JP3135564B2 - １１β―置換１６α，１７α―メチレン―エストラ―４，９―ジエン―３―オン - Google Patents

１１β―置換１６α，１７α―メチレン―エストラ―４，９―ジエン―３―オン

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JP3135564B2 JP02510808A JP51080890A JP3135564B2 JP 3135564 B2 JP3135564 B2 JP 3135564B2 JP 02510808 A JP02510808 A JP 02510808A JP 51080890 A JP51080890 A JP 51080890A JP 3135564 B2 JP3135564 B2 JP 3135564B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ｉ ［式中R1はメチル基またはエチル基を表わし、 R2は水素、それぞれ炭素原子数１〜６の炭素鎖を有する
アルキル基、アルコキシメチル基、アルカノイル基、ア
ルコキシカルボニル基、２−メトキシエチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基、２−アルカノイルオキシエチル基
（アルカノイル＝C1〜C4）または炭素原子数１〜４のア
ルキル基を有するトリアルキルシリル基を表わし、 R3はビニル基、C1〜C6アルキル基またはパラ置換基とし
て−OCH3、−SCH3、−Ｎ（CH3）２、−NHCH3、−CN、−
CHO、CH3CO、CH3CHOHまたはCH2OHを有するパラ置換フェ
ニル基を表わし、 R6は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わし、ならびに Ｘは酸素原子、ヒドロキシ−またはメトキシイミノ基NO
HないしはNOCH3または２または３個の成環炭素原子を有
する環状チオケタールを表わす］で示される11β−置換
16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
ンに関する。
殊に望ましくは、本発明による化合物は −17β−エトキシ−11β−（４−メトキシフェニル）−
16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
ン、 −11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−メト
キシ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−
３−オン、 −11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−エト
キシ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−
３−オン、 −17β−ブチルオキシ−11β−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエ
ン−３−オン、 −11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−
16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
ン、 −11β−（４−アセチルフェニル）−17β−エトキシ−
16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
ン、 −11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ブチルオキ
シ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３
−オン、 −11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヘキシルオ
キシ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−
３−オン、 −11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシエ
チルオキシ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジ
エン−３−オン、 −11β−（４−ホルミルフェニル）−17β−メトキシ−
16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
ン、 −17β−エトキシ−11β−（４−ホルミルフェニル）−
16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
ン、 −17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シロキシ）−11β−
（４−メトキシフェニル）−16α,17α−メチレン−エ
ストラ−4,9−ジエン−３−オン、 −11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−（ジ
メチル−ｔ−ブチル−シロキシ）−16α,17α−メチレ
ン−エストラ−4,9−ジエン−３−オン、 −11β−（４−アセチルフェニル）−17β−（ジメチル
−ｔ−ブチル−シロキシ）−16α,17α−メチレン−エ
ストラ−4,9−ジエン−３−オン、 −17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）
−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−
オン、 −11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒド
ロキシ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン
−３−オン、 −11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ
−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−
オン、 −17β−アセトキシ−11β−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン
−３−オン、 −17β−アセトキシ−11β−（４−アセチルフェニル）
−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−
オン、 −11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−メト
キシメチル−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジ
エン−３−オン、 −11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシメ
チル−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−
３−オン、 −11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−メト
キシ−16β−メチル−16α,17α−メチレン−エストラ
−4,9−ジエン−３−オンならびに −11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−
16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
ンである。
一般式Ｉで示される化合物は、ゲスターゲン活性を発
揮することなく、ゲスターゲンレセプターに対して強い
親和力を有する。上記化合物は、プロゲステロンの競合
的拮抗薬（アンチゲスターゲン）であり；妊娠の維持に
必要なプロゲステロンをレセプターから排除するので、
流産惹起のためおよび分娩の誘発のために適当である。
上記適用のほか、本発明による化合物は子宮内膜症、
月経困難症および内分泌ホルモン依存性腫瘍、たとえば
乳癌および髄膜腫の治療のために使用することができ
る。
アンチゲスターゲン作用の特徴を示すためには、該物
質の動物実験で確かめた流産作用が使用される。この目
的のために、体重180g〜200gの雌の妊娠ラッテ（スペル
ミン検出陽性＝１妊娠日）に、５〜８妊娠日目に試験化
合物を落花生油に懸濁させて表下注射した。20妊娠日目
の解剖後に子宮を調べた。その際、妊娠した雌の数およ
び妊娠動物あたりの平均胎児数を確認した。抑制効果は
次のように計算した： Ｘ＝妊娠した雌の数 ｎ＝雌の総数 ｖ＝実験グループ ｋ＝対照グループ 一般式Ｉで示される本発明による化合物は、医薬製剤
の形で使用することができる。製剤の製造は、自体公知
の方法により生薬を、経腸、経皮または非経口的適用に
適当な有機または無機の不活性担体物質と混合すること
によって行なわれる。
記載した適応症に対し本発明による化合物の用量は１
日あたり１〜1000mgである。
一般式Ｉで示される化合物は本発明により、一般式XI ［式中R1は水素原子またはメチル基を表わし、 R4およびR5はそれぞれメチル基またはエチル基を表わす
かまたは一緒になってエチレン−または2,2−ジアルキ
ルプロピレン基、殊に2,2−ジメチルプロピレン基を表
わし、ならびに R2′およびR3′は式ＩにおけるR2およびR3と同じものを
表わし、その際場合により存在するケト基は保護されて
いる］で示される化合物を、水と混じる溶媒中での酸処
理によって一般式Ｉで示される11β−置換16α,17α−
メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オンに変え、
ならびにこれを場合により引き続きオキシム化、チオケ
タール化またはアシル化によって一般式Ｉで示される他
の化合物に誘導体化することによって製造される。
酸処理のための酸としては、たとえば含水酢酸、ｐ−
トルオールスルホン酸、または塩酸、硫酸、リン酸また
は過塩素酸のような鉱酸が使用され、溶媒としては含水
メタノール、エタノールまたはアセトンが使用される。
場合により、酸処理の間、60〜70℃に加熱される。
もう１つの誘導体化は、３位のオキシム化またはチオ
ケタール化により、17β−ヒドロキシ基の存在する場合
には、場合により、該ヒドロキシ基のアシル化によって
行なわれ、その際一般式Ｉで示される本発明による他の
化合物が生成する。
場合により、それに必要な17β−ヒドロキシ化合物
は、相応するシリルアルキルエーテルをメタノール中で
ピリジニウムトシレートでけん化することによって製造
される。
チオケタール化は、三フッ化ホウ素のようなルイス酸
の存在でエタンジチオールまたはプロパンジチオールを
用いて行なわれる。
オキシム化は、アルコール溶液中でNa2CO3、K2CO3、
稀NaOHまたはKOHのような塩基の存在でヒドロキシルア
ミン塩酸塩またはメトキシアミン塩酸塩を用いて行なわ
れる。
17β−OH基のアシル化は、触媒量のピリジン塩基、た
とえばピリジン自体または４−（ジメチルアミノ）−ピ
リジンの存在で相応する酸無水物または酸塩化物を用い
て行なわれる。
本発明により使用される一般式XIで示される出発物質
の製造は下記式によって行なわれる： 所望の17−置換基により ａ） 一般式IIで示される３−メトキシ−ゴナ−1,3,5
（10）−トリエン−17−オンを、触媒量の酸の存在でア
ルコールを用いて一般式IIIで示される17−ケタールに
変え、 ｂ） このケタールを120℃〜180℃で熱分解により一般
式IVで示される17−アルキルエノールエーテルに変換す
るか、または ｂ′） 一般式IIで示される３−メトキシ−ゴナ−1,3,
5（10）−トリエン−17−オンを塩基の存在でトリアキ
ルシリルハロゲニドまたは−トリフルオロメタンスルホ
ネートで直接に一般式IV（式中R2はトリアルキルシリル
を表わす）で示されるシリルエノールエーテルに変え、 ｃ） 17−エノールエーテルをシモンズ・スミス反応に
より一般式Ｖで示される16α,17α−メチレン化合物に
変換し、 ｄ） 16α,17α−メチレン化合物をバーチ還元により
一般式VIで示される３−エノールエーテルに還元し、 ｅ） ３−エノールエーテルVIから含水有機溶媒中で触
媒量の酸を用いて一般式VIIで示される３−ケト−５（1
0）化合物を製造し、 ｆ） ３−ケト−５（10）化合物VIIを臭素化／脱臭素
化水素によって一般式VIIIで示される16α,17α−メチ
レン−エストラ−4,9−ジエン−３−オンに変換し、 ｇ） 16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−
３−オンVIIIを、触媒量の酸の存在でアルコールと接触
させることによって一般式IX（式中R4＝R5＝CH3、C
2H5）で示されるケタールまたは２または3C成環原子を
有する環状ケタールに変え、 ｈ） このケタールIXからエポキシ化によって一般式Ｘ
で示される５α,10α−エポキシドを製造しかつ ｉ） ５α,10α−エポキシドCuI塩の存在でハロゲン化
アリールマグネシウムを用い反応温度−30℃〜＋30℃で
一般式XIで示される11β−アリール−16α,17α−メチ
レン化合物にアリール化する。
望ましくは工程ａ）においてアコールとしてメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノ
ール、ヘキサノール、エチレングリコールモノメチルエ
ーテルおよび酢酸モノグリコールエステルが使用され、
酸として硫酸およびＰ−トルオールスルホン酸が使用さ
れ、反応はギ酸トリメチルエステルおよびギ酸トリエチ
ルエステルのような脱水剤の存在ならびに塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゾール、トルオール、キシロー
ルまたはメシチレンのような溶媒の添加下に実施され
る。工程ｂ）においては熱分解は場合によりｐ−トルオ
ールスルホン酸、硫酸のような酸またはKHSO4の添加下
ならびにトルオールまたはメシチレンのような高沸点共
留剤の添加下に実施され、その際溶媒は場合により減圧
下に連続的に除去される。
最初の両反応工程に対し方法ｂ′）を選択する場合、
つまり一般式IVの化合物中にトリアルキルシリル基が存
在するようにする場合には、とくにトリアルキルシリル
ハロゲニドとしてトリメチルシリル−またはジメチル−
ｔ−ブチルシリルがクロリド、ブロミドまたはヨージド
の形で使用され、その際反応に好都合なトリアルキルシ
リルヨージドはトリアルキルシリルクロリドとNaIから
その場で製造され、トリアルキルシリルトリフルオロメ
タンスルホネートとしてトリメチル−およびジメチル−
ｔ−ブチルシリルトリフルオロメタンスルホネートが使
用され、塩基としてリチウムジイソプロピルアミドまた
はトリエチルアミン、ピリジンおよびイミダゾールのよ
うなアミンが使用され、その際場合によりジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロ
リドンのような適当な溶媒中で作業される。
工程ｃ）において、シモンズ・スミス反応を、Znまた
はZn/Cu−、Zn/Ag−またはZn/Co対のようなZn遷移金属
対の存在で、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ルまたはジメトキシエタンのようなエーテル、および場
合によりベンゾール、トルオールまたは塩化メチレンの
ような溶媒の添加下に実施される。
工程ｄ）において、バーチ還元のために、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはｔ−ブ
タノールのようなアルコールの添加下に液体アンモニア
中のアルカリ金属またはアルカリ土類金属、たとえばリ
チウム、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムおよび
場合によりジオキサンまたはテトラヒドロフランのよう
な溶媒が使用される。
工程ｅ）において、エノールエーテル脱離のために酸
として酢酸、シュウ酸、ピリジニウムトシレート、ｐ−
トルオールスルホン酸および希硫酸が使用され、含水有
機溶媒として含水アセトン、含水メタノール、または
水、塩化メチレンとｔ−ブタノールからなる混合溶媒が
使用される。
工程ｆ）において、臭素化／脱臭化水素はピリジンヒ
ドロブロミドペルブロミドまたはピリジン中の臭素が使
用される。
工程ｇ）において、３−ケト基のケタール化は、ギ酸
トリメチル−またはギ酸トリエチルエステルのような脱
水剤の存在またはクロロホルム、ベンゾールまたはトル
オールのような水共留剤の存在で実施され、アルコール
としてメタノール、エタノール、エチレングリコールま
たは2,3−ジメチルプロパンジオール、ならびに酸とし
てｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸またはピリジニウ
ムトシレートが使用される。17−アルコール官能基は、
ケタール化前にエステルまたはジメチル−ｔ−ブチル−
シリルエーテルの形で保護しなければならない。
工程ｈ）において、エポキシ化は、塩化メチレンまた
はクロロホルム中で、緩衝剤、ならびにNa2HPO4、NaH2P
O4、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3ないしはKHCO3の存在で実施
される。
工程ｉ）においては、グリニャール化は、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような
エーテル中、場合によりベンゾールまたはトルオールの
ような溶解助剤の添加下に実施され、さらにハロゲン化
アリールマグネシウムとしてマグネシウムに対しｐ位に
OCH3−、SCH3−、Ｎ（CH3）２、NHCH3−、CN−、CH3CHO
H−、CH（OR3）（OR4）−またはCH3C−（OR3）（OR4）
基を含有するアリールマグネシウムハロゲニド（ハロゲ
ニド＝ブロミドまたはクロリドである）が使用され、Cu
I塩としてCuCN、CuIおよびCuClが使用される。
下記実施例は本発明の詳説に使用される。
例 １ ａ） 3,17,17−トリメトキシ−エストラ−1,3,5（10）
−トリエン 100mlの三つ口フラスコ中で、３−メトキシ−エスト
ラ−1,3,5（10）−トリエン−17−オン5g（17.5mmo
l）、無水メタノール15ml、ｐ−トルオールスルホン酸
0.35gおよびギ酸トリメチルエステル6mlを、水遮断下に
50℃で約2.5時間撹拌する。反応が行なわれた後、反応
混合物を直接に次の工程に使用するかまたは冷後沈殿を
完全にするためにトリエチルアミンおよびヘキサンを加
える。ヘプタンからの再結晶を繰返した後、5.45g（理
論量の94％）が得られる。融点:104℃〜116℃。
ｂ） 3,17−ジメトキシ−エストラ−1,3,5（10）,16−
テトラエン 3,17,17−トリメトキシ−エストラ−1,3,5（10）−ト
リエンを含有する反応溶液を、不活性ガス下に30〜40分
間140℃〜160℃に加熱する。その際溶媒は徐々に蒸留す
る。最後に、なお２時間真空中この温度で加熱し、得ら
れるエノールエーテルを粗生成物の形で精製せずに次の
工程に使用する。融点:90.5℃〜93℃。IR［cm-1］:161
0,1565,1490（芳香族炭化水素）、1610（エノール、重
なり）。
ｃ） 3,17−ジメトキシ−16α,17α−メチレン−エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン3,17−ジメトキシ−エス
トラ−1,3,5（10）,16−テトラエン10gをトルオール50m
lおよびジメトキシエタン40mlに溶かし、Zn/Cu触媒20g
の添加後まず僅かに加温しながら引き続きヨウ化メチレ
ン15mlを不活性ガス雰囲気中で強力な撹拌下に加える。
その際ヨウ化メチレン添加は、反応温度が50℃を越えな
いようにして行なわれる。発熱反応が停止した後、50℃
で４時間撹拌し、引き続き触媒を濾別する。濾液に塩化
アンモニウム水溶液を加え、ステロイドをトルオールで
抽出する。トルオール抽出物を濃縮した後、残留物を塩
基性酸化アルミニウムでのベンゾール/n−ヘキサン混合
物（1:1）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
り分離する。
濃縮した後に得られる粗生成物をヘキサンから晶出さ
せる。16α,17α−メチレン化合物6.5gが得られる。融
点:128℃〜130℃、［α］Ｄ＝93.5゜。
ｄ） 3,17−ジメトキシ−16α,17α−メチレン−エス
トラ−2,5（10）−ジエン テトラヒドロラン175mlと液体アンモニア500mlの溶液
に、保護ガス下−50℃で、小立方体に細断したナトリウ
ム10gを慎重に加える。ナトリウムが溶解した後に、ｔ
−ブタノール70mlを添加し、引き続き3,17−ジメトキシ
−16α,17α−メチレン−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン10gを含有するテトラヒドロフラン溶液75mlを徐々
に滴加する。次いで、約−33℃で４時間撹拌し、その後
メタノール約10mlを加える。その際場合によりなお青色
溶液を脱色する。アンモニアを蒸発させ、水でステロイ
ドを沈殿させる。焼結多孔板を用いて濾過および乾燥し
た後、16α,17α−メチレンエノールエーテル10gが得ら
れ、これはメタノールから晶出させることができる。融
点:136℃〜139℃、IR［cm-1］:1670および1695（エノー
ルエーテル）。
ｅ） 17β−メトキシ−16α,17α−メチレン−エスト
ラ−５（10）−エン−３−オン 3,17−ジメトキシ−16α,17α−メチレン−エストラ
−2,5（10）−ジエン10gを80％の含水アセトン165mlに
懸濁させ、強力な撹拌下に25％の硫酸0.2mlを加える。
引き続き、撹拌しながら水浴（60℃）上で、すべてのス
テロイドが溶解するまで（約30分）加熱する。その後、
室温に冷却し、なお１時間後撹拌する。反応が行なわれ
た後、ステロイドを水の添加によって沈殿させ、分離
し、乾燥する。結晶性16α,17α−メチレン化合物9.5g
が得られ、これを再結晶せずに次の工程に使用した。IR
［cm-1］:1705（３−ケトン）。
ｆ） 17β−メトキシ−16α,17α−メチレン−エスト
ラ−4.9−ジエン−３−オン 17β−メトキシ−16α,17α−メチレン−エストラ−
５（10）−エン−３−オン（粗生成物）9.5gをピリジン
130mlに溶かし、引き続き冷却下（−５℃）にピリジン
ヒドロブロミドペルブロミド11.5gを５分間に加える。
次いで、冷却を行ない、徐々に室温に昇温した反応溶液
を約30分撹拌し、引き続きメチルブテン3mlを加え、そ
の際過剰の臭素化剤が消費される。次に、室温で４時間
撹拌し、その後氷水中へ撹拌混入する。その際ステロイ
ドは油状結晶性の形で沈殿する。完全な晶出のために、
冷蔵庫中で16時間保存し、ステロイドを焼結多孔板を通
して濾過する。結晶性粗生成物8gが得られる。濾液か
ら、塩化メチレンで抽出し、中性酸化アルミニウムでの
ベンゾール／酢酸エステル（20:1〜9:1）を用いるクロ
マトグラフィーにより分離した後、なおジエンオン約1g
を得ることができ、このものはアセトン/n−ヘキサンか
ら晶出させることができる（総収量9g）。融点:117〜12
1℃、［α］Ｄ＝−203゜。
ｇ） 3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシ−16α,
17α−メチレン−エストラ−５（10）,9（11）−ジエン 17β−メトキシ−16α,17α−メチレン−エストラ−
4,9−ジエン−３−オン8g（結晶性粗生成物）をベンゾ
ール100mlに溶かし、グリコール6.8mlおよびｐ−トルオ
ールスルホン酸0.2gを加え、強力な撹拌下に２時間水分
離器をつけて煮沸する。引き続き、冷却した溶液を重炭
酸ナトリウムの飽和溶液中へ撹拌混入し、ステロイドを
ベンゼンで抽出する。濃縮した後得られる残留物をエー
テル/n−ヘキサンから晶出させる。その際ケタール7gが
得られる。融点:79℃〜84℃、［α］Ｄ＝220.6゜。
ｈ） 3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシ−16α,
17α−メチレン−５α,10α−オキシド−エストラ−９
（11）−エン （粗生成物）3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキ
シ−16α,17α−メチレン−エストラ−５（10）,9（1
1）−ジエン9g、無水Na2PHO42gおよびNa2CO3 1gを塩化
メチレン45mlに懸濁させた。室温で撹拌しながら30％の
H2O27.25mlを加え、最後に抱水クロラール1.25mlを加え
る。次に、室温で20時間撹拌し、それに引き続いて炭酸
ナトリウム水溶液を加え、ステロイドを塩化メチレンで
抽出する。有機相を炭酸ナトリウム溶液でなお２回洗浄
し、最後に水で洗浄し、引き続き乾燥し、濃縮する。油
状残留物を塩基性Al2O3でのベンゾール／酢酸エステル
（20:1〜9:1）を用いるクロマトグラフィーにより分離
する。５α,10α−エポキシド6.6gが油状物の形で得ら
れる。
ｉ） 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−3,3−
エチレンジオキシ−17β−メトキシ−16α,17α−メチ
レン−エストル−９−エン−５α−オール マグネシウム0.96g、テトラヒドロフラン5ml、ジブロ
ムメタン0.05mlおよびｐ−ブロム−ジメチルアミノベン
ゼン8.4gから調製した、テトラヒドロフラン55ml中のグ
リニャール溶液30mlを約−15℃に冷却し、CuCl0.25を加
える。15分後冷時に、テトラヒドロフラン10mlに溶解し
た3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシ−16α,17α
−メチレン−５α,10α−オキシド−エストル−９（1
1）−エン約2.34gを滴加する。その後、徐々に室温に昇
温させる。１時間後に、すべての出発物質が反応した。
塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドをエーテル
で抽出する。有機相を水で洗浄し、引き続き乾燥し、濃
縮する。塩基性酸化アルミニウムでのクロマトグラフィ
ー（溶離はベンゾール／酢酸エステル（20:1〜9:1）を
用いて行なう）後に、11β−ジメチルアミノフェニル化
合物2.29gが得られ、このものはメタノールから晶出さ
せることができる。融点:151℃〜156℃、［α］Ｄ＝43.
6゜。
ｊ） 11β−（ジメチルアミノフェニル）−17β−メト
キシ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−
３−オン 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−3,3−エチ
レンジオキシ−17β−メトキシ−16α,17α−メチレン
−エストル−９−エン−５α−オール0.4gを70％の含水
酢酸7mlに溶かし、水浴温度60℃で１時間撹拌下に加熱
する。反応が行なわれた後、酸を中和するため若干のア
ンモニアを含有する冷水中へ撹拌混入する。沈殿した生
成物を分離し、中性酸化アルミニウムでの、ベンゾール
／酢酸エステル混合物（10:1）を用いるクロマトグラフ
ィーにより分離する。メタノール／水から晶出させた
後、ジメチルアミノフェニル化合物0.3gが得られる。融
点:87℃〜91℃、［α］Ｄ＝292.5゜。
例 ２ 反応生成物ａ〜ｈの製造は例１と類似に行なう。
ａ） 3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシ−16α,
17α−メチレン−11β−［４−（２′−メチル−１′,
3′−ジオキソラン−２′−イル）フェニル］−エスト
ル−９−エン−５α−オール テトラヒドロフラン5ml中のマグネシウム削りくず0.7
2gの懸濁液に、ジブロムメタン0.05mlを加え、アルゴン
下に引き続いてｐ−ブロム−（２′−メチル−１′,3′
−ジオキソラン−２′−イル）−ベンゼン7.35gを含有
するテトラヒドロフラン溶液7.35gを、内温が45℃を上
廻らないように加える。開始相中で僅かに加熱し、グリ
ニャール反応が開始した後、温度をハロゲン化アリール
の添加によって制御する。添加を行なった後、なお２時
間45℃で撹拌する。こうして調製したグリニャール溶液
から37mlを取出し、冷却（−５℃〜−15℃）下にCuCl
0.15gを加える。この温度を維持して15分間撹拌し、次
いで冷時にテトラヒドロフラン10ml中の3,3−エチレン
ジオキシ−17β−メトキシ−16α,17α−メチレン−５
α,10α−オキシド−エストル−９（11）−エンの溶液
（1h）を、温度が著しくは発熱しないように加える。反
応が行なわれた後、塩化アンモニウム水溶液を加え、ス
テロイドをエーテルで抽出する。濃縮した後、残留物を
塩基性酸化アルミニウムでのベンゾール／酢酸エステル
（20:1〜9:1）を用いるクロマトグラフィーにより分離
する。11β−アリール化合物1.5gが得られ、これはエー
テル/n−ヘキサンから晶出させることができる。融点:1
37℃〜144℃、［α］Ｄ＝31.2゜。
ｊ） 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキ
シ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３
−オン 3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシ−16α,17α
−メチレン−11β−［４−（２′−メチル−１′,3′−
ジオキソラン−２′−イル）−フェニル］−エストル−
９−エン−５α−オール0.45gを70％の酢酸10mlに溶か
し、水浴上で60℃で約１時間撹拌する。反応が行なわれ
た後、溶液を冷時に水を加える。その際ステロイド0.3g
が無定形結晶性の形で沈殿する。塩基性酸化アルミニウ
ムでのベンゾール／酢酸エステル（20:1）を用いるクロ
マトグラフィー後に4,9−ジエン0.2gが得られ、このも
のはメタノール／水から晶出させる。融点:84℃〜87
℃、［α］Ｄ＝279.2゜。
例 ３ 反応生成物ａ〜ｈの製造を例１と類似に行なう。
ｉ） 11β−［４−（ジエトキシメチル）−フェニル］
−3,3−エチレンジオキシ−17−メトキシ−16α,17α−
メチレン−エストル−９−エン−５α−オール マグネシウム削りくず0.72g、ｐ−ブロム−ジエトキ
シメエチルベンゼン7ml（8.85g、30mmol）からテトラヒ
ドロフラン60mlおよびジブロムエタン0.05ml中45℃の最
高温度で調製したｐ−ジエトキシメチルフェニルマグネ
シウムブロミド溶液30ml（15mmol）を、ドライアイスを
用いて約−15℃に冷却し、CuCl 0.2gを加える。15分撹
拌した後冷時に、テトラヒドロフラン10mlに溶かした3,
3−エチレンジオキシ−17β−メトキシ−16α,17α−メ
チレン−５α,10α−オキシド−エストル−９（11）−
エン1g（油状物;2.79mmol）を滴加する。引き続き、水
分遮断下に１時間撹拌する。その際溶液は室温に昇温す
る。次に、塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイド
をエーテルで抽出する。抽出物を濃縮した後、残留物を
塩基性酸化アルミニウムでのベンゾール／酢酸エステル
（10:1）を用いるクロマトグラフィーにより分離する。
目的化合物0.65gが油状物の形で単離する。IR［cm-1］:
1600（芳香族炭化水素）、3500（OH、会合）。
ｊ） 11β−（４−ホルミルフェニル）−17β−メトキ
シ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３
−オン 11β−［４−（ジエトキシメチル）−フェニル］−3,
3−エチレンジオキシ−17β−メトキシ−16α,17α−メ
チレン−エストル−９−エン−５α−オール0.6gを70％
の含水酢酸10mlに溶かし、水浴上70℃で約２時間加熱す
る。次に、水および若干のアンモニアの添加によりステ
ロイドを沈殿させる。単離した粗生成物を中性の酸化ア
ルミニウムでのベンゾール／酢酸エステル（10:1）を用
いるフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。
目的化合物0.41gが得られ、これはエーテルまたはアセ
トニトリルから晶出させることができる。融点:196℃〜
199.5℃、［α］D:315.9゜。
例 ４ 反応生成物ａ〜ｈの製造を例１と類似に行なう。
ｉ） 3,3−エチレンジオキシ−11β−（４−ホルミル
フェニル）−17β−メトキシ−16α,17α−メチレン−
エストル−９−エン−５α−オール 上記のグリニャール生成物（例3i）をシリカゲル（分
取板、展開剤ベンゾール／酢酸エステル5:1）により精
製する実験の際にジエチルアセテートが脱離して11β−
（４−ホルミルフェニル）−３−ケタールが生じ、これ
はアセトンまたはメタノールから晶出させることができ
る。融点:184℃〜187℃、［α］Ｄ＝−198.6゜。
例 ５ ａ） 17,17−ジエトキシ−３−メトキシ−エストラ−
1,3,5（10）−トリエン ３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−1
7−オン5gを無水エタノール、ベンゾール15mlおよびギ
酸トリエチルエステル6mlに溶かし、ｐ−トルエンスル
ホン酸0.35gの添加後50℃で2.5時間撹拌する。反応の行
なわれた後、反応混合物を直接に次の工程に使用するか
または炭酸ナトリウム溶液中へ撹拌混入し、ステロイド
をベンゾールで抽出する。抽出物を蒸発乾固し、エタノ
ールから晶出させる。その際ジエチルケタール4.8gが得
られる。融点:93℃〜97℃。
ｂ） 17β−エトキシ−３−メトキシ−エストラ−1,3,
5（10）−テトラエン 17,17−ジエトキシ−３−メトキシ−エストラ−1,3,5
（10）−トリエン5gをメシチレン20mlに溶かし、KHSO
40.3gの添加後不活性ガス下に30分〜40分間140℃〜160
℃に加熱する。その際溶剤が徐々に蒸留する。次いで、
真空中でなお２時間この温度で加熱し、残りの溶剤を蒸
留する。残留物を、油状物の形で精製せずに次の工程に
使用する。IR［cm-1］:1500,1575,1620（芳香族化合
物）;1620（エノールエーテル重なり）。
ｃ） 17β−エトキシ−３−メトキシ−16α,17α−メ
チレン−エストラ−1,3,5（10）−トリエン 17β−エトキシ−３−メトキシ−エストラ−1,3,5（1
0）,16−テトラエン2.5gをベンゾール5mlおよびジメト
キシエタン5mlに溶かし、不活性ガス下にZn/Cu触媒（Le
Goff）5gを加える。この反応混合物に、温和な加熱お
よび強力な撹拌下に引き続きヨウ化メチレン4.5mlおよ
びベンゾール4mlからなる溶液を、反応温度が50℃を上
廻らないように滴加する。発熱反応が停止した後（場合
により添加の際に加熱浴を除かねばならない）、50℃で
４時間撹拌し、引き続き触媒を濾別する。濾液に塩化ア
ンモニウム水浴液を加え、ステロイドをベンゾールで抽
出する。ベンゾール抽出物を濃縮した後、残留物を中性
酸化アルミニウムでのベンゾール/n−ヘキサン（1:1）
を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離す
る。16α,17α−メチレン化合物1.7g（理論量の65％）
が得られ、これはメタノールから再結晶することができ
る。融点:89℃〜91.5℃、［α］Ｄ＝84゜。
ｄ） 17β−エトキシ−３−メトキシ−16α,17α−メ
チレン−エストラ−2,5（10）−ジエン 製造は例1dに応じて行なった。半結晶性の粗生成物を
直接に次の工程に使用した。
ｅ） 17β−エトキシ−16α,17α−メチレン−エスト
ル−５（10）−エン−３−オン 製造は例1eに応じて行なった。
融点（メタノール）:94℃〜96℃、［α］Ｄ＝174゜。
ｆ） 17β−エトキシ−16α,17α−メチレン−エスト
ラ−4,9−ジエン−３−オン 製造は例1fに応じて行なった。
融点（エーテル／ヘキサン）:104.5℃〜106.5℃、
［α］Ｄ＝−160゜。
ｇ） 17β−エトキシ−3,3−エチレンジオキシ−16α,
17α−メチレン−エストラ−５（10）,9（11）−ジエン 製造は例1gに応じて行なった。
融点（ヘキサン）:117.5℃〜118℃、［α］Ｄ＝207
゜。
ｈ） 17β−エトキシ−3,3−エチレンジオキシ−16α,
17α−メチレン−５α,10α−オキシド−エストル−９
（11）−エン 17β−エトキシ−3,3−エチレンジオキシ−16α,17α
−メチレン−エストル−５（10）,9（11）−ジエン6g、
無水のNa2HPO42gおよびNa2CO31gを塩化メチレン30mlに
懸濁させ、撹拌しながら室温で30％のH2O23.5mlを加
え、最後に抱水クローラル1gを加える。次に室温で20時
間撹拌し、引き続き炭酸ナトリウム水溶液を加え、ステ
ロイドを塩化メチレンで抽出する。有機相を炭酸ナトリ
ウム溶液でなお２回洗浄し、最後に水で洗浄し、引き続
き乾燥し、濃縮する。徐々に結晶する粗生成物0.074gが
得られ、これはヘキサンから再結晶することができる。
融点:160℃〜170℃。
ｉ） 17β−エトキシ−3,3−エチレンジオキシ−11β
−（４−メトキシフェニル）−16α,17α−メチレン−
エストル−９−エン−５α−オール マグネシウム削りくず0.48gおよび４−ブロムアニソ
ール2.36mlをテトラヒドロフラン20ml中で35℃で反応さ
せることによって製造した４−メトキシフェニルマグネ
シウムブロミド溶液から20mlを取り出し、アルゴン下に
−５℃〜−15℃に冷却しながらCuCl 0.1gを加える。冷
時の維持下に15分間撹拌し、次にこれにテトラヒドロフ
ラン3ml中の17β−エトキシ−3,3−エチレンジオキシ−
16α,17α−メチレン−５α,10α−オキシド−エストル
−９（11）−エン1gの溶液を滴加する。引き続き、塩化
アンモニウム水溶液を加え、ステロイドを塩化メチレン
で抽出する。抽出物を濃縮した後、残留物を塩基性塩化
アルミニウム（Greiz−Doelau）でのベンゾール／酢酸
エステル（20:1）を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって分離する。メタノールから再結晶後、11β−
フェニル化合物0.37g（理論量の27％）が得られる。融
点:144℃〜147℃、［α］Ｄ＝180.4゜。
ｊ） 17β−エトキシ−11β−（４−メトキシフェニ
ル）−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−
３−オン 17β−エトキシ−3,3−エチレンジオキシ−11β−
（４−メトキシフェニル）−エストル−９−エン−５α
−オール0.5gを、70％の含水酢酸7mlに溶かし、水浴温
度60℃で約２時間加熱する。反応の行なわれた後、水の
添加によりステロイドを沈殿させ、分離した後、中性酸
化アルミニウムでのベンゾール／酢酸エステル（10:1）
を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって分離す
る。11β−アニシル−4,9−ジエン0.2gが得られ、これ
はメタノールから晶出させることができる。融点73.5℃
〜74.5℃、［α］Ｄ＝210.7゜。
例 ６ 反応生成物ａ〜ｈの製造は例５と類似に行なう。
ｉ） 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−
エトキシ−3,3−エチレンジオキシ−16α,17α−メチレ
ン−エストル−９−エン−５α−オール テトラヒドロフラン10ml中のマグネシウム削りくず0.
48gの懸濁液に、ヨウ化メチル0.05mlを加え、アルゴン
下に引き続きテトラヒドロフラン30ml中のｐ−ブロム−
ジメチルアミノベンゾール4.2gの溶液に加える。その際
温度は50℃を上廻ってはならない。
こうして製造したｐ−ジメチルアミノフェニルマグネ
シウムブロミド溶液から24mlを取り出し、冷却（−15
℃）下にCuCl 0.15gを加える。この温度を維持して約1
5分撹拌し、テトラヒドロフラン4ml中の17β−エトキシ
−3,3−エチレンジオキシ−16α,17α−メチレン−５
α,10α−オキシド−エストル−９（11）−エン含有エ
ポキシド0.75gの溶液を加える。引き続き、約０℃の温
度で４時間撹拌し、その後塩化アンモニウム水溶液を加
え、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出物を濃
縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニウム（Greiz−D
oelau）でのフラッシュクロマトグラフィーによって分
離する。移動相としてベンゾール／酢酸エステル（10:
1）を使用する。11β−ジメチルアミノフェニル化合物
0.3gが得られ、これはメタノールから再結晶することが
できる。融点:117℃〜119℃、［α］Ｄ＝31.8゜。
ｊ） 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−
エトキシ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエ
ン−３−オン 製造は、例１工程ｊに応じて行なう。
融点:84℃〜87℃、［α］Ｄ＝355.7゜。
例 ７ 反応生成物ａ〜ｈの製造は例５と類似に行なう。
ｉ） 17β−エトキシ−3,3−エチレンジオキシ−16α,
17α−メチレン−11β−［４−（２′−メチル−１′,
3′−ジオキソラン−２′−イル）−フェニル］−エス
トル−９−エン−５α−オール テトラヒドロフラン13ml中のマグネシウム削りくず0.
48gの懸濁液に、ヨウ化メチル0.05mlを加え、アルゴン
下に引き続きテトラヒドロフラン27ml中の４−ブロム−
（２′−メチル−1,3−ジオキソラン−２′−イル）−
ベンゾール4.9gの溶液を加える。その際温度は45℃を上
廻ってはならない。マグネシウムの溶解後、４−（２′
−メチル−１′,3′−ジオキソラン−２′−イル）−フ
ェニル−マグネシウムブロミド40mlを取り出し、これに
冷却（−５℃〜−15℃）下にCuCl 0.2gを加える。この
温度を維持して15分撹拌し、次にテトラヒドロフラン5m
l中の17β−エトキシ−3,3−エチレンジオキシ−16α,1
7α−メチレン−５α,10α−オキシド−エストル−９
（10）−エン1.69gの溶液を滴加する。その際反応溶液
は徐々に室温に上昇する。反応の行なわれた後、塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、ステロイドを塩化メチレンで
抽出する。抽出物を濃縮した後、残留物を塩基性酸化ア
ルミニウム（Greiz−Doelau）でのクロマトグラフィー
によって分離する。移動相としてベンゾール／酢酸エス
テル混合物（20:1）を使用する。11β−アセトフェニル
ケタール化合物1.7gが得られ、これはメタノールから再
結晶することができる。
融点:95℃〜97℃、［α］Ｄ＝22.5゜。
11β−（４−アセチルフェニル）−17β−エトキシ−16
α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オン 製造は例２工程ｊに応じて行なう。
融点（メタノール／水）:86℃〜90℃、［α］Ｄ＝280
゜。
例 ８ 反応生成物ａ〜ｈの製造は例５と類似に行なう。
ｉ） 11β−［４−（ジエトキシメチル）−フェニル］
−17β−エトキシ−3,3−エチレンジオキシ−16α,17α
−メチレン−エストル−９−エン−５−オール 17β−エトキシ−3,3−エチレンジオキシ−16α,17α
−メチレン−５α,10α−オキシド−エストル−９（1
1）−エン1g（2.69mmol）を、例３工程ｉと類似に反応
させる。後処理およびクロマトグラフィーによる精製
を、同様に既述したように行なった後、グリニャール生
成物0.9gを油状物の形で単離した。
IR［cm-1］:1600（芳香族化合物）、3500（OH、会
合）。
ｊ） 17β−エトキシ−11β−（４−ホルミルフェニ
ル）−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−
３−オン 製造は例３工程ｊに応じて行なう。
融点:79℃〜84℃、［α］Ｄ＝411.1゜。
例 ９ 反応生成物ａ〜ｈの製造は例５と類似に行なう。
ｉ） 17β−エトキシ−3,3−エチレンジオキシ−16α,
17α−メチレン−11β−ビニル−エストル−９−エン−
５α−オール テトラヒドロフラン中のビニルマグネシウムブロミド
0.5m溶液10mlを−30℃に深冷し、不活性ガス下にCuCl
0.1gを加える。この温度で約15分撹拌し、引き続き17β
−エトキシ−3,3−エチレンジオキシ−16α,17α−メチ
レン−５α,10α−オキシド−エストル−９−エン0.3g
を含有するテトラヒドロフラン溶液5mlを冷時に滴加す
る。次に、最高−15℃で８時間撹拌する。反応の行なわ
れた後、塩化アンモニウム水溶液を加え、ステロイドを
エーテルで抽出する。塩基性酸化アルミニウムでクロマ
トグラフ（溶離剤としてベンゾール／酢酸エステル混合
物（10:1）を使用）分離後、11β−ビニル化合物0.25g
が油状物の形で単離し、これを直接に次の工程に使用す
る。
IR［cm-1］:1625（ビニル）、3500（OH、会合） ｊ） 17β−エトキシ−16α,17α−メチレン−11β−
ビニル−エストラ−4,9−ジエン−３−オン 製造は例１工程ｊに応じて行なう。
1H−NMR［ppm］:5.61（1H、４−エン）、4.95および
4.77（3H、ビニル）、1.14;1.07;1.00（Mev OC2H5）、
1.03（3H、13−Me）、0.6（2H、シクロプロパン） IR［cm-1］:1600および1660（ジエンオン）。
例10 反応生成物ａ〜ｈの製造は例５と類似に行ない、反応
生成物ｉおよびｊの製造は例１と類似に行なう。
ｋ） 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−
エトキシ−3,3−エチレンジチオ−16α,17α−メチレン
−エストラ−4,9−ジエン 11β−（４−ジメチルアミノフェニル−17β−エトキ
シ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３
−オン0.065gをメタノール0.03mlに溶かし、チオグリコ
ール0.03mlおよび三フッ化ホウ素エーテレート0.03mlの
添加後、室温で2.5時間撹拌する。引き続き、水を加
え、ステロイドをエーテルで抽出する。メタノール／水
／アンモニアから沈殿した後、無定形のチオケタール0.
063gが単離する。
融点:109℃〜114℃、［α］Ｄ＝262.6゜。
例11 ａ） 17,17−ジ−ｎ−ブチルオキシ−３−メトキシ−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン ３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−1
7−オン5gを例1aに応じて反応させる。
アルコールとしてｎ−ブタノールを使用する。反応の
行なわれた後、反応混合物を中間後処理なしに直接に次
の工程に使用する。
ｂ） 17−ｎ−ブチルオキシ−３−メトキシ−エストラ
−1,3,5（10）,16−テトラエン ジ−ｎ−ブチルオキシ−３−メトキシ−エストラ−1,
3,5（10）−トリエンの合成の際に得られる反応混合物
にトリエチルアミン3mlを加え、不活性ガス下に30〜40
分、140℃〜160℃に加熱する。その際溶剤が徐々に留出
する。最後に真空中この室温でなお２時間加熱し、残り
の溶剤を除去する。残留物に冷却後重炭酸ナトリウム溶
液を加え、ステロイドをベンゼンで抽出する。塩基性酸
化アルミニウムでのクロマトグラフィー後（溶離剤とし
てベンゼン／ヘキサン使用）、テトラエン3.95g（理論
値の66％）が得られ、このものは油状物の形でさらに処
理する。
IR［cm-1］:1575および1620（芳香族化合物）、1620
（エノールエーテル、重なり）。
ｃ） 17β−ｎ−ブチルオキシ−３−メトキシ−16α,1
7α−メチレン−エストラ−1,3,5（10）−トリエン 製造は例１に応じて行なう。
融点（エタノール）:71℃〜72℃、［α］Ｄ＝80.1
゜。
ｄ） 17β−ブチルオキシ−３−メトキシ−16α,17α
−メチレン−エストラ−2,5（10）ジエン 製造は例1dに応じて行なう。
IR［cm-1］:1680および1700（エノールエーテル）。
ｅ） 17β−ブチルオキシ−16α,17α−メチレン−エ
スト−５（10）−エン−３−オン 製造は例1eに応じて行なう。
IR［cm-1］:1705（３−ケトン）。
ｆ） 17β−ブチルオキシ−16α,17α−メチレン−エ
ストラ−4,9−ジエン−３−オン 製造は例1fに応じて行なう。
IR［cm-1］:1600および1655（ジエンオン）。
ｇ） 17β−ｎ−ブチルオキシ−3,3−エチレンジオキ
シ−16α,17α−メチレン−エストラ５（10）,9（11）
−ジエン 製造は例1gに応じて行なう。
IR［cm-1］：カルボニルなし ｈ） 17β−ｎ−ブチルオキシ−3,3−エチレンジオキ
シ−16α,17α−メチレン−５α,10α−オキシド−エス
トル−９（11）−エン 製造は例1hに応じて行なう。
IR［cm-1］：カルボニルなし ｉ） 17β−ｎ−ブチルオキシ−11β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−3,3−エチレンジオキシ−エスト−
９−エン−５α−オール 製造は例1iに応じて行なう。
融点（メタノール）:147℃〜151℃、［α］Ｄ＝22.3
゜。
ｊ） 17β−ｎ−ブチルオキシ−11β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−16α,17α−メチレン−エストラ−
4,9−ジエン−３−オン 製造は例1jに応じて行なう。
融点（メタノール／水）:63℃〜68℃、［α］Ｄ＝28
3.6゜。
例12 反応生成物ａ〜ｈの製造は例11に応じて行なう。
ｉ） 17β−ブチルオキシ−3,3−エチレンジオキシ−1
6α,17α−メチレン−11β−［４−（２′−メチル−
１′,3′−ジオキソラン−２′−イル）−フェニル］−
エストル−９−エン−５α−オール 製造は例2iに応じて行なう。
融点:77℃〜80℃、［α］Ｄ＝15゜。
ｊ） 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ｎ−ブ
チルオキシ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジ
エン−３−オン 17β−ブチルオキシ−3,3−エチレンジオキシ−16α,
17α−メチレン−11β−［４−（２′−メチル−１′,
3′−ジオキソラン−２′−イル）−フェニル］−エス
トル−９−エン−５α−オール0.39gを70％の含水酢酸1
0mlに溶かし、水浴上60％で約１時間撹拌する。反応の
行なわれた後、溶液に冷時に水を加える。その際ステロ
イドは無定形結晶性の形で沈殿し、焼結多孔板で濾過す
ることができる。塩基性酸化アルミニウムでのベンゾー
ル／酢酸エステル（20:1〜9:1）を用いるクロマトグラ
フィーによる分離後、少量の非極性生成物（11β−（４
−アセチルフェニル）−17β−ブチルオキシ−16α,17
α−メチレン−エストラ−５（10）,9（11）−ジエン−
３−オン）のほかに、メタノール／水を用いる沈殿後に
4,9−ジエン−３−オン約0.25gが無定形粉末の形で得ら
れる。
融点:63℃〜67℃、［α］Ｄ＝171.8゜。
例13 ａ） 17,17−ジ−ｎ−ヘキシルオキシ−３−メトキシ
−エストラ−1,3,5（10）−トリエン ３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン5g
を例1aに応じて反応させる。アルコールとしてｎ−ヘキ
サノールを使用する。反応混合物をあらかじめ後処理せ
ずに次の工程に使用する。
ｂ） ｎ−ヘキシルオキシ−３−メトキシ−エストラ−
1,3,5（10）,16−テトラエン 製造は例1bに応じて行なう。
IR［cm-1］:1575および1620（芳香族炭化水素）、162
0（エノールエーテル、重なり）。
ｃ） 17β−ｎ−ヘキシルオキシ−３−メトキシ−16
α,17α−メチレン−エストラ−1,3,5（10）−トリエン 製造は例1cに応じて行なう。
融点:38℃〜41℃、［α］Ｄ＝67.7゜。
ｄ） 17β−ｎ−ヘキシルオキシ−３−メトキシ−16
α,17α−メチレン−エストラ−2,5（10）−ジエン 製造は例1dに応じて行なう。
IR［cm-1］:1655および1680（エノールエーテル）。
ｅ） 17β−ｎ−ヘキシルオキシ−16α,17α−メチレ
ン−エストル−５（10）−エン−３−オン 製造は例1eに応じて行なう。
IR［cm-1］:1705（Ｃ＝０）。
ｆ） 17β−ｎ−ヘキシルオキシ−16α,17α−メチレ
ン−エストラ−4,9−ジエン−３−オン 製造は例1fに応じて行なう。
融点（メタノール）:57℃〜61℃、［α］Ｄ＝−163.3
゜。
ｇ） 3,3−エチレンジオキシ−17−ｎ−ヘキシルオキ
シ−16α,17α−メチレン−エストラ−５（10）,9（1
1）−ジエン 製造は例1gに応じて行なう。
IR［cm-1］：カルボニルなし。
ｈ） 3,3−エチレンジオキシ−17β−ｎ−ヘキシルオ
キシ−16α,17α−メチレン−５α,10α−オキシド−エ
ストル−９（11）−エン 製造は例1hに応じて行なう。
IR［cm-1］：カルボニルなし。
ｉ） 17β−ｎ−ヘキシルオキシ−3,3−エチレンジオ
キシ−16α,17α−メチレン−11β−［４−（２′−メ
チル−１′,3′−ジオキソラン−２′−イル）−フェニ
ル］−エストル−９−エン−５α−オール 製造は例2iに応じて行なう。
IR［cm-1］:1500および1605（芳香族化合物）、3500
（OH,会合）。
ｊ） 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ｎ−ヘ
キシルオキシ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−
ジエン−３−オン 製造は例2jに応じて行なう。
融点（メタノール）:53℃〜58℃。
例14 ａ） 17,17−ジ−メトキシエチルオキシ−３−メトキ
シ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン ３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−1
7−オン5gを例1aに応じて反応させる。アルコールとし
てエチレングリコールモノメチルエーテルを使用する。
反応混合物をあらかじめ後処理せずに直接に次の工程
に使用する。
ｂ） ３−メトキシ−17β−メトキシエチルオキシ−エ
ストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン 製造は例1bに応じて行なう。
IR［cm-1］:1575および1620（芳香族化合物）、1620
（エノールエーテル、重なり）。
ｃ） ３−メトキシ−17β−メトキシエチルオキシ−16
α,17α−メチレン−エストラ−1,3,5（10）−トリエン 製造は例1cに応じて行なう。
融点:86.5℃〜89℃、［α］Ｄ＝78.6゜。
ｄ） ３−メトキシ−17β−メトキシエチルオキシ−16
α,17α−メチレン−エストラ−2,5（10）−ジエン 製造は例1dに応じて行なう。
融点（ヘキサン）:80℃〜96℃、［α］Ｄ＝116.6゜。
ｅ） 17β−メトキシエチルオキシ−16α,17α−メチ
レン−エストル−５（10）−エン−３−オン 製造は例1eに応じて行なう。
IR［cm-1］:1705（Ｃ＝０） ｆ） 17β−メトキシエチルオキシ−16α,17α−メチ
レン−エストラ−4,9−ジエン−３−オン 製造は例1fに応じて行なう。
融点（ヘキサン）:88.5℃〜90.5℃、［α］Ｄ＝160.2
゜。
ｇ） 1,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシエチル
オキシ−16α,17α−メチレン−エストラ−５（10）,9
（11）−ジエン 製造は例1gに応じて行なう。
IR［cm-1］:C＝０なし。
ｈ） 3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシエチル
オキシ−16α,17α−メチレン−５α,10α−オキシド−
エストル−9,（11）−エン 製造は例1hに応じて行なう。
IR［cm-1］:C＝０なし。
ｉ） 3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシエチル
オキシ−16α,17α−メチレン−11β−［４−（２′−
メチル−１′,3′−ジオキソラン−２′−イル）フェニ
ル］−エストル−９−エン−５α−オール 製造は例2iに応じて行なう。
IR［cm-1］:1475および1595（芳香族化合物）、3480
（OH、会合）。
ｊ） 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキ
シエチルオキシ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9
−ジエン−３−オン 製造は例2jに応じて行なう。
融点（メタノール／水）:70℃〜73.5℃、［α］Ｄ＝2
48.3゜。
例15 ａ） 17−（ジメチル−ｎ−ブチル−シリルオキシ）−
３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン ３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−1
7−オン1.5g（5.27mmol）を、水分を遮断して不活性ガ
ス下に、P2O5上で蒸留した塩化メチレン5mlに溶かし、
トリフルオロメタンスルホン酸ジメチル−ｔ−ブチルシ
リルエステル2.4gおよびトリエチルアミン（KOH乾燥）
1.5mlと反応させる。次いで、室温で12時間放置し、反
応の行なわれた後溶剤を真空中で留去する。残留物を塩
基性酸化アルミニウムでのクロマトグラフィーによって
分離する。移動相として石油エーテルを使用する。シリ
ルエノールエーテル2.07g（理論値の98％）が得られ、
これはｎ−ヘキサンから晶出することができる。
融点:123℃〜124.5℃。
ｂ） 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）
−３−メトキシ−16α,17α−メチレン−エストラ−1,
3,4（10）−トリエン 17−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−３−
メトキシ−エストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン1.6g
を、水分を遮断して撹拌しながら、ジメトキシエタン15
mlおよびジエチルエーテル15ml中のZn/Cu触媒10gの懸濁
液に加え、これにヨウ化メチレン7mlを10分間に滴加す
る。引き続き、50℃で20時間撹拌する。次いで、反応混
合物に冷却下に、ピリジン6ml、ジエチルエーテル10ml
およびペンタン6mlからなる溶剤混合物を慎重に加え、
全混合物を塩基性または中性酸化アルミニウムに通して
濾過し、エーテル／ペンタンで徹底的に後洗浄する。合
した濾液を蒸発乾固し、残留物を塩基性酸化アルミニウ
ムでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離す
る。移動相としてベンゾール／ペンタン混合物（1:1）
を使用する。ヘキサンないしはエタノールからの再結晶
後、シクロプロパン生成物0.64gが得られる。
融点（エタノールから）:106℃〜107℃。
ｃ） 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）
−３−メトキシ−16α,17α−メチレン−エストラ−2,5
（10）−ジエン 新しく調製したバーチ溶液（テトラヒドロフラン40m
l、アンモニア200ml、ｔ−ブタノール8mlおよびリチウ
ム0.25gからなる）に、17β−（ジメチル−ｔ−ブチル
−シリルオキシ）−３−メトキシ−16α,17α−メチレ
ン−エストラ−1,3,5（10）−トリエン0.42gを含有する
テトラヒドロフラン溶液5mlを約−35℃で徐々に滴加す
る。
還流下に1.5時間撹拌した後、なお青色溶液を、塩化
アンモニウムの添加（過剰）によって脱色し、引き続き
アンモニアを蒸発し去り、残留する懸濁液を中性酸化ア
ルミニウムに通して濾過し、エーテルで徹底的に後洗浄
し、合した濾液を真空中で蒸発乾固する。無色の油状物
0.42gが薄層クロマトグラフィーで単一な生成物として
得られ、この形で次の工程に使用する。
IR［cm-1］:1690および1655（ジエノールエーテ
ル）。
ｄ） 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）
−16α,17α−メチレン−エストル−５（10）−エン−
３−オン 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−16
α,17α−メチレン−エストラ−2,5（10）−ジエン0.42
gを80％の含水アセトン12mlに懸濁させ、25％の硫酸0.0
12mlを加える。室温で２時間撹拌し、引き続き徐々に氷
水を加える。その際ステロイドが沈殿する。ステロイド
を吸引濾過し、これを重炭酸塩溶液で洗浄し、最後に水
で中性になるまで洗浄する。無定形結晶性の３−ケト−
５（10）−生成物0.3gが得られ、この形で次の工程に使
用する。
IR［cm-1］:1707（Ｃ＝０）。
ｅ） 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）
−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−
オン 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−16
α,17α−メチレン−エストル−５（10）−エン−３−
オン0.35gをピリジン（KOH乾燥）10mlに溶かし、−30℃
で不活性ガス下にピリジンヒドロブロミドペルブロミド
0.45gを加える。その後、−５℃で20分撹拌し、引き続
き過剰の臭素化剤を２−メチルブト−２−エンの添加に
より無効にする。次いで、室温で４時間撹拌する。反応
が行なわれた後、氷水中へ撹拌混入し、ステロイドをエ
ーテルで抽出する。濃縮後、残留物を塩基性酸化アルミ
ニウムでのベンゾール／酢酸エステル（10:1）を用いる
クロマトグラフィーにより分離する。4,9−ジエン−３
−オン−シリルエーテル0.2gが得られ、これは含水メタ
ノールから晶出することができる。
融点:114.5℃〜115.5℃、［α］Ｄ＝−138.8゜。
ｆ） 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）
−3,3−エチレンジオキシ−16α,17α−メチレン−エス
トラ−５（10）,9（11）−ジエン 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−16
α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オン
4.3gをベンゾール100mlに溶かし、グリコール5mlおよび
ｐ−トルオールスルホン酸0.2gを加え、１時間水分離器
に付して煮沸する。引き続き、重炭酸ナトリウム飽和溶
液中へ撹拌混入し、ステロイドをベンゾールで抽出す
る。抽出物を濃縮した後、薄層クロマトグラフィーで単
一な油状物残留物を含水メタノール晶出させる。融点:6
8.5℃〜70℃。
ｇ） 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）
−3,3−エチレンジオキシ−５α,10α−エポキシ−16
α,17α−メチレン−エストル−９（11）−エン 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−3,
3−エチレンジオキシ−16α,17α−メチレン−エストラ
−５（10）,9（11）−ジエン1gをアセトニトリル22.5ml
および塩化メチレン10mlに溶かし、氷冷却下にｍ−クロ
ロ過安息香酸0.722gを加える。冷却を維持して15分撹拌
し、引き続きこれに重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加
え、ステロイドを、あらかじめトリエチルアミン３滴を
混合した塩化メチレンで抽出する。抽出物を濃縮した
後、塩基性酸化アルミニウムでのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより分離する。移動相としてベンゾールを使
用する。５α,10α−エポキシド0.8gが油状物の形で得
られ、この形で次の工程に使用する。
IR［cm-1］:COなし、OHなし ｈ） 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−
（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−3,3−エチ
レンジオキシ−16α,17α−メチレン−エストル−９−
エン−５α−オール テトラヒドロフラン10ml中のマグネシウム削りくず0.
48gの懸濁液に、1,2−ジブロムメタン0.05mlを加え、ア
ルゴン下に引き続きテトラヒドロフラン30ml中のｐ−ブ
ロム−ジメチルアミノベンゾール4.2gの溶液を加える。
その際内温は50℃を上廻ってはならない。こうして作っ
たｐ−ジメチルアミノフェニルマグネシウムブロミド溶
液から30mlを取り出し、冷却（−15℃）下にCuCl 0.18
gを加える。この温度を維持して約15分撹拌し、次いで
これにテトラヒドロフラン6ml中の17β−（ジメチル−
ｔ−ブチル−シリルオキシ）−3,3−エチレンジオキシ
−16α,17α−メチレン−５α,10α−エポキシ−エスト
ル−９（11）−エン1.8gの溶液を滴加する。引き続き、
約０℃の温度で2.5時間撹拌し、その後塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、ステロイドを塩化メチレンで抽出す
る。抽出物を濃縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニ
ウム（Greiz−Doelau）でのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより分離する。移動相としてベンゾール／酢酸エ
ステル（40:1）を使用する。高濃度11β−ジメチルアミ
ノ化合物1.7gが得られ、これは油状物として直接にさら
に処理することができる。
IR［cm-1］:3500（OH、会合）、1610および1500（芳
香族化合物）。
ｉ） 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−
（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−16β,17β
−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オン 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−（ジ
メチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−3,3−エチレン
ジオキシ−16α,17α−メチレン−エストル−９−エン
−５α−オール0.4gを70％の含水酢酸10mlに溶かし、氷
浴上で２時間60℃で撹拌する。反応の行なわれた後、ス
テロイドを水および若干の稀アンモニア溶液の添加によ
り沈殿させる。こうして得た粗生成物を中性酸化アルミ
ニウム（Greiz−Doelau）でのベンゾール／酢酸エステ
ル（20:1）を用いるクロマトグラフィーによって精製す
る。11β−ジメチルアミノ化合物0.31gが得られ、これ
はメタノール／水から晶出させることができる。
融点:100℃〜102.5℃、［α］Ｄ＝222.3゜。
例16 ａ） ３−メトキシ−17−トリメチルシリルオキシ−エ
ストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン ３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−1
7−オン20.3g（72mmol）を、水分遮断下にアセトニトリ
ル（P2O5およびモレキュラーシーブで乾燥）80ml中に懸
濁させ、内温35℃でトリエチルアミン17.4ml（125mmo
l、KOH上で乾燥）ならびにトリメチルクロルシラン12.2
4ml（96mmol）を加える。引き続き、この懸濁液に、ア
セトニトリル100ml中にNaI 15g（96mmol）（NaIは真空
中140℃で乾燥）を含有するNaI溶液を、反応温度が極端
な発熱なしに35℃に保たれるように滴加する。窒素下に
実施される反応は、強力な撹拌で行なわれる。添加が行
なわれた後に溶解しなかった出発物質が残留することが
認められる。結晶はあとで完全に消失した。1.5時間
後、結晶懸濁液を、トリエチルアミンを加えて氷水中へ
撹拌混入する。その後、濾取し、水で後洗浄し、乾式吸
引濾過し、物質を真空中P2O5上で乾燥する。シリルエノ
ールエーテル25.4gが得られ、これはヘキサンまたはメ
タノールから再結晶することができる。
融点:80℃〜84℃。
ｂ） ３−メトキシ−17−トリメチルシリルオキシ−エ
ストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン10gを、ベンゾー
ル20mlおよびジメトキシエタン20mlに溶かし、不活性ガ
ス下にZn/Cu触媒（Le Goff）20gを加える。この反応混
合物に、僅かな加熱および強力な撹拌下に引き続きヨウ
化メチレン15mlを、50℃の反応温度がほぼ維持されるよ
うに加える。引き続き、50℃で４時間撹拌する。反応の
行なわれた後、触媒を濾別し、濾液に塩化アンモニウム
水溶液を加え、ステロイドをベンゾールで抽出する。抽
出物を濃縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニウムで
のベンゾール/n−ヘキサン混合物（1:1）を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより分離する。16α,17α
−メチレン化合物4.4g（理論値の53％）が得られ、これ
はｎ−ヘキサンから晶出させることができる。
融点:118℃〜119℃。
ｃ） ３−メトキシ−16α,17α−メチレン−17β−ト
リメチルシリルオキシ−エストラ−2,5（10）−ジエン 新たに調製した均一なバーチ溶液（テトラヒドロフラ
ン250ml、液体アンモニア650ml、ｔ−ブタノール30mlお
よびリチウム1.9gからなる）に、３−メトキシ−16α,1
7α−メチレン−17β−トリメチルシリルオキシ−エス
トラ−1,3,5（10）−トリエン10gを含有するテトラヒド
ロフラン溶液50mlを約−35℃で徐々に滴加する。４時間
撹拌した後、なお青色溶液を塩化アンモニウム（過剰）
の添加により脱色し、引き続きアンモニアを蒸発除去
し、残留する懸濁液を中性酸化アルミニウムに通して濾
過し、エーテルで徹底的に後洗浄し、合した濾液を真空
中で蒸発乾固する。無色油状物10.3gが得られ、これは
ｎ−ヘキサンから晶出させることができる。
融点:107.5℃〜112.5℃。
ｄ） 17β−ヒドロキシ−16α,17α−メチレン−エス
トル−５（10）−エン−３−オン ３−メトキシ−16α,17α−メチレン−17β−トリメ
チルシリルオキシ−エストラ−2,5（10）−ジエン3.32g
を80％の含水アセトン40mlに溶かし、20％の硫酸0.16ml
を加える。室温で２時間撹拌し、引き続き徐々に氷水を
加える。その際ステロイドが沈殿する。ステロイドを吸
引濾過し、これを重炭酸塩溶液で洗浄し、最後に水で中
性になるまで洗浄する。３−ケト−５（10）化合物2.3g
が得られ、これは含水メタノールから再結晶することが
できる。
融点:141℃〜147℃。
ｅ） 17β−アセトキシ−16α,17α−メチレン−エス
トラ−4,9−ジエン−３−オン 17β−ヒドロキシ−16α,17α−メチレン−エストル
−５（10）−エン−３−オン類似体15e）の臭素化／脱
臭化水素の際に得られるジエンオン約5.2gを、後処理せ
ずに直接、ピリジン溶液中でアセチル化する。その際、
脱臭化水素の停止後、反応混合物に無水酢酸5mlを加
え、室温で16時間撹拌するように実施する。反応の行な
われた後、若干の塩酸の添加された氷水中へ撹拌混入
し、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出物を濃
縮した後、残留物を中性酸化アルミニウムでのクロマト
グラフィーにより分離する。移動相としてベンゾール／
酢酸エステル混合物（10:1）を使用する。ヘプタン／ベ
ンゾールから晶出される生成物3.99gが得られる。
融点:137℃〜138.5℃、［α］Ｄ＝168.1゜。
ｆ） 17β−アセトキシ−3,3−チレンジオキシ−16α,
17α−メチレン−エストラ−５（10）,9（11）−ジエン 17β−アセトキシ−16α,17α−メチレン−エストラ
−4,9−ジエン−３−オン5gをベンゾール100mlに溶か
し、グリコール5mlおよびｐ−トルオールスルホン酸0.2
gを加え、２時間水分離器を付して煮沸する。引き続
き、重炭酸ナトリウム飽和水溶液中へ撹拌混入し、ステ
ロイドをベンゾールで抽出する。塩基性酸化アルミニウ
ムでのクロマトグラフィーにより分離し、溶離物を濃縮
した後、薄層クロマトグラフィーで単一な残留物を直接
に引き続いて処理する。
IR:C＝０なし ｇ） 17β−アセトキシ−3,3−エチレンジオキシ−５
α,10α−エポキシ−16α,17α−メチレン−エストル−
９（11）−エン 17β−アセトキシ−3,3−エチレンジオキシ−16α,17
α−メチレン−エストラ−５（10）,9（11）−ジエン5
g、無水Na2HPO42gおよびNa2CO31gを塩化メチレン45mlに
懸濁させ、室温で撹拌下に30％のH2O2 7.2ml、最後に
抱水クロラール1.25gを加える。次いで、20時間室温で
撹拌し、それに引き続いて重炭酸ナトリウム水溶液を加
え、ステロイドを塩化メで抽出する。有機層を重炭酸ナ
トリウム溶液でなお２回洗浄し、最後に水で洗浄し、引
き続き乾燥し、濃縮する。残留物を、塩基性酸化アルミ
ニウムでのベンゾール／酢酸エステル（20:1〜9:1）を
用いるフラッシュクロマトグラフィーによって分離す
る。５α,10α−エポキシド4.25gが油状物として得ら
れ、これを直接に次の工程に使用する。
ｈ） 11β−（４−アセチルフェニル）−16α,17α−
メチレン−エストラ−4,9−ジエン−17β−オール 生成物ｈの製造は例15と類似に行なう。
ｉ） 17β−アセトキシ−11β−（４−アセチルフェニ
ル）−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−
３−オン 11β−（４−アセチルフェニル）−16α,17α−メチ
レン−エストラ−4,9−ジエン−17β−オール0.4gをピ
リジン2mlに溶かし、無水酢酸1mlおよびジメチルアミノ
ピリジン0.005gの添加後、室温で16時間放置する。引き
続き、氷水中へ撹拌混入し、沈殿する生成物を焼結多孔
板を用いて濾過する。精製のため、粗精製物を中性の酸
化アルミニウムでのベンゾール／酢酸エステル（10:1）
を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより分離す
る。11β−アセトキシ−4,9−ジエン−３−オン0.25gが
得られ、これはメタノールから再結晶することができ
る。
融点:108℃〜110℃、［α］Ｄ＝257.3゜。
例17 生成物ａ〜ｄの製造は例16と類似に行なう。
ｅ） 17β−ヒドロキシ−16α,17α−メチレン−エス
トラ−4,9−ジエン−３−オン 17β−ヒドロキシ−16α,17α−メチレン−エストル
−５（10）−エン−３−オン2.3gを、KOH上で乾燥した
ピリジン20mlに溶かし、−30℃で乾燥しながらピリジン
ヒドロブロミドペルブロミド2.88gを加える。その後、
約−５℃の温度で約15分撹拌し、引き続き過剰の臭素化
剤をジヒドロピランの添加によって無効とする。次い
で、室温で４時間撹拌し、反応混合物に水を加え、ステ
ロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出物を濃縮した
後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより
分離する。移動相としてベンゾール／酢酸エステル混合
物（5:1〜2:1）を使用する。ジエンオン16gが得られ、
これは含水メタノールから晶出させることができる。
融点:191℃〜193℃、［α］Ｄ＝−139.1゜。
ｆ） 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）
−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−
オン 17β−ヒドロキシ−16α,17α−メチレン−エストル
−５（10）−エン−３−オン類似体15e）の臭素化／脱
臭化水素後に得られるジエンオンを、後処理せずに直接
にピリジン溶液中でシリル化する。その際、脱臭化水素
の停止した後にジメチル−ｔ−ブチル−クロルシラン2.
41g（16mmol）およびイミダゾール3.4g（50mmol）を加
え、室温で２〜2.5時間撹拌する。次いで、氷水及び希
塩酸を加え、ステロイドをエーテルで抽出する。濃縮し
た後に得られる残留物を、塩基性酸化アルミニウムでの
ベンゾール／酢酸エステル（10:1）を用いるクロマトグ
ラフィーにより分離する。シリルエーテル2.35g（理論
量の68％）が得られ、これは含水メタノールから晶出さ
せることができる。
融点:114.5℃〜115.5℃、［α］Ｄ＝−138.8゜。
ｈ） 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）
−3,3−エチレンジオキシ−11β−（４−メトキシ−フ
ェニル）−16α,17α−メチレン−エストル−９−エン
−５α−オール マグネシウム削りくず0.48gとｐ−ブロムアニソール
2.36mlとをテトラヒドロフラン20ml中、35℃で反応させ
て製造した４−メトキシ−フェニルマグネシウムブロミ
ド溶液から20mlを取り出し、アルゴン下で−５℃〜−15
℃に冷却しながらCuCl0.1gを加える。冷却を維持して15
分撹拌し、次にこれにテトラヒドロフラン4ml中の17β
−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−3,3−エ
チレンジオキシ−16α,17α−メチレン−５α,10α−エ
ポキシ−エストル−９（11）−エン1gの溶液を滴加す
る。引き続き、室温で30分撹拌し、その後塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、ステロイドを塩化メチレンで抽出す
る。抽出物を濃縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニ
ウム（Greiz−Doelau）でのベンゾール／酢酸エステル
（40:1）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによっ
て分離する。11β−アニシル化合物0.85gが油状物とし
て単離される。
IR［cm-1］:3500（OH、会合）、1605,1580および1500
（芳香族化合物）。
ｉ） 17β−ヒドロキシ−16α,17α−メチレン−11β
−（４−メトキシフェニル）−エストラ−4,9−ジエン
−３−オン 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−3,
3−エチレンジオキシ−11β−（４−メトキシフェニ
ル）−16α,17α−メチレン−エストル−９−エン−５
α−オール0.94gを70％の含水酢酸10mlに溶かし、水浴
上で60℃で２時間撹拌する。反応の行なわれた後、ステ
ロイドを水の添加により沈殿させる。こうして得られる
粗生成物を中性酸化アルミニウム（Greiz−Doelau）で
のクロマトグラフィー（移動相としてベンゾール／酢酸
エステル混合物（3:1）使用）により精製する。11β−
アニシル化合物0.23gが得られ、これはメタノール／水
から晶出させることができる。
融点:107℃〜110℃、［α］Ｄ＝210.1゜。
例18 生成物ａ〜ｇの製造は例15と類似に行なう。
ｈ） 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）
−3,3−エチレンジオキシ−16α,17α−メチレン−11β
−［４−（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−
２′−イル）−フェニル］−エストル−９−エン−５α
−オール テトラヒドロフラン13ml中のマグネシウム削りくず0.
48gの懸濁液に1,2−ジブロムエタン0.05mlを加え、アル
ゴン下に引き続きテトラヒドロフラン27ml中のｐ−ブロ
ム−（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−２′−
イル）−ベンゾール4.9gの溶液を加える。その際内温は
45℃を上廻ってはならない。マグネシウムの溶解した
後、４−（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−
２′−イル）−フェニル−マグネシウムブロミド溶液30
mlを取り出し、これに冷却（−５℃〜−15℃）しながら
CuCl 0.2gを加える。この温度を維持して15分撹拌し、
次いでこれにテトラヒドロフラン7ml中の17β−（ジメ
チル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−3,3−エチレンジ
オキシ−16α,17α−メチレン−５α,10α−エポキシ−
エストル−９（11）−エン1.62gの溶液を滴加する。引
き続き１時間撹拌する。その際反応溶液は徐々に室温に
上昇する。反応の行なわれた後、塩化アンモニウム水溶
液を加え、ステロイドを塩化メチレンで抽出する。抽出
物を濃縮した後、残留物を塩基性酸化アルミニウム（Gr
eiz−Doelau）でのベンゾール／酢酸エステル（20:1）
を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって分離す
る。アセトフェニルケタール化合物1.6gが得られ、これ
はメタノールから再結晶することができる。
融点:144〜152℃（半結晶性） ｉ） 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロ
キシ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−
３−オン 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−3,
3−エチレンジオキシ−16α,17α−メチレン−11β−
［４−（２′−メチル−１′,3′−ジオキソラン−２′
−イル）−フェニル］−エストル−９−エン−５α−オ
ール0.4gを70％の含水酢酸10mlに溶かし、水浴上で60℃
で２時間撹拌する。反応の行なわれた後、ステロイドを
水の添加により沈殿させる。得られる粗生成物を中性酸
化アルミニウム（Greiz−Doelau）でのクロマトグラフ
ィー（移動相としてベンゾール／酢酸エステル混合物
（5:1）を使用）によって精製する。11β−アセトニト
リル化合物0.28gが得られ、これはメタノール／水から
晶出させることができる。
融点:123℃〜128℃、［α］Ｄ＝268.7゜。
例19 生成物ａ〜ｅの製造は例16と類似に行なう。
ｆ） 3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシメチレ
ンオキシ−16α,17α−メチレン−エストラ−５（10）,
9（11）−ジエン 17β−アセトキシ−3,3−エチレンジオキシ−16α,17
α−メチレン−エストラ−５（10）,9（11）−ジエン3.
6gを、アルゴン下無水テトラヒドロフラン25mlに溶か
し、ナフタリン0.512gおよびリチウム0.2gの添加後、50
℃で３時間撹拌する。室温で冷却し、引き続きクロルメ
チルメチルエーテルを含有するテトラヒドロフラン溶液
1.5mlを加え、夜どおし放置する。引き続き、これに水
を加え、ステロイドをエーテルで抽出する。濃縮した後
に得られる残留物を塩基性酸化アルミニウムでのクロマ
トグラフィーにより分離する。移動相としてベンゾール
／酢酸エステル混合物（10:1）を使用する。17β−メト
キシエチルエーテル2.5gが油状物として得られ、これを
直接に次の工程に使用する。
IR:COなし ｇ） 3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシメチレ
ンオキシ−16α,17α−メチレン−５α,10α−エポキシ
−エストル−９（11）−エン 製造は例15g）と類似に行なう。
化合物は油状物として単離される。
IR［cm-1］:COなし ｈ） 3,3−エチレンジオキシ−17β−メトキシメチレ
ンオキシ−11β−［４−（２′−メチル−１′,3′−ジ
オキソラン−２′−イル）フェニル］−16α,17α−メ
チレン−エストル−９−エン−５α−オール 製造は例18h）と類似に行なう。
融点（メタノールから）:150℃〜155℃、［α］Ｄ＝4
4.9゜。
ｉ） 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキ
シメチレンオキシ−16α,17α−メチレンエストラ−4,9
−ジエン−３−オン 製造は例17i）と類似に行なう。
融点:70℃〜74℃、［α］Ｄ＝290.1゜。
例20 生成物ａ〜ｈの製造は例15と類似に行なう。
ｉ） 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−
ヒドロキシ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジ
エン−３−オン 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−（ジ
メチル−ｔ−ブチル−シリルオキシ）−3,3−エチレン
ジオキシ−16α,17α−メチレン−エストル−９−エン
−５α−オール0.5gを、70％の含水酢酸10mlに溶かし、
水浴上室温70℃で10時間撹拌する。反応の行なわれた
後、ステロイドを水および若干の希アンモニア溶液の添
加によって沈殿させる。粗生成物を、中性酸化アルミニ
ウム（Greiz−Doelau）でのベンゾール／酢酸エステル
（5:1）を用いるクロマトグラフィーにより精製する。1
1β−ジメチルアミノフェニル化合物0.3gが得られ、こ
れはメタノール／水から晶出させることができる。
融点:137℃〜140℃、［α］Ｄ＝287.6゜。
例21 17−アルコキシ−16α,17α−メチレン化合物の製造 ａ） ３−メトキシ−17−トリメチルシリルオキシ−エ
ストラ−1,3,5（10）,16−テトラエン ３−メトキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−1
7−オン10g（35.2mmol）を、水分遮断下で水活性ガス下
に、P2O5上で蒸留した塩化メチレン30mlおよびトリフル
オロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル10.5g
（47.2mmol、Ｄ＝1.15）を加える。引き続き、撹拌およ
び温和な冷却下にトリエチルアミン約7ml（KOH乾燥、分
子量101.2:D＝0.726）を少量宛加える。その際溶液は明
瞭にアルカリ性反応を示す。次に、室温で12時間放置
し、反応の行なわれた後、溶剤を真空中で蒸留する。粘
液状残留物を不活性ガス下無水エーテル約20mlで３回抽
出する。得られる、ステロイドの存在する溶液を直接に
次の工程に使用する。
生成物ｂの製造は例16と類似に行なう。
ｂ′） 17β−ヒドロキシ−３−メトキシ−16α,17α
−メチレン−エストラ−1,3,5（10）−トリエン ３−メトキシ−16α,17α−メチレン−17β−トリメ
チルシリルオキシ−エストラ−1,3,5（10）−トリエン
0.2gを、メタノール5mlおよびピリジニウムトシレート
0.05gと一緒に水浴上で30分加熱する。けん化の行なわ
れた後、重炭酸ナトリウム溶液を加え、ステロイドを塩
化メチレンで抽出する。抽出物を濃縮した後、メタノー
ル／水から再結晶する。その際17β−ヒドロキシ化合物
0.13gが得られる。
融点:114℃〜116℃。
ｂ″） 3,17−ジメトキシ−16α,17α−メチレン−エ
ストラ−1,3,5（10）−トリエン 17β−ヒドロキシ−３−メトキシ−16α,17α−メチ
レン−エストラ−1,3,5（10）−トリエン0.1gを、無水
テトラヒドロフラン5mlに溶かし、室温でテトラヒドロ
フラン中の0.5Mのリチウムナフタリド溶液を、溶液がも
はや脱色しなくなるまで滴加する。これに引き続き、ヨ
ウ化メチル0.1mlを加え、温和な加熱下に約30分撹拌す
る。反応の行なわれた後、これに水を加え、ステロイド
をエーテルで抽出する。エーテル抽出物を濃縮した後、
残留物を中性酸化アルミニウムでのクロマトグラフィー
で分離する。溶離はベンゾールを用いて行なう。17β−
メチルエーテル0.1gが得られ、これはメタノールから結
晶させることができる。
融点:128℃〜131.5℃、［α］Ｄ＝93.5゜。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (72)発明者 クリシュコ，アナトリ ドイツ民主共和国 デーデーエル―6900 イェーナ ヴェステントシュトラーセ ２ アー (72)発明者 ポンゾルト，クルト ドイツ民主共和国 デーデーエル―6900 イェーナ トーマス―マン―シュトラ ーセ 13 アー (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 53/00 A61K 31/565 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ ［式中R1はメチル基またはエチル基を表わし、 R2は水素、それぞれ炭素原子数１〜６の炭素鎖を有する
    アルキル基、アルコキシメチル基、アルカノイル基、ア
    ルコキシカルボニル基、２−メトキシエチル基、２−ヒ
    ドロキシエチル基、２−アルカノイルオキシエチル基
    （アルカノイル＝C1〜C4）または炭素原子数１〜４のア
    ルキル基を有するトリアルキルシリル基を表わし、 R3はビニル基、C1〜C6−アルキル基またはパラ置換基と
    して−OCH3、−SCH3、−Ｎ（CH3）２、−NHCH3、−CN、
    −CHO、CH3CO、CH3CHOHまたはCH2OHを有するパラ置換フ
    ェニル基を表わし、 R6は水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ル基を表わし、 Ｘは酸素原子、ヒドロキシ−またはメトキシイミノ基NO
    HないしはNOCH3または２または３個の成環炭素原子を有
    する環状チオケタールを表わす］で示される11β−置換
    16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
    ン。
  2. 【請求項２】R1がメチル基を表わし、 R2水素原子、C1〜C6−アルキル基、炭素原子数１〜４の
    アルキル基を有するトリアルキルシリル基、アセチル
    基、−CH2OCH3基または−２−メトキシエチル基を表わ
    し R3がビニル基またはパラ置換基として−Ｎ（CH3）２、
    −CHO、−Ｃ（Ｏ）CH3、−OCH3を有するパラ置換フェニ
    ル基を表わし、 R6が水素原子またはメチル基を表わし、 Ｘが酸素原子を表わす、請求項１による一般式Ｉで示さ
    れる化合物。
  3. 【請求項３】17β−エトキシ−11β−（４−メトキシフ
    ェニル）−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエ
    ン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−メトキ
    シ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３
    −オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−エトキ
    シ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３
    −オン、 17β−ブチルオキシ−11β−（４−ジメチルアミノフェ
    ニル）−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン
    −３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−16
    α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
    ン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−エトキシ−16
    α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
    ン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ブチルオキシ
    −16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−
    オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヘキシルオキ
    シ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３
    −オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシエチ
    ルオキシ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエ
    ン−３−オン、 11β−（４−ホルミルフェニル）−17β−メトキシ−16
    α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オン
    ならびに 17β−エトキシ−11β−（４−ホルミルフェニル）−16
    α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
    ン、 17β−（ジメチル−ｔ−ブチル−シロキシ）−11β−
    （４−メトキシフェニル）−16α,17α−メチレン−エ
    ストラ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−（ジメ
    チル−ｔ−ブチル−シロキシ）−16α,17α−メチレン
    −エストラ−4,9−ジエン−３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−（ジメチル−
    ｔ−ブチル−シロキシ）−16α,17α−メチレン−エス
    トラ−4,9−ジエン−３−オン、 17β−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフェニル）−
    16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
    ン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−ヒドロ
    キシ−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−
    ３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−ヒドロキシ−
    16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
    ン、 17β−アセトキシ−11β−（４−ジメチルアミノフェニ
    ル）−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−
    ３−オン、 17β−アセトキシ−11β−（４−アセチルフェニル）−
    16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オ
    ン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−メトキ
    シメチル−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエ
    ン−３−オン、 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシメチ
    ル−16α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３
    −オン、 11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−17β−メトキ
    シ−16β−メチル−16α,17α−メチレン−エストラ−
    4,9−ジエン−３−オンおよび 11β−（４−アセチルフェニル）−17β−メトキシ−16
    α,17α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オン である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】一般式XI ［式中R1は水素原子またはメチル基を表わし、R4および
    R5はそれぞれメチル基またはエチル基を表わすかまたは
    一緒になってエチレン−、または2,2−ジアルキルプロ
    ピレン基、殊に2,2−ジメチルプロピレン基を表わし、R
    2′およびR3′は式ＩにおけるR2およびＸと同じものを
    表わし、その際場合により存在するケト基は保護されて
    いる］によって示される化合物を、水と混じる溶媒中で
    の酸処理によって一般式Ｉで示される11β−置換16α,1
    7α−メチレン−エストラ−4,9−ジエン−３−オンに変
    えるかまたはこれを引き続き場合によりオキシム化、チ
    オケタール化またはアシル化によって一般式Ｉで示され
    る他の化合物に誘導することを特徴とする一般式Ｉで示
    される11β−置換16α,17α−メチレン−エストラ−4,9
    −ジエン−３−オンの製造方法。
  5. 【請求項５】一般式Ｉで示される、プロゲステロン競合
    的拮抗薬。
  6. 【請求項６】一般式Ｉで示される少なくとも１つの化合
    物ならびに薬学的に認容性の担体を含有する、プロゲス
    テロン競合的拮抗薬組成物。
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