプリスニル)の調製方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20032079D0 (no) | 2003-05-09 |
NO325338B1 (no) | 2008-03-31 |
US20040063172A1 (en) | 2004-04-01 |
DE50114228D1 (de) | 2008-09-25 |
JP4331478B2 (ja) | 2009-09-16 |
AU2002216910A1 (en) | 2002-05-21 |
WO2002038581A3 (de) | 2002-09-12 |
DE10056675A1 (de) | 2002-05-16 |
EP1339733B1 (de) | 2008-08-13 |
WO2002038581A2 (de) | 2002-05-16 |
EP1339733A2 (de) | 2003-09-03 |
US7268241B2 (en) | 2007-09-11 |
ATE404579T1 (de) | 2008-08-15 |
NO20032079L (no) | 2003-05-09 |
ES2311559T3 (es) | 2009-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2653552C (en) | Industrial process for the synthesis of 17.alpha.-acetoxy-11.beta.-[4-(n,n-dimethyl-amino)-phenyl]-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione and new intermediates of the process | |
KR102527821B1 (ko) | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 | |
RU2152952C2 (ru) | Производные 11,21-бисфенил-19-норпрегнана, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
WO1983003099A1 (en) | 3-keto-delta 4,9-19-norsteroids | |
CA2090584C (fr) | Steroides comportant en position 17 un radical methylene lactone, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
DK167766B1 (da) | 17beta-(cyclopropyloxy(thio))-androst-5-en-3beta-ol- og -4-en-3-on-forbindelser og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
JP6796366B2 (ja) | 酢酸ウリプリスタルおよびその4’−アセチル類似体の合成のための工業プロセス | |
US20030060646A1 (en) | Process for preparing17alpha-acetoxy-11beta-[4-n,n(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene -3,20-dione, intermediates useful in the process , and processes for preparing such intermediates | |
JP4331478B2 (ja) | 4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシム | |
JP3135564B2 (ja) | 11β―置換16α,17α―メチレン―エストラ―4,9―ジエン―3―オン | |
JP2509467B2 (ja) | 3−アルコキシ−18−メチル−3,5−エストラジエン−17−オン | |
JP4263478B2 (ja) | 4−(17α−置換−3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシムの製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041108 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080708 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20081008 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090113 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090213 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090519 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090618 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120626 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |