JP3977462B2 - 11−(置換フェニル)−エストラ−4,9−ジエン誘導体 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、11−(置換フェニル)−エストラ−4,9−ジエン誘導体、該誘導体を製造する方法、該誘導体を含有する医薬組成物、並びに医薬の製造への該誘導体の使用に係わる。
【0002】
【従来の技術】
様々な11−(置換フェニル)−エストラ−4,9−ジエン誘導体が当業者に公知である。例えばドイツ特許第3307143号には、11、13、16及び17位に様々な置換基を有し得るステロイドが開示されている。この特許によれば、開示されたステロイド誘導体は糖質コルチコイド及びプロゲステロン受容体に対して顕著な親和性を有し、加えてアンドロゲン受容体に対しても相当の親和性を有する。このドイツ特許には、上記ステロイド誘導体が抗糖質コルチコイド活性を有することも示されている。
【0003】
しかし、Philibert等(M. K. Agarwal編, Antihormones in Health and Disease, Front Horm. Res. Basel, Karger, 1991, vol.19, pp.1−17)は、上記ドイツ特許に開示された11−(置換フェニル)−エストラ−4,9−ジエン誘導体はin vivoでさほど活性でない抗糖質コルチコイドステロイドである[例えば11−(m−メトキシフェニル)−及び11−(m−メチルチオフェニル)−誘導体]か、または比較的高いプロゲステロン受容体結合親和性を有する[11−(p−メトキシフェニル)−及び11−(p−メチルチオフェニル)−誘導体など]ことを発見した。このような特性は化合物の治療能を甚だしく制約する。in vivo活性が低い誘導体は治療に用いる場合大量に投与しなければならない。その結果有害な副作用の発生率が上昇する恐れは大きい。そのうえ、高いプロゲステロン受容体結合親和性は(抗)プロゲスタゲン(progestagenic)活性をもたらしかねず、このことは化合物が2種以上の(抗)ホルモン活性を示し得、それによって当該化合物の、特に長期治療への臨床使用が制限されることを意味する。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
即ち、高い糖質コルチコイド受容体結合親和性を有する上に高いin vivo抗糖質コルチコイド活性も有し、その一方でアンドロゲン(androgenic)活性及びプロゲスタゲン活性といった他のホルモン活性は低い化合物が必要とされている。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、式I
【0006】
【化3】
【0007】
〔式中
Aは、独立にOまたはSである、互いに結合しない2個のヘテロ原子を有する5または6員環の残基であり、この環は場合によっては1個以上のハロゲン原子で置換されており、または
Aは、星印で示した位置でフェニル基に結合するOまたはSである1個のヘテロ原子を有する、炭素−炭素二重結合を有しない5または6員環の残基であり、この環は場合によっては1個以上のハロゲン原子で置換されており、
R1はHまたは1−オキソ(C1〜C4)アルキルであり、
R2はH、(C1〜C8)アルキル、ハロゲンまたはCF3であり、
Xは(H,OH)、O及びNOHの中から選択され、
破線は、場合によっては存在する結合を表わす〕の11−(置換フェニル)−エストラ−4,9−ジエン誘導体は特異的でかつ高い糖質コルチコイド受容体結合親和性を有し、しかもin vivoで高活性であり、優勢な抗糖質コルチコイド活性を示すことを発見した。
【0008】
【発明の実施の形態】
この化合物は、無機質コルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン及びアンドロゲン受容体に対しては明らかな親和性を有せず、完全な(clean)副作用プロフィールを示す。
【0009】
本発明の11−(置換フェニル)−エストラ−4,9−ジエン誘導体は、クッシング症候群、糖尿病、緑内障、睡眠障害、抑鬱症、不安症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、脂肪症、骨粗鬆症、及び麻薬禁断症状、並びにこれらの併発状態(mixtures)などの糖質コルチコイド依存性疾患または症状の予防及び治療に用い得る。
【0010】
好ましい本発明による化合物は、1個以上のヘテロ原子がOであり、5または6員環は1個以上のフッ素原子で任意に置換されており、R1はHであり、XはOまたはNOHである11−(置換フェニル)−エストラ−4,9−ジエン誘導体である。
【0011】
更に好ましい化合物は、Aが5員環の残基である11−(置換フェニル)−エストラ−4,9−ジエン誘導体である。AがOである2個のヘテロ原子を有する11−(置換フェニル)−エストラ−4,9−ジエン誘導体が特に好ましい。
【0012】
R2がメチルであり、破線が結合を表わす11−(置換フェニル)−エストラ−4,9−ジエン誘導体は特に好ましい。
【0013】
最も好ましい化合物は、(11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オンである。
【0014】
「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。環Aにおいて好ましいハロゲンはフッ素であり、またR2がハロゲンである場合好ましいのは塩素である。
【0015】
R1及びR2の定義において用いた「(C1〜C4)アルキル」及び「(C1〜C8)アルキル」という語は、1〜4個及び1〜8個の炭素原子を有するアルキル基をそれぞれ意味し、それらは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチルなどである。
【0016】
本発明による11−(置換フェニル)−エストラ−4,9−ジエン誘導体は、式II
【0017】
【化4】
【0018】
〔式中A、R2及び破線は請求項1に定義したとおりであり、R1はHであり、Pは保護されたケト基である〕の化合物を脱水及び脱保護し、その後場合によっては17β−OHを適当なカルボン酸との反応によりエステル化してR1が1−オキソ(C1〜C4)アルキルである誘導体を得、また場合によっては3−オキソ基を対応する3−ヒドロキシまたは3−オキシムに変換する方法によって製造し得る。3−オキソ基をホウ水素化ナトリウムなどの適当な還元剤を用いて還元すれば、3−ヒドロキシ誘導体を製造することができる。3−オキシム誘導体は、ピリジンなどの適当な溶媒中でのヒドロキシルアミン処理によって製造可能である。
【0019】
式IIの誘導体は、ステロイドの製造に関して開示及び使用されている周知の方法で製造し得る。
【0020】
式IIの誘導体の製造に適する一方法は、エストラ−4,9−ジエン−3,17−ジオンから出発する。17−ケト基を例えばホウ水素化ナトリウムで選択的に還元して17β−OH、17α−Hとし、次に3−ケト基を例えばエチレングリコール、トリエチルオルトホルメート及びp−トルエンスルホン酸でのケタール化によって保護し、かつ17−ヒドロキシ基を例えばクロロクロム酸ピリジニウムで酸化することによって3−ケト保護エストラ−5(10),9(11)−ジエン−3,17−ジオンを得る。17位をアルキニル化し(17α−アルキニル、17β−OH誘導体が得られる)、次に5(10)二重結合を、例えばヨーロッパ特許出願第0 298 020号に開示された方法に従いジクロロメタン中で過酸化水素、トリフルオロアセトフェノン及びピリジンでエポキシ化して3−ケト保護5α,10α−エポキシ−17α−アルキニル−17β−ヒドロキシ−エストル−9(11)−エン−3−オンを得る。その後このエポキシド誘導体から、例えば式
【0021】
【化5】
【0022】
〔式中Xはリチウムなどの(アルカリ)金属であるか、またはマグネシウムハロゲン化物、好ましくは臭化マグネシウムである〕の有機金属化合物と反応させることによって式IIの化合物を製造する。
【0023】
適当な保護基、及びそれらの基を除去する方法は、例えばT. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1981から当業者に公知である。ケト基の保護に特に適する保護基はアセタールで、例えば1,2−エチレンケタールである。
【0024】
本発明の化合物は、好ましくはヒトに対して体重1kg当たり0.001〜100mg、好ましくは0.01〜10mgの1日投与量で経口または非経口投与し得る。本発明の化合物は、例えば標準的な参考文献であるGennaro等,Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company,1990(特にPart 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture参照)に記載されているような、医薬に適した補助物質と混合して、丸剤、錠剤といった固体投与単位に圧縮成形したり、カプセル剤または坐剤に加工したりすることができる。医薬に適した液体を用いれば、本発明の化合物を、例えば注射剤もしくは点眼剤として、または鼻内噴霧剤などの噴霧剤として用いる溶液、懸濁液、乳濁液の形態で適用することも可能である。
【0025】
投与単位、例えば錠剤の製造では、賦形剤、着色剤、ポリマー結合剤等といった通常の添加物の使用が考えられる。通常、医薬に許容可能で、かつ活性化合物の機能を妨げないものであれば任意の添加物を用い得る。
【0026】
本発明の化合物の投与を可能にする組成物中に用いるのに適したキャリヤには、適量で用いられるラクトース、澱粉、セルロース誘導体等、またはこれらの混合物が含まれる。
【0027】
【実施例】
本発明を、以下の実施例によって更に詳述する。
【0028】
実施例1
(11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン
a) 19.3g(788mmol)のMgと、58ml(775mmol)の臭化エチルとを反応させて製造した臭化エチルマグネシウムを1lのTHFに溶解させた溶液を0〜5℃に冷却した。このグリニャール溶液に83ml(1.46mol)の(ドライアイス/アセトン冷却シリンダー内で予め凝縮させた)プロピンをゆっくり通気した。その後、200mlのTHFに溶解させた50g(159mmol)のエストラ−5(10),9(11)−ジエン−3,17−ジオン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)(ヨーロッパ特許第0683172号参照)を、氷冷しながら上記溶液に滴下し加えた。攪拌を周囲温度で1時間継続した。混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液中へ注ぎ、続いて酢酸エチルで抽出する(2回)ことによって後処理を行なった。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、かつ蒸発させて58.4gの粗な17α−プロピニル−17β−ヒドロキシ−エストラ−5(10),9(11)−ジエン−3−オン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を得た。
【0029】
b) a)で得られた生成物を809mlのジクロロメタンに溶解させた。これに、4.8mlのピリジン、15.2mlのトリフルオロアセトフェノン及び219mlの30%過酸化水素を添加し、得られた二相系を周囲温度で36時間激しく攪拌した。混合物を水中へ注ぎ、有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で2回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、かつ蒸発させて半固体の残留物を得た。ジエチルエーテルから結晶化させて、m.p.191℃の5α,10α−エポキシ−17α−プロピニル−17β−ヒドロキシ−エストル−9(11)−エン−3−オン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を29.4g得た。
【0030】
c) 1.9g(77.6mmol)のMgと9.27ml(77.0mmol)の4−ブロモ−1,2−(メチレンジオキソ)ベンゼンとから製造した3,4−(メチレンジオキソ)フェニルマグネシウムブロミドを125mlの乾燥THFに溶解させた溶液に0〜5℃において534mgのCuClを添加した。0〜5℃で30分間攪拌後、125mlの乾燥THFに溶解させた9.5g(25.7mmol)の5α,10α−エポキシ−17α−プロピニル−17β−ヒドロキシ−エストル−9(11)−エン−3−オン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を、温度を10℃より低く維持しながら添加した。攪拌を周囲温度で1時間継続した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出する(2回)ことによって後処理を行なった。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタンと共に粉砕して、次のステップで用いるのに十分な純度の5α,17β−ジヒドロキシ−11β−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17α−プロピニル−エストル−9−エン−3−オン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を12.25g得た。
【0031】
d) c)で得られた化合物5g(10.2mmol)を150mlのアセトンに溶解させた。溶液を0〜5℃に冷却し、10mlの6N H2SO4添加後、混合物を1時間攪拌した。次に、低温のこの溶液を重炭酸ナトリウムの飽和溶液中へ注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した(2回)。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。溶離剤としてヘプタン−酢酸エチル[80:20(v/v %)]を用いるクロマトグラフィーによって3gの(11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オンを得た。ジエチルエーテルから結晶化させて、m.p.212.6〜214℃の結晶2.4gを得た。
【0032】
実施例2
3E−及び3Z−(11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オンオキシム
実施例1のd)で得られた生成物1.3g(3mmol)を33mlのピリジンに溶解させた。これに1.05g(15mmol)の塩酸ヒドロキシルアミンを添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を水中へ注ぎ、稀塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗なオキシムを、シリカゲルと、溶離剤としてのヘプタン−酢酸エチル[70:30(v/v %)]とを用いるクロマトグラフィー分離に掛けた。その結果、比旋光度[α]D 20=+64°(c=0.5; ジオキサン)の(3E,11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オンオキシム1gと、比旋光度[α]D 20=+36°(c=0.5; ジオキサン)の(3Z,11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オンオキシム400mgとを得た。
【0033】
実施例3
(11β,17β)−11−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン
a) 実施例1のc)に述べた操作に従い、6.02g(28mmol)の6−ブロモ−1,4−ベンゾジオキサンと、729mg(30mmol)のMgと、90mgのCuClと、2.5g(7mmol)の、実施例1のb)で製造したエポキシドとから2.8gの5α,17β−ジヒドロキシ−11β−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−17α−プロピニル−エストル−9−エン−3−オン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を得た。
【0034】
b) 実施例1のd)に述べた操作に従い、先に得られた上記物質を加水分解し、続いてクロマトグラフィー精製に掛けて2.22gの(11β,17β)−11−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オンを得た。ジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、m.p.200〜202℃の結晶1.78gを得た。
【0035】
実施例4
(11β,17β)−11−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン
a) 実施例1のc)に述べた操作に従い、5.2gの2,2−(ジフルオロメチレン−ジオキソ)フェニルマグネシウムブロミド(J. Org. Chem. 37, p.673, 1972参照)を2gの5α,10α−エポキシ−17α−プロピニル−17β−ヒドロキシ−エストル−9(11)−エン−3−オン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)とCu触媒下にグリニャール反応させて、2.7gの11β−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−5α,17β−ジヒドロキシ−17α−プロピニル−エストル−9−エン−3−オン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を得た。
【0036】
b) 実施例1のd)に述べた操作に従い、先に得られた上記物質を加水分解し、続いてクロマトグラフィー精製に掛けて、比旋光度[α]D 20=+14°(c=1; ジオキサン)の(11β,17β)−11−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン1.5gを得た。
【0037】
実施例5
(11β,17β)−11−[6−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)]−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン
a) 実施例1のc)に述べた操作に従い、4.8g(24mmol)の6−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾフラン(下記参照)と、583mg(24mmol)のMgと、120mgのCuClと、2.22g(6mmol)の、実施例1のb)で製造したエポキシドとから2.1gの5α,17β−ジヒドロキシ−11β−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−17α−プロピニル−エストル−9−エン−3−オン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を白色の非晶質物質として得、この物質はジエチルエーテルから結晶化させることができた。
【0038】
b) 実施例1のd)に述べた操作に従い、先に得られた上記物質を加水分解し、続いてクロマトグラフィー精製に掛けて1.46gの(11β,17β)−11−[6−(2,3−ジヒドロベンゾフラニル)]−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オンを、比旋光度[α]D 20=+48°(c=1; ジオキサン)の白色の非晶質物質として得た。
【0039】
6−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾフラン
a) 2,3−ジヒドロ−6−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−ベンゼン4.8g(10mmol)の6−ヒドロキシクマラン(J. Am. Chem. Soc. 70, p.3620, 1948)及び23.6g(192mmol)のN,N−ジメチルアミノピリジンを400mlの乾燥ジクロロメタンに溶解させた。溶液を−60℃に冷却し、これに、120mlの乾燥ジクロロメタンに溶解させた8.52mlのトリフルオロメタンスルホン酸無水物をゆっくり滴下し加えた。−60℃で45分間攪拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中へ注ぐことによって反応を停止させた。ジクロロメタンで抽出し、かつ硫酸ナトリウムで脱水して粗なトリフレートを得た。[溶離剤として90:10(v/v %)のヘプタン−酢酸エチルを用いるシリカゲル上での]カラムクロマトグラフィーによって精製して、8.4gの純粋なトリフレートを得た。
【0040】
b) 2,3−ジヒドロ−6−トリメチルスタンニル−ベンゼン
上述のように製造したトリフレート8.04g(30mmol)を135mlのジオキサンに溶解させ、これに15g(45mmol)のヘキサメチルジチン、3.81g(90mmol)の塩化リチウム及び700mgのPd(φ3P)4(φ=フェニル)を添加し、混合物を17時間還流させた。追加分として500mgのPd(φ3P)4を添加し、還流を更に15時間継続した。GC分析によって反応の完了を確認した。45mlの1Mフッ化カリウム水溶液を添加し、1時間攪拌し、かつセライトで濾過することによって後処理を行なった。蒸発、及びカラムクロマトグラフィーでの精製によって8.1gの2,3−ジヒドロ−6−トリメチルスタンニル−ベンゼンを得た。
【0041】
c) 6−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾフラン
8.1g(28.5mmol)の2,3−ジヒドロ−6−トリメチルスタンニル−ベンゼンを100mlの乾燥ジクロロメタンに溶解させた。混合物を氷冷し、これにBr2のジクロロメタン溶液を、橙色が残るまでゆっくり添加した(約1当量添加)。混合物を濃縮し、溶離剤として95:5(v/v %)のヘプタン−酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して4.5gの6−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾフランを無色の油として得た。
【0042】
実施例6
(11β,17α)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−19,21,27−トリノルコレスタ−4,9−ジエン−20(22)−イン−3−オン
a) 11.52g(473mmol)のマグネシウムと57.64ml(465mmol)の4−ブロモ−1,2−メチレンジオキソベンゼンとから製造した3,4−(メチレンジオキソ)フェニルマグネシウムブロミドを230mlのTHFに溶解させた溶液を0〜5℃において、46g(139.5mmol)の5α,10α−エポキシ−エストル−9(11)−エン−3,17−ジオン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)及び2.1gのCuClを465mlの乾燥THFに溶解させた溶液に滴下し加えた。0〜5℃で1時間攪拌後、混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液へ注ぐことによって後処理を行なった。酢酸エチルで抽出し、かつ硫酸マグネシウムで脱水して粗な5α−ヒドロキシ−11β−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−エストル−9(10)−エン−3,17−ジオン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を得た。カラムクロマトグラフィーで精製して、56.3gの純粋な生成物を非晶質の泡として得た。
【0043】
b) 7.1ml(60mmol)のヘキシンを100mlの乾燥THFに加えた溶液を−50℃において35.8mlの1.4M n−BuLiで処理し、これに、a)で得られた生成物4.52g(10mmol)を50mlの乾燥THFに溶解させた溶液を滴下し加えた。溶液を−20℃に加温し、2時間後TLCによって反応の完了を確認した。通常の後処理を行なって、次のステップで用いるのに十分な純度の5α,17β−ジヒドロキシ−11β−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17α−ヘキシニル−エストル−9(10)−エン−3,17−ジオン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を4.9g得た。
【0044】
同様にして、b1) 5α,17β−ジヒドロキシ−11β−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17α−ペンチニル−エストル−9(10)−エン−3,17−ジオン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール); b2)5α,17β−ジヒドロキシ−11β−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17α−オクチニル−エストル−9(10)−エン−3,17−ジオン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール); 及びb3) 5α,17β−ジヒドロキシ−11β−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17α−イソペンチニル−エストル−9(10)−エン−3,17−ジオン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)も製造した。
【0045】
c) b)で得られた生成物1.2gを60mlのアセトンに溶解させた。溶液を0〜5℃に冷却し、2.4mlの6N H2SO4溶液を添加した。1時間後、混合物を1N NaOH溶液で中和し、続いて酢酸エチルで抽出し、脱水し、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィーで精製して、[α]D 20=26°(c=1; ジオキサン)の純粋な(11β,17α)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−19,21,27−トリノルコレスタ−4,9−ジエン−20(22)−イン−3−オンを660mg得た。
【0046】
同様にして、c1) [α]D 20=25.8°(c=1; ジオキサン)の(11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−ペンチニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン; c2) [α]D 20=13.4°(c=0.5; ジオキサン)の(11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−オクチニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン; 及びc3)[α]D 20=22.7°(c=0.5; ジオキサン)の(11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−19,21−ジノルコレスタ−4,9−ジエン−20(22)−イン−3−オンを製造した。
【0047】
実施例7
(11β,17α,20E)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−19,21,27−トリノルコレスタ−4,9,20(22)−トリエン−3−オン
a) 342mg(9mmol)のLiAlH4を35mlの乾燥THF中に懸濁させた。氷冷下に、実施例6のb)で得られた物質1.6gの溶液を添加し、混合物を24時間還流させた。硫酸マグネシウムの飽和溶液1.75mlを注意深く添加することによって後処理を行ない、攪拌を1時間継続し、その後固体硫酸マグネシウムを添加し、混合物をセライトで濾過した。蒸発、及びカラムクロマトグラフィーでの精製によって700mgの粗な20E−5α,17β−ジヒドロキシ−11β−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17α−(1−ヘキセニル)−エストル−9(10)−エン−3,17−ジオン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を得た。
【0048】
b) 実施例1のd)に述べた操作に従い、先に得られた上記物質を(11β,17α,20E)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−19,21,27−トリノルコレスタ−4,9,20(22)−トリエン−3−オンに変換した。この物質は[α]D 20=75.7°(c=1; ジオキサン)の非晶質固体として得られた。
【0049】
実施例8
(11β,17α,20Z)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−19,21,27−トリノルコレスタ−4,9,20(22)−トリエン−3−オン
a) 実施例6のb)で得られた物質1.9gを50mlの酢酸エチルに溶解させた。171mgのリンドラー触媒を添加し、混合物を吸収が停止するまで水素雰囲気中で振盪した。混合物をセライトで濾過し、かつ蒸発させてほぼ純粋な20Z,5α,17β−ジヒドロキシ−11β−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17α−(1−ヘキセニル)−エストル−9(10)−エン−3,17−ジオン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を得た。
【0050】
b) 実施例1のd)に述べた操作に従い、先に得られた上記物質を所望の(11β,17α,20Z)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−19,21,27−トリノルコレスタ−4,9,20(22)−トリエン−3−オンに変換した。この物質は[α]D 20=107°(c=0.5; ジオキサン)の非晶質固体として得られた。
【0051】
実施例9
(11β,17α)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−21−クロロ−17−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オン
a) メチルリチウムの2.2Mジエチルエーテル溶液12mlを0℃に冷却した。この溶液に、5.5mlのジエチルエーテルに溶解させた1.32gのトランス−1,2−ジクロロエテンをゆっくり添加し、それによって温度を10℃より低く維持した。攪拌を周囲温度で1.5時間継続した。この間にLiClの白色懸濁液が生じた。次に、実施例6のa)で得られたステロイド1.5gを乾燥トルエンに溶解させたものを添加し、混合物を2.5時間還流させた。TLCで反応の完了を確認した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、脱水し、かつ蒸発させることによって後処理を行ない、それによって1.5gの粗な5α,17β−ジヒドロキシ−11β−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17α−クロロエチニル−エストル−9(10)−エン−3,17−ジオン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)を白色のガラスとして得た。
【0052】
b) 前の実験で得られた物質を、実施例1のd)に述べた操作に従い粗な(11β,17α)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−21−クロロ−17−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オンに変換した。ジエチルエーテルから結晶化させて、m.p.209℃の純粋な化合物を464mg得た。
【0053】
実施例10
(11β,17α)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−21−トリフルオロメチル−17−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン −20−イン−3−オン
a) J. Org. Chem. 19, p.6051, 1995に記載された操作に従い、実施例6のa)で製造したステロイド2g(4.4mmol)と、1.94g(11mmol)の1−ブロモ−1−トリフルオロメチルエテンと、20mmolのLDA(n−BuLiの1.6M溶液12.5mlと、3.1mlのN,N−ジイソプロピルアミンとから製造)とを5α,17β−ジヒドロキシ−11β−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17α−トリフルオロプロピニル−エストル−9(10)−エン−3,17−ジオン−3−(環状1,2−エタンジイルアセタール)に変換した。カラムクロマトグラフィー[50:50(v/v %)のヘプタン−酢酸エチル使用]で精製後の収量は2gであった。
【0054】
b) 前のステップで得られた物質を、実施例1のd)に述べた操作に従い粗な(11β,17α)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−21−トリフルオロメチル−17−ヒドロキシ−19−ノルプレグナ−4,9−ジエン−20−イン−3−オンに変換した。クロマトグラフィーで精製後、800mgの純粋な化合物を非晶質物質として得た。[α]D 20=38.1°(c=0.5; ジオキサン)。
【0055】
実施例11
次表に、本発明の化合物が糖質コルチコイド受容体(GR)に対して有する受容体親和性をプロゲステロン受容体(PR)に対する親和性と関連付けて示す。本発明の化合物の、無傷のヒト多発性骨髄腫細胞に存在する糖質コルチコイド受容体に対する親和性を測定し、デキサメタゾンの親和性と比較した(H. J.Kloosterboer等, J. Steroid Biochem. 31, pp.567−571, 1988に記載の操作による)。本発明の化合物の、ヒト乳癌(breast tumor)細胞に存在する細胞質プロゲステロン受容体に対する親和性を測定し、(16α)−16−エチル−21−ヒドロキシ−19−ノルプレグ−4−エン−3,20−ジオンの親和性と比較した(E. W. Bergink等, J. Steroid Biochem. 19, pp.1563−1570, 1983に記載の操作による)。
【0056】
【表1】
この表から、本発明の11−(置換フェニル)−エストラ−4,9−ジエン誘導体は特異的でかつ高い糖質コルチコイド受容体親和性を示すと結論し得る。
【0057】
実施例12
本発明の化合物の抗糖質コルチコイド活性は幾つかの試験、例えばH. J.Kloosterboer等, J. Steroid Biochem. 31, pp.567−571, 1988に記載の操作に従って行なう試験によって証明できた。パラメーターとしては体重、副腎重量、胸腺重量及び脾臓重量を用いた。この試験の結果は、実施例1の化合物は20mg/kgの投与量で、前記4種のパラメーターの総てにおいてデキサメタゾンの作用を著しく抑制するというものであった。
Claims (9)
- 式I
Aは、独立にOまたはSである、互いに結合しない2個のヘテロ原子を有する5または6員環の残基であり、この環は場合によっては1個以上のハロゲン原子で置換されており、または
Aは、星印で示した位置でフェニル基に結合するOまたはSである1個のヘテロ原子を有する、炭素−炭素二重結合を有しない5または6員環の残基であり、この環は場合によっては1個以上のハロゲン原子で置換されており、且つ、当該5または6員環が縮合するフェニル環の2個の原子間の芳香族二重結合以外には二重結合は存在しない、
R1はHまたは1−オキソ(C1〜C4)アルキルであり、
R2はH、(C1〜C8)アルキル、ハロゲンまたはCF3であり、
Xは(H,OH)、O及びNOHの中から選択され、
破線は、場合によっては存在する結合を表わす〕の11−(置換フェニル)−エストラ−4,9−ジエン誘導体。 - 1個以上のヘテロ原子がOであり、5または6員環は1個以上のフッ素原子で任意に置換されており、R1はHであり、XはOまたはNOHであることを特徴とする請求項1に記載の誘導体。
- Aが5員環の残基であることを特徴とする請求項1または2に記載の誘導体。
- AがOである2個のヘテロ原子を有することを特徴とする請求項1から3のいずれか1項に記載の誘導体。
- R2がメチルであり、破線は結合を表わすことを特徴とする請求項1から4のいずれか1項に記載の誘導体。
- 式(11β,17β)−11−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−17−ヒドロキシ−17−(1−プロピニル)エストラ−4,9−ジエン−3−オンを有することを特徴とする請求項1に記載の誘導体。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の誘導体と、医薬に適する補助物質とを含有する医薬組成物。
- 治療用であることを特徴とする請求項1から6のいずれか1項に記載の誘導体。
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