ES2328795T3 - Moduladores del receptor glucocorticoide. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que LA es un enlace covalente o C(XA1)(XA2); LD es un enlace covalente o C(XD1)(XD2); XA1 se selecciona entre el grupo constituido hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y (NR10R11)carbonilo; XA2 se selecciona entre el grupo constituido hidrógeno y alquilo; o XA1 y XA2 son conjuntamente oxo; XD1 se selecciona entre el grupo constituido hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y (NR10R11)carbonilo; XD2 se selecciona entre el grupo constituido hidrógeno y alquilo; o XD1 y XD2 son conjuntamente oxo; LB está ausente o se selecciona entre el grupo constituido por un enlace covalente, alquenileno, alquileno, alquinileno, ...
Description
Moduladores del receptor glucocorticoide.
La presente invención se refiere a compuestos no
esteroides que son moduladores selectivos de los receptores
esteroides, en particular, el receptor glucocorticoide. En
particular, la presente invención se dirige a compuestos y
procedimientos para usar dichos compuestos para tratar mamíferos que
requieren modulación del receptor glucocorticoide.
Los glucocorticoides son hormonas lípidas
solubles sintetizadas en el córtex adrenal (Neville y O'Hare, The
Adrenal Gland, James, Ed. Nueva York, Raven, 1-65,
(1979)). Estas moléculas atraviesan fácilmente las membranas
celulares y penetran en el citoplasma de los tejidos diana, donde se
unen a los receptores glucocorticoides secuestrados en el
citoplasma por complejación con proteínas de choque térmico. Tras la
unión de la hormona a su receptor, el receptor experimenta un
cambio conformacional que da como resultado la disociación de las
proteínas de choque térmico, y la traslocación del ligando unido al
receptor glucocorticoide hacia el núcleo donde puede iniciar o
reprimir una trascripción génica específica. La activación
transcripcional se produce cuando el complejo de ligando unido al
receptor homodimeriza, y el complejo homodimérico receptor ligando
se une al ácido desoxirribonucleico (ADN) cromosómico en
emplazamientos específicos de la secuencia en la región promotora
de genes regulados (Beato, Cell, 56, 335-344 (1989);
y Yamamato, Annu. Rev. Genet., 19, 209-215 (1989)).
Excesos o deficiencias de estos ligandos pueden tener profundas
consecuencias fisiológicas. Como ejemplo, el exceso de
glucocorticoides da como resultado el síndrome de Cushing, mientras
que la insuficiencia de glucocorticoides da como resultado la
enfermedad de
Addison.
Addison.
Los agonistas del receptor glucocorticoide
biológicamente relevantes incluyen cortisol y corticosterona.
Existen muchos agonistas sintéticos del receptor glucocorticoide
entre los que se incluyen dexametasona, prednisona y prednisilona.
Por definición, los antagonistas del receptor glucocorticoide se
unen al receptor y evitan que los agonistas del receptor
glucocorticoide se unan y desencadenen eventos mediados por RG
incluyendo la trascripción. RU486 es un ejemplo de un antagonista
no selectivo del receptor glucocorticoide.
La diabetes de tipo II (también denominada como
Diabetes Mellitus no insulinodependiente) es una enfermedad
debilitante caracterizada por una elevación anormal de los niveles
de glucosa en sangre impulsada por tres factores: aumento en la
producción de glucosa hepática, aclaración inadecuado de la glucosa
vía las rutas mediadas por la insulina, y una disminución en la
recaptación de la glucosa circulante por los tejidos (DeFronzo,
Diabetes Review 5(3), 177-269, (1997)). La
administración de agentes que disminuyan la producción de glucosa
hepática es una hipótesis fundamental para controlar la glucosa en
sangre (De Feo y col., Am. J. Physiol. 257, E35-E42
(1989); Rooney, y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 77,
1180-1183 (1994); y Dinneen y col., J. Clin.
Invest., 92, 2283-2290 (1993)). Se ha demostrado que
los glucocorticoides tienen una gran influencia sobre la producción
de glucosa. El exceso de glucocorticoides agrava la diabetes
establecida, mientras que la deficiencia de glucocorticoides reduce
la glucosa en sangre y mejora el control de la glucosa en ratones
diabéticos (Boyle, Diabetes Review, 1(3),
301-308, (1993); Naeser, Diabetologia, 9,
376-379 (1973); y Solomon y col., Horm, Metab.
Res., 9, 152-156 (1977)). El mecanismo subyacente
responsable de estos efectos es la sobrerregulación inducida por
glucocorticoides de enzimas hepáticas clave necesarias para la
gluconeogénesis (Exton y col., Recent Prog. Horm. Res., 26,
411-457 (1970); y Kraus-Friedmann,
Physiol. Rev., 64, 170-259 (1984)).
Entre los genes que sobrerregulan los
glucocorticoides están varios genes que tienen papeles clave en la
gluconeogénesis y en la glicogenolisis, en particular la
fosfoenolpiruvil carboxiquinasa (PEPCK) y la
glucosa-6-fosfatasa (Hanson y
Patel, Adv. Enzymol., Meister, Ed. Nueva York, John Wiley y Sons,
Inc., 203-281 (1994); y Argaud y col., Diabetes 45,
1563-1571 (1996)). Mifepristone (RU486), un potente
antagonista del RG reduce el ácido ribonucleico mensajero (ARNm),
los niveles de PEPCK y
glucosa-6-fosfato en el hígado, y
ocasiona una reducción del 50% en los niveles de glucosa en plasma
en ratones transgénicos diabéticos obesos db/db (Friedman y col.,
J. Biol. Chem. 272(50), 31475-31481 (1997)).
Aunque los agonistas del RG basados en esteroides han sido útiles
en demostrar eficacia para la disminución in vivo de los
efectos de la glucosa, la utilidad de dichos agentes está limitada
debido a los efectos secundarios resultantes de la potente
reactividad cruzada con otros receptores esteroides, en particular
el receptor de la progesterona (RP) y el receptor mineralocorticoide
(RM). El documento US 5.929.058 desvela un procedimiento para
tratar la diabetes de tipo II administrando una combinación de
agentes esteroides que muestran actividad agonista del receptor
mineralocorticoide y actividad antagonista de receptor
glucocorticoide. Los agentes farmacéuticos que funcionan como
antagonistas del receptor glucocorticoide (RG) representan una
hipótesis novedosa para el control de la diabetes de tipo II.
Otros ejemplos de proteínas que interactúan con
el receptor glucocorticoide son los factores de trascripción
AP-1 y NFk-B. Dichas interacciones
dan como resultado la inhibición de la trascripción mediada por
AP-1 y NFk-B y se cree que son
responsables de parte de la actividad antiinflamatoria de los
glucocorticoides administrados endógenamente. Además, los
glucocorticoides pueden también ejercer efectos fisiológicos
independientes de la trascripción nuclear.
Los agentes no esteroides glucocorticoides
selectivos que antagonizan la actividad funcional mediada por el
receptor glucocorticoide pueden ser útiles para tratar mamíferos que
padecen diabetes de tipo II y para tratar síntomas de la diabetes
de tipo II incluyendo hiperglucemia, aclaración inadecuado de la
glucosa, obesidad, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y niveles
elevados de glucocorticoides circulantes. Además de la diabetes,
los moduladores del receptor glucocorticoide son útiles para tratar
enfermedades tales como obesidad, Síndrome X, Síndrome de Cushing,
enfermedad de Addison, enfermedades inflamatorias tales como asma,
rinitis y artritis, alergia, enfermedades autoinmunes,
inmunodeficiencia, anorexia, caquexia, pérdida de hueso o debilidad
ósea, y cicatrización de heridas.
La Patente de los Estados Unidos nº 5.929.058
desvela un procedimiento para tratar la diabetes de tipo II
administrando una combinación de agentes esteroides que muestran
actividad agonista del receptor mineralocorticoide y actividad
antagonista del receptor glucocorticoide.
La Patente de los Estados Unidos nº 6.166.013
desvela algunos componentes que son selectivos de los receptores
glucocorticoides, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos
compuestos, y procedimientos para tratar enfermedades inmunes,
autoinmunes, inflamatorias, desequilibrio adrenal, cognitivo o del
comportamiento.
Aunque existen en la técnica terapias del
receptor glucocorticoide, existe una necesidad continuada de
investigación continua en este campo de la técnica para terapias
selectivas del receptor glucocorticoide. De esta forma, la
identificación de compuestos no esteroides con especificidad para
uno o más receptores esteroides, pero con actividad cruzada
reducida o inexistente para otros receptores esteroides o
intracelulares, es de valor significativo en este campo.
En su forma de realización principal, la
presente invención desvela compuestos de fórmula
(I) que son útiles como moduladores del receptor
glucocorticoide:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
L_{A} es un enlace covalente o
C(X_{A1})(X_{A2});
L_{D} es un enlace covalente o
C(X_{D1})(X_{D2});
X_{A1} se selecciona entre el grupo
constituido hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo,
alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo,
nitro y (NR_{10}R_{11})carbonilo;
X_{A2} se selecciona entre el grupo
constituido hidrógeno y alquilo;
o X_{A1} y X_{A2} son conjuntamente oxo;
X_{D1} se selecciona entre el grupo
constituido hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo,
alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo,
nitro y (NR_{10}R_{11})carbonilo;
X_{D2} se selecciona entre el grupo
constituido hidrógeno y alquilo;
o X_{D1} y X_{D2} son conjuntamente oxo;
L_{B} está ausente o se selecciona entre el
grupo constituido por un enlace covalente, alquenileno, alquileno,
alquinileno,
-(CH_{2})_{m}C(O)_{2}(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}C(O)_{2}(CH_{2})_{n}CH=CH-,
-(CH_{2})_{m}C(O)_{2}(CH_{2})_{n}C\equivC-,
-(CH_{2})_{m}CH(OH)(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}CH(OH)(CH_{2})_{n}CH_{2}CH=CH-,
-(CH_{2})_{m}CH(OH)(CH_{2})_{n}CH_{2}C\equivC-,
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}CH_{2}CH=CH-,
-(CH_{2})_{m}O
(CH_{2})_{n}CH_{2}C\equivC-,
-(CH_{2})_{m}S(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}S(O)_{2}(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}S(O)_{22}(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}N(R_{7})(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}N(R_{7})C(O)_{2}(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{n}-, -O(CH_{2})_{m}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}C(O)_{2}O(CH_{2})_{n}-, -O(CH_{2})_{m}C(O)_{2}(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}N(R_{7})_{s}(O)_{22}(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}S(O)_{2}O(CH_{2})_{n}- y -(CH_{2})_{m}OS(O)_{2}(CH_{2})_{n}- en las que cada grupo se inserta como estirado con el lado izquierdo unido a A y el lado derecho unido a B;
-(CH_{2})_{m}N(R_{7})(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}N(R_{7})C(O)_{2}(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{n}-, -O(CH_{2})_{m}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}C(O)_{2}O(CH_{2})_{n}-, -O(CH_{2})_{m}C(O)_{2}(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}N(R_{7})_{s}(O)_{22}(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}S(O)_{2}O(CH_{2})_{n}- y -(CH_{2})_{m}OS(O)_{2}(CH_{2})_{n}- en las que cada grupo se inserta como estirado con el lado izquierdo unido a A y el lado derecho unido a B;
m es un número entero de
0-6;
n es un número entero de
0-6;
L_{C} está ausente o se selecciona entre el
grupo constituido por un enlace covalente, alquenileno, alquileno,
alquinileno,
-(CH_{2})_{p}C(O)_{2}(CH_{2})_{q}-,
-(CH_{2})_{p}C(O)_{2}(CH_{2})_{q}CH=CH-,
-(CH_{2})_{p}C(O)_{2}(CH_{2})_{q}C\equivC-,
-(CH_{2})_{p}CH(OH)(CH_{2})_{q}-,
-(CH_{2})_{p}CH(OH)(CH_{2})_{q}CH_{2}CH=CH-, -(CH_{2})_{p}CH(OH)(CH_{2})_{q}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}
CH_{2}CH=CH-, -(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{p}S(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{2}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{22}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}N(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}N(R_{7})C(O)_{2}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -O(CH_{2})_{p}C(O)_{2}N_{n}(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}C(O)_{2}
O(CH_{2})_{q}-, -O(CH_{2})_{p}C(O)_{2}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}H(R_{7})_{s}(O2)(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{2}O(CH_{2})_{q}- y -(CH_{2})_{p}OS(O)_{2}(CH_{2})_{q}- en las que cada grupo se inserta como estirado con el lado izquierdo unido a B y el lado derecho unido a C;
-(CH_{2})_{p}CH(OH)(CH_{2})_{q}CH_{2}CH=CH-, -(CH_{2})_{p}CH(OH)(CH_{2})_{q}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}
CH_{2}CH=CH-, -(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{p}S(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{2}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{22}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}N(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}N(R_{7})C(O)_{2}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -O(CH_{2})_{p}C(O)_{2}N_{n}(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}C(O)_{2}
O(CH_{2})_{q}-, -O(CH_{2})_{p}C(O)_{2}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}H(R_{7})_{s}(O2)(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{2}O(CH_{2})_{q}- y -(CH_{2})_{p}OS(O)_{2}(CH_{2})_{q}- en las que cada grupo se inserta como estirado con el lado izquierdo unido a B y el lado derecho unido a C;
p es un número entero de
0-6;
q es un número entero de
0-6;
L_{E} está ausente o se selecciona entre el
grupo constituido por un enlace covalente, alquenileno, alquileno,
alquinileno,
-(CH_{2})_{r}C(O)_{2}(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}C(O)_{2}(CH_{2})_{s}CH=CH-,
-(CH_{2})_{r}C(O)_{2}(CH_{2})_{s}C\equivC-,
-(CH_{2})_{r}CH(OH)(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}CH(OH)(CH_{2})_{s}CH_{2}CH=CH-, -(CH_{2})_{r}CH(OH)(CH_{2})_{s}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{s}
CH_{2}CH\equivCH-, -(CH_{2})_{r}O (CH_{2})_{s}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{22}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}
N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}N(R_{7})C(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -O(CH_{2})_{r}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}C(O)_{2}
O(CH_{2})_{s}-, -O(CH_{2})_{r}C(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}N(R_{7})_{s}(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{2}O(CH_{2})_{s}- y -(CH_{2})_{r}OS(O)_{2}(CH_{2})_{s}- en las que
-(CH_{2})_{r}CH(OH)(CH_{2})_{s}CH_{2}CH=CH-, -(CH_{2})_{r}CH(OH)(CH_{2})_{s}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{s}
CH_{2}CH\equivCH-, -(CH_{2})_{r}O (CH_{2})_{s}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{22}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}
N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}N(R_{7})C(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -O(CH_{2})_{r}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}C(O)_{2}
O(CH_{2})_{s}-, -O(CH_{2})_{r}C(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}N(R_{7})_{s}(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{2}O(CH_{2})_{s}- y -(CH_{2})_{r}OS(O)_{2}(CH_{2})_{s}- en las que
cada grupo se inserta como estirado con el lado
izquierdo unido a D y el lado derecho unido a E;
r es un número entero de
0-6;
s es un número entero de
0-6;
L_{F} está ausente o se selecciona entre el
grupo constituido por un enlace covalente, alquenileno, alquileno,
alquinileno,
-(CH_{2})_{u}C(O)_{2}(CH_{2})_{v}-,
-(CH_{2})_{u}C(O)_{2}(CH_{2})_{v}CH=CH-,
-(CH_{2})_{u}C(O)_{2}(CH_{2})_{v}C\equivC-,
-(CH_{2})_{u}CH(OH)(CH_{2})_{v}-,
-(CH_{2})_{u}CH(OH)(CH_{2})_{v}CH_{2}CH=CH-, -(CH_{2})_{u}CH(OH)(CH_{2})_{v}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{v}CH_{2}
CH=CH-, -(CH_{2})_{u}O (CH_{2})_{v}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{u}S(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}S(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}S(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}N(R_{7})(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}N(R_{7}) C(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{v}-, -O(CH_{2})_{u}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}C(O)_{2}
O(CH_{2})_{v}-,-O(CH_{2})_{u}C(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}N(R_{7})_{s}(O)_{2}(CH_{2})_{v}, -(CH_{2})_{u}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}S(O)_{2}O(CH_{2})_{v}- y
-(CH_{2})_{u}OS(O)_{2}(CH_{2})_{v}- en las que cada grupo se inserta como estirada con el lado izquierdo unido a E y el lado derecho unido a F;
-(CH_{2})_{u}CH(OH)(CH_{2})_{v}CH_{2}CH=CH-, -(CH_{2})_{u}CH(OH)(CH_{2})_{v}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{v}CH_{2}
CH=CH-, -(CH_{2})_{u}O (CH_{2})_{v}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{u}S(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}S(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}S(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}N(R_{7})(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}N(R_{7}) C(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{v}-, -O(CH_{2})_{u}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}C(O)_{2}
O(CH_{2})_{v}-,-O(CH_{2})_{u}C(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}N(R_{7})_{s}(O)_{2}(CH_{2})_{v}, -(CH_{2})_{u}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}S(O)_{2}O(CH_{2})_{v}- y
-(CH_{2})_{u}OS(O)_{2}(CH_{2})_{v}- en las que cada grupo se inserta como estirada con el lado izquierdo unido a E y el lado derecho unido a F;
u es un número entero de
0-6;
v es un número entero de
0-6;
A y D se seleccionan cada uno independientemente
entre el grupo constituido por arilo, cicloalquilo y
heterociclo;
B, C, E y F están ausentes cada uno
independientemente o se selecciona cada uno independientemente entre
el grupo constituido por arilo, cicloalquilo y heterociclo;
R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4},
R_{A5}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{B5},
R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4}, R_{C5}, R_{D1},
R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}, R_{D5}, R_{E1}, R_{E2},
R_{E3}, R_{E4}, R_{E5}, R_{F1}, R_{F2}, R_{F3}, R_{F4}
y R_{F5} están ausentes cada uno independientemente o se
selecciona cada uno independientemente entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquenilo, alqueniltio, alqueniloxi, alcoxi,
alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo,
alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi,
alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarbonilalcoxi, alquilcarbonilalquilo,
alquilcarbonilalquiltio,
alquilcarbonil(NR_{11})sulfonilalquilo,
alquilcarboniloxi, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo,
alquilsulfonil(NR_{10})carboxilalquilo,
alquilsulfonil(NR_{10})carboxilalcoxi,
alquilsulfonil(NR_{10})alquil(NR_{11})-,
alquiltio, alquiltioalquilo, alquiltioalcoxi, alquinilo,
alquiniloxi, alquiniltio, carboxi, carboxialcoxi,
carboxilalcoxialcoxi, carboxialquilo, ciano, cianoalcoxi,
cianoalquilo, cianoalquiltio, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi,
etilenodioxi, formilo, formilalcoxi, formilalquilo, haloalquenilo,
haloalqueniloxi, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquinilo,
haloalquiniloxi, halógeno, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo,
mercapto, mercaptoalcoxi, mercaptoalquilo, metilenodioxi, nitro,
-NR_{8}R_{9}, (NR_{8}R_{9})alcoxi, (NR_{8}R_{9})
alquilo, (NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalcoxi,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilalquilo,
-NR_{10}S(O)_{2}R_{12},
-NR_{10}S(O)_{2}NR_{13}R_{14}, y
-S(O)_{2}OH;
R_{1}, R_{2}, y R_{3} se seleccionan cada
uno independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo,
carboxi, halógeno, hidroxialquilo, -NR_{10}R_{11} y
(NR_{10}R_{11})alquilo;
R_{4} se selecciona entre el grupo constituido
hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquenilo, alcoxialcoxi,
alcoxialquilo, alcoxialquinilo, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquenilo,
alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquinilo, alquilo,
alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquenilo, alquilcarbonilalcoxi,
alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilalquinilo, alquinilo, carboxi,
carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxialquinilo, haloalcoxi,
haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halógeno, hidroxialquilo,
-NR_{10}R_{11}, (NR_{10}R_{11})alquilo,
(NR_{10}R_{11})carbonilo,
(NR_{10}R_{11})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})carbonilalquenilo y
(NR_{10}R_{11})carbonilalquinilo;
R_{5} se selecciona entre el grupo constituido
hidrógeno y alquilo; y
R_{6} se selecciona entre el grupo constituido
alquilsulfonilo y (NR_{13}R_{14})sulfonilo;
R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo,
carboxialquilcarbonilo; cianoalquilo, formilo, hidroxi,
hidroxialquilo, -NR_{10}R_{11},
(NR_{10}R_{11})carbonilo y carboxialquilo en los que la
porción alquilo del carboxialquilo está opcionalmente sustituida por
uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido
por alquiltio, arilo, heterociclo, hidroxi, carboxi,
-NR_{10}R_{11} y (NR_{10}R_{11})carboxi;
R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y
alquilo;
R_{12} se selecciona entre el grupo
constituido alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; y
R_{13} y R_{14} se seleccionan cada uno
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterociclo y heterocicloalquilo.
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (I) en la que L_{A} es un
enlace covalente; L_{D} es un enlace covalente; A es arilo; D es
arilo; y R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A3},
R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{B5}, R_{C1},
R_{C2}, R_{C3}, R_{C4}, R_{C5}, R_{D1}, R_{D2},
R_{D3}, R_{D4}, R_{D5}, R_{E1}, R_{E2}, R_{E3},
R_{E4}, R_{E5}, R_{F1}, R_{F2}, R_{F3}, R_{F4},
R_{F5}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
L_{B}, L_{C}, L_{E}, L_{F}, B, C, E, y F son como se han
definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (I) en la que L_{A} es un
enlace covalente; L_{D} es un enlace covalente; A es heterociclo;
D es arilo; y R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A3},
R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{B5}, R_{C1},
R_{C2}, R_{C3}, R_{C4}, R_{C5}, R_{D1}, R_{D2},
R_{D3}, R_{D4}, R_{D5}, R_{E1}, R_{E2}, R_{E3},
R_{E4}, R_{E5}, R_{F1}, R_{F2}, R_{F3}, R_{F4},
R_{F5}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
L_{B}, L_{C}, L_{E}, L_{F}, B, C, E, y F, son como se han
definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (I) en la que L_{A} es un
enlace covalente; L_{D} es un enlace covalente; A es heterociclo;
D es heterociclo; y R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4},
R_{A3}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{B5},
R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4}, R_{C5}, R_{D1},
R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}, R_{D5}, R_{E1}, R_{E2},
R_{E3}, R_{E4}, R_{E5}, R_{F1}, R_{F2}, R_{F3},
R_{F4}, R_{F5}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, L_{B}, L_{C}, L_{E}, L_{F}, B, C, E, y F son como
se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (I) en la que L_{A} es
C(X_{A1})(X_{A2}); L_{D} es un enlace covalente; A es
arilo; D es arilo; y X_{A1}, X_{A2}, R_{A1}, R_{A2},
R_{A3}, R_{A4}, R_{A3}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3},
R_{B4}, R_{B5}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4},
R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}, R_{D5},
R_{E1}, R_{E2}, R_{E3}, R_{E4}, R_{E5}, R_{F1},
R_{F2}, R_{F3}, R_{F4}, R_{F5}, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, L_{B}, L_{C}, L_{E}, L_{F}, B,
C, E, y F son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (I) en la que L_{A} es
C(X_{A1})(X_{A2}); L_{D} es un enlace covalente; A es
heterociclo; D es arilo; y X_{A1}, X_{A2}, R_{A1}, R_{A2},
R_{A3}, R_{A4}, R_{A3}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3},
R_{B4}, R_{B5}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4},
R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}, R_{D5},
R_{E1}, R_{E2}, R_{E3}, R_{E4}, R_{E5}, R_{F1},
R_{F2}, R_{F3}, R_{F4}, R_{F5}, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, L_{B}, L_{C}, L_{E}, L_{F}, B, C,
E, y F son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (I) en la que L_{A} es
C(X_{A1})(X_{A2}); L_{D} es un enlace covalente; A es
heterociclo; D es heterociclo; y X_{A1}, X_{A2}, R_{A1},
R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A3}, R_{B1}, R_{B2},
R_{B3}, R_{B4}, R_{B5}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3},
R_{C4}, R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4},
R_{D5}, R_{E1}, R_{E2}, R_{E3}, R_{E4}, R_{E5},
R_{F1}, R_{F2}, R_{F3}, R_{F4}, R_{F5}, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, L_{B}, L_{C}, L_{E},
L_{F}, B, C, E, y F son como se han definido en la fórmula
(I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (I) en la que L_{A} as
C(X_{A1})(X_{A2}); L_{D} es un enlace covalente; A es
arilo; D es heterociclo; y X_{A1}, X_{A2}, R_{A1}, R_{A2},
R_{A3}, R_{A4}, R_{A3}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3},
R_{B4}, R_{B5}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4},
R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}, R_{D5},
R_{E1}, R_{E2}, R_{E3}, R_{E4}, R_{E5}, R_{F1},
R_{F2}, R_{F3}, R_{F4}, R_{F5}, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, L_{B}, L_{C}, L_{E}, L_{F}, B, C,
E, y F son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (I) en la que L_{A} es
C(X_{A1})(X_{A2}); L_{D} es
C(X_{D1})(X_{D2}); A es heterociclo; D es heterociclo; y
X_{A1}, X_{A2}, X_{D1}, X_{D2}, R_{A1}, R_{A2},
R_{A3}, R_{A4}, R_{A3}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3},
R_{B4}, R_{B5}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4},
R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}, R_{D5},
R_{E1}, R_{E2}, R_{E3}, R_{E4}, R_{E5}, R_{F1},
R_{F2}, R_{F3}, R_{F4}, R_{F5}, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, L_{B}, L_{C}, L_{E}, L_{F}, B, C,
E, y F son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (I) en la que L_{A} es
C(X_{A1})(X_{A2}); L_{D} es
C(X_{D1})(X_{D2}); A es arilo; D es heterociclo; y
X_{A1}, X_{A2}, X_{D1}, X_{D2}, R_{A1}, R_{A2},
R_{A3}, R_{A4}, R_{A3}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3},
R_{B4}, R_{B5}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4},
R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}, R_{D5},
R_{E1}, R_{E2}, R_{E3}, R_{E4}, R_{E5}, R_{F1},
R_{F2}, R_{F3}, R_{F4}, R_{F5}, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, L_{B}, L_{C}, L_{E}, L_{F}, B, C,
E, y F son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (I) en la que L_{A} es
C(X_{A1})(X_{A2}); L_{D} es
C(X_{D1})(X_{D2}); A es arilo; D es arilo; y X_{A1},
X_{A2}, X_{D1}, X_{D2}, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3},
R_{A4}, R_{A3}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4},
R_{B5}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4}, R_{C5},
R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}, R_{D5}, R_{E1},
R_{E2}, R_{E3}, R_{E4}, R_{E5}, R_{F1}, R_{F2},
R_{F3}, R_{F4}, R_{F5}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, L_{B}, L_{C}, L_{E}, L_{F}, B, C, E, y F
son como se han definido en la fórmula (I).
Usados en toda esta memoria y en las
reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los
siguientes significados.
El término "modulador", tal como se usa en
el presente documento, se refiere a una entidad química, donde una
entidad química sintetizada o una entidad química natural endógena,
que interactúa con un receptor esteroide, en el que dicha
interacción desencadena una respuesta por el receptor o bloquea la
respuesta del receptor cuando interactúa con una entidad química
natural endógena, es decir, cortisol o corticosterona.
El término "alquenilo", tal como se usa en
el presente documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal
o ramificada que contiene entre 2 y 10 carbonos y que contiene al
menos un doble enlace carbono-carbono formado por
la eliminación de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de
alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo,
2-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
3-butenilo, 4-pentenilo,
5-hexenilo, 2-heptenilo,
2-metil-1-heptenilo,
y 3-decenilo.
El término "alqueniloxi", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo, como se
ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de
alqueniloxi incluyen, pero no se limitan a, aliloxi,
2-buteniloxi, 3-buteniloxi y
3-penteniloxi.
El término "alqueniltio", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo, como se
ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un átomo de azufre. Ejemplos representativos de
alqueniltio incluye, pero sin limitarse, alilsulfanilo,
2-butenilsulfanilo,
3-butenilsulfanilo y
3-pentenilsulfanilo.
El término "alquenileno", denota un grupo
divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada
de entre 2 y 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace
doble. Ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no se
limitan a, -CH=CH-, -CH=CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}CH_{2}CH=CH-
y -CH=C(CH_{3})CH_{2}-.
El término "alcoxi", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha
definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de
alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi,
2-propoxi, butoxi, terc-butoxi,
pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alcoxialquenilo", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se
ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alquenilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de alcoxialquenilo
incluyen, pero no se limitan a,
3-metoxi-1-propenilo
y
4-metoxi-1-butenilo.
El término "alcoxialcoxi", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se ha
definido en el presente documento, unido al resto molecular pariente
mediante otro grupo alcoxi, como se ha definido en el presente
documento. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero
no se limitan a, terc-butoximetoxi,
2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y
metoximetoxi.
El término "alcoxialcoxialcoxi", tal como
se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxialcoxi,
como se ha definido en el presente documento, unido al resto
molecular pariente mediante otro grupo alcoxi, como se ha definido
en el presente documento. Ejemplos representativos de
alcoxialcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a,
(2-metoxietoxi)metoxi y
(2-metoxietoxi)etoxi.
El término "alcoxialcoxialquilo", tal como
se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxialcoxi,
como se ha definido en el presente documento, unido al resto
molecular pariente mediante un grupo alquilo, como se ha definido
en el presente documento. Ejemplos representativos de
alcoxialcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a,
terc-butoximetoximetilo, etoximetoximetilo,
(2-metoxietoxi)metilo, y
2-(2-metoxietoxi)etilo.
El término "alcoxialquilo", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se ha
definido en el presente documento, unido al resto molecular pariente
mediante un grupo alquilo, como se ha definido en el presente
documento. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero
no se limitan a, terc-butoximetilo,
2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y
metoximetilo.
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
El término "alcoxialquinilo", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se
ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alquinilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de alcoxialquinilo
incluyen, pero no se limitan a,
3-etoxi-1-propinilo
y
4-metoxi-1-butinilo.
El término "alcoxicarbonilo", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se
ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo carbonilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo
incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y
terc-butoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquenilo", tal
como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
alcoxicarbonilo, como se ha definido en el presente documento,
unido al resto molecular pariente mediante un grupo alquenilo, como
se ha definido en el presente documento. Ejemplos representativos de
alcoxicarbonilalquenilo incluyen, pero no se limitan a,
3-metoxi-3-oxo-1-propenilo
y
3-etoxi-3-oxo-1-propenilo.
El término "alcoxicarbonilalcoxi", tal como
se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
alcoxicarbonilo, como se ha definido en el presente documento,
unido al resto molecular pariente mediante un grupo alcoxi, como se
ha definido en el presente documento. Ejemplos representativos de
alcoxicarbonilalcoxi incluyen, pero no se limitan a,
3-metoxi-3-oxopropoxi,
3-etoxi-3-oxopropoxi,
2-metoxi-2-oxoetoxi
y
4-metoxi-4-oxobutoxi.
El término "alcoxicarbonilalquilo", tal
como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
alcoxicarbonilo, como se ha definido en el presente documento,
unido al resto molecular pariente mediante un grupo alquilo, como
se ha definido en el presente documento. Ejemplos representativos de
alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a,
3-metoxicarbonilpropilo,
4-etoxicarbonilbutilo, y
2-terc-butoxicarboniletilo.
El término "alcoxicarbonilalquinilo", tal
como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
alcoxicarbonilo, como se ha definido en el presente documento,
unido al resto molecular pariente mediante un grupo alquenilo, como
se ha definido en el presente documento. Ejemplos representativos de
alcoxicarbonilalquinilo incluyen, pero no se limitan a,
3-metoxi-3-oxo-1-propinilo
y
3-etoxi-3-oxo-1-propinilo.
El término "alcoxisulfonilo", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se
ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo sulfonilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de alcoxisulfonilo
incluyen, pero no se limitan a, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo y
propoxisulfonilo.
El término "alquilo", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada que contiene entre 1 y 10 átomos de carbono. Ejemplos
representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo,
etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
iso-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, 3-metilhexilo,
2,2-dimetilpentilo,
2,3-dimetilpentilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo, y
n-decilo.
El término "alquilcarbonilo", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo carbonilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo
incluyen, pero no se limitan a, acetilo,
1-oxopropilo,
2,2-dimetil-1-oxopropilo,
1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.
El término "alquilcarbonilalquenilo", tal
como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
alquilcarbonilo, como se ha definido en el presente documento,
unido al resto molecular pariente mediante un grupo alquenilo, como
se ha definido en el presente documento. Ejemplos representativos de
alquilcarbonilalquenilo incluyen, pero no se limitan a,
3-oxo-1-butenilo y
3-oxo-1-pentenilo.
El término "alquilcarbonilalcoxi", tal como
se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
alquilcarbonilo, como se ha definido en el presente documento,
unido al resto molecular pariente mediante un grupo alcoxi, como se
ha definido en el presente documento. Ejemplos representativos de
alquilcarbonilalcoxi incluyen, pero no se limitan a,
3-oxopentiloxi, 3-oxobutoxi y
2-oxopropoxi.
El término "alquilcarbonilalquilo", tal
como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
alquilcarbonilo, como se ha definido en el presente documento,
unido al resto molecular pariente mediante un grupo alquilo, como
se ha definido en el presente documento. Ejemplos representativos de
alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a,
2-oxopropilo,
3,3-dimetil-2-oxopropilo,
3-oxobutilo, y 3-oxopentilo.
El término "alquilcarbonilalquinilo", tal
como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
alquilcarbonilo, como se ha definido en el presente documento,
unido al resto molecular pariente mediante un grupo alquinilo, como
se ha definido en el presente documento. Ejemplos representativos de
alquilcarbonilalquinilo incluyen, pero no se limitan a,
3-oxo-1-pentinilo y
3-oxo-1-pentenilo.
El término "alquilcarbonilalquiltio", tal
como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
alquilcarbonilalquilo, como se ha definido en el presente
documento, unido al resto molecular pariente mediante un átomo de
azufre, como se ha definido en el presente documento. Ejemplos
representativos de alquilcarbonilalquiltio incluyen, pero no se
limitan a, (2-oxopropil)sulfanilo,
(3-oxobutil)sulfanilo y
(3-oxopentil)sulfanilo.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El término "alquilcarboniloxi", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilcarbonilo,
como se ha definido en el presente documento, unido al resto
molecular pariente mediante un átomo de oxígeno. Ejemplos
representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a,
acetiloxi, etilcarboniloxi, y
terc-butilcarboniloxi.
El término "alquilcarboniltio", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilcarbonilo,
como se ha definido en el presente documento, unido al resto
molecular pariente mediante un átomo de azufre. Ejemplos
representativos de alquilcarboniltio incluyen, pero no se limitan a,
acetilsulfanilo, propionilsulfanilo y
(2,2-dimetilpropanoil)sulfanilo.
El término "alquileno", denota un grupo
divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada
de entre 1 y 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de
alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y
-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-.
El término "alquilsulfinilo", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo sulfinilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de alquilsulfinilo
incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo y etilsulfinilo.
El término "alquilsulfinilalquilo", tal
como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
alquilsulfinilo, como se ha definido en el presente documento,
unido al resto molecular pariente mediante un grupo alquilo, como
se ha definido en el presente documento. Ejemplos representativos de
alquilsulfinilalquilo incluyen, pero no se limitan a,
metilsulfinilmetilo y etilsulfinilmetilo.
El término "alquilsulfonilo", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo sulfonilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de alquilsulfonilo
incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulfonilo.
El término "alquilsulfonilalquilo", tal
como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
alquilsulfonilo, como se ha definido en el presente documento,
unido al resto molecular pariente mediante un grupo alquilo, como
se ha definido en el presente documento. Ejemplos representativos de
alquilsulfonilalquilo incluyen, pero no se limitan a,
metilsulfonilmetilo y etilsulfonilmetilo.
El término "alquiltio", tal como se usa en
el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha
definido en el presente documento, unido al resto molecular pariente
mediante un átomo de azufre. Ejemplos representativos de alquiltio
incluye, pero sin limitarse, metilsulfanilo, etilsulfanilo,
terc-butilsulfanilo, y hexilsulfanilo.
El término "alquiltioalcoxi", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquiltio, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alcoxi, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de alquiltioalcoxi
incluye, pero sin limitarse, 2-metilsulfaniletoxi y
2-etilsulfaniletoxi.
El término "alquiltioalquilo", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquiltio, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alquilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de alquiltioalquilo
incluye, pero sin limitarse, metilsulfanilmetilo y
2-(etilsulfanil)etilo.
El término "alquinilo", tal como se usa en
el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena
lineal o ramificada que contiene entre 2 y 10 átomos de carbono y
que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono. Ejemplos representativos de
alquinilo incluye, pero sin limitarse, a acetilenilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
3-butinilo, 2-pentinilo, y
1-butinilo.
El término "alquiniloxi", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo alquinilo, como se
ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de
alquiniloxi incluyen, pero no se limitan a,
3-pentiniloxi, 3-butiniloxi y
2-propiniloxi.
El término "alquiniltio", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo alquinilo, como se
ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un átomo de azufre. Ejemplos representativos de
alquiniltio incluye, pero sin limitarse,
2-propinilsulfanilo,
3-butinilsulfanilo y
3-pentinilsulfa-
nilo.
nilo.
El término "alquinileno", denota un grupo
divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada
de entre 2 y 10 átomos de carbono conteniendo al menos un enlace
triple. Ejemplos representativos de alquinileno incluyen, pero no
se limitan a, -C\equivC-, -CH_{2}C\equivC-,
-CH(CH_{3})CH_{2}C\equivC-,
-C\equivCCH_{2}-, y
-C\equivCCH(CH_{3})CH_{2}-.
El término "arilo", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o
a un sistema de anillo bicíclico en el que uno o mas de los anillos
fusionados son aromáticos. Ejemplos representativos de arilo
incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo,
indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo.
Los grupos arilos de esta invención pueden estar
sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente
seleccionados entre alquenilo, alqueniltio, alqueniloxi, alcoxi,
alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo,
alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi,
alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarbonilalcoxi, alquilcarbonilalquilo,
alquilcarbonilalquiltio, alquilcarboniloxi, alquilcarboniltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquil sulfonilo,
alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo,
alquiltioalcoxi, alquinilo, alquiniloxi, alquiniltio, carboxi,
carboxialcoxi, carboxialquilo, ciano, cianoalcoxi, cianoalquilo,
cianoalquiltio, etilendioxi, formilo, formilalcoxi, formilalquilo,
haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalcoxi, haloalquilo,
haloalquinilo, haloalquiniloxi, halógeno, hidroxi, hidroxialcoxi,
hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalcoxi, mercaptoalquilo,
metilenodioxi, nitro, -NR_{8}R_{9},
(NR_{8}R_{9})alcoxi, (NR_{8}R_{9})alquilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalcoxi,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilalquilo,
-NR_{10}S(O)_{22}R_{12}, -NR_{10}S
(O)_{22}NR_{13}R_{14}, y -
S(O)_{22}OH.
El término "arilalcoxi", tal como se usa en
el presente documento, se refiere a un grupo arilo, como se ha
definido en el presente documento, unido al resto molecular pariente
mediante un grupo alcoxi, como se ha definido en el presente
documento. Ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no
se limitan a, 2-feniletoxi,
3-naft-2-ilpropoxi,
y 5-fenilpentiloxi.
El término "arilalquilo", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo arilo, como se ha
definido en el presente documento, unido al resto molecular pariente
mediante un grupo alquilo, como se ha definido en el presente
documento. Ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no
se limitan a, bencilo, 2-feniletilo,
3-fenilpropilo, y
2-naft-2-iletilo.
El término "ariloxi", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a un grupo arilo, como se ha definido
en el presente documento, unido al resto molecular pariente
mediante un resto oxi, como se ha definido en el presente
documento. Ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no se
limitan a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi,
4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi, y
3,5-dimetoxifenoxi.
El término "carbonilo", tal como se usa en
el presente documento, se refiere a un grupo
-C(O)_{2}-.
El término "carboxi", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a un grupo -CO_{2}H.
El término "carboxialquenilo", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo carboxilo, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alquenilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de carboxialquenilo
incluyen, pero no se limitan a, carboximetoxi, carboxietenilo y
3-carboxi-1-propenilo.
El término "carboxialcoxi", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo carboxilo, como se
ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alcoxi, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de carboxialcoxi
incluyen, pero no se limitan a, carboximetoxi,
2-carboxietoxi y
3-carboxipropoxi.
El término "carboxialquilo", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo carboxilo, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alquilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de carboxialquilo
incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo,
2-carboxietilo, y
3-carboxipropilo.
El término "carboxialquinilo", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo carboxilo, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alquinilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de carboxialquinilo
incluyen, pero no se limitan a, carboximetoxi, carboxetinilo y
3-carboxi-1-propinilo.
El término "ciano", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a un grupo -CN.
El término "cianoalcoxi", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo ciano, como se ha
definido en el presente documento, unido al resto molecular pariente
mediante un grupo alcoxi, como se ha definido en el presente
documento. Ejemplos representativos de cianoalcoxi incluyen, pero no
se limitan a, cianometoxi, 2-cianoetoxi y
3-cianopropoxi.
El término "cianoalquilo", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo ciano, como se ha
definido en el presente documento, unido al resto molecular pariente
mediante un grupo alquilo, como se ha definido en el presente
documento. Ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero
no se limitan a, cianometilo, 2-cianoetilo, y
3-cianopropilo.
El término "cianoalquiltio", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo cianoalquilo,
como se ha definido en el presente documento, unido al resto
molecular pariente mediante un átomo de azufre, como se ha definido
en el presente documento. Ejemplos representativos de cianoalquiltio
incluyen, pero no se limitan a, cianometilsulfanilo,
2-cianoetilsulfanilo y
3-cianopropilsulfanilo.
El término "cicloalquilo", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico
saturado que contiene entre 3 y 8 carbonos. Ejemplos de
cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
Los grupos cicloalquilo de esta invención se
pueden sustituir por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente
seleccionados entre alquenilo, alqueniltio, alqueniloxi, alcoxi,
alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo,
alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi,
alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarbonilalcoxi, alquilcarbonilalquilo,
alquilcarbonilalquiltio, alquilcarboniloxi, alquilcarboniltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquil sulfonilo,
alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo,
alquiltioalcoxi, alquinilo, alquiniloxi, alquiniltio, carboxi,
carboxialcoxi, carboxialquilo, ciano, cianoalcoxi, cianoalquilo,
cianoalquiltio, formilo, formilalcoxi, formilalquilo, haloalquenilo,
haloalqueniloxi, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquinilo,
haloalquiniloxi, halógeno, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo,
mercapto, mercaptoalcoxi, mercaptoalquilo, nitro,
-NR_{8}R_{9}, (NR_{8}R_{9})alcoxi,
(NR_{8}R_{9})alquilo, (NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalcoxi,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR)10R_{11})sulfonilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilalquilo,
-NR_{10}S(O)_{2}R_{12},
-NR_{10}S(O)_{2}NR_{13}R_{14}, y -S
(O)_{2}OH.
El término "cicloalquilalcoxi", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo,
como se ha definido en el presente documento, unido al resto
molecular pariente mediante un grupo alcoxi, como se ha definido en
el presente documento. Ejemplos representativos de cicloalquilalcoxi
incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetoxi,
2-ciclobutiletoxi,
2-ciclopropiletoxi, ciclopentilmetoxi,
ciclohexilmetoxi, y 4-cicloheptilbutilo.
El término "cicloalquilalquilo", tal como
se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo,
como se ha definido en el presente documento, unido al resto
molecular pariente mediante un grupo alquilo, como se ha definido
en el presente documento. Ejemplos representativos de
cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a,
ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y
4-cicloheptilbutilo.
El término "cicloalquiloxi", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo,
como se ha definido en el presente documento, unido al resto
molecular pariente mediante un grupo oxi, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de cicloalquiloxi
incluyen, pero no se limitan a, ciclopropiloxi y ciclobutiloxi.
El término "etilenodioxi", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo
-O(CH_{2})_{2}O- en el que
los átomos de oxígeno del grupo etilendioxi están unidos a dos
átomos de carbono adyacentes del resto molecular pariente formando
un anillo de seis miembros.
El término "formilo", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a un grupo
-C(O)_{2}H.
El término "formilalcoxi", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo formilo, como se ha
definido en el presente documento, unido al resto molecular pariente
mediante un átomo de oxígeno, como se ha definido en el presente
documento. Ejemplos representativos de formilalcoxi incluyen, pero
no se limitan a, 2-formiletoxi y
3-formilpropoxi.
El término "formilalquilo", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo formilo, como se ha
definido en el presente documento, unido al resto molecular pariente
mediante un grupo alquilo, como se ha definido en el presente
documento. Ejemplos representativos de formilalquilo incluyen, pero
no se limitan a, formilmetilo y 2-formiletilo.
El término "halo" o "halógeno", tal
como se usa en el presente documento, se refiere a un
-Cl, -Br, -I o -F.
El término "haloalquenilo", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a al menos un halógeno, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alquenilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de haloalquenilo
incluyen, pero no se limitan a, 2-bromoetenilo,
3-bromo-2-propenilo
y
1-bromo-2-propenilo.
El término "haloalqueniloxi", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a al menos un halógeno,
como se ha definido en el presente documento, unido al resto
molecular pariente mediante un grupo alqueniloxi, como se ha
definido en el presente documento. Ejemplos representativos de
haloalqueniloxi incluyen, pero no se limitan a,
3-bromo-2-propeniloxi
y
4-bromo-3-buteniloxi.
El término "haloalcoxi", tal como se usa en
el presente documento, se refiere a al menos un halógeno, como se
ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alcoxi, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen,
pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi,
trifluorometoxi, y pentafluoroetoxi.
El término "haloalquilo", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a al menos un halógeno, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alquilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de haloalquilo
incluyen, pero no se limitan a, clorometilo,
2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y
2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "haloalquinilo", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a al menos un halógeno, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alquinilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de haloalquinilo
incluyen, pero no se limitan a, 2-bromoetinilo,
3-bromo-2-propinilo
y
1-bromo-2-propinilo.
El término "haloalquiniloxi", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a al menos un halógeno,
como se ha definido en el presente documento, unido al resto
molecular pariente mediante un grupo alquiniloxi, como se ha
definido en el presente documento. Ejemplos representativos de
haloalquiniloxi incluyen, pero no se limitan a,
(3-bromo-2-propinil)oxi
y
(4-bromo-3-butinil)oxi.
El término "heterociclo" o
"heterocíclico", tal como se usa en el presente documento, se
refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico. Los
sistemas de anillo monocíclico se ejemplifican mediante cualquier
anillo de 3- o 4-miembros que contienen
un heteroátomo independientemente seleccionado entre oxígeno,
nitrógeno y azufre, o un anillo de 5-, 6- o
7-miembros que contienen uno, dos o tres
heteroátomos en los que los heteroátomos se seleccionan
independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de
5-miembros tiene entre 0-2 dobles
enlaces y los anillos de 6- y 7-miembros
tiene entre 0-3 dobles enlaces. Ejemplos
representativos de sistemas de anillo monocíclico incluyen, pero no
se limitan a, azetidinilo, azepinilo, aziridinilo, diazepinilo,
1,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo,
imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo,
isotiazolinilo; isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo,
oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo,
pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo,
tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo,
tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo,
1,1-dioxidotiomorfolinil (tiomorfolina sulfona),
tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, y tritianilo. Los sistemas de
anillo bicíclico se ejemplifican mediante cualquiera de los
anteriores sistemas de anillo monocíclico fusionado con un grupo
arilo como se ha definido en el presente documento, un grupo
cicloalquilo como se ha definido en el presente documento, u otro
sistema de anillo heterocíclico monocíclico. Ejemplos
representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen pero no se
limitan a, por ejemplo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
benzotienilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo,
benzotiopiranilo, benzodioxinilo,
1,3-benzodioxolilo, cinnolinilo, indazolilo,
indolilo, indolinilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo,
isobenzotienilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo,
ftalazinilo, piranopiridilo, quinolinilo, quinolizinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, y tiopiranopiri-
dilo.
dilo.
Los heterociclos de esta invención se pueden
sustituir por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre alquenilo, alqueniltio, alqueniloxi, alcoxi,
alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo,
alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi,
alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarbonilalcoxi, alquilcarbonilalquilo,
alquilcarbonilalquiltio, alquilcarboniloxi, alquilcarboniltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo,
alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo,
alquiltioalcoxi, alquinilo, alquiniloxi, alquiniltio, carboxi,
carboxialcoxi, carboxialquilo, ciano, cianoalcoxi, cianoalquilo,
cianoalquiltio, etilenodioxi, formilo, formilalcoxi, formilalquilo,
haloalquenilo, haloalqueniloxi, haloalcoxi, haloalquilo,
haloalquinilo, haloalquiniloxi, halógeno, hidroxi, hidroxialcoxi,
hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalcoxi, mercaptoalquilo,
metilenodioxi, nitro, -NR_{8}R_{9},
(NR_{8}R_{9})alcoxi, (NR_{8}R_{9})alquilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalcoxi,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilalquilo,
-NR_{10}S(O)_{22}R_{12}, -NR_{10}S
(O)_{22}NR_{13}R_{14}, y
-S(O)_{22}
OH.
OH.
El término "heterocicloalquilo", tal como
se usa en el presente documento, se refiere a un heterociclo, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alquilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de heterocicloalquilo
incluyen, pero no se limitan a,
piridin-3-ilmetilo y
2-pirimidin-2-ilpropilo.
El término "hidroxi", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a un grupo -OH.
El término "hidroxialcoxi", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo hidroxi, como se ha
definido en el presente documento, unido al resto molecular pariente
mediante un grupo alcoxi, como se ha definido en el presente
documento, en el que la porción alquilo del grupo alcoxi está
opcionalmente sustituida con uno o dos grupos hidroxi. Ejemplos
representativos de hidroxialcoxi incluyen, pero no se limitan a,
2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi y
2-etil-4-hidroxiheptiloxi.
El término "hidroxialquilo", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidroxi, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alquilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de hidroxialquilo
incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, y
2-etil-4-hidroxiheptilo.
El término "mercapto", tal como se usa en
el presente documento, se refiere a un grupo -SH.
\newpage
El término "mercaptoalcoxi", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo mercapto, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alcoxi, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de mercaptoalcoxi
incluyen, pero no se limitan a, 2-mercaptoetoxi y
3-mercaptopropoxi.
El término "mercaptoalquilo", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un grupo mercapto, como
se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular
pariente mediante un grupo alquilo, como se ha definido en el
presente documento. Ejemplos representativos de mercaptoalquilo
incluyen, pero no se limitan a, 2-mercaptoetilo y
3-mercaptopropilo.
El término "metilenodioxi", tal como se usa
en el presente documento, se refiere a un grupo
-OCH_{2}O- en el que los átomos de oxígeno
del metilenodioxi se unen al resto de molecular pariente mediante
dos átomos de carbono adyacentes.
El término "grupo protector de nitrógeno" o
"grupo N-protector",se refiere a los grupos
cuyo objetivo es proteger un grupo amino frente a reacciones
indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos
protectores de nitrógeno habitualmente usados se desvelan en T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butoxicarbonilo (Boc), y benciloxicarbonilo (Cbz).
Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los grupos protectores de nitrógeno preferidos son formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butoxicarbonilo (Boc), y benciloxicarbonilo (Cbz).
El término "nitro", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a un grupo -NO_{2}.
El término "oxo", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a resto =O.
El término "sulfinilo", tal como se usa en
el presente documento, se refiere a un grupo
-S(O)_{2}-.
El término "sulfonilo", tal como se usa en
el presente documento, se refiere a un grupo
-SO_{2}-.
En una forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la que X_{A1}, X_{D1}, R_{A1},
R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A5}, R_{D1}, R_{D2},
R_{D3}, R_{D4}, R_{D5}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5} y R_{6} son como se han definido en la fórmula
(I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (II) en la que R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada uno
hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo; y
R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A5}, R_{D1},
R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en
la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (II) en la que R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada uno
hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es
(NR_{12}R_{13})sulfonilo; y R_{12}, R_{13},
R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A5}, R_{D1},
R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en
la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (II) en la que R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada uno
hidrógeno; R_{1} es alcoxi; R_{6} es alquilsulfonilo y
R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A5}, R_{D1},
R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en
la fórmula (I).
\newpage
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (II) en la que R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{5} y X_{D1} son cada uno hidrógeno;
X_{A1} es ciano; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo;
y R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A5}, R_{D1},
R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en
la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (II) R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada uno hidrógeno;
R_{4} se selecciona entre alquenilo, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilalquenilo e hidroxialquilo; R_{6} es
alquilsulfonilo; y R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4},
R_{A5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como
se han definido en la fórmula
(I).
(I).
Los compuestos de fórmula (II) representativos
incluyen, pero no se limitan a:
N-{3-[bis(2-bromobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-[3-(dibencilamino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(dibencilamino)-2-metilfenil]etanosulfonamida;
N-[3-(dibencilamino)-2-metilfenil]-2-propanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-metoxicarbonilbencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(2-bromobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-nitrobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-fluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(2-cianobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-metoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-bromobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(3-metoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)(bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(2-clorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(2-fluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[[4-(alliloxi)bencil](bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[[4-(alliloxi)bencil](2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[(2-cianobencil)(2-fluoro-4-metoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[(2,4-difluorobencil)(4-metoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[(2,4-difluorobencil)(2-fluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bis(2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[(2-cianobencil)(2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-fenoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(2-metilbencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-metilbencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-clorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(trifluorometil)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(2,4-diclorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{[3-bromo-2-propenil]oxi}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(metoximetil)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(hidroximetil)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(2-hidroxietoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-{3-[(2,4-difluorobencil)(4-propoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-[3-(dibencilamino)-2-etilfenil]metanosulfonamida;
N'-[3-(dibencilamino)-2-metilfenil]-N,N-dimetilsulfamida;
N-{3-[bis(2-bromobencil)amino]-4-metoxifenil}metanosulfonamida;
N-(3-{(2-bromobencil)[ciano(fenil)metil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-[3-(dibencilamino)-2-((E)-3-etoxi-3-oxo-1-propenil)fenil]metanosulfonamida;
N-[3-(dibencilamino)-2-(hidroximetil)fenil]metanosulfonamida;
N-[3-(dibencilamino)-2-vinilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(dibencilamino)-2-(metoximetil)fenil]metanosulfonamida;
y
N-[3-(dibencilamino)-2-(etoximetil)fenil]metanosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos adicionales,
representativos de la fórmula (II), se pueden preparar por una
persona experta en la técnica usando metodología sintética conocida
o usando la metodología sintética descrita en los Esquemas y
Ejemplos contenidos en el presente documento.
N-{3-[bencil(4-cloro-2-fluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(2-cloro-4-fluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(2,4-diclorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-bromo-2-fluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[(2,4-difluorobencil)(4-etoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-(3-{(2,4-difluorobencil)[4-(3-pentiniloxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-isopropoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(metilsulfanil)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-[3-((2,4-difluorobenril){4-[(3-metil-2-butenil)oxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-{3-[[4-(3-buteniloxi)-2-fluorobencil](2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-(3-{(2,4-difluorobencil)[4-(2-pentiniloxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-{3-[(2,4-difluorobencil)(4-propoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
y
N-{3-[bencil(2,4,6-trifluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida.
\newpage
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (III)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la que X_{A1}, X_{D1}, R_{A1},
R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3},
R_{B4}, R_{B5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4},
R_{D5}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
L_{B} y B son como se han definido en la fórmula
(I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (III) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
m y n son cada uno 0; R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1}
y X_{D1} son cada uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es
alquilsulfonilo y R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1},
R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{B5}, R_{D1}, R_{D2},
R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en la fórmula
(I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (III) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
m es 0; n es 1-6; R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada uno hidrógeno; R_{4} es
alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo; y R_{A1}, R_{A2},
R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4},
R_{B5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como
se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (III) en la que B es
heterociclo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
m es 0; n es 1-6; R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada uno hidrógeno; R_{4} es
alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo; y R_{A1}, R_{A2},
R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4},
R_{B5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son
como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (III) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}CH_{2}CH=CH-;
m es 0; R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son
cada uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo;
y n, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2},
R_{B3}, R_{B4}, R_{B5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3},
R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (III) en la que B es
heterociclo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
m es 0; n es 1-6; R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{5}, X_{A1}, X_{D1} son cada uno hidrógeno; R_{4} es
alquilo; y R_{6} es alquilsulfonilo, y R_{A1}, R_{A2},
R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4},
R_{B5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son
como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (III) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}C(O)_{2}(CH_{2})_{n}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada
uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo y m,
n, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2},
R_{B3}, R_{B4}, R_{B5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3},
R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (III) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}S(CH_{2})_{n}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada
uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo; y m,
n, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2},
R_{B3}, R_{B4}, R_{B5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3},
R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (III) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; L_{B} es alquileno; R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada uno
hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo; y
R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2},
R_{B3}, R_{B4}, R_{B5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}
y R_{D5} son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (III) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}C(OH)(CH_{2})_{n}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada
uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo; y m,
n, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2},
R_{B3}, R_{B4}, R_{B5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3},
R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (III) en la que B es
cicloalquilo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada
uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo; y m,
n, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2},
R_{B3}, R_{B4}, R_{B5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}
y R_{D5} son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (III) en la que B es
heterociclo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}C(O)_{2}(CH_{2})_{n}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada
uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo; y m,
n, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2},
R_{B3}, R_{B4}, R_{B5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3},
R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en la fórmula (I).
Compuestos representativos de fórmula (III)
incluyen, pero no se limitan a:
N-{3-[[4-(4-bromofenoxi)bencil](2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[(4-(4-(3-etoxi-3-oxopropil)fenoxi)bencil)(2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[(4-(4-(2-carboxietil)fenoxi)bencil)(2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[[4-(benciloxi)bencil](2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[(2,4-difluorobencil)(4-{[3-fenil-2-propenil]oxi}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[(2,4-difluorobencil)(4-fenoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
4-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}benzoato
de metilo;
N-{3-[(2,4-difluorobencil)(2-fluoro-4-fenoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-(3-{(2,4-difluorobencil)[4-(3-metoxifenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-{3-[(2-fluorobencil)(4-fenoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[(4-metoxibencil)(4-fenoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
ácido
3-(4-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)propanoico;
N-[3-(bencil{4-[3-(2-metoxietoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
ácido
(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acético;
ácido
4-[4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}-2-(2-metoxietoxi)fenil]butanoico;
4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoato
de etilo;
N-[3-(bencil{4-[3-(3-hidroxipropil)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}benzoato
de metilo;
N-(4-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}benzoil)-beta-alaninato
de etilo;
3-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}benzoato
de metilo;
N-{3-[bencil(4-{3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenoxi}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-[3-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)propil]acetamida;
N-[3-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)propil]metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenoxi}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
ácido
4-(4-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoico;
ácido
3-(4-{4-[((2-bromobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)propanoico;
ácido
(5-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}-2-bromofenoxi)acético;
ácido
4-{[2-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)etil]amino}-4-oxobutanoico;
ácido
5-{[2-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)etil]amino}-5-oxopentanoico;
N-[2-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)etil]acetamida;
N-[2-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)etil]metanosulfonamida;
2-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)etilcarbamato
de metilo;
ácido
(3-{4-[((4-cloro-2-fluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acético;
ácido
3-(4-{4-[((2-fluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)propanoico;
ácido
3-(4-{4-[((4-fluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)propanoico;
ácido
3-(4-{4-[((4-cloro-2-fluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)propanoico;
ácido
(3-{4-[((2,4-difluorobencil){2-etil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acético;
ácido
(3-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}-5-metilfenoxi)acético;
ácido
(3-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}-5-metoxifenoxi)acético;
ácido
(2-cloro-5-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acético;
ácido
(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acético;
ácido
4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}benzoico;
N-[3-(bencil{4-[4-(metoximetoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[4-(3-hidroxipropil)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
ácido
4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoico;
N-[3-(bencil{4-[4-(4-hidroxibutil)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-{3-[(3-bromobencil)(4-fenoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida
N-{3-[(4-bromobencil)(4-fenoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-[3-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)propanoil]glicina;
N-[3-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)propanoil]-betaalanina;
ácido
4-{[3-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)propanoil]amino}bu-
tanoico;
tanoico;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]glicina;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-betaalanina;
4-{[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]amino}butanoico
ácido;
ácido
(3-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acético;
ácido
2-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)propanoico;
ácido
2-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)-4-hidroxibutanoico;
N-(3-{bencil[4-(3-hidroxifenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
ácido
4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoico;
ácido
5-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoico;
N-[3-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)propanoil]-N-metilglicina;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-N-metilglicina;
ácido
4-(3-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoico;
ácido
5-(3-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoico;
N-[(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acetil]glicina;
N-[(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acetil]-beta-alanina;
N-[(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acetil]-N-metilglicina;
ácido
4-{[(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acetil]amino}butanoi-
co;
co;
4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoato
de etilo;
5-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoato
de etilo;
N-[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]glicina;
N-[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-beta-alanina;
ácido
4-{[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]amino}bu-
tanoico;
tanoico;
N-[5-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoil]glicina;
N-[5-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoil]-betaalanina;
ácido
4-{[5-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoil]amino}
butanoico;
butanoico;
N-[3-(bencil{4-[3-(2-hidroxietoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
ácido
[2-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)etoxi]acético;
ácido
2,4-dideoxi-6-O-(3-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}
fenil)-D-eritro-hexónico;
fenil)-D-eritro-hexónico;
ácido
(3-{4-[((2-bromobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acético;
N-{3-[[4-(3-acetilfenoxi)bencil](2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-(3-{(2,4-difluorobencil)[4-(3,4-dimetoxifenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-(3-{(2,4-difluorobencil)[4-(pent-3-iniloxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-(3-{(4-cloro-2-fluorobencil)[4-(metiltio)_{2}bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-{3-[(4-cloro-2-fluorobencil)(2-fluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[(2'-ciano-1,1'-bifenil-4-il)metil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
3-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)-N-(5-hidroxipentil)propanamida;
3-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)-N-(4-hidroxibutil)propanamida;
3-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)-N-(3-hidroxipropil)propanamida;
3-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)-N-(2-hidroxietil)propanamida;
3-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)-N-(6-hidroxihexil)propanamida;
N-(3-{bencil[4-(3-isopropoxifenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(ciclobutiloxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(3-sec-butoxifenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(ciclopentiloxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(1-metilbutoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(2-metoxi-1-metiletoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(ciclohexiloxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{3-[(3-metilciclopentil)oxi]fenoxi}bencil)ainino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(2-etoxi-1-metiletoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{3-[(4-metilciclohexil)oxi]fenoxi}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(cicloheptiloxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(3-metoxifenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(3-etoxifenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(3-propoxifenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(ciclopropilmetoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(3-butoxifenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(3-isobutoxifenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(pent-3-iniloxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{3-[(2E)-pent-2-eniloxi]fenoxi}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{3-[(1-metilciclopropil)metoxi]fenoxi}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(ciclobutilmetoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(2-ciclopropiletoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(pentiloxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(2-metilbutoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(3-metilbutoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(2-etoxietoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{3-[2-(metiltio)_{2}etoxi]fenoxi}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(ciclopentilmetoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(hexiloxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(3,3-dimetilbutoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(2-isopropoxietoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(ciclohexilmetoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(3-metoxi-3-metilbutoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
ácido
(3-{4-[((2-metilbencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acético;
ácido
(3-{4-[((4-metilbencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acético;
ácido
(3-{4-[((2,4-diclorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acético;
ácido
(3-{4-[((2-cloro-4-fluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acético;
ácido
(3-{4-[((3,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acético;
N-[3-(bencil{4-[4-(4-hidracino-4-oxobutil)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-2-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-L-asparagina;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-D-valina;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-L-tirosina;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-L-metionina;
N-2-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-L-lisina;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-L-serina;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-L-fenilalanina;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-D-tirosina;
N-2--[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-L-glutamina;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-L-isoleucina;
ácido
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-D-glutámico;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-D-histidina;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-L-valina;
ácido
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-L-aspártico;
4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoato
de etilo;
ácido
4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoico;
ácido
5-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoico;
ácido
(5-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}-2-etilfenoxi)acético;
4-{[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]amino}butanoato
de etilo;
ácido
(5-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}-2-hexilfenoxi)
acético;
N-[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-Nmetilglicinato
de etilo;
N-[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-N-metilglicina;
\newpage
(2-cloro-5-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acetato
de etilo;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]glicina;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-betaalanina;
ácido
4-{[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]amino}bu-
tanoico;
tanoico;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-N-metilglicina;
ácido
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-L-glutámico;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-L-valina;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-L-serina;
N-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-L-isoleucina;
N-2-[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-L-glutamina;
N-[5-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoil]glicina;
N-[5-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoil]-betaalanina;
ácido
4-{[5-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoil]amino}
butanoico;
butanoico;
N-[5-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoil]-N-metilglicina;
ácido
N-[5-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoil]-L-glutámico;
N-[5-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoil]-L-valina;
N-[5-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoil]-L-serina;
N-[5-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoil]-L-isoleucina;
ácido
4-{[(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acetil]amino}butanoi-
co;
co;
N-[(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acetil]-N-metilglicina;
N-[(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acetil]-L-valina;
N-[(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acetil]-L-serina;
N2-[(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acetil]-L-asparagina;
N-[3-(bencil{4-[4-(2-hidracino-2-oxoetoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(3-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil]oxi}fenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
ácido
N-[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-L-glutámico;
N-[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-L-leucina;
ácido
N-[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-L-aspártico;
N-[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-L-valina;
N-[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-L-serina;
N-2-[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]-L-glutamina;
ácido
(5-(4-(((2,4-difluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)-2-fluorofenoxi)acético;
ácido
(2-cloro-5-(4-(((2-fluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)fenoxi)acético;
ácido
(5-(4-(((2-bromobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)-2-clorofenoxi)acético;
ácido
(5-(4-(((4-bromobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)-2-clorofenoxi)acético;
ácido
(2-cloro-5-(4-(((2,4-diclorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)fenoxi)acético;
ácido
(2-cloro-5-(4-(((4-cloro-2-fluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)fenoxi)acético;
ácido
(2-cloro-5-(4-(((2-cloro-4-fluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)fenoxi)acético;
ácido
(5-(4-(((2-bromo-4-clorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)-2-clorofenoxi)acético;
ácido
(2-cloro-5-(4-(((3,4-difluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)fenoxi)acético;
ácido
(5-(4-(((4-bromo-2-fluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)-2-clorofenoxi)acético;
N-((2-cloro-5-(4-(((2,4-difluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)fenoxi)acetil)glicina;
N-((2-cloro-5-(4-(((2,4-difluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)fenoxi)acetil)-beta-alanina;
ácido
4-(((2-cloro-5-(4-(((2,4-difluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)fenoxi)acetil)amino)butanoico;
ácido
4-((4-(5-(4-((bencil(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)-2-clorofenoxi)butanoil)amino)butanoico;
ácido
4-((4-(2-cloro-5-(4-(((2,4-difluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)fenoxi)butanoil)amino)butanoico;
ácido
(2R)-2-(2-cloro-5-(4-(((2,4-difluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)fenoxi)propanoico;
N-(3-((4-(4-cloro-3-hidroxifenoxi)bencil)(2,4-difluorobencil)amino)-2-metilfenil)metanosulfonamida;
ácido
(2-bromo-5-(4-(((2,4-difluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)fenoxi)acético;
N-(4-(3-(4-(((2,4-difluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)fenoxi)butanoil)-beta-alanina;
ácido
4-((4-(3-(4-(((2,4-difluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)fenoxi)butanoil)amino)butanoico;
N-(4-(3-(4-(((2,4-difluorobencil)(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)fenoxi)butanoil)-N-metilglicina;
N-(3-{(2,4-difluorobencil)[4-(2-feniletoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-(3-{(2,4-difluorobencil)[4-(3-furilmetoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-(3-{(2,4-difluorobencil)[4-(2-furilmetoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-{3-[[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetoxi)bencil](2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[{4-[(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)metoxi]bencil}(2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosul-
fonamida;
fonamida;
ácido
(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]benzoil}fenoxi)acético;
N-{3-[(4-benzoilbencil)(bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(2-ciclopropiletoxi)benzoil]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(ciclopentilmetoxi)benzoil]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(4-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil]oxi}benzoil)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
y
N-(3-{bencil[4-(feniltio)_{2}bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos adicionales,
representativos de la fórmula (III), se pueden preparar por una
persona experta en la técnica usando metodología sintética conocida
o usando metodología sintética descrita en los Esquemas y Ejemplo
contenidos en el presente documento.
N-[3-(bencil{4-[3-(2-metoxietoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]etanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]etanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[4-(3-hidroxipropil)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]etanosulfonamida;
N-(3-{(2,4-difluorobencil)[4-(3,4-dimetoxifenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)etanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{3-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]fenoxi}bencil)amino]-2-metilfenil}etanosulfonamida;
N-{3-[(4-metoxibencil)(4-fenoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(4-(3-carboxipropil)fenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)etanosulfonamida;
N-{3-[(2-fluorobencil)(4-fenoxibencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(4-(4-etoxi-4-oxobutil)fenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)etanosulfonamida;
N-(3-{(2,4-difluorobencil)[4-(3-metoxifenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)etanosulfonamida;
N-{3-[(4-benzoilbencil)(bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-[3-{(2,4-difluorobencil){4-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]bencil}amino}-2-metilfenil]etanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[4-carboxifenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(3-hidroxipropil)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]etanosulfonamida;
N-{3-[[4-(3-acetilfenoxi)bencil](2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}etanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[4-(metoximetoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]etanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(fenilsulfanil)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[4-(4-hidroxibutil)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]etanosulfonamida;
N-{3-[(2,4-difluorobencil)(4-fenoxibencil)amino]-2-metilfenil}etanosulfonamida;
N-{3-[(2,4-difluorobencil)(2-fluoro-4-fenoxibencil)amino]-2-metilfenil}etanosulfonamida;
N-[3-{(2,4-difluorobencil){4-[3-(metoxicarbonil)fenoxi]bencil}amino}-2-metilfenil]etanosulfonamida;
3-({4-[4-({(2,4-difluorobencil)-2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]anilino}metil)fenoxi]benzoil}amino)propanoato
de etilo;
N-(3-{(2,4-difluorobencil)[4-(4-metoxifenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-{3-[[4-(4-acetilfenoxi)bencil](2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-(3-{(2,4-difluorobencil)[4-(3-etoxifenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-(3-{(2,4-difluorobencil)[4-(3,5-dimetilfenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(4-(2-carboxietil)fenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
4-[4-({(2,4-difluorobencil)-2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]anilino}metil)fenoxi]-N-(2-hidroxietil)benzamida;
4-[4-({(2,4-difluorobencil)-2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]anilino}metil)fenoxi]-N-(3-hidroxipropil)benzamida;
N-{3-[(2,4-difluorobencil)(4-{[3-fenil-2-propenil]oxi}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[[4-(2-ciclopropiletoxi)bencil](2,4-difluorobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(3-(2-carboxietil)fenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-[3-((2,4-difluorobencil){4-[4-hidroximetil)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-{3-[{4-[4-(3-aminopropoxi)fenoxi]bencil}(bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
2-(5-(4-(((2,4-difluorobencil)
(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)-2-fluorofenoxi)-N-(me-
tilsulfonil)acetamida;
tilsulfonil)acetamida;
N-(3-((2,4-difluorobencil)(4-(4-fluoro-3-(2H-tetraazol-5-ilmetoxi)fenoxi)bencil)amino)-2-metilfenil)metanosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la que X_{A1}, X_{D1}, R_{A1},
R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3},
R_{B4}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4}, R_{C5},
R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}, R_{D5}, R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, L_{B}, L_{C}, B y C son
como se han definido en la fórmula
(I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (IV) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; C es arilo cuando dicho arilo es
fenilo; L_{B}
es-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-; L_{C}
es -(CH_{2})_{p}O
(CH_{2})_{q}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; y R_{6} es alquilsulfonilo; y m, n, p, q, R_{A1} R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4}, R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en la fórmula
(I).
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; y R_{6} es alquilsulfonilo; y m, n, p, q, R_{A1} R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4}, R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en la fórmula
(I).
\newpage
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (IV) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; C es heterociclo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
L_{C} es
-(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1}, y X_{D1} son cada
uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo; y m,
n, p, q, R_{A1}, R_{A2}. R_{A3}, R_{A4}, R_{B1},
R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3},
R_{C4}, R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y
R_{D5} son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (IV) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; C es cicloalquilo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
L_{C} es
-(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada uno
hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo, y m, n,
p, q, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2},
R_{B3}, R_{B4}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4},
R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son
como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (IV) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; C es arilo cuando dicho arilo es
fenilo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
L_{C} es
-(CH_{2})_{p}C(O)_{2}O(CH_{2})_{q}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada
uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo; y m,
n, p, q, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1},
R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3},
R_{C4}, R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y
R_{D5} son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (IV) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; C es heterociclo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
L_{C} es
-(CH_{2})_{p}C(O)_{2}(CH_{2})_{q}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada
uno hidrógeno, R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo, y m,
n, p, q, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1},
R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3},
R_{C4}, R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y
R_{D5} son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (IV) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; C es heterociclo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
L_{C} es
-O(CH_{2})_{p}C(O)_{2}(CH_{2})_{q}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada
uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo, y m,
n, p, q, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1},
R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3},
R_{C4}, R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y
R_{D5} son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (IV) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; C es arilo cuando dicho arilo es
fenilo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
L_{C} es
-(CH_{2})_{p}C(O)_{2n}(R_{7})
(CH_{2})_{q}-; R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5},
X_{A1} y X_{D1} son cada uno hidrógeno; R_{4} es alquilo;.
R_{6} es alquilsulfonilo; y m, n, p, q, R_{A1}, R_{A2},
R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4},
R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4}, R_{C5}, R_{D1},
R_{D2}, R_{D3}. R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en
la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (IV) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; C es heterociclo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
L_{C} es
-(CH_{2})_{p}C(O)_{2n}(R_{7})
(CH_{2})_{q}-; R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5},
X_{A1} y X_{D1} son cada uno hidrógeno; R_{4} es alquilo;
R_{6} es alquilsulfonilo, y m, n, p, q, R_{A1}, R_{A2},
R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4},
R_{C1}, R_{C2}. R_{C3}, R_{C4}, R_{C5}, R_{D1},
R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en
la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (IV) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; C es heterociclo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
L_{C} es
-O(CH_{2})_{p}C(O)_{2n}(R_{7})
(CH_{2})_{q}-; R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5},
X_{A1} y X_{D1} son cada uno hidrógeno; R_{4} es alquilo;
R_{6} es alquilsulfonilo, y m, n, p, q, R_{A1}, R_{A2},
R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4},
R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4}, R_{C5}, R_{D1},
R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en
la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (IV) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; C es arilo cuando dicho arilo es
fenilo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}C(O)_{2}(CH_{2})_{n}-;
L_{C} es
-(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1} son cada
uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo, y m,
n, p, q, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1},
R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3},
R_{C4}, R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y
R_{D5} son como se han definido en la fórmula (I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (IV) en la que B es arilo
cuando dicho arilo es fenilo; C es heterociclo; L_{B} es
-(CH_{2})_{m}C(O)_{2}(CH_{2})_{n}-;
L_{C} es
-(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}-;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y X_{D1}, son cada
uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es alquilsulfonilo, y m,
n, p, q, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1},
R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{C1}, R_{C2}, R_{C3},
R_{C4}, R_{C5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y
R_{D5} son como se han definido en la fórmula (I).
Los siguientes compuestos, representativos de la
fórmula (IV), se pueden preparar por una persona experta en la
técnica usando metodología sintética conocida o usando metodología
sintética descrita en los Esquemas y Ejemplos contenidos en el
presente documento.
N-[3-(bencil{4-[3-(2-feniletoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-{3-[{4-[3-(1,3-benzodioxol-5-ilmetoxi)fenoxi]bencil}(bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
y
N-[3-(bencil{4-[3-(benciloxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida
N-[3-{bencil{4-[3-{3-morfolin-4-ilpropoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
ácido
1-[2-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)etil]fenoxi}enoxi)etil]piperidina-2-carboxílico;
N-{3-[bencil(4-{3-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]fenoxi}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[(4-{3-[(1-acetilpirrolidin-3-il)metoxi]fenoxi}bencil)(bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{3-[(2-oxotetrahidrofuran-3-il)oxi]fenoxi}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(3-furilmetoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(2-furilmetoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(tien-3-ilmetoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(2-tien-3-iletoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(tien-2-ilmetoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(2-tien-2-iletoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{3-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etoxi]fenoxi}bencil)amino]-2-metilfenil}etanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{3-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi]fenoxi}bencil)amino]-2-metilfenil}etanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-(3-((2,4-difluorobencil)(4-(3-(((2S,4R)-6-oxo-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)fenoxi)bencil)amino)-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-(3-(bencil(4-(4-(((2S,4R)-6-oxo-4hidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)fenoxi)bencil)amino)-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(3-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}fenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]fenoxi}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-(3-{bencil[4-(3-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenoxi)bencil]amino}-2-metilfenil)metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(piridin-3-ilmetoxi)fenoxi]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{3-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi]fenoxi}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{3-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]fenoxi}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida
ácido
2-[(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)metil]ciclopropanocarboxílixo;
4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)ciclohexanecarboxílico
ácido
3-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)propanoato
de bencilo
1-[4-(4-{4-[(bencil
{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]-L-prolina
1-[5-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)pentanoil]-L-prolina;
ácido
1-[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]piperidina-3-carboxílico;
ácido
1-[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]piperidina-4-carboxílico;
\newpage
ácido
1-[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]piperidina-2-carboxílico;
1-[4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]prolina;
1-[(2-cloro-5-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)acetil]piperidina-4-carboxamida;
4-(4-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]butanamida;
3-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)-N-(2-morfolin-4-iletil)propanamida;
3-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]propanamida;
ácido
4-{[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)butanoil]amino}-1-metil-1H-pirrolo-2-carboxílico;
4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenil)-N-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)butanamida
2-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]acetamida;
ácido
4-{[4-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)butanoil]amino}-1-metil-1H-pirrolo-2-carboxílico;
5-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)-N-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)pentanamida;
2-(4-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)-N-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)acetamida;
4-(3-{4-[(bencil{2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)-N-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)butanamida;
2-(2-cloro-5-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]acetamida;
2-(2-cloro-5-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)-N-(1,3-tiazol-5-ilmetil)acetamida;
2-(2-cloro-5-{4-[((2,4-difluorobencil){2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}amino)metil]fenoxi}fenoxi)-N-(3-morfolin-4-ilpropil)acetamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(2-feniletoxi)benzoil]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
y
N-[3-(bencil{4-[3-(benciloxi)benzoil]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida
N-[3-(bencil{4-[3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)benzoil]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-[3-(bencil{4-[3-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)benzoil]bencil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida;
N-{3-[bencil(4-{3-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi]benzoil}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
y
N-{3-[bencil(4-{3-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etoxi]benzoil}bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida.
N-{3-[bencil(4-(4-(3-benciloxi-3-oxopropil)fenoxi)bencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida;
y
N-benci-4-[4-({(2,4-difluorobencil)-2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]anilino}metil)fenoxi]benzamida.
\newpage
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula (V)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la que X_{A1},X_{D1}, R_{A1},
R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3},
R_{B4}, R_{B5}, R_{E1}, R_{E2}, R_{E3}, R_{E4},
R_{E5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}, R_{D5},
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, L_{B},
L_{E}, B y E son como se han definido en la fórmula
(I).
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención tienen la fórmula en la que B es arilo cuando
dicho arilo es fenilo; E es arilo cuando dicho arilo es fenilo;
L_{B} es-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
m y n son cada uno O; L_{E} es
-(CH_{2})_{r}C(O)_{2}(CH_{2})_{s}-;
y s son cada uno O; R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y
X_{D1} son cada uno hidrógeno; R_{4} es alquilo; R_{6} es
alquilsulfonilo; y R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4},
R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}. R_{B5}, R_{E1} R_{E2},
R_{E3}, R_{E4}, R_{E5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3},
R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en la fórmula (I).
Los siguientes compuestos representativos de la
fórmula (V), se pueden preparar por una persona experta en la
técnica usando metodología sintética conocida o usando la
metodología sintética descrita en los Esquemas y Ejemplos
contenidos en el presente documento. ácido
(3-(4-[((4-benzoilbencil)(2-metil-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)amino)metil]fenoxi)fenoxi)acético;
y ácido
(5-(4-(((4-benzoilbencil(2-metil-3-((metilsulfonil)amino)fenil)amino)metil)fenoxi)-2-clorofenoxi)acético.
Otra forma de realización de la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
(I-IV) en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente
invención encuentran uso en un procedimiento de modulación selectiva
de los efectos del antagonismo del receptor glucocorticoide en un
mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I-IV). Los compuestos de la
presente invención encuentran uso en un procedimiento para tratar
la diabetes de tipo II en un mamífero que comprende administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
(I-IV). Los compuestos de la presente invención
encuentran uso en un procedimiento para tratar diabetes de tipo II
e un mamífero que comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un antagonista de un receptor
glucocorticoide. Los compuestos de la presente invención encuentran
uso en un procedimiento para tratar síntomas de la diabetes de tipo
II incluyendo, pero son limitarse a hiperglucemia,
hiperinsulinemia, aclaramiento inadecuado de glucosa, obesidad,
hipertensión y niveles elevados de glucocorticoides en un mamífero
que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I-IV).
^{3}[H]-dexametasona
(TRK 645) denominada a partir de ahora en el presente documento como
^{3}[H]-dex se adquirió de Pharmacia
Amersham, Uppsala, Suecia. Dexametasona, denominada a partir de
ahora en el presente documento como dex se adquirió de SIGMA. Las
placas de polipropileno de 96 pocillos Costar (3794 ó 3365) se
adquirieron de Life Technologies AB, Täby, Suecia. El filtro GF/B
(1450-521), casete de filtro
(1450-104), cera MeltiLex para centelleo
(1450-441), bolsitas para muestras
(1450-42), Microbeta^{TM}
1450-PLUS y Microsealer 1495-021 se
adquirieron todos de Wallac Oy, Turkku, Finlandia. Los receptores
glucocorticoides humanos se extrajeron de células Sf9 infectadas
con un vector de transferencia de baculovirus recombinante que
contenía los genes hGR clonados. El baculovirus recombinante se
generó usando el sistema de expresión
BAC-TO-BAC (Life Technologies)
según las instrucciones del fabricante. Las secuencias de
codificación de hGR se clonaron en un vector de transferencia de
baculovirus mediante técnicas convencionales. Los baculovirus
recombinantes expresando hGR se amplificaron y se usaron para
infectar células Sf9. Las células infectadas se cosecharon 48 h
tras la infección. Los receptores se extrajeron del residuo celular
con un tampón fosfato (EDTA 1 mM, KPO_{4} 20 mM (pH 8), Glicerol
al 8,6%, MTG 12 mM, N_{A2}MoO_{4} 20 mM). La concentración de
hGR en el extracto se midió en forma de enlace específico de
3[H]-dex con el ensayo G25 según se describe
en J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 50, No. 5/6,
313-318, 1994 y se estimó en aproximadamente 25 nM.
El extracto se alicuotó y almacenó a -70ºC.
El ensayo de unión en filtro: se realizaron
diluciones en serie de los compuestos de ensayo y dex como
referencia a partir de soluciones de almacenamiento 10 mM (dex 1
mM) en DMSO. 10 \mul de las diluciones se añadieron por duplicado
a los pocillos. Los extractos celulares se diluyeron 10 veces en
tampón EPMo + MTG buffer (EDTA 1 mM, HPO_{4} 20 mM (pH 8), MTG 6
mM). El extracto diluido se añadió a los pocillos (110 \mul). Se
diluyó la ^{3}[H]-dex desde la disolución
de almacenamiento hasta 10-10,8 nM en tampón EPMo
+MTG. 110 \mul de la ^{3}[H]-dex diluida
se añadieron a los pocillos. Se estimó que la concentración final de
hGR en el experimento era de 1 nM. Todas las preparación se
realizaron a temperatura ambiente (20-25ºC) sobre
hielo y con tampones atemperados a +4ºC. Las placas se incubaron
durante la noche a +4ºC (15-20 horas).
La incubación se detuvo por filtración a través
de un filtro GF/B en el cosechador celular Tomtec Cellharvester. La
filtración en el Tomtec Cellharvester se programó como sigue: 1)
Preparación antes de la filtración con tampón EP (EDTA 1 mM,
HPO_{4} 20 mM (pH 8)) 2x[lavado/Asp 0,6s, Asp 0,5spec.]; 2)
Prehumedecido del filtro GF/B con tampón EP + PEI buffer (tampón
EP, polietilenimina al 0,3%) [Asp 0,8s]; 3) Filtración/cosechado de
las placas de 96 pocillos en incubación 3x[lavado/Asp 0,6s,
Asp 0,5s]. El filtro GF/B se secó durante al menos 1 hora 65ºC. Se
fundió una cera de centelleo MeltiLex sobre el filtro con el
Microsealer. El filtro se colocó en una bolsita para muestra, que
posteriormente se recortó con tijeras para ajustar el casete del
filtro. El casete se colocó en el equipo Microbeta y se midió
durante 1 min/posición, devolviendo el valor de ccpm (cuentas
corregidas por minuto).
Para compuestos capaces de desplazar la
^{3}[H]-dex del receptor se determinó un
valor de CI_{50} (la concentración necesaria para inhibir el 50%
de la unión a la ^{3}[H]-dex) mediante un
modelo logístico no lineal de cuatro parámetros;
b =
\left((b_{max}-b_{min})/(1 + (I/CI_{50})^{s})\right)
+ b_{min}
I
en el que b es la cantidad de
ligando unido según se mide por el recuento de tritio, I es la
concentración añadida de inhibidor del enlace, CI_{50} es la
concentración de inhibidor para una enlace semimáximo y S es un
factor de pendiente (Haggblad, J., Carlsson, B., Kivelä, P., Siitari
H., (1995) Biotechniques 18, 146-151). Para
determinaciones de la concentración de
^{3}[H]-dex en las disoluciones, se llevó a
cabo un recuento regular de centelleo en un Wallac Rackbeta 1214
usando el cocktail de centelleo Supermix^{TM}
(Wallac).
El instrumento Microbeta genera el valor
promedio de cpm/min y corrige las variaciones individuales entre
los detectores generando de esta manera valores cpm corregidos. Se
encontró que el recuento eficaz entre detectores difería en menos
del cinco por ciento.
Se usó un protocolo similar para medir la
afinidad de los compuestos de la presente invención respecto del
receptor de la progesterona (RP).
Los compuestos de la presente invención son
activos en el ensayo de unión al RG descrito anteriormente, y
muestra selectividad para RG respecto de RP, según se indica en la
Tabla 1.
Los datos de la Tabla 1 indican que los
compuestos de la presente invención son selectivos para unirse a los
receptores glucocorticoides respecto de los receptores de
progesterona y por tanto pueden ser útiles para el tratamiento de
la diabetes de tipo II y trastornos metabólicos asociados.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse para el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso
o deficiencia de glucocorticoides. Entre dichas enfermedades se
incluyen pero no se limitan a las siguientes: diabetes, obesidad,
Síndrome X, Síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, enfermedades
inflamatorias tales como asma, rinitis y artritis, alergia,
enfermedades autoinmunes, anorexia, caquexia, pérdida de huesos o
debilidad ósea, y cicatrización de heridas.
Para el tratamiento de la diabetes o Síndrome X,
los compuestos de la presente invención pueden usarse solos, o en
combinación con cualquier agente antidiabético existente. Los
agentes que se pueden usar en combinación con los compuestos de la
presente invención incluyen, pero no se limitan a insulina, un
análogo de insulina tal como mecasermina y similares, un
secretagogo de insulina tal como nateglinida y similares, una
biguanida tal como metformina y similares, una sulfonilurea como
clorpropamida, glipizida, gliburida, y similares, un agente
sensibilizador a la insulina tal como troglitazona, pioglitazona,
rosiglitazona, y similares, un inhibidor de la
\alpha-glucosidasa tal como acarbosa, voglibosa,
miglitol y similares, un inhibidor de la aldosa reductasa tal como
zopolrestat y similares, una metiglinida tal como repaglinida y
similares, o un inhibidor de la glicógeno fosforilasa Otros de
estos agentes antidiabéticos son conocidos de una persona experta en
la técnica. La capacidad de los compuestos de la presente invención
para tratar la diabetes, solos o en combinación con otro agente, se
puede demostrar de acuerdo con los procedimientos descritos por
Friedman, J.E., Y. Sun, T. Ishizuka, C. J. Farrell, S.E. McCormack,
L.M. Herron, P. Hakimi, P. Lechner, y J.S. Yun, in J. Biol. Chem.
272 (50): 31475-31481, 1997; o, de acuerdo con los
procedimientos descritos en el presente documento.
Para el tratamiento de la obesidad, los
compuestos de la presente invención se pueden usar solos, o en
combinación con cualquier agente antiobesidad existente. Los
agentes que se pueden usar en combinación con los compuestos de la
presente invención incluyen, pero no se limitan a inhibidores de la
recaptación de ácidos grasos tales como orlistat y similares,
inhibidores de la recaptación de monoamina tales como sibutramina y
similares, agentes anorécticos tales como dexfenfluramina,
bromocriptina, y similares, simpaticomiméticos tales como
fentermina, fendimetrazina, mazindol, y similares, o agentes
tiromiméticos. Otros tales agentes antiobesidad son conocidos de
una persona experta en la técnica. La capacidad de los compuestos de
la presente invención para tratar la obesidad, solos o en
combinación con otro agente, se puede demostrar de acuerdo con los
procedimientos descritos por Walker, H.C., y D.R. Romsos, en Am. J.
Physiol. 262 (Endocrinol. Metab. 25): E110-E117,
1992; o de acuerdo con los procedimientos descritos por Langley,
S.C., y D.A. York, en Am. J. Physiol. 259 (Regulaory Integrative
Comp. Physiol. 28): R_{5}39-R_{5}44,
1990.
1990.
Para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias tales como asma, rinitis y artritis, los compuestos de
la presente invención se pueden usar solos, o en combinación con
cualquier agente antiinflamatorio existente. Los agentes que se
pueden usar en combinación con los compuestos de la presente
invención incluyen, pero no se limitan a agonistas del receptor
glucocorticoide tal como prednisolona, cortisona, dexametasona y
similares, o agentes antiinflamatorios no esteroides tales como
ibuprofeno, ketoprofeno, diclofenaco y similares. Otros agentes
antiinflamatorios son conocidos de una persona experta en la
técnica. La capacidad de los compuestos de la presente invención
para tratar enfermedades inflamatorias, solos o en combinación con
otro agente, se puede demostrar de acuerdo con los procedimientos
descritos por Taraye, J.P., M. Barbara, M. Aliaga, y J.
Tisne-Versailles, en Arzneim.-Forsch./Drug Res. 40
(II)Nr. 10: 1125-1131, 1990. La capacidad de
los compuestos de la presente invención para tratar artritis,
solos, o en combinación con cualquier agente, se puede demostrar de
acuerdo con los procedimientos descritos por Smith, R.J., y L.M.
Sly, in J. Pharmacol. Exp. Ther. 277 (3):
1801-1813, 1996. La capacidad de los compuestos de
la presente invención para tratar asma, sola o en combinación THF
para tetrahidrofurano; y Ts para tosilato o -S
(O)_{22}-(para-CH_{3}Ph).
Los compuestos y procedimientos de la presente
invención se comprenderán mejor en conexión con los siguientes
Esquemas y procedimientos sintéticos que ilustran un medio por el
cual se pueden preparar los compuestos de la invención.
Los compuestos de esta invención se pueden
preparar mediante una variedad de procedimientos y rutas sintéticas.
Los procedimientos y rutas sintéticas representativas se muestran
en, pero no se limitan a, los Esquemas 1-20.
Esquema
1
Los diaminobencenos de fórmula general (7), en
la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1},
R_{A3}, R_{A4}, R_{A5}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}
y R_{D5} son como se ha definido en la fórmula I, se pueden
preparar tal como se describe en el Esquema 1. Las nitroanilinas de
fórmula general (1), adquiridas o preparadas usando la metodología
conocida por los expertos en la técnica, se pueden tratar con
agentes alquilantes tales como haluros de bencilo, mesilatos,
tosilatos o triflatos de fórmula general (2) y una base tal como
diisopropilamina para proporcionar los compuestos de bencilo de
fórmula general (3). Los compuestos de bencilo de fórmula general
(3) se pueden tratar con agentes alquilantes tales como haluros de
bencilo, mesilatos, tosilatos o triflatos de fórmula general (4) y
una base tal como diisopropilamina par proporcionar los compuestos
de dibencilo de fórmula general (5). Los compuestos de dibencilo de
fórmula general (5) se pueden reducir con un metal similar a hierro
o zinc o reducirse mediante hidrogenación usando un catalizador que
contiene Pd, Rh o Pt para proporcionar compuestos de diamino de
fórmula general (6). Los compuestos de diamino de fórmula general
(6) se pueden alquilar, acilar o sulfonilar con haluros de alquilo,
cloruros de ácido o cloruros de sulfonilo para proporcionar
diaminobencenos de fórmula general (7).
Alternativamente, las nitroanilinas de fórmula
general (1) se pueden tratar con 2,0 equivalentes (o más de 2,0
equivalentes) de agentes alquilantes tales como haluros de bencilo,
mesilatos, tosilatos o triflatos de fórmula general (2) ó (4) en
presencia de una base tal como diisopropilamina para proporcionar
compuestos de dibencilo simétricos de fórmula general (5)
directamente.
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Esquema
2
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Los diaminobencenos de fórmula general (7), en
la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1};
R_{A2}; R_{A3}; R_{A4}, R_{A5}, R_{D1}, R_{D2},
R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se ha definido en la fórmula
1, se pueden preparar tal como se describe en el Esquema 2. Las
nitroanilinas de fórmula general (1) se pueden tratar con
benzaldehídos de fórmula general (9) en condiciones de aminación
reductora bien conocidas por los expertos en la técnica, por
ejemplo, en presencia de un agente reductor hidruro similar a
borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio,
triacetoxiborohidruro de sodio o hidruro de aluminio litio, para
proporcionar los compuestos de bencilo de fórmula general (3). Los
benzaldehídos de fórmula general (9) se pueden adquirir o preparar,
por ejemplo a partir de ácidos benzoicos o alcoholes bencílicos
usando la metodología conocida por los expertos en la técnica. Los
compuestos de bencilo de fórmula general (3) se pueden tratar con
benzaldehídos de fórmula general (10) en condiciones de aminación
reductora bien conocidas por las personas expertas en la técnica
para proporcionar compuestos de dibencilo de fórmula general (5).
Los compuestos de dibencilo de fórmula general (5) se pueden
procesar tal como se describe en el Esquema 1 para proporcionar los
diaminobencenos de fórmula general (7).
Las nitroanilinas de fórmula general (1) se
pueden tratar también con 2,0 equivalentes (o más de 2,0
equivalentes) de benzaldehídos de fórmula general (9) ó (10) en
condiciones de aminación reductora para proporcionar directamente
compuestos simétricos de dibencilo de fórmula general (5).
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Esquema
3
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\newpage
Los diaminobencenos de fórmula general (7), en
la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1},
R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A5}, R_{D1}, R_{D2},
R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se ha definido en la fórmula
I, se pueden preparar tal como se describe en el Esquema 3. Las
nitroanilinas de fórmula general (1) se pueden tratar con
benzaldehídos de fórmula general (9) en condiciones de aminación
reductora tal como se describe en el Esquema 2 para proporcionar
compuestos de bencilo de fórmula general (3). Los compuestos de
bencilo de fórmula general (3) se pueden tratar a continuación con
agentes alquilantes tales como haluros de bencilo, mesilatos,
tosilatos o triflatos de fórmula general (2) y una base tal como
diisopropilamina para proporcionar compuestos de dibencilo de
fórmula general (5). Los compuestos de dibencilo de fórmula general
(5) se pueden procesar tal como se describe en el Esquema 1 para
proporcionar diaminobencenos de fórmula general (7).
Las nitroanilinas de fórmula general (1) se
pueden monoalquilar en primer lugar y el producto de la alquilación
someterse a condiciones de aminación reductora en segundo lugar para
proporcionar los compuestos de dibencilo de fórmula general (5)
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Esquema
4
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Los diaminobencenos de fórmula general (7), en
la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1},
R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A5}, R_{D1}, R_{D2},
R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se ha definido en la fórmula
I, se pueden preparar también como se describe en el Esquema 4. Las
nitroanilinas de fórmula general (11) se pueden alquilar, acilar, o
sulfonilar con haluros de alquilo, cloruros de ácido o cloruros de
sulfonilo para proporcionar los nitrobencenos de fórmula general
(12). Los nitrobencenos de fórmula general (12) se pueden reducir
con un metal similar a hierro o zinc o reducirse mediante
hidrogenación usando un catalizador que contenga Pd, Rh o Pt para
proporcionar los compuestos de diamino de fórmula general (13). Los
compuestos de diamino de fórmula general (13) se pueden procesar
tal como se describe en los Esquemas 1, 2, ó 3 para proporcionar
los diaminobencenos de fórmula general (7).
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Esquema
5
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Los diaminobencenos de fórmula general (19) en
la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1},
R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3},
R_{D4}, R_{D5}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4} y
R_{B5} son como se ha definido en la fórmula (I), se pueden
preparar tal como se describe en el Esquema 5. Las nitroanilinas de
fórmula general (14), preparadas tal como se describe en los
Esquemas 1-3, se pueden desproteger para
proporcionar (15). Un grupo protector preferido es alilo que se
puede eliminar con
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y
fenilsilano. Se relacionan otros grupos protectores potenciales en
T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999. Se puede
tratar el fenol (15) con un grupo arilo de fórmula general (16),
acetato de cobre (II) y una base tal como trietilamina para
proporcionar los nitrobencenos de fórmula general (17).
Alternativamente, se puede tratar el fenol (15) con haluros de
arilo (18), sales de paladio, ligandos, y bases para proporcionar
los nitrobencenos de estructura general (17). Los nitrobencenos de
fórmula general (17) se pueden procesar tal como se describe en el
Esquema 1 para proporcionar los diaminobencenos de fórmula general
(19).
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Esquema
6
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Los diaminobencenos de fórmula general (21), en
la que R se selecciona entre alquenilo, alcoxialcoxialquilo,
alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo;
alquiltioalquilo, alquinilo, cianoalquilo, haloalquenilo,
haloalquilo, haloalquinilo, (NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilo y (NR_{10}R_{11})
sulfonilalquilo y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6},
R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{D1}, R_{D2},
R_{D3}, R_{D4}, R_{D5}, R_{8}, R_{9}, R_{10} y R_{11}
son como se ha definido en la fórmula (I), se pueden preparar tal
como se describe en el Esquema 6. Las nitroanilinas de fórmula
general (15), preparadas tal como se describe en los Esquemas
1-5, se pueden tratar con una base tal como hidruro
de sodio y un agente alquilante para proporcionar los nitrobencenos
de fórmula general (18). Alternativamente, se puede usar la reacción
de Mitsunobu de los fenoles (15) con un alcohol ROH, trialquil
fosfina (similar a trifenilfosfina), y azodicarboxilato de
dialquilo (similar a azodicarboxilato de dietilo) para preparar los
nitrobencenos de fórmula general (20). Los nitrobencenos de fórmula
general (20) se pueden procesar tal como se describe en el Esquema 1
para proporcionar los diaminobencenos de fórmula general
(21).
(21).
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Esquema
7
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Los diaminobencenos de fórmula general (23) y de
fórmula general (24), en las que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{6} son como se ha definido en la Fórmula (I), Ar_{1}
y Ar_{2} son cada uno de manera independiente arilo, como se ha
definido en el presente documento, y het_{1} y het_{2} son cada
uno de manera independiente heterociclo, como se ha definido en el
presente documento, se pueden preparar como se ha definido en el
Esquema 7. Los diaminobencenos de fórmula general (13), preparados
tal como se describe en el Esquema 4 o adquiridos comercialmente,
se puede tratar un arilo o haluro de heterociclo o triflato en las
condiciones del acoplamiento de Buchwald (Wagaw y Buchwald, JOC
(1996) 61, 7240-7241; Yang y Buchwald, J.
Organometallic Chem., (1999) 576, 125-146; y
Harris, Geis y Buchwald, JOC (1999) 64, 6016-6022)
para proporcionar las aminas secundarias de fórmula general (22).
Las aminas secundarias de fórmula general (22) se pueden volver a
someter a las condiciones de Buchwald para proporcionar las
diaminas de fórmula general (23), o se pueden tratar con un haluro
de metilo bencílico o heterocíclico en presencia de una base tal
como carbonato de sodio o trietilamina para proporcionar las
diaminas de fórmula general
(24).
(24).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
8
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Los diaminobencenos de fórmula general (28) en
la que R se selecciona entre alquenilo, alcoxialcoxialquilo,
alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo,
alquiltioalquilo, alquinilo, cianoalquilo, haloalquenilo,
haloalquilo, haloalquinilo, (NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilo y (NR_{10}R_{11})
sulfonilalquilo y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6},
R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A5}, R_{D1},
R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se ha definido en
la Formula (I), y los diaminobencenos de fórmula general (29), en
la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1},
R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A5}, R_{D1}, R_{D2},
R_{D3}, R_{D4}, R_{D5}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}
y R_{B5} son como se ha definido en la fórmula I, se pueden
preparar tal como se describe en el Esquema 8. Los fenoles de
fórmula general (25), adquiridos o preparados usando la metodología
conocida por los expertos en la técnica, se pueden tratar con
agentes alquilantes tales como haluros de bencilo, mesilatos,
tosilatos o triflatos y una base tal como carbonato de potasio para
proporcionar los éteres de fórmula general (26). Alternativamente,
se puede usar una reacción de Mitsunobu para preparar los éteres
(26) a partir de los fenoles (25) y un alcohol (ROH). Los aldehídos
de fórmula general (26) se pueden procesar tal como se describe en
el Esquema 3 para proporcionar los compuestos de dibencilo de
fórmula general (27). Los compuestos de dibencilo de fórmula general
(27) se pueden procesar tal como se describe en el Esquema 1 para
proporcionar los compuestos de fórmula general (28). Los compuestos
de fórmula general (27) se pueden desproteger tal como se describe
en el Esquema 5 para proporcionar los diaminobencenos de fórmula
general (15). Los compuestos de fórmula general (15) se pueden
procesar tal como se describe en el Esquema 5 para proporcionar los
diaminobencenos de fórmula general (29).
Esquema
9
Los diaminobencenos de fórmula general (37), en
la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1},
R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A5}, R_{D1}, R_{D2},
R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se ha definido en la Fórmula
(I), se pueden preparar tal como se describe en el Esquema 9. Los
fenoles de fórmula general (30), adquiridos o preparados usando la
metodología conocida por los expertos en la técnica, se pueden
tratar con agentes electrofílicos tales como
bis(tetrafluoroborato) de
1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano
para proporcionar los compuestos de fórmula general (31). Los
compuestos de fórmula general (31) se pueden proteger en el oxígeno
para proporcionar los compuestos de dibencilo de fórmula general
(32). Se prefiere un grupo protector alilo y otros grupos
protectores potenciales se relacionan en T. W. Greene y P. G. M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
Sons, Inc., Nueva york, 1999. Los compuestos de fórmula general
(31) se pueden alquilar directamente usando un agente alquilante
similar a bromuro de alilo y una base similar a carbonato de
potasio para dar los fenoles 32. Alternativamente, se puede hacer
reaccionar un fenol con TsCI y el otro con un agente alquilante
similar a bromuro de alilo y una base similar a carbonato de
potasio. A continuación se puede eliminar el grupo Ts mediante
hidrólisis para dar los compuestos de fórmula general (32). Los
fenoles de fórmula general (33) se pueden adquirir, preparados como
en la preparación de los compuestos (32), o preparados usando la
metodología conocida por los expertos en la técnica. Los fenoles de
fórmula general (33) se pueden hacer reaccionar con los aldehídos
(34) para proporcionar los éteres de fórmula general (35). Los
éteres de fórmula general (35) se pueden procesar tal como se
describe en el Esquema 3 para proporcionar los diaminobencenos de
fórmula general (36). Los compuestos de fórmula general (36) se
pueden procesar tal como se describe en el Esquema 1 para
proporcionar los diaminobencenos de fórmula general (37).
Esquema
10
Los diaminobencenos de fórmula general (41) en
la que R se selecciona entre alquenilo, alcoxialcoxialquilo,
alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo,
alquiltioalquilo, alquinilo, cianoalquilo, haloalquenilo,
haloalquilo, haloalquinilo, (NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilo y (NR_{10}R_{11})
sulfonilalquilo y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6},
R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A5}, R_{B1},
R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3},
R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en la fórmula I, y los
diaminobencenos de fórmula general (43), en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4},
R_{A5}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{D1},
R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en
la fórmula I, L es un grupo enlazante, e Y es un grupo alquilo, se
pueden preparar tal como se describe en el Esquema 10. L se
selecciona entre aquellos grupos delineados
R_{B1-B4} pero tiene dos emplazamientos de unión.
P es un grupo protector y se prefiere alilo. Los grupos protectores
representativos se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,
Inc., Nueva York, 1999. Los compuestos nitroaromáticos de fórmula
general (38) preparados mediante los procedimientos descritos en el
Esquema 9 o usando la metodología conocida por los expertos en la
técnica se pueden desproteger para proporcionar los fenoles de
fórmula general (39). Un grupo protector preferido es alilo que se
puede eliminar con
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) y
fenilsilano. Los fenoles de fórmula general (39) se pueden alquilar
tal como se describe en el Esquema 6 para proporcionar los
compuestos de dibencilo de fórmula general (40). Los compuestos de
dibencilo de fórmula general (40) se pueden reducir y
N-sustituir tal como se describe en el Esquema 1
para proporcionar los compuestos de diamino de fórmula general
(41). Alternativamente, los compuestos de fórmula general (39) se
pueden someter a reacciones de sustitución del arilo tal como se
describe en el Esquema 6 para proporcionar los ésteres de fórmula
general (42). Los ésteres (42) se pueden procesar tal como se
describe en el Esquema 1 seguido por la hidrólisis del éster para
proporcionar los compuestos de diamino ácidos de fórmula general
(43).
Esquema
11
Los diaminobencenos de fórmula general (45) y
(47), en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6},
R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{A5}, R_{D1},
R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}, R_{D5}, R_{B1}, R_{B2},
R_{B3} y R_{B4} son como se ha definido en la fórmula I, se
pueden preparar tal como se describe en el Esquema 11. Los
nitrofenoles de fórmula general (39) se pueden tratar con agentes
alquilantes tal como haluros de bencilo, mesilatos, tosilatos o
triflatos y una base para proporcionar los compuestos de fórmula
general (44). La reducción del grupo nitro seguida por la reacción
de la amina resultante se lleva a cabo tal como se describe en el
Esquema 1; el tratamiento con un ácido del tipo ácido clorhídrico
acuoso o ácido trifluoroacético o similar para eliminar el grupo
protector de acetonida seguido por la hidrólisis del éster, usando,
por ejemplo, anión hidróxido en un disolvente alcohólico proporciona
los dihidroxiácidos de dibencilo de fórmula general (45).
Alternativamente, los compuestos de dibencilo de fórmula general
(44) se pueden reducir y hacer reaccionar en nitrógeno tal como se
describe en el Esquema 1 para proporcionar los compuestos de diamino
de fórmula general (46). La eliminación de la acetonida en
condiciones ácidas seguida por la lactonización catalizada por
ácido proporciona las diaminobencenos hidroxilactonas de fórmula
general (47).
Esquema
12
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Los diaminobencenos de fórmula general (51) y
(52), en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6},
R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2},
R_{B3}, R_{B4}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y
R_{D5} son como se ha definido en la fórmula I, y L es un grupo
enlazante, se pueden preparar tal como se describe en el Esquema
12. L se selecciona entre aquellos grupos delineados para
R_{B1-B4}, pero tiene dos emplazamientos de
unión. X es un halógeno del tipo cloro, bromo, yodo. Los haluros de
fórmula general (48), preparados de acuerdo con los Esquemas 5 ó 9,
o usando la metodología conocida por los expertos en la técnica, se
pueden tratar con reactivos de zinc, tales como bromuro de
3-etoxi-3-oxopropilzinc
de fórmula general (49) y un catalizador de paladio tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) para proporcionar
los compuestos de fórmula general (50). Los compuestos de fórmula
general (50) que contienen un éster se pueden hidrolizar
opcionalmente para proporcionar ácidos de dibencil diamino de
fórmula general (51), o se pueden reducir opcionalmente con hidruro
de diisobutilaluminio u otro reactivo reductor para proporcionar los
alcoholes de dibencil diamino de fórmula general (52)
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Esquema
13
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Los diaminobencenos de la fórmula general (55) y
(56), en las que R_{7} y R_{8} se seleccionan entre alquenilo,
alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarbonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, cianoalquilo,
haloalquenilo, haloalquilo, haloalquinilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilo y
(NR_{10}R_{11})sulfonilalquilo y R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4},
R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{D1}, R_{D2},
R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en la fórmula
I, y L es un grupo enlazante, se pueden preparar como se ha
descrito en el Esquema 13. L se selecciona entre aquellos grupos
delineados para R_{B1}-_{B4} pero tiene dos
emplazamientos de unión. Los fenoles de la fórmula general (53),
preparados usando los procedimientos descritos en el Esquema 10 o
usando metodología conocida de los expertos en la técnica, se puede
acoplar con ftalimidoalquil alcoholes o haluros de ftalimidoalquilo
tal como se describe en los Esquemas 6 y 1 para proporcionar los
compuestos de la fórmula general (54). Los compuestos ftalimida de
la fórmula general (54) se pueden tratar con hidracina para
proporcionar aminas primarias de la fórmula general (55). Los
compuestos de amina de la fórmula general (55) se pueden alquilar,
acilar o sulfonilar con haluros de alquilo, cloruros de ácido o
cloruros de sulfonilo para proporcionar diaminobencenos de la
fórmula general (56).
Esquema
14
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Los diaminobencenos de la fórmula general (57),
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1},
R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3},
R_{B4}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son
como se han definido en la fórmula I, L es un grupo enlazante, y P
es un grupo protector opcional, y (59), en las que R_{7} y
R_{8} se seleccionan entre alquenilo, alcoxialcoxialquilo,
alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo,
alquiltioalquilo, alquinilo, cianoalquilo, haloalquenilo,
haloalquilo, haloalquinilo, (NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilo y
(NR_{10}R_{11})sulfonilalquilo y R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3},
R_{A4},R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como
se han definido en la fórmula I, y L es un grupo enlazante, se
pueden preparar como se ha descrito en el Esquema 14. L se
selecciona entre aquellos grupos delineados para
R_{B1}-_{B4} pero tiene dos emplazamientos de
unión. Los grupos protectores representativos se describen en T. W.
Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999. Los fenoles de la
fórmula general (53) se pueden acoplar con dioles protegidos o
hidroxihaluros de alquilo protegidos tal como se describe en los
Esquemas 6 y 1 para proporcionar los compuestos de la fórmula
general (57). Los compuestos de la fórmula general (57) se pueden
desproteger tal como se describe en el Esquema 5 al correspondiente
alcohol y los alcoholes convertirse en el correspondiente haluro o
alquilsulfonato, por ejemplo por tratamiento con trifenilfosfina y
tetrabromuro de carbono o cloruro de
p-toluensulfonilo o similar, para proporcionar los
compuestos de la fórmula general (58). Los compuestos de la fórmula
general (58) se pueden hacer reaccionar con una amina primaria o
secundaria para proporcionar los compuestos de la fórmula
general
(59).
(59).
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Esquema
15
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Los diaminobencenos de la fórmula general (63),
en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1},
R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3},
R_{B4}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son
como se han definido en la fórmula I, se pueden preparar como se ha
descrito en el Esquema 15. Las nitroanilinas de la fórmula general
(1), adquiridas o preparadas usando metodología conocida por los
expertos en la técnica, se pueden tratar con aldehídos (35) y
procesarse tal como se describe en el Esquema 3 para proporcionar
los compuestos de la fórmula general (60). Los compuestos de la
fórmula general (61) se pueden desproteger tal como se describe en
el Esquema 5 y el alcohol resultante alquilarse tal como se describe
en el Esquema 6 para proporcionar los compuestos de la fórmula
general (61). Los compuestos de la fórmula general (61) se pueden
N-alquilar tal como se describe en los Esquemas 1,
2, o 3 para proporcionar los compuestos de la fórmula general (62).
Los compuestos nitroaromáticos de la fórmula general (62) se pueden
reducir y alquilar, acilar o sulfonilar con haluros de alquilo,
cloruros de ácido o cloruros de sulfonilo tal como se describe en
el Esquema 1. La hidrólisis del resto éster proporciona
diaminobenzonas de la fórmula general (63).
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Esquema
16
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Los diaminobencenos de la fórmula general (66) y
(67), en las que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6},
R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2},
R_{B3}, R_{B4}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y
R_{D5} son como se han definido en la fórmula I, se pueden
preparar como se ha descrito en el Esquema 16. Los dinitrohaluros
de la fórmula general (64), adquiridos o preparados usando
metodología conocida por los expertos en la técnica, se pueden
tratar con reactivos de estaño tales como trimetil o
tri-n-butil estannanos, un
catalizador de paladio (sal de paladio más ligando), sal de cobre y
LiCl en una reacción de Stille para proporcionar los compuestos
nitroaromáticos de la fórmula general (65). Los dinitrohaluros de
la fórmula general (65) se pueden reducir usando metodología
conocida de los expertos en la técnica para proporcionar
nitroanilinas de la fórmula general (1). Los compuestos de la
fórmula general (1) se pueden procesar tal como se describe en los
Esquemas 1, 2, o 3 para proporcionar los compuestos diamino de la
fórmula general (66). Los compuestos de la fórmula general (1)
también se pueden procesar tal como se describe en los Esquemas 1,
2, 3, o 9 para proporcionar los compuestos diamino de la fórmula
general (67).
\newpage
Esquema
17
Los diaminobencenos de la fórmula general (71,
72, 73, y 74), en las que Rise selecciona entre alquenilo,
alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarbonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, cianoalquilo,
haloalquenilo, haloalquilo, haloalquinilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilo y
(NR_{10}R_{11})sulfonilalquilo y R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4},
R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{B5}, R_{D1},
R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en
la fórmula I, y P es un grupo protector opcional, se pueden preparar
como se ha descrito en el Esquema 17. Nitroanilinas de la fórmula
general (1), adquiridos o preparados usando metodología conocida
por los expertos en la técnica, se pueden procesar tal como se
describe en los Esquemas 1, 2, o 3 para proporcionar ésteres de los
compuestos de la fórmula general (68). Los ésteres de los compuestos
de la fórmula general (68) se pueden hidrolizar y someter a
condiciones de acoplamiento con formación de amina en presencia de
clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina para
proporcionar los compuestos de la fórmula general (69).
Alternativamente los ésteres de los compuestos de la fórmula
general (68) se pueden tratar con el reactivo derivado de
clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina y
trimetilaluminio para proporcionar los compuestos de la fórmula
general (69). Los compuestos de la fórmula general (69) se pueden
tratar con compuestos de aril litio o de arilo de Grignard,
preparados usando metodología conocida de los expertos en la
técnica, para proporcionar diamincetonas de la fórmula general
(71). Para el caso específico en el que R_{B5} es un alcohol, los
compuestos diamino de la fórmula general (72) se pueden protegen en
el nitrógeno de anilina (se prefiere el grupo protector mesilato)
por ejemplo usando cloruro de metanosulfonilo o similar, y
desprotegerse en el oxígeno tal como se describe en el Esquema 5,
para proporcionar diaminobencenos de la fórmula general (73). Los
compuestos fenólicos de la fórmula general (73) se pueden hacer
reaccionar con alcoholes o haluros de alquilo tal como se describe
en el Esquema 6 para dar éteres de fenilo; tras la hidrólisis, u
otra desprotección, para proporcionar difenilcetonas de la
estructura general (74). La escisión del grupo protector de mesilato
preferido se produce en condiciones hidrolíticas básicas.
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Esquema
18
Los diaminobencenos de la fórmula general (77)
en la que R se selecciona entre alquenilo, alcoxialcoxialquilo,
alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo,
alquiltioalquilo, alquinilo, cianoalquilo, haloalquenilo,
haloalquilo, haloalquinilo, (NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilo y (NR_{10}R_{11})
sulfonilalquil y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6},
R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2},
R_{B3}, R_{B4}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y
R_{D5} son como se han definido en la fórmula I, y L es un grupo
enlazante, y (79), en las que R_{7} y R_{8} se seleccionan entre
alquenilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarbonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, cianoalquilo,
haloalquenilo, haloalquilo, haloalquinilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilo y (NR_{10}R_{11})
sulfonilalquilo y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6},
R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4}, R_{B1}, R_{B2},
R_{B3}, R_{B4}, R_{D1}, R_{D2}, R_{D3}, R_{D4} y
R_{D5} son como se han definido en la fórmula I, y L es un grupo
enlazante, se pueden preparar como se ha descrito en el Esquema 18.
L se selecciona entre aquellos grupos delineados para
R_{B1}-_{B4} pero tiene dos emplazamientos de
unión. Los compuestos de la fórmula general (53) se pueden hacer
reaccionar con dioles protegidos o hidroxihaluros de alquilo
protegidos de acuerdo con el Esquema 6 para proporcionar los
compuestos nitroaromáticos de la fórmula general (75). Los
compuestos nitroaromáticos de la fórmula general (75) se pueden
desproteger para proporcionar los compuestos de alcohol de la
fórmula general (76). Los compuestos de alcohol de la fórmula
general (76) se pueden hacer reaccionar con alcoholes o haluros de
alquilo de acuerdo con el Esquemas 6 y 1 para proporcionar los
compuestos diamino de la fórmula general (77). Alternativamente,
los compuestos de alcohol de la fórmula general (76) se pueden
mesilar con cloruro de mesilo para proporcionar los mesilatos de la
fórmula general (78). Los mesilatos de la fórmula general (78) se
pueden hacer reaccionar con aminas primarias o secundarias de
acuerdo con el Esquema 14 para proporcionar los compuestos diamino
de la fórmula general (79).
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Esquema
19
Los diaminobencenos de la fórmula general (82) y
(83), en las que R se selecciona entre alquenilo,
alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarbonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, cianoalquilo,
haloalquenilo, haloalquilo, haloalquinilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilo y
(NR_{10}R_{11})sulfonilalquilo y R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4},
R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{D1}, R_{D2},
R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en la fórmula
I, y P es un grupo protector, se pueden preparar como se ha
descrito en el Esquema 19. Los fenoles de la fórmula general (53)
se pueden tratar con mesilatos de pirolidinol
N-protegidos de la fórmula general (80) y una base
para proporcionar compuestos de la la fórmula general (81). Los
compuestos de la fórmula general (81) se pueden desproteger para
proporcionar compuestos aminados de la fórmula general (82). El
resto pirrolidina en los compuestos de amina de la fórmula general
(82) se pueden alquilar, acilar o sulfonilar con haluros de alquilo,
cloruros de ácido o cloruros de sulfonilo tal como se describe en
los Esquemas 1, 2, o 3; reducción del grupo nitro y reacción de la
amina resultante con haluros de alquilo, cloruros de ácido o
cloruros de sulfonilo tal como se describe en el Esquema 1
proporciona los compuestos de la fórmula general (83).
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Esquema
20
Los diaminobencenos de la fórmula general (85,
87, 88, y 89), en las que R_{7} y R_{8} se seleccionan entre
alquenilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarbonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, cianoalquilo,
haloalquenilo, haloalquilo, haloalquinilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilo y
(NR_{10}R_{11})sulfonilalquilo y R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4},
R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{D1}, R_{D2},
R_{D3}, R_{D4} y R_{D5} son como se han definido en la
fórmula I, y L1 y L2 son independientemente enlazantes, se pueden
preparar como se ha descrito en el Esquema 20. L1 y L2 se
seleccionan entre aquellos grupos delineados para
R_{B1-B4} pero tienen dos puntos de unión. Los
ésteres de la fórmula general (84), preparados mediante los
procedimientos descritos en el Esquema 9 o usando metodología
conocida de los expertos en la técnica, se pueden hidrolizar para
dar los ácidos de la fórmula general (85). Los compuestos ácidos de
la fórmula general (85) se pueden acoplar con aminas de la fórmula
general (86) usando reactivos de acoplamiento adecuados, por ejemplo
un anhídrido de ácido o haluro de sulfonilo o reactivo de
carbodiimina o similar, para proporcionar los compuestos de la
fórmula general (87). Para el caso específico en el que los
compuestos de fórmula (86) sean ésteres de amina, los ésteres
resultantes de los compuestos de la fórmula general (88) se
hidrolizarían para proporcionan los compuestos ácidos de la fórmula
general (89).
Los compuestos y procedimientos de la presente
invención se entenderán mejor por referencia a los siguientes
ejemplos, que se pretende sean únicamente para ilustración y no una
limitación del ámbito de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Ejemplo
A
2-Metil-3-nitroanilina
(10,0 g, 65,7 mmoles, adquirida de Aldrich) en piridina (70 ml) se
trató con cloruro de metanosulfonilo (5,09 ml, 65,7 mmoles) a 0ºC.
La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y
se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida y los productos brutos se diluyeron con dietil
éter (700 ml). La mezcla se lavó con HCl 1N (250 ml), agua (250 ml)
y salmuera (250 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró, y se concentró a presión reducida para dar el compuesto
del título que de usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1B
El producto bruto procedente del Ejemplo 1A y
paladio al 10% sobre carbono (1,4 g) se agitaron vigorosamente en
acetato de etilo (70 ml) durante 24 horas bajo atmósfera de
hidrógeno. La reacción se colocó bajo atmósfera de nitrógeno, se
filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada (2,54 cm) de
Celite:gel de sílice 1:1 eluyendo con acetato de etilo y el
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de
etilo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón
(11,06 g, 84%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1C
El producto procedente del Ejemplo 1B (1,525 g,
7,625 mmoles) y 2-bromobenzaldehído (1,5 ml, 12,96
mmoles) en dicloroetano (26,7 ml) se trataron con ácido acético
glacial (1,75 ml, 30,5 mmoles). La reacción de color amarillo se
agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se trató con
triacetoxiborohidruro de sodio (3,23 g, 15,25 mmoles). Tras agitar
durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en
NaHCO_{3} saturado acuoso (200 ml), se extrajo con dietil éter
(200 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con
salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos:acetato de etilo
5:2\rightarrow1:1) para proporcionar dos productos. El compuesto
del título, un sólido marrón, se aisló como producto secundario
(0,29 g, rendimiento del 7%). El producto principal fue el análogo
monobencilado,
N-{3-[(2-bromobencil)amino]-2-metilfenil}metanosulfonamida.
Una porción del producto secundario se volvió a purificar mediante
HPLC preparativa (CH_{3}CN:0,1% TFA en H_{2}O) en una columna
ODS Guardpak de YMC. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50
(dd, J=8,0, 0,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,07
(m, 2H), 6,03 (s, 1H), 4,30 (s, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,16 (s, 3H);
MS(APCI+) m/z 539 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Ejemplo
2A
2-Metil-3-nitroanilina
(3,4 g, 22,3 mmoles, adquirida de Aldrich) y diisopropiletilamina
(19,5 ml, 112 mmoles) en DMF (34 ml) se trataron con bromuro de
bencilo (8,0 ml, 67 mmoles) y se calentaron durante 18 horas a 90ºC.
Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con
dietil éter (800 ml). La mezcla se lavó con cloruro de amonio
saturado (400 ml), agua (2x400 ml), salmuera (400 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(gel de sílice, 10:1 hexanos:acetato de etilo) para dar el compuesto
del título en forma de un aceite amarillo (6,38 g, 86%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2B
El producto procedente del Ejemplo 2A (3,4 g,
16,2 mmoles) en acético ácido (20 ml) se trató con polvo de cinc
(2,68 g, 41 mmoles, adquirido de Aldrich) y se agitó durante 48
horas. Se añadió una porción adicional de cinc (1,0 g, 15,3 mmoles)
y la agitación continuó durante 4 horas. La reacción se filtró a
través de una almohadilla de Celite con CH_{2}Cl_{2} y se
concentró. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel
de sílice, 4:1 hexanos:acetato de etilo) proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido amarillo (1,98 g, 64%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2C
El producto procedente del Ejemplo 2B se procesó
según lo descrito en el Ejemplo 1A. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea (gel de sílice, 1:1 hexanos:acetato de
etilo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido
marrón. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (m, 11H),
7,12 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,05
(s, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 381
(M+H)^{+}; HRMS (CI) m/z (calc. para
C_{22}H_{24}N_{2}O_{5}S_{1}) 380,1558, observ.
380,155.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El producto procedente del Ejemplo 2B (0,03 g,
0,1 mmoles) en piridina (2 ml) a 0ºC se trató con cloruro de
etanosulfonilo (0,01 g, 0,12 mmoles). La mezcla de reacción se
detuvo súbitamente tras 1 hora con agua (2 ml), se extrajo con
dietil éter (5 ml), se lavó con agua (2 x 2 ml), se aclaró con
salmuera (2 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante HPLC preparativa (CH_{3}CN:0,1% TFA en H_{2}O) en una
columna ODS Guardpak de YMC para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,22 (t,
3H, J=7,3 Hz), 2,40 (s, 3H), 3,02 (dd, 2H, J=14,6, 7,5 Hz), 4,05
(s, 4H), 6,94 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,27 (m, 7H),
8,92 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 395 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
El producto procedente del Ejemplo 2B y cloruro
de isopropilsulfonilo se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,23 (d, 6H, J=6,5 Hz), 2,39
(s, 3H), 3,18 (m, 1H), 4,04 (s, 4H), 6,91 (dd, 1H, J=7,5, 1,6 Hz),
6,97 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,26 (m, 8H), 8,86 (s, 1H); MS (APCI+)
m/z 409 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
El producto procedente del Ejemplo 2B y cloruro
de N,N-dimetilsulfamoilo se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 3 para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,25 (s,
3H), 2,33 (m, 6H), 3,88 (s, 4H), 6,72 (dd, 1H, J=7,7, 1,5 Hz), 6,82
(m, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,10 (m, 8H), 8,73 (s, 1H); MS (APCI+) m/z
410 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Ejemplo
6A
2-Metil-3-nitroanilina
(3,40 g, 22,3 mmoles) y benzaldehído (3,9 ml, 38 mmoles) en
dicloroetano (78 ml) se trataron con ácido acético glacial (5,1 ml,
89 mmoles). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó durante
4 horas a temperatura ambiente, se trató con triacetoxiborohidruro
de sodio (9,5 g, 44,6 mmoles) y se dejó agitar durante la noche a
temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NaHCO_{3} saturado
acuoso (400 ml), se extrajo con dietil éter (400 ml) y se separaron
las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(gel de sílice, 10:1\rightarrow4:1 hexanos:acetato de etilo) para
dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (4,72
g,
87%).
87%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6B
El producto procedente del Ejemplo 6A (0,92 g,
3,8 mmoles) y diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,5 mmoles) en DMF (9,5
ml) se trataron con 4-(bromometil)benzoato de metilo (0,74 g,
7,6 mmoles) y se calentaron durante 18 horas a 90ºC. Tras enfriar
hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con dietil éter (200
ml). La mezcla se lavó con cloruro de amonio saturado (200 ml),
agua (2x200 ml), salmuera (150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice,
10:1\rightarrow4:1 hexanos: acetato de etilo) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1,26 g,
85%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6C
El producto procedente del Ejemplo 6B (1,43 g,
3,67 mmoles) y NH_{4}Cl (0,14 g, 2,57 mmoles) en etanol (18,4 ml)
y agua (6,4 ml) se trataron con hierro en polvo (1,43 g, 25,7
mmoles) y se calentó a 80ºC durante una hora. La mezcla de reacción
se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se filtró a través de Celite con acetato
de etilo, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6D
El producto bruto procedente del Ejemplo 6C en
piridina (8,8 ml) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,28 ml,
3,60 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se volvió de transparente
e incolora a color amarillo. Tras 30 minutos, la mezcla se detuvo
súbitamente con agua (5,0 ml) y se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en dietil éter (200 ml), se lavó con agua
(2x100 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice,
4:1\rightarrow1:1 hexanos:acetato de etilo) para dar el compuesto
del título en forma de un sólido amarillo (1,33 g, 83%). Una
pequeña porción del residuo (0,1 g) se volvió a purificar mediante
HPLC preparativa (CH_{3}CN:0,1% TFA en H_{2}O) en una columna
ODS Guardpak de YMC. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,92 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,21 (m, 8H), 7,11 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,89
(d, J=8,0 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,90
(s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 439
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El producto procedente del Ejemplo 6A y
1-bromo-2-(bromometil)benceno
se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (dd, J=8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,34
(dd, J=7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,03-7,29 (m, 9H), 7,01
(dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,13 (s, 2H),
2,90 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 461
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Ejemplo
8A
El producto procedente del Ejemplo 1B y
benzaldehído se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 1C
para dar el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo
8B
Ácido acético glacial (0,37 ml, 6,4 mmoles) se
añadió a una disolución del Ejemplo 8A (0,46 g, 1,6 mmoles) y
4-nitrobenzaldehído (0,48 g, 3,2 mmoles) en
dicloroetano (3,2 ml) y CH_{3}CN (4,0 ml). La reacción se agitó
durante 4 horas a temperatura ambiente y se trató con
triacetoxiborohidruro de sodio (0,68 g, 3,2 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla
se vertió en NaHCO_{3} saturado acuoso (150 ml) y se extrajo con
dietil éter (150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (150
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea (5:2\rightarrow1:1 hexanos:acetato de
etilo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido
marrón (0,034 g, 5 rendimiento del %). RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J=8,9 Hz,
2H), 7,27 (m, 6H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,1 Hz, 1H),
6,14 (s, 1H); 4,18 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,38 (s,
3H); MS (APCI+) m/z 426 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
El producto procedente del Ejemplo 8A y
4-fluorobenzaldehído se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 1C para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,07-7,32 (m,
9H), 7,00-6,85 (m, 3H), 6,10 (s, 1H), 4,03 (s, 2H),
4,02 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 399
(M+H)^{+}; análisis calculado para
C_{22}H_{23}FN_{2}O_{2}S 0,75 TFA: C, 58,26; H, 4,95; N,
5,79. Encontrado: C, 58,26; H, 5,17; N, 5,63.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
El producto procedente del Ejemplo 8A y
2,4-difluorobenzaldehído se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 1C para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,18 (m,
6H), 7,11 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,07
(s, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 417
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El producto procedente del Ejemplo 6A y
1-(bromometil)-2-cianobenceno se
procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,46 (m,
2H), 7,24 (m, 8H), 7,13 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=7,8, 1,0 Hz,
1H), 6,13 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,29
(s, 3H); MS (APCI+) m/z 406 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El producto procedente del Ejemplo 6A y
1-(clorometil)-4-metoxibenceno se
procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22 (m, 6H), 7,11 (t, J=8,1 Hz,
1H), 7,08 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,92 (dd, J=8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,78 (d,
J=8,9 Hz, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,77 (s,
3H), 2,92 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 411
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
El producto procedente del Ejemplo 6A y
1-(bromometil)-4-bromobenceno se
procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,21 (m,
6H), 7,12 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,1 Hz, 2H), 6,89 (dd,
J=8,1,1,0 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 2,95
(s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 460 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
14
El producto procedente del Ejemplo 6A y
1-(clorometil)-3-metoxibenceno se
procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 (m, 7H), 7,12 (t, J=8,0 Hz,
1H), 6,92 (dd, J=8,0, 1,1 Hz, 1H), 6,78 (m, 3H), 6,14 (s, 1H), 4,11
(s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS
(APCI+) m/z 411 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Ejemplo
15A
2-Metil-3-nitroanilina
y
1,3-benzodioxol-5-carbaldehído
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 1C para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15B
El producto procedente del Ejemplo 15A y bromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,16-7,37 (m, 7H),
7,05 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1 H), 6,67 (s, 2H), 6,10 (s, 1H),
5,91 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,17 (s,
3H); MS (ESI+) m/z 425 (M+H)^{+}; análisis calculado para
C_{23}H_{24}N_{2}O_{4}S 0,90 TFA: C, 56,51; H, 4,76; N,
5,31. Encontrado: C, 56,59; H, 4,68; N, 5,24.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Ejemplo
16A
2-Metil-3-nitroanilina
y
2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carbaldehído
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 1C para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16B
El producto procedente del Ejemplo 16A y bromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,25 (m, 6H),
7,10 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H),
6,66 (dd, J=8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,23 (s, 4H), 4,04 (s,
2H), 3,93 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 439
(M+H)^{+}; análisis calculado para
C_{24}H_{26}N_{2}O_{4}S 0,25 CHCl_{3}: C; 62,19, H, 5,65;
N, 5,98. Encontrado: C, 62,18; H, 5,66; N, 5,88.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
El producto procedente del Ejemplo 6A y
1-(bromometil)-2-clorobenceno se
procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,08-7,37 (m, 11H),
7,01 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,14 (s,
2H), 2,90 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 415
(M+H)^{+};
análisis calculado para C_{22}H_{23}ClN_{2}O_{2}S 0,25 TFA: C, 60,94; H, 5,28; N, 6,32. Encontrado: C, 60,99; H, 5,53; N,
6,17.
análisis calculado para C_{22}H_{23}ClN_{2}O_{2}S 0,25 TFA: C, 60,94; H, 5,28; N, 6,32. Encontrado: C, 60,99; H, 5,53; N,
6,17.
\newpage
Ejemplo
18
El producto procedente del Ejemplo 8A y
2-fluorobenzaldehído se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 1C para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22 (m, 8H), 7,10 (t, J=8,0
Hz, 1H), 6,98 (m, 3H), 6,11 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,10 (s, 2H),
2,91 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 399 (M+H)^{+};
análisis calculado para C_{22}H_{23}FN_{2}O_{2}S 0,20 TFA:
C, 63,96; H, 5,55; N, 6,65. Encontrado: C, 64,11; H, 5,69; N,
6,61.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Ejemplo
19A
2-Metil-3-nitroanilina
y 4-aliloxibenzaldehído se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 1C para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19B
El producto procedente del Ejemplo 19A y bromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21 (m, 6H), 7,11 (t, J=8,0 Hz,
1H), 7,08 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,89 (dd, J=8,1,1,0 Hz, 1H), 6,81 (d,
J=8,8, Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,40 (ddd, J=17,3,
3,4,1,7 Hz, 1H), 5,28 (ddd, J=10,5, 2,7,1,4 Hz, 1H), 4,50 (dt,
J=5,4, 1,4 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,32
(s, 3H); MS (APCI+) m/z 437 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Ejemplo
20A
El producto procedente del Ejemplo 19A y
2,4-difluorobromuro de bencilo se procesaron según
se ha descrito en el Ejemplo 6B para dar el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20B
El producto procedente del Ejemplo 20A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,20 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,11 (m, 4H), 6,89 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,82
(d, J=8,8 Hz, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,40
(ddd, J=17,3, 3,1, 1,3 Hz, 1H), 5,28 (ddd, J=10,5, 2,7,1,4 Hz),
4,51 (dt, J=5,4, 1,5 Hz), 4,05 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,93 (s, 3H),
2,30 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 473
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Ejemplo
21A
2-Metil-3-nitroanilina
y
2-fluoro-4-metoxi-benzaldehído
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 1C para dar el
compuesto del título.
\newpage
Ejemplo
21B
El producto procedente del Ejemplo 21 A y
2-(bromometil)benzonitrilo se procesaron según se ha descrito
en los Ejemplos 6B-D para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,58 (d, J=7,8
Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,23 (dd, J=8,1, 1,0 Hz, 1H),
7,12 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,54 (m, 2H), 6,09 (s, 1H),
4,33 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,27 (s,
3H); MS (APCI+) m/z 454 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Ejemplo
22A
2-Metil-3-nitroanilina
y 2,4-difluorobenzaldehído se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 1C para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22B
[El producto procedente del Ejemplo 22A y
cloruro de 4-metoxibencilo se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 6B-D para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,21 (dd,
J=8,0, 1,0 Hz. 1H). 7,12 (m, 4H), 6,91 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,79 (d,
J=8,8 Hz, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,04 (s,
2H), 3,78 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 447
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
El producto procedente del Ejemplo 22A y
2-fluorobromuro de bencilo se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 6B-D para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,21 (m, 4H),
7,11 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,94 (m, 3H), 6,72 (m, 2H), 6,13 (s, 1H),
4,15 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS (APCI+)
m/z 435 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
El producto procedente del Ejemplo 22A y
2,4-difluorobromuro de bencilo se procesaron según
se ha descrito en los Ejemplos 6B-D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,21
(m, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,99 (dd, J=8,1, 1,0 Hz, 1H), 6,72 (m, 4H),
6,14 (s, 1H), 4,09 (s, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS (APCI+)
m/z 453 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
El producto procedente del Ejemplo 22A y
2-(bromometil)benzonitrilo se procesaron según se ha descrito
en los Ejemplos 6B-D para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,59 (m,
1H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,95
(m, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 2,93 (s, 3H),
2,26 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 442 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
26
Ejemplo
26A
2-Metil-3-nitroanilina
y 4-fenoxibenzaldehído se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 1C para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26B
El producto procedente del Ejemplo 26A y bromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para proporcionar el compuesto del título. RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,33 (m, 2H), 7,21 (m, 6H),
7,14 (m, 4H), 6,97 (m, 3H), 6,88 (d, J=8,5 Hz,, 2H), 6,10 (s, 1H),
4,18 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); MS (ESI+)
m/z 473 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
El producto procedente del Ejemplo 6A y
1-(bromometil)-2-metilbenceno se
procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,16 (s, 3H), 2,28
(s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,06 (d, 4H, J=17,8 Hz), 7,03 (m, 6H), 7,24
(m, 6H), 8,91 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 395 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
El producto procedente del Ejemplo 6A y
1-(bromometil)-4-metilbenceno se
procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,24 (s, 3H), 2,39
(s, 3H), 2,91 (s, 3H), 4,01 (d, 4H, J=18,7 Hz),
6,90-7,30 (m, 12H), 8,94 (s, 1H); MS (APCI+)
(M+H)^{+} a m/z 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
El producto procedente del Ejemplo 6A y
4-clorobromuro de bencilo se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 6B-D para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 2,39 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 4,05 (br.s, 4H), 6,98 (m, 3H),
7,27(m, 9H), 8,95 (s, 1H); MS-(APCI+) m/z 415
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
El producto procedente del Ejemplo 6A y
4-trifluorometilbromuro de bencilo se procesaron
según se ha descrito en los Ejemplos 6B-D para dar
el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,40 (s, 3H), 2,92 (s, 3H),
4,07 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 7,00 (m, 3H), 7,25 (m, 5H), 7,49 (d, 2H,
J=8,1 Hz), 7,63 (d, 2H, J=8,1 Hz), 8,95 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 448
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
El producto procedente del Ejemplo 6A y
2-fluoro-4-trifluorometilbromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 3H), 2,88
(s, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,05 (t, 1H,
J=8,0 Hz)), 7,22 (m, 1H), 7,28 (d, 4H, J=4,4 Hz), 7,50 (m, 2H),
7,56 (d, 1H, J=9,4 Hz), 8,96 (s, 1H); MS (APCI+) m/z 467
(M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
32
Ejemplo
32A
2,4-Dicloro-1-(clorometil)benceno
(0,8 mmoles) en acetona (2 ml) se trató con NaI (0,48 g) y se agitó
a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se eliminó a
presión reducida y el residuo se extrajo con DMF para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32B
El producto procedente del Ejemplo 6A y el
producto procedente del Ejemplo 32A se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 6B-D para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 2,32 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,16 (s, 2H),
6,98 (t, 2H, J=8,0 Hz), 7,05 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,24 (m, 5H), 7,33
(dd, 1H, J=8,2, 2,0 Hz), 7,40 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,52 (d, 1H, J=1,9
Hz), 8,83-9,05 (br.s, 1H); MS (APCI+) m/z 450
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Ejemplo
33A
El producto procedente del Ejemplo 20A (1,19 g,
2,81 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,16 g, 0,14
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (11,2 ml) se trató con fenilsilano (0,7
ml, 5,63 mmoles) y se dejó agitar durante 2 horas a temperatura
ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(gel de sílice, 4:1 hexanos:acetato de etilo) para dar el compuesto
del título en forma de un aceite amarillo (1,03 g, 96%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33B
El producto procedente del Ejemplo 33A (0,1 g,
26 mmoles) en DMF (0,65 ml) se trató con hidruro de sodio (0,011 g,
0,26 mmoles). Tras 10 minutos, la mezcla de reacción se trató con
bromuro de cinamilo (0,10 g, 0,52 mmoles) y agitar toda la noche.
La mezcla se diluyó con dietil éter (50 ml), se lavó con cloruro de
amonio saturado (50 ml) y agua (2x50 ml), salmuera (50 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y el filtrado se concentró a presión
reducida para dar el compuesto del título que de usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33C
El producto bruto procedente del Ejemplo 33B se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título en forma de un sólido marrón (0,020 g, 14%).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,50 (m, 2H), 7,33 (m,
2H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 6,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,85 (d,
J=8,8 Hz, 2H), 6,21 (m, 2H), 6,39 (dt, J=15,9, 5,8 Hz, 1H), 6,09
(s, 1H), 4,67 (dd, J=5,9, 1,5 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,08 (s, 2H),
2,91 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 549
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Ejemplo
34A
El producto procedente del Ejemplo 33A y bromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 33B
para dar el compuesto del título.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34B
El producto procedente del Ejemplo 34A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,38 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,97 (d, J=7,1 Hz, 1H),
6,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,73 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,02 (s, 2H),
4,22 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,21 (s, 3H);
MS(ESI+) m/z 523 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Ejemplo
35A
El producto procedente del Ejemplo 33A y
1,3-dibromo-1-propeno
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 33B para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35B
El producto procedente del Ejemplo 35A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,24 (m, 5H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,87
(m, 1H), 6,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,44 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,45
(d, J=4,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,34
(s, 3H); MS (APCI+) m/z 515 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Ejemplo
36A
2-Metoxi-5-nitroanilina
y
1-bromo-2-(bromometil)benceno
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 2A para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36B
El producto procedente del Ejemplo 36A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,55-7,45 (m, 4H), 7,22 (td, J=7,5, 1,1 Hz, 2H),
7,07 (td, J=7,7, 1,7 Hz, 2H), 6,90 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,82
(d, J=8,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,03 (bs, 1H), 4,48 (s,
4H), 3,80 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 555
(M+H)^{+}; análisis calculado para
C_{22}H_{22}BR_{2}N_{2}O_{3}S 0,40 TFA: C, 45,65; H, 3,76;
N, 4,67. Encontrado: C, 45,66; H, 3,84; N, 4,67.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
El producto principal procedente del Ejemplo 1C
(0,21 g), cianuro de potasio (0,10 g, 1,06 mmoles), y benzaldehído
(0,14 ml, 1,41 mmoles) en metanol (1,86 ml) y acetonitrilo (1,0 ml)
se trataron con acético ácido (0,86 ml). La reacción se agitó
vigorosamente toda la noche y a continuación se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(gel de sílice, 4:1\rightarrow1:1 hexanos:acetato de etilo) para
dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (0,22 g,
83%). una porción del producto (0,1 g) se volvió a purificar
mediante HPLC preparativa (CH_{3}CN:0,1% TFA en H_{2}O) en una
columna ODS Guardpak de YMC. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}
\delta 7,66 (dd, J=7,1, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,32
(m, 7H), 7,08 (m, 3H), 5,91 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,56 (d, J=13,6
Hz, 1H), 4,21 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,84 (s, 3H); MS
(APCI+) m/z 486 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Ejemplo
38A
El producto procedente del Ejemplo 6B (0,55 g,
1,4 mmoles) en THF (3,5 ml) se trató con hidruro de
diisobutilaluminio (DIBAL) (2,94 ml, 2,94 mmoles, 1,0M en hexanos)
gota a gota a -78ºC. Tras 30 minutos, se añadió gota a
gota otra porción de DIBAL (1,5 ml). Tras 30 minutos más, se retiró
el baño acetona/hielo seco y la mezcla de reacción se detuvo
cuidadosamente con NH_{4}Cl saturado. La mezcla se diluyó con
dietil éter (200 ml) y tartrato de sodio potasio saturado (250 ml)
y se agitó vigorosamente durante 2,5 horas. Las dos fases se
separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(gel de sílice, 4:1\rightarrow1:1 hexanos:acetato de etilo) para
dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,46 g,
91%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38B
El producto procedente del Ejemplo 38A (0,1 g,
0,276 mmoles) en DMF (0,7 ml) se trató con hidruro de sodio (0,012
g, 0,3 mmoles, dispersión al 60%). Tras 10 minutos, la mezcla de
reacción se trató con yodometano (0,02 ml, 0,36 mmoles) y a
continuación se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La
mezcla se diluyó con dietil éter (100 ml), se lavó con cloruro de
amonio saturado (50 ml) y agua (50 ml) dos veces, se lavó con
salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del título que
de usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38C
El producto bruto procedente del Ejemplo 38B se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título como un aceite marrón (0,056 g, 48%). RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,20 (m, 10H), 7,10 (t, J=8,0
Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,05
(s, 4H), 3,39 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); MS(APCI+)
m/z 425 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
El producto procedente del Ejemplo 6D y hidruro
de diisobutilaluminio se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 38A para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3} \delta 7,21 (m, 10H), 7,97 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,88
(dd, J=8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,67 (d, J=8 Hz, 2H), 4,05
(s, 2H), 4,03 (s, 2H), 2. 96 (s, 3H), 2,37 (s, 3H);
MS(APCI+) m/z 411 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
Ejemplo
40A
Se añadió bromuro de bencilo (2,14 ml, 17,98
mmoles) a una disolución de
2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-nitroanilina
(preparada de acuerdo con Wall, M. E.; Wani, M. C.; Nicholas, A.
W.; Manikumar, G.; Tele, C.; Moore, L.; Truesdale, A.; Leitner, P.;
Besterman, J. M.; J. Med. Chem. 1993, 36, 2689) (1,888 g, 8,99
mmoles) y diisopropiletilamina (3,1 ml, 17,98 mmoles) en DMF (18,0
ml) y la reacción se calentó a 85ºC toda la noche. Tras enfriar
hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con dietil éter
(250 ml), se lavó con cloruro de amonio saturado (200 ml), agua
(2x200 ml), salmuera (150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 4:1
hexanos:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,51 g,
43%) como un aceite negro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40B
El producto procedente del Ejemplo 40A (1,51 g)
se procesó según se describe en el Ejemplo 6C para proporcionar el
compuesto del título (0,76 g, 72%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40C
Se añadió hidruro de sodio (0,046 g, 1,14
mmoles, dispersión al 60%) a una disolución del
trietilfosfonoacetato (0,23 ml, 1,14 mmoles) en THF (1,4 ml) a 0ºC.
Tras 15 minutos, el producto procedente del Ejemplo 40B (0,3 g,
0,95 mmoles) en THF (1,4 ml) se añadió gota a gota y la mezcla de
reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con dietil
éter (150 ml), se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(gel de sílice, 4:1 hexanos:acetato de etilo) para dar el compuesto
del título (0,29 g, 78%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40D
El producto procedente del Ejemplo 40C se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6D para dar el compuesto
del título en forma de un sólido marrón. Una porción del producto
(0,1 g) se purificó mediante HPLC preparativa (CH_{3}CN:0,1% TFA
en H_{2}O) en una columna ODS Guardpak de YMC.
1H-NMR (300 MHz, CDCl_{3} \delta 8,06 (d,
J=17,0 Hz), 7,22 (m, 12H), 6,85 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1H), 6,78 (s,
1H), 6,27 (d, J=17,0, 1H), 4,29 (s, 4H), 2,99 (s, 3H); MS (APCI+)
m/z 465 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Ejemplo
41A
El producto procedente del Ejemplo 19B (2,93 g,
6,72 mmoles) y N-óxido de
4-metil-morfolina (0,8660 g, 7,4
mmoles) en acetona (30 ml) y agua (4,3 ml) se trataron con tretóxido
de osmio (1,7 ml, 0,0168 mmoles, disolución al 2,5% en peso en
2-metil-2-propanol)
y se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla a
continuación se trató con
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,05 g)
y N-óxido de 4-metil-morfolina
(0,8660 g, 7,4 mmoles) y se dejó agitar durante 24 horas más. Se
añadieron NaHSO_{3} saturado (250 ml) y acetato de etilo (250 ml)
y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 2,5 horas. La
mezcla se repartió y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(gel de sílice, acetato de etilo) para dar el compuesto del título
en forma de un aceite amarillo (3,0 g,
95%).
95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41B
El producto procedente del Ejemplo 41A (0,6 g,
1,27 mmoles) en benceno (11,6 ml) y etanol (11,6 ml) se trató con
tetraacetato de plomo (0,6215 g, 1,4 mmoles) a 0ºC. La mezcla de
reacción se volvió de transparente e incolora a color amarillo
claro y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con dietil
éter (100 ml), se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada
(2,54 cm) de Celite:gel de sílice 1: 1 y el filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo (0,07 g, 16 mmoles) se disolvió en
etanol (1,0 ml) y se trató con borohidruro de sodio (0,006 g, 0,16
mmoles). Tras 30 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través
de gel de sílice usando acetato de etilo:hexanos 2:1 y se concentró
a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC
preparativa (CH_{3}CN: TFA al 0,1% en H_{2}O) en una columna ODS
Guardpak de YMC para dar el compuesto del título como un aceite
marrón (0,055 g). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,21 (m,
10H), 6,75 (dd, J=8,8, 1,7 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H); 4,66 (dd, J=5,4,
3,7 Hz, 1H), 4,57 (d, J=10,3 Hz, 2H), 4,52 (d, J=10,3 Hz, 2H), 4,21
(m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,72 (s, 1H), 2,76 (s, 3H),
1,98 (s, 3H); MS (APCI+) m/z 441 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
42
Ejemplo
42A
El producto procedente del Ejemplo 40B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42B
El producto procedente del Ejemplo 42A (0,017 g,
043 mmoles) en etanol (2 ml) se trató con borohidruro de sodio
(0,002 g, 0,053 mmoles). Tras agitar durante dos horas a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se detuvo súbitamente con cloruro
de amonio saturado y se extrajo con cloroformo. Los extractos se
combinaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtró y el
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 30% acetato de
etilo/hexanos) para dar el compuesto del título (0,015 g, 88%).
^{1}HNMR(300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,63 (s, 1H),
7,12-7,38 (m, 13H), 4,67 (s, 2H), 4,06 (s, 4H),
2,85 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 397
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Ejemplo
43A
El producto procedente del Ejemplo 33A y
1-yodopropano se procesaron según se ha descrito en
el Ejemplo 33B para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43B
El producto procedente del Ejemplo 43A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,30-7,10 (m, 4H), 6,96 (m, 1H),
6,63-6,83 (m, 5H), 6,07 (s, 1H),
3,96-4,32 (m, 4H), 3,87 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,88 (s,
3H), 2,26 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,02 (t, J=7,5 Hz, 3H); MS (ESI+)
m/z 475 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Ejemplo
44A
1-Cloro-2,6-dinitrobenceno
(1,00 g, 4,94 mmoles, adquirido de Lancaster)
tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0,113 g, 0,123
mmoles), tri-2-furilfosfina (0,229
g, 0,987 mmoles), yoduro de cobre(I) (0,094 g, 0,494 mmoles),
y cloruro de litio (0,628 g, 14,8 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) se trataron con
tributiletenilestannano (2,90 ml, 9,87 m mmoles). La mezcla de
reacción se desgasificó con nitrógeno, se agitó toda la noche a
temperatura ambiente y a continuación se calentó a 80ºC durante 4
horas. La mezcla de reacción a continuación se diluyó con acetato
de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con
sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(gel de sílice, 10% acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto
del título (0,669 g, 70%). MS (DCI) m/z 194 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
44B
El producto procedente del Ejemplo 44A (0,669 g,
3,45 mmoles) en 3:1 etanol:agua (40 ml) se trató con sulfuro de
sodio nonahidratado (1,66 g, 6,90 mmoles) y se calentó a reflujo
durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente y a continuación y se concentró a presión reducida. El
residuo se mezcló con agua y se extrajo con cloroformo (2X). Los
extractos de cloroformo se combinaron, se lavaron con salmuera, se
secaron con sulfato de sodio y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(gel de sílice, 25% acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto
del título (0,137 g, 24%). MS (DCI) m/z 165
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44C
El producto procedente del Ejemplo 44B y bromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 2A para
dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44D
El producto procedente del Ejemplo 44C se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,10-7,32 (m, 13H), 6,96 (dd, J=18,6, 11,6 Hz, 1H),
6,75 (dd, J=8,2, 1,0 Hz, 1H), 5,77 (dd, J=11,5, 1,4 Hz, 1H), 5,51
(dd, J=18,5, 1,2 Hz, 1H), 2,95 (s, 4H), 1,53 (s, 3H); MS (ESI+) m/z
393 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
El producto procedente del Ejemplo 44D (0,040 g,
0,102 mmoles) y p-toluensulfonhidrazida (0,150 g,
1,02 mmoles) en etilenglicol dimetil éter (5 ml) a reflujo se
trataron gota a gota durante un periodo de cuatro horas con una
disolución de acetato de sodio trihidrato (0,232 g, 1,70 mmoles) en
agua. Tras la adición, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente, se vertió sobre agua y se extrajo con cloruro
de metileno (3x). Los extractos se combinaron, se secaron con
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa
(CH_{3}CN: TFA al 0,1% en H_{2}O) en una columna ODS Guardpak
de YMC. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,32 (dd, J=8,0,
1,2 Hz, 1H), 7,35-7,15 (m, 11H), 7,09 (dd, J=8,0,
1,2 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,09 (s, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,74 (q,
J=7,6 Hz, 2H), 1,00 (t, J=7,6 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 395
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Ejemplo
46A
El producto procedente del Ejemplo 40A (1,88 g,
4,83 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con una
disolución acuosa de ácido sulfúrico 2N (1,24 ml) y se dejó agitar
toda la noche a 65ºC. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente, se detuvo con bicarbonato de sodio saturado, y se
concentró a presión reducida. El residuo se mezcló con dietil éter
y se lavó con agua, salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se
filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título. MS (ESI+) a m/z 347 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46B
El producto procedente del Ejemplo 46A (1,5 g,
4,33 mmoles) en etanol (10 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) se trató
con borohidruro de sodio (0,164 g, 4,33 mmoles). Tras agitar durante
30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se detuvo súbitamente
con cloruro de amonio saturado y se diluyó con dietil éter. El
dietil éter se lavó con cloruro de amonio saturado, salmuera, se
secó con sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (gel de sílice, hexanos:acetato de etilo10:1 a 4:1)
para dar el compuesto del título (1,39 g, 92%). MS (ESI+) m/z 348
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46C
El producto procedente del Ejemplo 46B (0,12 g,
0,33 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml)
se trató con 60% hidruro de sodio (0,016 g, 0,40 mmoles). Tras
agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se
trató con yodometano (0,031 ml, 0,50 mmoles) y se dejó agitar
durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
detuvo súbitamente con cloruro de amonio saturado y se extrajo con
acetato de etilo (3X). Las fases de acetato de etilo se combinaron,
se secaron con sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del título. MS
(ESI+) m/z 363 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46D
El producto procedente del Ejemplo 46C se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,99 (s, 1H), 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,30-7,10 (m,
11H), 6,96 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,09 (s, 4H), 3,25 (s,
3H), 2,90 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 411 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
Ejemplo
47A
El producto procedente del Ejemplo 46B y
yodoetano se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 46C para
dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47B
El producto procedente del Ejemplo 47A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
8,17 (s, 1H), 7,34 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,10-7,31 (m,
11H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,14 (bs, 4H), 3,39 (q,
J=7,0 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,17 (t, J=6,9 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z
425 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Ejemplo
48A
El producto procedente del Ejemplo 33A (1,0 g,
2,6 mmoles), tamices moleculares de 4Aº, Cu(OAc)_{2}
(0,71 g, 3,91 mmoles) y ácido 4-bromofenilborónico
(1,57 g, 7,81 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se trató con
trietilamina (1,81 ml, 13,0 mmoles) y la solución resultante se
agitó vigorosamente toda la noche. Se añadieron un equivalente
adicional de Cu(OAc)_{2}, ácido
4-bromofenilborónico, y trietilamina y la mezcla de
reacción se agitó vigorosamente durante 5 horas. La mezcla se
filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada (2,54 cm) de Celite
usando CH_{2}Cl_{2} y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea
(gel de sílice, 10:1 hexanos:acetato de etilo) para dar el compuesto
del título en forma de un aceite amarillo (0,87 g,
62%).
62%).
\newpage
Ejemplo
48B
El producto procedente del Ejemplo 48A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,42 (m, 2H), 7,20 (m, 6H), 7,05-7,19 (m, 2H), 6,90
(d, J=8,8 Hz, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,68-6,76 (m, 2H),
6,11 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,32 (s,
3H); MS(ESI+) (M)^{+} a m/z 587.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
El producto procedente del Ejemplo 48B (0,14 g,
0,23 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,027 g, 0,023
mmoles) se trató con 2-etoxicarboniletilcincbromuro
(0,5M en THF, 1,87 ml, 0,93 mmoles, adquirido de Aldrich). La
solución resultante se desgasificó y se calentó a 75ºC toda la
noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada
(2,54 cm) de Celite usando dietil éter y el filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (gel de sílice, 4:1\rightarrow1:1 hexanos:acetato de
etilo) para dar el compuesto del título (0,11 g, 77%). RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,06-7,22 (m, 8H),
6,86-6,93 (m, 4H), 6,69-6,77 (m,
2H), 6,09 (s, 1H), 4,12 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,03 (s,
2H), 2,95 (s, 3H), 2,93 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,61 (t, J=8,1 Hz, 2H),
2,31 (s, 3H), 1,24 (t, J=7,1 Hz, 3H); MS (APCI+) (M+H)^{+}
a m/z 609.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
El producto procedente del Ejemplo 49 se trató
con hidróxido de sodio acuoso en metanol y se dejó agitar durante
la noche. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con
agua y se extrajo con dietil éter. La fase acuosa se acidificó con
ácido clorhídrico acuoso 2N y se extrajo con acetato de etilo. La
fase de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio, se filtró y
el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H(CDCl3, 300 MHz) \delta
7,09-7,23 (m, 8H), 6,87-6,94 (m,
4H), 6,68-6,77 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,10 (s, 2H),
4,05 (s, 2H), 2,95 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,68 (t, J=7,6
Hz, 2H), 2,28 (s, 3H); MS (APCI+) (M+H)^{+} a m/z
581.
581.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
El producto procedente del Ejemplo 26A y
2,4-difluorobromuro de bencilo se procesaron según
se ha descrito en los Ejemplos 6B-D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCL3) \delta 7,33 (m,
2 H), 7,15 (m, 6 H), 6,94 (m, 5 H), 6,72 (m, 2 H), 6,10 (s, 1H),
4,10 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H); MS
(APCI) m/z 509 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Ejemplo
52A
El producto procedente del Ejemplo 33A (0,1520
g, 0,396 mmoles),
metil-4-bromobenzoato (0,1702 g,
0,792 mmoles), K_{3}PO_{4} (0,1680 g, 0,792 mmoles),
Pd(OAc)_{2} (0,0070 g, 0,032 mmoles), y
2-(di-terc-butilfosfina)bifenilo
(0,0140 g, 0,048 mmoles) se trató con tolueno (1,16 ml) en
atmósfera de nitrógeno. La solución roja resultante se desgasificó,
se agitó durante 10 min, y se calentó a 100ºC toda la noche. La
solución negra se diluyó con dietil éter, se extrajo con NH_{4}Cl
sat. y NaCl sat., se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (10:1 hexano:acetato de etilo) sobre gel de sílice para
dar el compuesto del título (0,1886 g, 92%) en forma de un aceite
amarillo.
\newpage
Ejemplo
52B
El producto procedente del Ejemplo 52A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCL_{3}) \delta
8,01 (m,2 H), 7,22 (m, 3 H), 7,11 (m, 2 H), 6,95 (m, 5 H), 6,73 (m,
2 H), 6,08 (s, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H),
2,96 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H); MS (APCI) m/z 567
(M+H^{+}).
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Ejemplo
53A
2-Fluoro-4-hidroxibenzonitrilo
(5,00 g, 36,5 mmoles) y bromuro de alilo (3,47 ml, 40,1 mmoles) en
DMF anhidro (40 ml) se trataron con K_{2}CO_{3} (10,0 g, 72,9
mmoles) y se agitaron toda la noche a 80ºC. la mezcla de reacción
se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O
(2X) y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se
concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53B
El producto procedente del Ejemplo 53A (6,42 g,
36,5 mmoles) en THF anhidro (50 ml) se trató con hidruro de
diisobutilaluminio (DIBAL) (37,0 ml, 37,0 mmoles, 1,0M en hexanos)
gota a gota a -78ºC. Tras 30 minutos, se añadió una
porción adicional de DIBAL (37,0 ml) gota a gota. Tras 30 minutos
más, retiró la acetona/baño de hielo seco, y la mezcla de reacción
se calentó a 0ºC. Tras 30 minutos más, la reacción se detuvo
cuidadosamente con NH_{4}Cl saturado. La mezcla se diluyó con
dietil éter (200 ml) y tartrato de sodio potasio saturado (250 ml)
y se agitó vigorosamente durante 2,0 horas. Las dos fases se
separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) se filtró, y el filtrado se concentró bajo
presión reducida para dar el compuesto del título sin purificación
adicional. MS (DCI) m/z 181 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53C
El producto procedente del Ejemplo 53B y
2-metil-3-nitroanilina
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 6A para dar el
compuesto del título. MS (ESI-) m/z 315
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53D
El producto procedente del Ejemplo 53C y
2,4-diflurobromuro de bencilo se procesaron según se
ha descrito en el Ejemplo 6B para dar el compuesto del título. MS
(ESI+) m/z 443 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53E
El producto procedente del Ejemplo 53D se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título.
MS (ESI+) m/z 403 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
53F
El producto procedente del Ejemplo 53E y ácido
fenilborónico se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 48A
para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53G
El producto procedente del Ejemplo 53F se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCL_{3}) \delta
7,36 (m, 2 H), 7,16 (m, 5 H), 6,97 (m, 3 H),
6,56-6,80 (m, 4 H), 6,10 (s, 1 H), 4,11 (s, 2 H),
4,08 (s, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H); MS (APCI) m/z 527
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
El producto procedente del Ejemplo 6A y
2-fluoro-4-bromo-1-(bromometil)benceno
se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,94 (s, 1 H),
7,43 (dd, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,27 (m, 4 H), 7,20 (m, 2 H), 7,04
(t, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 4,08 (d, 4 H), 2,89 (s, 3
H), 2,34 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z 477 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
El producto procedente del Ejemplo 6A y
2-cloro-4-fluoro-1-(bromometil)benceno
se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,93 (s, 1 H),
7,41 (dd, 1 H), 7,34 (dd, 1 H), 7,26 (m, 4 H), 7,21 (m, 1 H), 7,12
(t, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 4,13 (d, 4 H), 2,89 (s, 3
H), 2,31 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z 433 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
Ejemplo
56A
El producto procedente del Ejemplo 33A y ácido
3-metoxifenilborónico se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 48A para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56B
El producto procedente del Ejemplo 56A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCL_{3}) \delta
7,00-7,25 (m, 6 H), 6,92 (m, 3 H), 6,74 (m, 2 H),
6,64 (m, 1 H), 6,54 (m, 2 H), 6,13 (s, 1 H), 4,08 (s, 2 H), 4,04
(s, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H); MS (APCI)
m/z 539 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
Ejemplo
57A
4-Hidroxibenzaldehído y
1,3-dibromo-1-propeno
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 33B para dar el
compuesto del título.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57B
El producto procedente del Ejemplo 57A y
2-metil-3-nitroanilina
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 6A para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57C
El producto procedente del Ejemplo 57B y bromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,25 (m, 6 H), 7,15 (m, 3 H), 6,90
(d, 1 H), 6,80 (d, 2 H), 6,30-6,50 (m, 2 H), 6,11
(s, 1 H), 4,68 (d, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 2,93 (s, 3
H), 2,33 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 515, 517 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
El producto procedente del Ejemplo 26A y
2-fluorobromuro de bencilo se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 6B-D para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (m, 2
H), 7,20 (m, 5 H), 7,10 (m, 3 H), 6,95 (m, 6 H), 6,12 (s, 1 H), 4,12
(s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H); MS (APCI)
m/z 539 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
El producto procedente del Ejemplo 26A y
4-metoxibencil cloruro de se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 6B-D para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32 (m, 2
H), 7,15 (m, 7 H), 6,96 (m, 3 H), 6,87 (m, 2 H), 6,77 (m, 2 H),
6,10 (s, 1 H), 4,15 (s, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,91
(s, 3 H), 2,25 (s, 3 H); MS(ESI) m/z
503(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
Ejemplo
60A
Se añadió yoduro de alilo (8,2 ml, 89 mmoles) a
una disolución de hidroquinona (7,84 g, 71,2 mmoles) y
K_{2}CO_{3} (19,7 g, 142,4 mmoles) en acetona (102 mmoles). La
mezcla resultante se calentó a 40ºC toda la noche y se concentró
a presión reducida. Los productos brutos se filtraron a
través de una almohadilla de sílice con 1:1 hexanos:acetato de
etilo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en
una columna Biotage preempaquetada (hexano a 1:1 de hexano:acetato
de etilo) sobre gel de sílice para dar el compuesto del título
(4,40 g, 41%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60B
Se añadió 4-Fluorobenzaldehído
(3,8 ml, 35,1 mmoles) a una disolución del producto procedente del
Ejemplo 60A (4,39 g, 29,3 mmoles) y K_{2}CO_{3} (8,90 g, 64,4
mmoles) en DMF (29,3 ml). La mezcla resultante se calentó a 100ºC
durante 2,5 días y a continuación se enfrió hasta temperatura
ambiente. Los productos crudos se diluyeron con dietil éter, se
extrajeron con NH_{4}Cl sat., se extrajeron con H_{2}O (2X), se
lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se
concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea en una columna Biotage preempaquetada
(hexano\rightarrow9:1 hexano:acetato de etilo) sobre gel de
sílice para dar el compuesto del título (3,50 g, 81%) como un aceite
incoloro transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60C
El producto procedente del Ejemplo 60B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60D
El producto procedente del Ejemplo 60C y bromuro
de bencilo se procesó según lo descrito en el Ejemplo 6B para dar
el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60E
El producto procedente del Ejemplo 60D se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60F
Una solución del producto procedente del Ejemplo
60E (0,2411 g, 0,55 mmoles), terc-butil éster del
ácido (3R,
5S)-6-[metilsulfonil)oxi]-3,5-O-isopropilideno-3,5-dihidroxihexanoico
(preparada de acuerdo con Jendralla, H.; Granzer, B.; Kerekjarto,
B. v.; Krause, R.; Schacht, U.; Baader, E.; Bartmann, W.; Beck, G.;
Bergmann, A.; Kesseler, D.; Wess, G.; Chen, L.-J.; Granata, S.;
Herchen, J.; Kleine, H.; Schüssler, H.; Wagner, K. J. Med. Chem.
1991, 34, 2962) (0,1852 g, 0,55 mmoles), K_{2}CO_{3} (0,1515 g,
1,1 mmoles), y 18-Corona-6 (0,0072
g, 0,027 mmoles) en DMSO (1,62 ml) en atmósfera de nitrógeno se
calentó a 80ºC durante 18 h. Los productos brutos se diluyeron con
dietil éter, se extrajeron con NH_{4}Cl sat., se extrajeron con
H_{2}O (2X), se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía instantánea (4:1 hexano:acetato
de etilo\rightarrow3:1 hexano:acetato de etilo) sobre gel de
sílice para dar el compuesto del título (0,2460 g, 62%) en forma de
un aceite de color
amarillo.
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60G
El producto procedente del Ejemplo 60F se
procesó en Ejemplos 6C y D para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60H
Una solución del producto procedente del Ejemplo
60G (0,3000 g, 0,41 mmoles) en EtOH (2,0 ml) y THF (1,0 ml) se
trató con HCl 3N (0,15 ml). La mezcla resultante se agitó toda la
noche, se neutralizó con tampón a pH 7 y se extrajo con acetato de
etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se aclararon con H_{2}O
y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a
presión reducida. La mitad los productos brutos se disolvieron en
EtOH (2,3 ml) y se trataron con NaOH 3 M (0,14 ml). Tras 2,5 h, la
reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con CH_{3}CN
y H_{2}O, y se purificó mediante HPLC preparativa
(CH_{3}CN:ácido trifluoroacético al 0,1% en H_{2}O) en una
columna ODS Guardpak de YMC. El procedimiento dio como resultado el
compuesto del título (0,0937 g, 72%) como un sólido de color
blanco. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
7,22 (m, 11 H), 6,98 (m, 4 H), 6,82 (d, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 3,99
(s, 2 H), 3,94 (m, 2 H), 3,82 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3
H), 2,23 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 1,89 (s, 3 H), 1,56 (m, 2 H); MS
(ESI) m/z 635 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo
61
Ejemplo
61A
Monoacetato de resorcinol (10,0 g, 65,7 mmoles)
en DMF anhidro (100 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (18,2 g, 131
mmoles) y bromuro de alilo (6,83 ml, 78,9 mmoles). La mezcla se
calentó a 80ºC toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente,
y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con H_{2}O,
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el filtrado se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos
al 8% a 10%) para dar el compuesto del título como un aceite
incoloro (7,19 g, 57%). MS (DCI) m/z 193 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61B
El producto procedente del Ejemplo 61A (7,19 g,
37,4 mmoles) en THF (30 ml) se trató con NaOH 4N (19 ml, 75 mmoles)
y MeOH (5 ml). Tras una hora, la mezcla de reacción se concentró a
presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se
lavó con NH_{4}Cl acuoso, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) se
filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar
el compuesto del título sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61C
El producto bruto procedente del Ejemplo 61B en
DMF anhidro (40 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (15,5 g, 112
mmoles) y 4-fluorobenzaldehído (4,82 ml, 44,9
mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100ºC.
Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con H_{2}O (2X),
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró, y el filtrado se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos
al 8%) para dar el compuesto del título (5,75 g,
60%).
60%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61D
El producto procedente del Ejemplo 61C y
2-metil-3-nitroanilina
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 6A para dar el
compuesto del título (7,20 g, 82%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61E
El producto procedente del Ejemplo 61 D y
bromuro de bencilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
6B para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61F
El producto procedente del Ejemplo 61E se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título. MS (ESI-) m/z 439
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61G
El producto procedente del Ejemplo 61F (0,100 g,
0,227 mmoles), trifenilfosfina soportada por poliestireno (0,151 g,
0,454 mmoles, 3 mmoles P/g resina), y
di-t-butilazodicarboxilato (0,079 g,
0,341 mmoles) en THF (2 ml) se trataron con
2-metoxietanol (0,022 g, 0,284 mmoles). La mezcla de
reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla
se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el filtrado se concentró bajo
presión reducida para dar el compuesto del título sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61H
El producto bruto procedente del Ejemplo 61 G se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,25
(m, 6 H), 7,15 (m, 4 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,89 (d, 2 H), 6,66 (ddd,
1 H), 6,57 (ddd, 1 H), 6,52 (t, 1 H), 6,15 (s, 1H), 4,14 (s, 2 H),
4,11 (s, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 2,92
(s, 3 H), 2,29 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 547 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
Ejemplo
62A
El producto procedente del Ejemplo 61F (1,29 g,
2,93 mmoles), trifenilfosfina (1,54 g, 5,86 mmoles), y
di-tbutilazodicarboxilato (1,01 g, 4,40 mmoles) en
THF anhidro (6 ml) se trataron con glicolato de etilo (0,35 ml, 3,66
mmoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
H_{2}O, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró, y el
filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en una columna de gel de sílice Biotage
preempaquetada (hexanos a acetato de etilo:hexanos al 10%) para dar
el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62B
El producto del Ejemplo 62A se procesó tal como
se describe en los Ejemplos 6C y D para dar el compuesto del
título. MS (ESI+) m/z 575 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62C
El producto procedente del Ejemplo 62B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,25 (m, 7 H),
7,15 (t, 1 H), 7,05 (m, 3 H), 6,86 (d, 2 H), 6,69 (dd, 1 H), 6,65
(m, 2 H), 6,51 (t, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,99 (s, 2
H), 2,92 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 547
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
Ejemplo
63A
Cloruro de p-toluenosulfonilo
(2,14 g, 11,2 mmoles) se añadió a una disolución del
4-bromoresorcinol (2,12 g, 11,2 mmoles) y
K2CO_{3} (10,0 g, 72,4 mmoles) en acetona (150 ml). La reacción se
calentó a 60ºC toda la noche, se trató con bromuro de alilo (2,6
ml, 30,3 mmoles), y se calentó a 60ºC durante 24 h (de acuerdo con
Bos, M. E.; Wulff, W. D.; Miller, R. A.; Chamberlin, S.; Brandvoid,
T. A. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9293). La reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente, se detuvo con NH_{4}Cl acuoso, y se
concentró a presión reducida. Los productos brutos se diluyeron con
dietil éter, se extrajeron con H_{2}O, se lavaron con salmuera,
se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una
columna biotage preempaquetada (hexano a 4:1 de hexano:acetato de
etilo) sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (3,50 g,
81%) como un aceite incoloro transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63B
Se añadió hidróxido de potasio (11,2 g, 200
mmoles) a una disolución del producto procedente del Ejemplo 63A
(3,5 g, 9,14 mmoles) en EtOH (180 ml) y H_{2}O (180 ml). La
reacción se calentó a 90ºC durante 2 horas, se enfrió hasta
temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna
Biotage preempaquetada (hexano a 4:1 de hexano:acetato de etilo)
sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (1,76 g,
84%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63C
Se añadió 4-flurorbenzaldehído
(1,15 ml, 10,76 mmoles) a una disolución del producto procedente del
Ejemplo 63B (1,76 g, 7,69 mmoles) y K_{2}CO_{3} (3,19 g, 23,1
mmoles) en DMF (7,7 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC
durante 14 h y se enfrió hasta temperatura ambiente Los productos
brutos se diluyeron con dietil éter, se extrajeron con NH_{4}Cl
sat., se extrajeron con H_{2}O (2x), se aclararon con salmuera,
se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una
columna Biotage preempaquetada (hexano a 4:1 de hexano:acetato de
etilo) sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (2,13
g, 83%) como un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63D
El producto procedente del Ejemplo 63C se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63E
El producto procedente del Ejemplo 63D y bromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 6B para
dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63F
El producto procedente del Ejemplo 63E se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63G
El producto procedente del Ejemplo 63F se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 62A sustituyendo
2-metoxietanol por glicolato de etilo para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63H
El producto procedente del Ejemplo 63G se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título.
\newpage
Ejemplo
63I
El producto procedente del Ejemplo 63H se
procesó según se describe en los Ejemplos 49 y 50 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,08-7,34 (m, 10 H), 7,04 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H),
6,86 (d, 2 H), 6,47 (m, 2 H), 6,26 (s, 1 H), 4,18 (s, 2 H), 4,15
(s, 2 H), 4,01 (t, 2 H), 3,74 (t, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 2,90 (s, 3
H), 2,66 (t, 2 H), 2,37 (t, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,93 (m, 2 H); MS
(APCI) m/z 633 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
Ejemplo
64A
4-bromofenol se procesó según lo
descrito en el Ejemplo 63C para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64B
El producto procedente del Ejemplo 64A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64C
El producto procedente del Ejemplo 64B y bromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 6B para
dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64D
El producto procedente del Ejemplo 64C se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64E
El producto procedente del Ejemplo 64C se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 49 con bromuro de
4-etoxicarbonilbutilcinc para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,25 (m, 8 H),
7,13 (m, 4 H), 6,90 (m, 4 H), 6,11 (s, 1 H), 4,13 (dd, 2 H), 4,09
(s, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,63 (t, 2 H), 2,32 (t, 2
H), 2,32 (s, 3 H), 1,86-2,08 (m, 2 H), 1,26 (t, 3
H); MS (ESI) m/z 587 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Ejemplo
65A
El producto procedente del Ejemplo 19A y bromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 6B para
dar el compuesto del título. MS (ESI+) m/z 389
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65B
El producto procedente del Ejemplo 65A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65C
El producto procedente del Ejemplo 65B y ácido
3-bromofenilborónico se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 48A para dar el compuesto del título. MS
(ESI+) m/z 504 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65D
El producto procedente del Ejemplo 65C se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65E
El producto procedente del Ejemplo 65D y bromuro
de
3-etoxi-3-oxopropilcinc
(adquirido de Aldrich) se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 49 para dar el compuesto del título. MS (ESI+) m/z 573
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65F
El producto procedente del Ejemplo 65E se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 38A para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,25 (m, 7 H),
7,15 (m, 3 H), 6,94 (t, 2 H), 6,88 (d, 2 H), 6,82 (d, 1 H), 6,79
(d, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,66 (t, 2
H), 2,93 (s, 3 H), 2,65 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,85 (m, 2 H),
1,35 (br.s, 1 H); MS (ESI+) m/z 531 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
Ejemplo
66A
El producto procedente del Ejemplo 65B (0,4618
g, 1,33 mmoles),
metil-4-bromobenzoato de (0,5707 g,
2,65 mmoles), K_{3}PO_{4} (0,5634 g, 2,65 mmoles),
Pd(OAc)2 (0,0238 g, 0,106 mmoles), y
2-(di-terc-butilfosfina)_{2}bifenilo
(0,0475 g, ,159 mmoles) se trataron con tolueno (3,9 ml) en
atmósfera de nitrógeno. La solución roja resultante se desgasificó,
se agitó durante 10 min, y se calentó a 100ºC toda la noche. La
solución negra se diluyó con dietil éter, se extrajo con NH_{4}Cl
sat. y NaCl sat., se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea (10:1 a 4:1 de hexano:acetato de etilo) sobre gel de
sílice para proporcionar el compuesto del título (0,5904 g, 92%) en
forma de un aceite de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66B
El producto procedente del Ejemplo 66B se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,83-8,11 (m, 2 H), 7,03-7,42 (m, 9
H), 6,92 (m, 5 H), 6,15 (s, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 4,10 (s, 2 H),
3,89 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 531
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
Ejemplo
67A
El producto procedente del Ejemplo 33A y
metil-3-bromobenzoato se procesaron
según se ha descrito en el Ejemplo 52A para dar el compuesto del
título. MS (ESI+) m/z 519 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67B
El producto procedente del Ejemplo 67A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,74 (dt, 1
H), 7,45 (m, 1 H), 7,40 (t, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,15 (m, 4 H),
7,05 (m, 1 H), 6,90 (d, 2 H), 6,75 (m, 2 H), 6,47 (s, 1 H), 4,18 (s,
2 H), 4,12 (s, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H);
MS (ESI+) m/z 567 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
Ejemplo
68A
El producto procedente del Ejemplo 33A y
metil-4-bromobenzoato de se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 52A para dar el
compuesto del título. MS (ESI+) m/z 519 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68B
El producto procedente del Ejemplo 68A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título.
MS (ESI+) m/z 567 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68C
El producto procedente del Ejemplo 68B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68D
El producto procedente del Ejemplo 68C (0,050 g,
0,096 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
(0,015 g, 0,109 mmoles), y clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(0,021 g, 0,109 mmoles) en DMF (1,5 ml) se trataron con clorhidrato
de p-alanina etil éster (0,121 g, 0,136 mmoles) y
trietilamina (0,025 ml, 0,181 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, NaHCO_{3} saturado acuoso
(2X), H_{3}PO_{4} 1N (2X), y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) se filtró, y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa
(CH_{3}CN: ácido trifluoroacético al 0,1% en H_{2}O) en una
columna ODS Guardpak de YMC para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,73 (d, 2 H), 7,25 (m, 2 H),
7,15 (m, 2 H), 6,95 (m, 6 H), 6,75 (m, 2 H), 6,15 (s, 1 H), 4,18 (q,
2 H), 4,13 (s, 2 H), 4,11 (s, 2 H), 3,73 (dd, 2 H), 2,96 (s, 3 H),
2,65 (t, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,28 (t, 3 H); MS (ESI+) m/z 652
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69A
El producto procedente del Ejemplo 61F y metil
éter de di(etilenglicol) se procesaron según se ha descrito
en el Ejemplo 61G para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69B
El producto procedente del Ejemplo se procesó
según se describe en los Ejemplos 6C y D para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,25 (m, 6 H),
7,15 (m, 4 H), 6,93 (dd, 1 H), 6,89 (d, 2 H), 6,64 (ddd, 1 H), 6,57
(ddd, 1 H), 6,51 (t, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,10 (m, 4 H), 4,05 (m, 2
H), 3,85 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H),
2,93 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 591
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70A
El producto procedente del Ejemplo 61F y
N-(3-hidroxipropil)ftalimida se procesaron
según se ha descrito en el Ejemplo 61G para dar el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70B
El producto del Ejemplo 70A se procesó tal como
se describe en los Ejemplos 6C y D para dar el compuesto del
título.
MS (ESI+) m/z 676 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70C
El producto procedente del Ejemplo 70B (0,323 g,
0,479 mmoles) en EtOH (5 ml) se trató con hidrato de hidrazina
(0,15 ml, 4,79 mmoles). La reacción se calentó toda la noche a 60C.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo
se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó con H_{2}O
(2X), salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el
filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 10% a 20% de
MeOH:CHCl_{3}) para dar el compuesto del título (0,160 g, 61%).
MS (ESI+) m/z 546
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70D
El producto procedente del Ejemplo 70C (0,028 g,
0,0514 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se trató con anhídrido
acético (0,0060 ml, 0,0617 mmoles) y se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. La reacción se concentró a presión reducida,
y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (CH_{3}CN:
trifluoroacético ácido al 0,1% en H_{2}O) en una columna ODS
Guardpak de YMC. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,10-7,30 (m, 10 H), 6,96 (d, 1 H), 6,89 (d, 2 H),
6,60 (m, 2 H), 6,44 (t, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 5,85 (br.s, 1 H), 4,09
(s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 3,98 (t, 2 H), 3,44 (dd, 2 H), 2,91 (s, 3
H), 2,31 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H), 1,90-2,10 (m, 2
H); MS (ESI+) m/z 588 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
El producto procedente del Ejemplo 70C se
procesó según se describe en los Ejemplos 6D para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,25 (m, 8 H),
7,15 (m, 3 H), 6,85 (d, 2 H), 6,65 (m, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 6,39
(t, 1 H), 4,65 (br.s, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 4,01 (t, 2
H), 3,35 (m, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H),
2,05 (m, 2 H); MS (ESI-) m/z 622 (M-H)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72A
El producto procedente del Ejemplo 61 F y
1-t-butildimetilsililoxipropan-3-ol
se procesaron como en Ejemplo 61 G para dar el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72B
El producto procedente del Ejemplo 72A se
procesó como en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto del título.
MS(ESI+) m/z 661 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72C
El producto procedente del Ejemplo 72B (0,368 g,
0,558 mmoles) en THF anhidro (2 ml) se trató con fluoruro de
tetrabutilamonio 1,0 M (0,67 ml, 0,669 mmoles) y se mezcló toda la
noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con NH_{4}Cl saturado, H_{2}O, y salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró, y el filtrado se concentró bajo
presión reducida para dar el compuesto del título sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72D
El producto bruto procedente del Ejemplo 72C y
trifenilfosfina (0,730 g, 2,78 mmoles) en DMF anhidro (5 ml) a 0ºC
se trataron con N-bromosuccinimida (0,396 g, 2,24
mmoles). La reacción se mezcló a 0ºC durante 30 minutos. La
reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O (2X),
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea (gel de sílice, 30% de acetato de
etilo:hexanos) para dar el compuesto del título (0,214 g, 63%). MS
(ESI+) m/z 609 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72E
El producto procedente del Ejemplo 72D en THF
anhidro (1 ml) se trató con 2,0 M dimetilamina (1,0 ml, 1,97
mmoles) en THF y se calentó a 70ºC toda la noche. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó
mediante HPLC preparativa (CH_{3}CN: ácido trifluoroacético al
0,1% en H_{2}O) en una columna ODS Guardpak de YMC para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,10-7,30 (m, 11 H), 6,86 (d, 2 H), 6,72 (s, 1 H),
6,50-6,70 (m, 2 H), 6,32 (t, 1 H), 4,39 (s, 2 H),
4,35 (s, 2 H), 3,98 (t, 2 H), 3,30 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,90
(s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,25 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H); MS (ESI+)
m/z 574 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
El producto procedente del Ejemplo 72D y
morfolina se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 72E para
dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}
\delta 7,10-7,30 (m, 11 H), 6,86 (d, 2 H), 6,63
(d, 1 H), 6,55 (m, 2 H), 6,33 (t, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 4,28 (s, 2
H), 4,00 (m, 6 H), 3,65 (m, 2 H), 3,25 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H),
2,85 (s, 3 H), 2,25 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 616
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
Ejemplo
74A
El producto procedente del Ejemplo 48B y bromuro
de
4-etoxi-4-oxobutilcinc
(adquirido de Aldrich) se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 49 para dar el compuesto del título. MS (ESI+) m/z 623
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74B
El producto procedente del Ejemplo 74A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,10-7,40 (m, 8 H), 6,85 (m, 6 H), 6,16 (d, 1 H),
4,26 (s, 2 H), 4,20 (s, 2 H), 2,76 (s, 3 H), 2,65 (m, 2 H), 2,56
(s, 3 H), 2,35 (m, 2 H), 1,95 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 595
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
El producto procedente del Ejemplo 74B y
1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 68D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,00-7,30 (m, 8 H), 6,60-6,90 (m, 6
H), 6,25 (s, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 4,11 (s, 2 H),
3,30-3,50 (m, 4 H), 3,20 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H),
2,65 (m, 2 H), 2,45 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H),
1,90-2,10 (m, 6 H), 1,65 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z
719 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
Ejemplo
76A
4-Fluorobenzaldehído y
3-(4-hidroxifenil)propiónico se procesaron
según se ha descrito en el Ejemplo 61C para dar el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76B
El producto procedente del Ejemplo 76A y
2-metil-3-nitroanilina
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 6A para dar el
compuesto del título.
\newpage
Ejemplo
76C
El producto procedente del Ejemplo 76B (9,78 g,
24,1 mmoles) en MeOH (24 ml) se trató con H_{2}SO_{4}
concentrado (1 ml) y se calentó a reflujo toda la noche. La reacción
se enfrió y se detuvo con NaHCO_{3} saturado. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O,
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró, y el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea (gel de sílice, 20% acetato de
etilo:hexanos) para dar el compuesto del título. MS (ESI-) m/z 419
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76D
El producto procedente del Ejemplo 76C y
2-bromobromuro de bencilo se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 6B para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76E
El producto procedente del Ejemplo 76D se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76F
El producto procedente del Ejemplo 76E se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,49 (dd, 2
H), 7,10-7,30 (m, 6 H), 7,05 (m, 3 H), 6,85 (m, 4
H), 6,18 (s, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,88
(s, 3 H), 2,65 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 625
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
Ejemplo
77A
El producto procedente del Ejemplo 63F y
glicolato de etilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
62A para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77B
El producto procedente del Ejemplo 77A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77C
El producto procedente del Ejemplo 77D se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,49 (d, 1 H),
7,40 (d, 2 H), 7,25 (m, 7 H), 7,05 (m, 2 H), 6,80 (d, 2 H), 6,68
(dd, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,20-4,40
(br.s, 2 H), 4,00-4,20 (br.s, 2 H), 2,86 (s, 3 H),
2,03 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 625 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
78
Ejemplo
78A
El producto procedente del Ejemplo 61 F y
N-(2-hidroxietil)-ftalimida se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 62A para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78B
El producto procedente del Ejemplo 78A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título. MS (ESI+) m/z 662 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78C
El producto procedente del Ejemplo 78B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 70C para dar el compuesto
del título. MS (ESI+) m/z 532 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78D
El producto procedente del Ejemplo 78C y ácido
bencilsuccínico se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
68D para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78E
El producto procedente del Ejemplo 78D se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,10-7,30 (m, 10 H), 7,03 (d, 1 H), 6,87 (d, 2 H),
6,75 (m, 2 H), 6,65 (br.s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 6,21 (t, 1H),
4,10-4,30 (m, 4 H), 3,91 (t, 2 H), 3,65 (m, 2 H),
2,86 (s, 3 H), 2,65 (m, 2 H), 2,55 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H); MS
(ESI+) m/z 632 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
Ejemplo
79A
El producto procedente del Ejemplo 78C y ácido
bencilglutárico se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
68D para dar el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo
79B
El producto procedente del Ejemplo 79A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,10-7,30 (m, 10 H), 7,04 (d, 1 H), 6,87 (d, 2 H),
6,75 (br.s, 1 H), 6,65 (m, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 6,05 (m, 1 H),
4,10-4,30 (m, 4 H), 3,95 (t, 2 H), 3,63 (dd, 2 H),
2,87 (s, 3 H), 2,41 (t, 2 H), 2,30 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,95 (m,
2 H); MS (ESI+) m/z 646 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
El producto procedente del Ejemplo 78C se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 70D para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,10-7,30 (m, 11 H), 7,05 (m, 1 H), 6,88 (d, 2 H),
6,55 (m, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 5,95 (br.s, 1 H),
4,00-4,30 (m, 4 H), 3,94 (t, 2 H), 3,65 (m, 2 H),
2,88 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,00 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 574
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
El producto procedente del Ejemplo 78C se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6D para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,10-7,40 (m, 10 H), 7,05 (m, 1 H), 6,87 (d, 2 H),
6,60 (m, 2 H), 6,39 (t1 H), 6,30 (s, 1 H), 4,85 (br.s, 1 H),
4,10-4,40 (m, 4 H), 4,05 (m, 2 H), 3,52 (dd, 2 H),
3,01 (s, 3 H), 2,86 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 610
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
El producto procedente del Ejemplo 78C (0,050 g,
0,0942 mmoles) en THF anhidro (1 ml) se trató con cloroformiato de
metilo (0,009 ml, 0,113 mmoles) y se mezcló toda la noche a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa
(CH_{3}CN: ácido trifluoroacético al 0,1% en H_{2}O) en una
columna ODS Guardpak de YMC para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,10-7,30 (m,
10 H), 6,95 (m, 1 H), 6,89 (d, 2 H), 6,55 (m, 2 H), 6,43 (s, 1 H),
6,26 (d, 1 H), 5,15 (br.s, 1 H), 4,00-4,20 (m, 4 H),
3,96 (t, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,55 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,30
(s, 3 H); MS (ESI+) m/z 590
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
Ejemplo
83A
El producto procedente del Ejemplo 61 D se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83B
El producto procedente del Ejemplo 83A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 62A para dar el compuesto
del título.
\newpage
Ejemplo
83C
El producto procedente del Ejemplo 83B y
4-cloro-2-fluorobromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 6B para
dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83D
El producto procedente del Ejemplo 83C se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83E
El producto procedente del Ejemplo 83D se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,10 (d, 2 H),
7,10-7,30 (m, 5 H), 7,05 (m, 2 H), 6,86 (d, 2 H),
6,60-6,80 (m, 3 H), 6,48 (t, 1 H), 4,62 (s, 2 H),
4,25 (m, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H); MS
(ESI+) m/z 599 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
Ejemplo
84A
El producto procedente del Ejemplo 76C y
2-fluorobromuro de bencilo se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 6B para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84B
El producto procedente del Ejemplo 84A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84C
El producto procedente del Ejemplo 84B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,10-7,30 (m, 8 H), 7,00 (m, 3 H), 6,85 (m, 4 H),
6,20 (s, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 4,14 (s, 2 H), 2,94 (t, 2 H), 2,90
(s, 3 H), 2,68 (t, 2 H), 2,27 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 563
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
Ejemplo
85A
El producto procedente del Ejemplo 76C y
4-fluorobromuro de bencilo se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 6B para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85B
El producto procedente del Ejemplo 85A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85C
El producto procedente del Ejemplo 85B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,10-7,30 (m, 8 H), 6,80-7,00 (m, 7
H), 6,26 (s, 1 H), 4,10-4,30 (m, 4 H), 2,94 (t, 2
H), 2,90 (s, 3 H), 2,68 (t, 2 H), 2,24 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 563
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
Ejemplo
86A
El producto procedente del Ejemplo 76C y
4-cloro-2-fluorobromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 6B para
dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86B
El producto procedente del Ejemplo 86A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86C
El producto procedente del Ejemplo 86B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,10-7,30 (m, 7 H), 6,95 (m, 3 H), 6,85 (m, 4 H),
6,22 (s, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 4,14 (s, 2 H), 2,95 (t, 2 H), 2,91
(s, 3 H), 2,68 (t, 2 H), 2,27 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 597
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
Ejemplo
87A
El producto procedente del Ejemplo 44B y el
producto procedente del Ejemplo 61C se procesaron como en el Ejemplo
6A para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87B
El producto procedente del Ejemplo 87A y
2,4-difluorobromuro de bencilo se procesaron según
se ha descrito en el Ejemplo 6B para dar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 529 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87C
El producto procedente del Ejemplo 87B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87D
El producto procedente del Ejemplo 87C se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 62A para dar el compuesto
del título. MS (ESI+) m/z 575 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87E
El producto procedente del Ejemplo 87D (0,045 g,
0,0784 mmoles) en acetato de etilo/THF 1:1 (4 ml) se añadió a un
matraz desgasificado en el que se había introducido catalizador de
paladio al 10% sobre carbono (0,050 g). La mezcla de reacción se
desgasificó de nuevo y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente
bajo atmósfera de hidrógeno durante una hora. La mezcla de reacción
se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del título sin
purificación adicional (0,035 g, 82%). MS (ESI+) m/z 547
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87F
El producto procedente del Ejemplo 87E se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87G
El producto procedente del Ejemplo 87F se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,20 (m, 2 H),
7,20-7,40 (m, 4 H), 7,10 (d, 2 H), 6,87 (d, 2 H),
6,75 (m, 2 H), 6,65 (m, 2 H), 6,59 (s, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,24 (s,
2 H), 4,13 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,62 (q, 2 H), 0,91 (t, 3 H);
MS (ESI+) m/z 597 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
Ejemplo
88A
El producto procedente del Ejemplo 6D se procesó
según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88B
El producto procedente del Ejemplo 88A y
clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 68D para dar el
compuesto del título. MS (ESI+) m/z 468 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88C
3-Bromofenol (10,0 g, 57,8
mmoles) en DMF anhidro (60 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (24,0 g,
173 mmoles) y yoduro de alilo (5,81 ml, 63,6 mmoles). La reacción
se agitó toda la noche a 80ºC. La reacción se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se
lavó con H_{2}O (2X), salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88D
El producto procedente del Ejemplo 88C (0,983 g,
3,80 mmoles) en THF anhidro (10 ml) a -78ºC se trató gota
a gota con 1,7 M t-butillitio (4,46 ml, 7,59
mmoles). La reacción se agitó 30 minutos a -78ºC. y a
continuación se trató con el producto procedente del Ejemplo 88B
(1,00 g, 1,90 mmoles). La reacción se agitó 15 minutos a
-78ºC y a continuación se dejó calentar hasta 0ºC. La
reacción se detuvo con NH_{4}Cl saturado y se calentó hasta
temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se
lavó con H_{2}O, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró,
y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en una columna
pre-empaquetada Biotage de gel de sílice (acetato de
etilo:hexanos al 30%) para dar el compuesto del título (0,369 g,
36%). MS (ESI-) m/z 539 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88E
El producto procedente del Ejemplo 88D se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88F
El producto procedente del Ejemplo 88E se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88G
El producto procedente del Ejemplo 88F y
glicolato de etilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
62A para dar el compuesto del título. MS (ESI+) m/z 665
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88H
El producto procedente del Ejemplo 88G se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,65 (d, 2 H),
7,45 (m, 2 H), 7,10-7,30 (m, 11 H), 7,04 (d, 1 H),
6,50 (s; 1 H), 4,69 (s, 2 H), 4,21 (s, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 2,93 (s,
3 H), 2,01 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 559 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
Ejemplo
89A
Orcinol y yoduro de alilo se procesaron según se
ha descrito en el Ejemplo 88C para dar el compuesto del título. MS
(DCI) m/z 165 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
Ejemplo
89B
El producto procedente del Ejemplo 89A y
4-fluorobenzaldehído se procesaron como en el
Ejemplo 61C para dar el compuesto del título. MS (DCI) m/z 269
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89C
El producto procedente del Ejemplo 89B y
2-metil-3-nitroanilina
se procesaron como en el Ejemplo 6A para dar el compuesto del
título. MS (ESI-) m/z 403 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89D
El producto procedente del Ejemplo 89C y
2,4-difluorobromuro de bencilo se procesaron según
se ha descrito en el Ejemplo 6B para dar el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89E
El producto procedente del Ejemplo 89D se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89F
El producto procedente del Ejemplo 89E y
glicolato de etilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
62A para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89G
El producto procedente del Ejemplo 89F se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89H
El producto procedente del Ejemplo 89G se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3} \delta 7,15 (m, 3 H),
7,10 (d, 2 H), 7,01 (dd, 1 H), 6,86 (d, 2 H), 6,75 (m, 2 H), 6,61
(s, 1 H), 6,48 (d, 2 H), 6,28 (t, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,14 (s, 2
H), 4,06 (s, 2 H), 2,91 (s, 3H), 2,28 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H); MS
(ESI+) m/z 597 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
Ejemplo
90A
5-Metoxiresorcinol y yoduro de
alilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 88C para dar
el compuesto del título. MS (DCI) m/z 181 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90B
El producto procedente del Ejemplo 90A y
4-fluorobenzaldehído se procesaron como en el
Ejemplo 61C para dar el compuesto del título. MS (DCI) m/z 285
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90C
El producto procedente del Ejemplo 90B y
2-metil-3-nitroanilina
se procesaron como en el Ejemplo 6A para dar el compuesto del
título. MS (ESI-) m/z 419 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90D
El producto procedente del Ejemplo 90C y
2,4-difluorobromuro de bencilo se procesaron según
se ha descrito en el Ejemplo 6B para dar el compuesto del título.
MS (APCI+) m/z 547 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90E
El producto procedente del Ejemplo 90D se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90F
El producto procedente del Ejemplo 90E y
glicolato de etilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
62A para dar el compuesto del título. MS (ESI+) m/z 593
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90G
El producto procedente del Ejemplo 90F se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90H
El producto procedente del Ejemplo 90G se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H(400 MHz, CDCl_{3} \delta 7,25 (m,
2 H), 7,16 (t, 1 H), 7,10 (d, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 6,87 (d, 2 H),
6,75 (m, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,20 (m, 2 H), 6,03 (t, 1 H), 4,58 (s,
2 H), 4,21 (s, 2 H), 4,12 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H),
2,1 S (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 613 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
Ejemplo
91A
4-Clororesorcinol se procesó
según lo descrito en el Ejemplo 63A.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91B
El producto procedente del Ejemplo 91A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 63B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91C
El producto procedente del Ejemplo 91B y
4-fluorobenzaldehído se procesaron como en el
Ejemplo 61C para dar el compuesto del título. MS (DCI) m/z 289
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91D
El producto procedente del Ejemplo 91C y
2-metil-3-nitroanilina
se procesaron como en el Ejemplo 6A para dar el compuesto del
título. MS (ESI-) m/z 423 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91E
El producto procedente del Ejemplo 91D y
2,4-difluorobromuro de bencilo se procesaron según
se ha descrito en el Ejemplo 6B para dar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 573 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91F
El producto procedente del Ejemplo 91E se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91G
El producto procedente del Ejemplo 91F y
glicolato de etilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
62A para dar el compuesto del título. MS (ESI+) m/z 597
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91H
El producto procedente del Ejemplo 91G se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91I
El producto procedente del Ejemplo 91H se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,32 (d, 2 H),
7,25 (m, 3 H), 7,20 (m, 2 H), 6,96 (d, 2 H), 6,81 (d, 2 H), 6,77
(s, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 4,17 (s, 2
H), 3,98 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 1,97 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 617
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
Ejemplo
92A
El producto procedente del Ejemplo 61F y
2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etanol
(adquirido de Fluka) se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 62A para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92B
El producto procedente del Ejemplo 92A (0,480 g,
0,845 mmoles) en EtOH (2,0 ml) se trató con
p-toluenosulfonato de piridinio (0,0106 g, 0,0422
mmoles) y se calentó a 55ºC durante cuatro horas. La reacción se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O, salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró, y el filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
una columna pre-empaquetada Biotage de gel de
sílice (hexanos hasta acetato de etilo: hexanos al 50%) para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92C
El producto procedente del Ejemplo 92B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título. MS (ESI+) m/z 611 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92D
El producto procedente del Ejemplo 92C (0,057 g,
0,0934 mmoles) en DMF anhidro (1,0 ml) se trató con pipecolinato de
etilo (0,072 ml, 0,467 mmoles) y se calentó a 80ºC toda la noche. La
reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O (2X),
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró, y el filtrado se
concentró a presión reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92E
El producto procedente del Ejemplo 92D se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO)_{2} \delta 8,97
(s, 1 H), 7,25 (m, 7 H), 7,20 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 6,98 (d, 2
H), 6,93 (d, 2 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,62 (t, 1 H), 6,56 (dd, 1 H),
4,35 (m, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 3,55
(m, 2 H), 3,25 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,15 (m, 1
H), 1,50-1,80 (m, 5 H); MS (ESI+) m/z 644
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
Ejemplo
93A
N-t-butilcarbonil-3-hidroximetilpirrolidina
(0,220 g, 1,09 mmoles) y trietilamina (0,168 ml, 1,20 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro a -10ºC se trataron gota a gota
con cloruro de metanosulfonilo (0,093 ml, 1,20 mmoles). La reacción
se agitó una hora a 0ºC y toda la noche a temperatura ambiente. La
reacción se diluyó con Na_{2}CO_{3} y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2X). Los extractos combinados se lavaron con
H_{2}O, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y
el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto
del título sin purificación adicional. MS (DCI) m/z 280
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93B
El producto procedente del Ejemplo 93A y Ejemplo
61 F se procesó según se ha descrito en el Ejemplo 60F MS (ESI+)
m/z 624 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93C
El producto procedente del Ejemplo 93B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93D
El producto procedente del Ejemplo 93C (0,108 g,
0,161 mmoles) se trató con HCl 4 N (2,0 ml/8,00 mmoles) en dioxano
y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se
detuvo con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y el
filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del
título sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93E
El producto procedente del Ejemplo 93D (0,030 g,
0,0525 mmoles) en CH_{3}CN/MeOH 1:1 (2 ml) se trató con
formaldehído acuoso al 37% (0,020 ml, 0,263 mmoles) y
cianoborohidruro sódico (0,008 g, 0,131 mmoles). La reacción se
mezcló toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se detuvo
con dos gotas de ácido acético y se concentró a presión reducida.
El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (CH_{3}CN: ácido
trifluoroacético al 0,1% en H_{2}O) en una columna ODS Guardpak
de YMC para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO)_{2} \delta 8,96 (s, 1 H), 7,25 (m, 7 H), 7,20 (m, 1
H), 7,05 (m, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 6,92 (d, 2 H), 6,70 (m, 1 H),
6,56 (dd, 1 H), 6,53 (dd, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,95
(m, 1 H), 3,50-3,80 (m, 1 H),
3,30-3,50 (m, 1 H), 3,00-3,20 (m, 2
H), 2,92 (s, 3 H), 2,80 (m, 5 H), 2,40 (s, 3 H),
2,00-2,30 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z
586
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
El producto procedente del Ejemplo 93D se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 70D para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H(400 MHz, CDCl_{3} \delta
(rotamer) 7,11 (d, 1 H), 7,10-7,30 (m, 8 H), 6,95
(m, 1 H), 6,90 (d, 2 H), 6,65 (m, 1 H), 6,60 (m, 2 H), 6,52 (6,45)
(t, 1 H), 6,35 (6,22) (s, 1 H), 4,08 (s, 2 H), 4,05 (s, 2 H),
3,80-4,00 (m, 2 H), 3,50-3,80 (m, 2
H), 3,30-3,50 (m, 2 H), 2,94 (2,92) (s, 3 H), 2,70
(m, 1H), 2,33 (2,32) (s, 3 H), 2,15 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 1,80
(m, 1 H); MS (ESI+) m/z 614 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
Ejemplo
95A
El producto procedente del Ejemplo 60E y
glicolato de etilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
62A para dar el compuesto del título. MS (ESI+) m/z 527
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
95B
El producto procedente del Ejemplo 95A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título. MS (ESI+) m/z 575 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95C
El producto procedente del Ejemplo 95B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H(400 MHz, CDCl_{3} \delta 7,25 (m,
6 H), 7,15 (m, 3 H), 6,95 (m, 5 H), 6,83 (d, 2 H), 6,29 (s, 1 H),
4,66 (s, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,33 (s,
3 H); MS (ESI+) m/z 547 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
El producto procedente del Ejemplo 52 se procesó
según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,91-8,22 (m, 2 H), 7,06-7,37 (m, 9
H), 6,94 (m, 5 H), 6,21 (s, 1 H), 4,08 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H),
3,85 (br s, 1H), 2,97 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 517
(M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
Ejemplo
97A
El producto procedente del Ejemplo 65B y
metoximetil-4-bromofenil éter se
procesaron según lo descrito en el Ejemplo 66A para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97B
El producto procedente del Ejemplo 97A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,07-7,34 (m, 10 H), 6,92 (m, 3 H), 6,77 (ddd, 1 H),
6,66 (t, 1 H), 6,61 (ddd, 1H), 6,15 (s, 1 H), 5,14 (s, 2H), 4,06
(s, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 2,32 (s,
3H); MS(ESI) m/z 533 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
Ejemplo
98A
Una disolución de ácido
4-hidroxifenilpropiónico (disolución de 4,02 g, 24,2
mmoles), 4-fluorobenzaldehido (3,63 ml, 33,9
mmoles), y K_{2}CO_{3} (6,69 g, 48,4 mmoles) en DMF (24,2 ml) se
calentó hasta 100ºC durante 48 h. Los productos brutos se diluyeron
con H_{2}O, se lavó con dietil éter, se acidificó con 3N HCl, y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H_{2}O
(2x), se aclaró con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
concentró a presión reducida para dar el aldehído crudo. El
compuesto del título se preparó según se ha descrito en el Ejemplo
6A usando el aldehído bruto.
\newpage
Ejemplo
98B
El producto procedente del Ejemplo 98A y bromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 6B para
dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98C
El producto procedente del Ejemplo 98B se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,02-7,45 (m, 16 H), 6,88 (m, 5 H), 6,11 (s, 1 H),
5,11 (s, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 2,95 (t,
2 H), 2,67 (t2, H), 2,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 634 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
El producto procedente del Ejemplo 98C se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 38A para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,19 (m, 12
H), 6,90 (m, 4 H), 6,09 (s, 1 H), 3,93-4,24 (br.s,
4 H), 3,69 (t, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 2,69 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H),
1,88 (m, 2 H), 1,25 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 531 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
El producto procedente del Ejemplo 64E se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,08-7,31 (m, 11 H), 6,89 (m, 5 H), 6,19 (s, 1 H),
4,07 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,48 (dd, 1 H), 2,94 (s, 3 H), 2,66
(t, 2 H), 2,38 (t, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,96 (m, 2 H); MS (ESI) m/z
559
(M+H+).
(M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
El producto procedente del Ejemplo 64E se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 38A para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (m, 7
H), 7,11 (m, 5 H), 6,86 (m, 4 H), 6,11 (s, 1 H),
4,25-4,49 (m, 6 H), 3,41-3,80 (m, 3
H), 2,84 (s, 3 H), 2,63 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H),
1,53-1,90 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 545
(M+H+).
(M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
El producto procedente del Ejemplo 26A y
3-bromobromuro de bencilo se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 6B-D para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,34 (m, 4
H), 7,22 (m, 1 H), 7,12 (m, 5 H), 6,99 (m, 2 H), 6,90 (m, 4 H),
6,12 (s, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 2,34
(s, 3 H); MS (APCI) m/z 553 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
El producto procedente del Ejemplo 26A y
4-bromobromuro de bencilo se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 6B-D para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,80-7,46 (m, 16 H), 6,12 (s, 1 H), 4,01 (s, 4 H),
2,96 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 553 (M+H+).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
104
Ejemplo
104A
El producto procedente del Ejemplo 64D se
procesó según se describe en los Ejemplos 49 y 50 para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104B
Una disolución del producto procedente del
Ejemplo 104A (0,065 g, 0,119 mmoles), clorhidrato del éster metílico
de glicina (0,0300 g, 0,24 mmoles), y diisopropiletilamina (0,042
ml, 0,24 mmoles) en DMF (0,3 ml) se trató con EDAC (0,032 g, 0,167
mmoles) y HOBT (0,0225 g, 0,167 mmoles). La mezcla resultante se
agitó durante 12 h. Los productos brutos se diluyeron con dietil
éter, se extrajeron con NH_{4}Cl sat., se extrajeron con H_{2}O
(2x), se aclararon con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se
concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea en gel de sílice. El producto se disolvió
en EtOH (0,5 ml) y THF (0,5 ml) y se trató con NaOH 2N (1,0 ml)
durante 4 h. La mezcla resultante se vertió en HCl 3N y se extrajo
con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se
aclararon con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron a presión reducida. La purificación mediante HPLC
preparativa (CH_{3}CN: ácido trifluoroacético al 0,1% en
H_{2}O) en una columna ODS Guardpak de YMC produjo el compuesto
del título (0,0625 g, 87%) en forma de un sólido blanco. RMN
^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1
H), 8,18 (t, 1 H), 7,23 (m, 9 H), 7,00 (m, 3 H), 6,86 (m, 4 H),
4,05 (s, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 3,73 (d, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,79
(t, 2 H), 2,40 (m, 3 H), 2,39 (s, 3 H); MS (APCI) m/z 602
(M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
El producto procedente del Ejemplo 104A y
clorhidrato del etil éster de \beta-alanina se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 104B para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1 H), 7,90 (t, 1
H), 7,14-7,34 (m, 8 H), 7,01 (m, 4 H), 6,87 (d, 4
H), 4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 7,71 (br s, 1 H), 3,22 (dd, 2 H),
2,91 (s, 3 H), 2,77 (t, 2 H), 2,34 (m, 7 H); MS (APCI) m/z 616
(M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
El producto procedente del Ejemplo 104A y
clorhidrato de 4-aminobutirato de etilo se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 104B para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,96 (s, 1 H), 7,80 (m, 1
H), 7,14-7,35 (m, 8 H), 6,92-7,13
(m, 4 H), 6,87 (m, 4 H), 3,96-4,29 (m, 4 H),
2,96-3,16 (m, 3 H), 2,91 (s, 3 H), 2,76 (m, 2 H),
2,09-2,47 (m, 7 H), 1,49-1,69 (m, 2
H); MS (APCI) m/z 630 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
El producto procedente del Ejemplo 100 se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 104B para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,97 (s, 1 H), 8,13 (t, 1 H), 7,13-7,34 (m,
8 H), 7,01 (m, 4 H), 6,89 (m, 4 H), 4,05 (s, 2 H), 4,01 (s, 2 H),
3,72 (d, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,55 (t, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,14
(t, 2 H), 2,07 (s, 1 H), 1,80 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 616 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
El producto procedente del Ejemplo 100 y
clorhidrato del etil éster de \beta-alanina se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 104B para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,96 (s, 1 H), 7,88 (br.s, 1
H), 7,12-7,35 (m, 8 H), 7,02 (m, 4 H), 6,89 (m, 4
H), 4,04 (m, 4 H), 3,22 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H),
2,37 (m, 5 H), 2,05 (m, 2 H), 1,76 (m, 2 H); MS (APCI) m/z 630
(M+H+).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
El producto procedente del Ejemplo 100 y
clorhidrato de 4-aminobutirato de etilo se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 104B para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d4)
\delta 8,97 (s, 1 H), 7,80 (br.s, 1 H), 7,13-7,33
(m, 8 H), 7,01 (m, 4 H), 6,88 (m, 4 H), 3,94-4,16
(m, 4 H), 3,06 (m, 4 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 2 H), 2,20 (m, 2
H), 2,07 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 1,61 (m, 2 H); MS (APCI) m/z 644
(M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
Ejemplo
110A
El producto procedente del Ejemplo 83B y 2,4
difluorobromuro de bencilo se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 6B para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110B
El producto procedente del Ejemplo 110A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C, 6D, y 50 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,02-7,38 (m, 7 H), 6,59-7,00 (m, 7
H), 6,47 (m, 1 H), 4,62 (s, 3 H), 4,21-4,42 (br.s,
2 H), 4,15 (br.s, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,68-3,05
(br.s, 1 H), 2,10 (s, 2 H); MS (APCI) m/z 583 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
Ejemplo
111A
El producto procedente del Ejemplo 61F y lactato
de butilo se procesó según lo descrito en el Ejemplo 62A para dar
el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111B
El producto procedente del Ejemplo 111A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C, 6D, y 50 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1 H), 7,24 (m, 8 H),
6,88-7,08 (m, 5 H), 6,61 (m, 1 H), 6,50 (ddd, 1 H),
6,44 (t, 1 H), 4,79 (q, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,92
(br.s, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 1,46 (d, 3 H); MS (ESI)
m/z 561 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
Ejemplo
112A
El producto procedente del Ejemplo 61 F y
\alpha-hidroxi-\gamma-butirolactona
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 62A para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112B
El producto procedente del Ejemplo 112A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1 H),
7,13-7,34 (m, 8 H), 6,89-7,12 (m, 5
H), 6,80 (dd, 1 H), 6,66 (t, 1 H), 6,56 (ddd, 1 H), 5,32 (dd, 1 H),
4,41 (td, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 2,91
(s, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,23 (m, 1 H); MS (ESI) m/z
573 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
El producto procedente del Ejemplo 112B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,97 (s, 1 H), 7,24 (m, 6 H), 6,88-7,13 (m,
5 H), 6,81 (m, 1 H), 6,41-6,70 (m, 6 H), 5,32 (m, 1
H), 4,73 (m, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H),
3,54 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H),
1,82-2,04 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 591 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
El producto procedente del Ejemplo 62C y
1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona
se procesó según lo descrito en el Ejemplo 68D para dar el
compuesto del título. 1 H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1 H), 8,07 (m, 1
H), 7,23 (m, 8 H), 6,85-7,06 (m, 4 H),
6,45-6,79 (m, 4 H), 4,43 (s, 2 H), 4,08 (s, 2 H),
4,06 (s, 2 H), 2,99-3,39 (m, 6 H), 2,91 (s, 3 H),
2,40 (s, 3 H), 2,17 (m, 2 H), 1,87 (m, 2 H), 1,56 (m, 2 H); MS
(APCI) m/z 671 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
Ejemplo
115A
El producto procedente del Ejemplo 61F y
3-bromopropionato de etilo se procesaron según lo
descrito en el Ejemplo 33B para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115B
El producto procedente del Ejemplo 115A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C, 6D y 50 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,54 (br.s, 1 H), 8,97 (s, 1
H), 6,87-7,33 (m, 13 H), 6,51 (ddd, 1 H), 6,37 (m,
1 H), 6,32 (t, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 2,92 (s, 3 H),
2,40 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 489 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
Ejemplo
116A
Una disolución del producto procedente del
Ejemplo 61F (0,1000 g, 0,227 mmoles) en DMF (0,57 ml) se trató con
NaH (0,0109 g, 0,27 mmoles, dispersión al 60%). Tras 15 min, se
añadió 4-bromobutirato de etilo (0,039 ml, 0,27
mmoles) y la reacción se agitó durante la noche. Los productos
brutos se diluyeron con dietil éter, se lavaron con NH_{4}Cl
sat., se extrajo con H_{2}O (2x), se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice
(hexano a hexano:acetato de etilo 7:1) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116B
El producto procedente del Ejemplo 116A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C, 6D, y 50 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1 H), 7,23 (m, 8 H),
6,88-7,08 (m, 5 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,49 (m, 2 H),
4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H),
3,33-3,61 (br.s, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3
H), 2,35 (t, 2 H), 1,90 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 575 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
117
Ejemplo
117A
El producto procedente del Ejemplo 61F y
5-bromovalerato de etilo se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 116A para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
117B
El producto procedente del Ejemplo 117A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C, 6D y 50 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,06-7,37 (m, 8 H), 6,99 (d, 1 H), 6,89 (d, 2 H),
6,61 (ddd, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 6,45 (t, 2 H),
3,99-4,25 (m, 4 H), 3,89 (m, 4 H), 2,89 (s, 3 H),
2,44 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 1,67-1,89 (m, 4 H); MS
(ESI) m/z 589 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
El producto procedente del Ejemplo 104A y
clorhidrato del etil éster de sarcosina se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 104B para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1
H), 7,15-7,38 (m, 8 H), 7,02 (m, 4 H), 6,87 (m, 4
H), 4,12 (s, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 3,99 (s, 1 H),
2,99 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,82 (s, 1 H), 2,76 (m, 2 H), 2,62 (m,
2 H), 2,39 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 616 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
119
El producto procedente del Ejemplo 100 y
clorhidrato del etil éster de sarcosina se procesó según lo descrito
en el Ejemplo 104B para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1 H),
7,12-7,36 (m, 8 H), 7,02 (m, 4 H), 6,89 (m, 4 H),
4,08 (s, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 3,98 (s, 1 H), 2,97
(s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,81 (s, 1 H), 2,58 (m, 2 H), 2,39 (s, 3
H), 2,33 (m, 2 H), 2,22 (m, 1 H), 1,66-1,88 (m, 2
H); MS (ESI) m/z 630
(M+H+).
(M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120
Ejemplo
120A
El producto procedente del Ejemplo 61D y
2,4-difluorobromuro de bencilo se procesaron según
se ha descrito en el Ejemplo 6B para dar el compuesto del
título.
\newpage
Ejemplo
120B
El producto procedente del Ejemplo 120A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120C
El producto procedente del Ejemplo 120B y etil
4-bromobutirato de se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 116A para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120D
El producto procedente del Ejemplo 120C se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C, 6D y 50 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1 H), 7,28 (m, 4 H),
6,86-7,19 (m, 7 H), 6,69 (m, 1 H), 6,49 (m, 2 H),
4,08 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,38 (m,
2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,91 (m, 2 H); MS (APCI) m/z 611 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
Ejemplo
121A
El producto procedente del Ejemplo 120B y etil
5-bromovalerato se procesaron según se ha descrito
en el Ejemplo 116A para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121B
El producto procedente del Ejemplo 121 A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C, 6D y 50 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1 H), 7,28 (m, 4 H),
6,85-7,20 (m, 7 H), 6,69 (dd, 1 H), 6,47 (m, 2 H),
4,08 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 3,92 (t, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,33
(s, 3 H), 2,26 (t, 2 H), 1,48-1,81 (m, 4 H); MS
(ESI) m/z 625 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
122
El producto procedente del Ejemplo 62C se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 104B para dar el compuesto
del título.
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1 H), 8,37 (t, 1 H),
7,13-7,35 (m, 8 H), 6,88-7,09 (m, 5
H), 6,73 (ddd, 1 H), 6,60 (t, 1 H), 6,54 (ddd, 1 H), 4,50 (s, 2 H),
4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,79 (d, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40
(s, 3 H); MS (APCI) m/z 604 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
El producto procedente del Ejemplo 62C y
clorhidrato de etil éster de \beta-alanina se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 104B para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1 H), 8,10 (t, 1
H), 7,24 (m, 8 H), 6,99 (m, 5 H), 6,71 (m, 1 H), 6,55 (m, 2 H), 4,43
(s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,31 (dd, 2 H), 2,88 (s, 3
H), 2,40 (t, 4 H), 2,07 (s, 2 H); MS (APCI) m/z 618 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
124
El producto procedente del Ejemplo 62C y
clorhidrato de etil éster de sarcosina se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 104B para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1
H), 7,24 (m, 8 H), 6,89-7,09 (m, 5 H), 6,66 (m, 1
H), 6,54 (t, 1 H), 6,47 (m, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H),
4,14 (s, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 3,99 (s, 1 H), 3,91
(br.s, 2 H), 3,01 (s, 2 H), 2,91 (s, 2 H), 2,82 (s, 2 H), 2,40 (s,
2 H); MS (APCI) m/z 618 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
125
El producto procedente del Ejemplo 62C y
clorhidrato de 4-aminobutirato de etil se procesaron
como se describe en el Ejemplo 104B para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
8,97 (s, 1 H), 8,10 (t, 1 H), 7,24 (m, 8 H),
6,88-7,10 (m, 5 H), 6,71 (dd, 1 H), 6,55 (m, 2 H),
4,43 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,12 (dd, 2 H), 2,92
(s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,18 (t, 2 H), 1,63 (m, 2 H); MS (APCI)
m/z 632 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
126
El producto procedente del Ejemplo 116A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,07-7,31 (m, 10 H), 6,90 (m, 3 H), 6,62 (m, 1 H),
6,54 (m, 1 H), 6,50 (t, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 4,13 (q, 2 H), 4,07 (s,
2 H), 4,04 (s, 2 H), 3,96 (t, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,49 (t, 2 H),
2,34 (s, 3 H), 2,08 (m, 2 H), 1,24 (t, 3 H); MS (APCI) m/z 603
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
El producto procedente del Ejemplo 117A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para proporcionar
el compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,07-7,31 (m, 10 H), 6,91 (m, 3 H), 6,61 (ddd, 1
H), 6,54 (ddd, 1 H), 6,49 (t, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 4,12 (dd, 2 H),
4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 3,92 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,38
(m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,80 (m, 4 H), 1,25 (t, 3 H); MS (APCI) m/z
617 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
128
El producto procedente del Ejemplo 116B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 104B para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,97 (s, 1 H), 8,18 (t, 1 H), 7,14-7,34 (m,
8 H), 6,88-7,09 (m, 5 H), 6,68 (ddd, 1 H), 6,49 (m,
2 H), 4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H), 3,82 (br.s, 1
H), 3,72 (d, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,27 (t, 2 H), 1,91
(m, 2 H); MS (APCI) m/z 630 (M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
129
El producto procedente del Ejemplo 116B y
clorhidrato de etil éster de \beta-alanina se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 104B para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1 H), 7,90 (t, 1
H), 7,14-7,36 (m, 8 H), 6,85-7,12
(m, 5 H), 6,67 (ddd, 1 H), 6,48 (m, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2
H), 3,90 (t, 2 H), 3,80 (br.s, 1 H), 3,22 (dd, 2 H), 2,91 (s, 3 H),
2,40 (s, 3 H), 2,35 (t, 2 H), 2,19 (t, 2 H),
1,76-1,98 (m, 2 H); MS (APCI) m/z 646
(M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo
130
El producto procedente del Ejemplo 116B y
clorhidrato de etil 4-aminobutirato se procesaron
según se ha descrito en el Ejemplo 104B para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
8,97 (s, 1 H), 7,83 (t, 1 H), 7,13-7,34 (m, 8 H),
6,87-7,09 (m, 5 H), 6,67 (m, 1 H), 6,47 (m, 2 H),
4,27-4,62 (br.s, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2
H), 3,91 (t, 2 H), 3,03 (dd, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H),
2,19 (t, 4 H), 1,88 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H); MS (APCI) m/z 660
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
131
El producto procedente del Ejemplo 117B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 104B para dar el compuesto
del título, RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,97 (s, 1 H), 8,12 (t, 1 H), 7,23 (m, 8 H),
6,87-7,08 (m, 5 H), 6,68 (m, 1 H), 6,48 (m, 2 H),
4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 3,91 (t, 2 H),
3,90-4,23 (br.s, 1 H), 3,72 (d, 2 H), 2,91 (s, 3
H), 2,40 (s, 3 H), 2,17 (t, 2 H), 1,52-1,77 (m, 4
H); MS (APCI) m/z 646 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
132
El producto procedente del Ejemplo 117B y
clorhidrato de etil éster de \beta-alanina se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 104B para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,97 (s, 1 H), 7,86 (t,
1 H), 7,23 (m, 8 H), 6,88-7,08 (m, 5 H), 6,67 (m, 1
H), 6,48 (m, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,91 (t, 2 H),
3,35 (br.s, 1 H), 3,22 (dd, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,35
(t, 2 H), 2,09 (t, 2 H), 1,50-1,74 (m, 4 H); MS
(APCI) m/z 658 (M-H^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
133
El producto procedente del Ejemplo 117B y
clorhidrato de 4-aminobutirato de etilo se
procesaron según lo descrito en el Ejemplo 104B para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,97 (s, 1 H), 7,79 (t,
1 H), 7,24 (m, 8 H), 6,87-7,09 (m, 5 H), 6,68 (dd, 1
H), 6,48 (m, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,91 (t, 2 H),
3,27-3,53 (m, 1 H), 3,03 (dd, 2 H), 2,91 (s, 3 H),
2,40 (s, 3 H), 2,20 (t, 2 H), 2,10 (t, 2 H),
1,49-1,74 (m, 6 H); MS (APCI) m/z 674
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
134
El producto procedente del Ejemplo 92B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C, 6D, y 50 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1 H), 7,24 (m, 8 H),
6,88-7,08 (m, 5 H), 6,70 (m, 1 H), 6,49 (m, 2 H),
4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H), 3,67 (t, 2 H), 3,35
(br.s, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H); MS (APCI) m/z 533
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
135
Ejemplo
135A
El producto procedente del Ejemplo 92B y
yodoacetato de etilo se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 116A para dar el compuesto del título:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
135B
El producto procedente del Ejemplo 135A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C, 6D, y 50 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1 H), 7,24 (m, 8 H),
6,88-7,09 (m, 5 H), 6,70 (m, 1 H), 6,50 (m, 2 H),
4,07 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,94 (t, 1 H), 3,78 (m,
2 H), 3,67 (t, 1 H), 3,36 (br.s, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 2,40 (s, 3
H); MS (APCI) m/z 591 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136
Ejemplo
136A
El producto procedente del Ejemplo 120B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 60F para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136B
El producto procedente del Ejemplo 136A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y D para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136C
El producto procedente del Ejemplo 136B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 60H para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,00-7,21 (m, 7 H), 6,92 (m, 1 H), 6,83 (m, 2 H),
6,71 (m, 2 H), 6,53 (m, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 4,30 (br.s, 1 H), 4,16
(br.s, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H),
3,62-3,87 (br.s, 4 H), 2,88 (s, 3 H),
2,33-2,58 (br.s, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,08 (s, 1 H),
1,71 (br.s, 2 H); MS (ESI) m/z 671 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
137
Ejemplo
137A
El producto procedente del Ejemplo 83B y
2-bromobromuro de bencilo se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 6B-D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
137B
El producto procedente del Ejemplo 137A se trató
con 2:1:1 de hidróxido de sodio acuoso 2N:tetrahidro-
furano:agua toda la noche. Se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico acuoso 2N y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,93 (s, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,27 (m, 4 H), 7,15 (t, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 6,92 (d, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 4,17 (s, 2 H), 4,11 (s, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 625 (M+H)^{+}.
furano:agua toda la noche. Se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico acuoso 2N y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,93 (s, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,27 (m, 4 H), 7,15 (t, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 6,92 (d, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 4,17 (s, 2 H), 4,11 (s, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 625 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
138
El producto procedente del Ejemplo 6A y
4-(bromometil)benzofenona se procesaron según se ha descrito
en los Ejemplos 6B, 6C, y 6D para dar el compuesto del título, RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,75 (m, 7H), 7,60 (m, 2H),
7,50 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H), 6,25 (m, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,9 (d,
2H), 4,15 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); MS
(ESI+) m/z 485 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
139
Ejemplo
139A
4-tiofenoxibenzaldehído se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6A para dar el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
139B
El producto procedente del Ejemplo 139A y
bromuro de bencilo se procesaron según se ha descrito en los
Ejemplos 6B, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3} \delta 7,33 (m, 2H), 7,21 (m, 6H), 7,14 (m,
4H), 6,90 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,08 (d, 2H), 4,02
(d, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 487
(M+H)^{+},
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
140
El producto procedente del Ejemplo 33A y ácido
3-acetilfenilborónico se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 48A, 6C, y 6D para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H(MeOH, 500 MHz) \delta 7,72 (m, 1 H),
7,49 (m, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,21 (m, 2 H), 7,09 (m,
2 H), 7,02 (m, 1 H), 6,91 (m, 2 H), 6,82 (m, 2 H), 4,15 (s, 2 H),
4,12 (s, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H);
MS(ESI, +Q1MS) m/e 551.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
141
El producto del Ejemplo 33A y ácido
3,4-dimetoxifenilborónico se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 48A, 6C, y 6D para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H(MeOH, 500 MHz) \delta 7,22 (m, 3 H),
7,08 (m, 2 H), 6,99 (m, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 6,83 (m, 4 H), 6,64
(d, 1 H), 6,48 (dd, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 3,81 (s, 3
H), 3,76 (s, 3 H), 2,88 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H); MS(ESI,
+Q1MS) m/e 569.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
142
Ejemplo
142A
El producto procedente del Ejemplo 33A (39 mg,
0,1 mmoles) y dicarboxilato de
di-t-butilazo (35 mg, 0,15 mmoles)
en tetrahidrofurano (1,5 ml) se añadieron a PPh3 sobre resina (70
mg, 0,3 mmoles: introduciendo 3 mmol/g) seguido por etanol (5,7 mg,
0,125 mmol) en 50 microlitros de tetrahidrofurano. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se eliminó
por filtración y se retiró el disolvente. Se usó el sistema de
síntesis orgánica Solaris 530 de PE Biosystems para llevar a cabo
esta reacción. Se purificó el residuo mediante HPLC (CH3CN:0,1 TFA
en H_{2}O)2 en una columna ODS guardpak de YMC.
\newpage
Ejemplo
142B
El producto procedente del Ejemplo 142A
procesado tal como se describe en Ejemplo 6C-D para
dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,22 (d, 1 H), 7,14 (m, 4 H), 6,94 (d, 1 H), 6,78 (d, 2
H), 6,72 (m, 2 H), 6,08 (s, 1 H), 4,14 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 3,99
(q, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 1,39 (t, 3 H); MS (ESI+)
m/z 461
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
143
El producto procedente del Ejemplo 33A y
3-pentin-1-ol se
procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 142A, 6C, y 6D para
dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}
\delta 7,20 (d, 1 H), 7,11 (m, 4 H), 6,89 (d, 1 H), 6,80 (d, 2
H), 6,72 (m, 2 H), 6,06 (s, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 4,01 (m, 4 H), 2,93
(s, 3 H), 2,58 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 1,79 (t, 3 H); MS (ESI+)
m/z 499 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
144
Ejemplo
144A
2-Metil-3-nitroanilina
(3,65 g, 24 mmoles) y
2-fluoro-4-clorobenzaldehído
(6,47 g, 40,8 mmoles) se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 6A para proporcionar el producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
144B
El producto procedente del Ejemplo 144A y
4-Metiltio-1-(yodometil)benceno
preparado como en el Ejemplo 32A se procesaron tal como se describe
en Ejemplo 6B-D para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,97
(s, 1 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,04 (t, 1
H), 6,98 (d, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 4,08 (s, 2 H), 4,04 (s, 2 H),
2,90 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 479
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
145
El producto procedente del Ejemplo 144A y
2-fluoro-1-(bromometil)benceno
se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,96 (s, 1 H),
7,33 (dd, 1 H), 7,26 (m, 3 H), 7,19 (dd, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 7,05
(t, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 4,13 (d, 4 H), 2,87 (s, 3
H), 2,28 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 451 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
146
El producto procedente del Ejemplo 6A y
4'-bromometil-2-cianobifenilo
se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
6B-D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,97 (s, 1 H),
7,92 (d, 1 H), 7,76 (t, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,56 (td, 1 H), 7,51
(d, 2 H), 7,45 (d, 2 H), 7,29 (d, 4 H), 7,21 (m, 1 H), 7,04 (m, 2
H), 6,98 (d, 1 H), 4,15 (s, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,44
(s, 3 H); MS (ESI-) m/z 480 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
147
Diciclohexilcarbodiimida sobre resina (70 mg) se
añadieron a un Bloque de síntesis orgánica de Robbin (Robbins
Scientific Corporation) seguido por el producto procedente del
Ejemplo 104A (375 microlitros de solución 0,13 M) en 20%
dimetilacetamida en 1,2-dicloroetano. A continuación
se añadieron HOAt (375 microlitros de solución 0,23M en DME al 20%
en DCE y 4-(2-aminoetil)morfolina (375
microlitros de solución 0,2M en DME/DCE al 20%) usando un
Manipulador de Líquidos Gilson. El bloque de reacción se cubrió y se
agitó suavemente a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió
resina de Trisamina (57 mg, introduciendo 4,3 mmoles/g) y se agitó
dos horas. Se eliminó mediante filtración ésta en un Bloque de
Recogida Robbin y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (4x0,5 ml). Se
concentraron los filtrados. Se purificó el residuo mediante HPLC
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1 H), 8,11 (t, 1 H),
7,26 (m, 6 H), 7,20 (m, 3 H), 7,04 (t, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 6,89
(m, 4 H), 4,04 (d, 4 H), 3,96 (s, 4 H), 3,63 (s, 4 H), 3,14 (t, 2
H), 3,10 (s, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,81 (t, 2 H), 2,41 (m, 5 H); MS
(ESI+) m/z 657 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
148
El producto procedente del Ejemplo 104A y
1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona
se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 147 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCL_{3}) \delta
7,26 (m, 2 H), 7,19 (m, 6 H), 7,11 (m, 3 H), 6,88 (m, 5 H), 6,79
(m, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 4,04 (d, 4 H), 3,38 (t, 2 H), 3,22 (t, 2
H), 3,16 (dd, 2 H), 2,95 (m, 5 H), 2,51 (t, 2 H), 2,42 (t, 2 H),
2,33 (s, 3 H), 2,06 (m, 2 H), 1,62 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 669
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
149
El producto procedente del Ejemplo 104A y
5-amino-1-pentanol
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 147 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1 H), 7,73 (t, 1
H), 7,26 (m, 6 H), 7,19 (m, 3 H), 7,04 (t, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,87
(m, 4 H), 4,03 (d, 4 H), 3,35 (m, 2 H), 3,00 (dd, 2 H), 2,91 (s, 3
H), 2,78 (t, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,33 (t, 2 H), 1,37 (m, 4 H), 1,23
(m, 2 H); MS (ESI+) m/z 630 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
150
El producto procedente del Ejemplo 104A y
4-amino-1-butanol se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 147 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1 H), 7,74 (t, 1
H), 7,26 (m, 6 H), 7,19 (m, 3 H), 7,04 (t, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,86
(m, 4 H), 4,03 (d, 4 H), 3,35 (m, 2 H), 3,03 (m, 2 H), 2,91 (s, 3
H), 2,78 (t, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,34 (m, 2 H), 1,37 (m, 4 H); MS
(ESI+) m/z 616 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
151
El producto procedente del Ejemplo 104A y
3-amino-1-propanol
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 147 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,95 (s, 1 H), 7,75 (t,
1 H), 7,26 (m, 6 H), 7,19 (m, 3 H), 7,04 (t, 1 H), 6,96 (m, 2 H),
6,87 (m, 4 H), 4,05 (s, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 3,35 (m, 2 H), 3,07
(dd, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,78 (t, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,34 (t, 2
H), 1,50 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 602 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
152
El producto procedente del Ejemplo 104A y
etanolamina se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 147
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1 H), 7,78 (t, 1 H),
7,26 (m, 6 H), 7,19 (m, 3 H), 7,04 (t, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 6,87
(m, 4 H), 4,03 (d, 4 H), 3,35 (m, 2 H), 3,10 (dd, 2 H), 2,91 (s, 3
H), 2,78 (t, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,36 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 588
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
153
El producto procedente del Ejemplo 104A y
6-amino-1-hexanol se
procesaron tal como se describe en el Ejemplo 147 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-D)
\delta 8,95 (s, 1 H), 7,73 (t, 1 H), 7,26 (m, 6 H), 7,19 (m, 3
H), 7,04 (t, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,87 (m, 4 H), 4,03 (d, 4 H), 3,35
(m, 2 H), 3,00 (dd, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,78 (t, 2 H), 2,39 (s, 3
H), 2,33 (t, 2 H), 1,37 (m, 4 H), 1,23 (m, 4 H); MS (APCI+) m/z 645
(M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
154
El producto procedente del Ejemplo 33A y
3-furanmetanol se procesaron según se ha descrito en
los Ejemplos 142A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,49 (m, 1 H), 7,43 (t, 1 H),
7,21 (d, 1 H), 7,12 (m, 4 H), 6,91 (d, 1 H), 6,86 (d, 2 H), 6,73 (m,
2 H), 6,47 (d, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 4,91 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H),
4,01 (s, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H); MS (APCI-) m/z 511
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
155
El producto procedente del Ejemplo 33A y alcohol
de furfurilo se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
142A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3} \delta 7,44 (m, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,13 (m, 4
H), 6,92 (d, 1 H), 6,87 (d, 2 H), 6,72 (m, 2 H), 6,41 (d, 1 H), 6,38
(m, 1 H), 6,05 (s, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 3,96-4,18
(m, 4 H), 2,90 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H); MS (APCI-) m/z 511
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
156
El producto procedente del Ejemplo 33A y
piperonilalcohol se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
142A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3} \delta 7,21 (d, 1 H), 7,13 (m, 4 H), 6,92 (m, 2
H), 6,85 (m, 3 H), 6,80 (d, 1 H), 6,72 (m, 2 H), 6,05 (s, 1 H), 5,96
(s, 2 H), 4,92 (s, 2 H), 4,11 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 2,91 (s, 3
H), 2,27 (s, 3 H); MS (APCI-) m/z 565 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
157
El producto procedente del Ejemplo 33A y
6-cloropiperonilalcohol se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 142A, 6C, y 6D para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22 (d, 1 H),
7,14 (m, 3 H), 6,97 (s, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,85 (d, 3 H), 6,72 (m,
2 H), 6,06 (s, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 4,11 (s, 2 H),
4,05 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H); MS (APCI-) m/z 599
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
158
El producto procedente del Ejemplo 33A y alcohol
de 2-feniletilo se procesaron según se ha descrito
en los Ejemplos 142A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,26 (m, 6 H), 7,11 (d,
4 H), 6,90 (d, 1 H), 6,78 (d, 2 H), 6,72 (m, 2 H), 6,04 (s, 1 H),
4,13 (t, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 3,08 (t, 2 H), 2,89
(s, 3 H), 2,27 (s, 3 H); MS (APCI-) m/z 535
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
159
Ejemplo
159A
El producto procedente del Ejemplo 61F (40 mg,
0,09 mmoles) y dicarboxilato de
di-t-butilazo (33,6 mg, 0,14
mmoles) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se añadieron a PPh3 sobre
resina (63 mg, 0,19 mmoles: introduciendo 3 mmoles/g) seguido por
isopropanol (6,8 mg, 0,113 mmoles) en 50 microlitros de
tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente toda la noche. Se eliminó por filtración y se retiró el
disolvente. Se purificó el residuo mediante HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
159B
El producto procedente del Ejemplo 159A
procesado tal como se describe en Ejemplo 6C-D para
dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,10-7,32 (m, 10 H), 6,97 (br.s, 1 H), 6,89
(d, 2 H), 6,62 (m, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 6,09 (s, 1 H), 4,49 (m, 1
H), 4,00-4,24 (br.s, 4 H), 2,90 (s, 3 H), 2,30 (s,
3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 531
(M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
160
El producto procedente del Ejemplo 61 F y
ciclobutanol se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3} \delta 7,11-7,36 (m, 10 H), 7,00
(s, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 6,53 (m, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 6,07 (s, 1
H), 4,59 (m, 1 H), 4,21 (Br.S., 4 H), 2,85 (s, 3 H), 2,40 (m, 2 H),
2,27 (s, 3 H), 2,15 (m, 2 H), 1,86 (m, 1 H), 1,67 (m, 1 H); MS
(ESI+) m/z 543 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
161
El producto procedente del Ejemplo 61 F y
2-butanol se procesó según se ha descrito en los
Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm 7,20 (m, 10 H), 6,97 (s, 1 H), 6,90 (d, 2
H), 6,63 (m, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 6,10 (s, 1 H), 4,24 (m, 1 H),
4,14 (s, 4 H), 2,90 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 1,73 (m, 1 H), 1,59 (m,
1 H), 1,27 (d, 3 H), 0,95 (t, 3 H; MS (ESI+) m/z 545
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
162
El producto procedente del Ejemplo 61F y
ciclopentanol se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3} \delta ppm 7,12-7,34 (m, 10 H),
7,01 (s, 1 H), 6,88 (s, 2 H), 6,62 (m, 1 H), 6,49 (m, 2 H), 6,07 (s,
1 H), 4,67 (m, 1 H), 4,22 (s, 4 H), 2,86 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H),
1,73-1,93 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z 557
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
163
El producto procedente del Ejemplo 61F y
2-pentanol se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 159A para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3} \delta 7,12-7,33 (m, 10 H), 6,99
(s, 1 H), 6,89 (d, 2 H), 6,62 (m, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 6,08 (s, 1
H), 4,31 (m, 1 H), 4,15 (s, 4 H), 2,88 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H),
1,71 (m, 1 H), 1,40 (m, 3 H), 1,27 (d, 3 H), 0,92 (t, 3 H); MS
(ESI+) m/z 559 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
164
El producto procedente del Ejemplo 61F y
1-metoxi-2-propanol
se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}
\delta 7,18 (m, 9 H), 6,97 (br.s, 1 H), 6,89 (d, 2 H), 6,66 (m, 1
H), 6,54 (m, 2 H), 6,14 (s, 1 H), 4,47 (m, 1 H), 4,10 (s, 4 H),
3,56 (m, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 2,31 (s,
3 H), 1,28 (d, 3 H); MS (ESI+) m/z 561 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
165
El producto procedente del Ejemplo 61F y
ciclohexanol se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3} \delta 7,19 (m, 9 H), 6,98 (br.s, 1 H), 6,89 (d,
2 H), 6,65 (m, 1 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 6,11 (s, 1 H),
4,05-4,30 (m, 5 H), 2,89 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H),
1,97 (m, 2 H), 1,70-1,91 (m, 2 H), 1,55 (m, 3 H),
1,33 (m, 3 H); MS (ESI+) m/z 571 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
166
El producto procedente del Ejemplo 61F y
3-metilciclopentanol se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,19 (m, 9 H),
6,99 (br.s, 1 H), 6,89 (d, 2 H), 6,59 (m, 1 H), 6,48 (m, 2 H), 6,08
(s, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 4,02-4,32 (br.s, 4 H),
2,88 (s, 3 H), 2,25 (m, 4 H), 1,74-2,15 (m, 4 H),
1,38 (m, 1 H), 1,13 (m, 1 H), 1,06 (d, 1 H), 1,00 (d, 2 H); MS
(ESI+) m/z 571 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
167
El producto procedente del Ejemplo 61F y
1-etoxi-2-propanol
se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}
\delta 7,18 (m, 9 H), 6,97 (br.s, 1 H), 6,89 (d, 2 H), 6,67 (m, 1
H), 6,54 (m, 2 H), 6,13 (s, 1 H), 4,46 (m, 1 H),
3,98-4,24 (br.s, 4 H), 3,60 (m, 1 H), 3,53 (m, 2
H), 3,47 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 1,29 (d, 3 H), 1,18
(t, J= 7,0 Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 575
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
168
El producto procedente del Ejemplo 61F y
4-metilciclohexanol se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,18 (m, 9 H),
6,99 (br.s, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 6,65 (m, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 6,09
(s, 1 H), 4,43 (m, 1 H), 4,04-4,32 (br.s, 4 H),
2,88 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 1,97 (m, 2 H),
1,65-1,87 (m, 2 H), 1,23-1,59 (m, 4
H), 1,02 (m, 1 H), 0,93 (d, 2 H), 0,90 (d, 1 H); MS (ESI+) m/z 585
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
169
El producto procedente del Ejemplo 61F y
cicloheptanol se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3} \delta 7,19 (m, 9 H), 6,98 (br.s, 1 H), 6,89 (d,
2 H), 6,60 (m, 1 H), 6,49 (m, 2 H), 6,10 (s, 1 H), 4,35 (m, 1 H),
3,99-4,28 (br.s, 4 H), 2,89 (s, 3 H), 2,29 (s, 3
H), 1,99 (m, 2 H), 1,74 (m, 8 H), 1,43 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 585
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
170
El producto procedente del Ejemplo 61 F y
metanol se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A,
6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3} \delta 7,10-7,35 (m, 9 H), 7,01 (br.s,
1 H), 6,88 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,54 (dd, 1 H), 6,47 (s, 1 H),
6,09 (s, 1 H), 3,98-4,40 (br.s, 4 H), 3,77 (s, 3
H), 2,84 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 503
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
171
El producto procedente del Ejemplo 61 F y etanol
se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}
\delta 7,20 (m, 9 H), 7,00 (br.s, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 6,63 (dd,
1 H), 6,52 (dd, 1 H), 6,49 (t, 1 H), 6,10 (s, 1 H),
4,08-4,35 (br.s, 4 H), 3,99 (dd, 2 H), 2,87 (s, 3
H), 2,27 (s, 3 H), 1,38 (t, 3 H); MS (ESI-) m/z 515
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
172
El producto procedente del Ejemplo 61 F y
propanol se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A,
6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3} \delta 7,20 (m, 9 H), 7,00 (br.s, 1 H), 6,88 (d, 2 H),
6,64 (dd, 1 H), 6,52 (m, 2 H), 6,10 (s, 1 H),
4,06-4,32 (br.s, 4 H), 3,88 (t, 2 H), 2,88 (s, 3
H), 2,28 (s, 3 H), 1,70-1,93 (m, 2 H), 1,01 (t, 3
H); MS (ESI+) m/z 531 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
173
El producto procedente del Ejemplo 61F y
ciclopropilmetanol se procesaron según se ha descrito en los
Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,19 (m, 9 H), 6,98 (br.s, 1
H), 6,89 (d, 2 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,52 (m, 2 H), 6,10 (s, 1 H),
4,00-4,32 (br.s, 4 H), 3,76 (d, 2 H), 2,88 (s, 3
H), 2,29 (s, 3 H), 1,25 (m, 1 H), 0,63 (m, 2 H), 0,32 (m, 2 H); MS
(ESI-) m/z 541 (M-H)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
174
El producto procedente del Ejemplo 61F y
1-butanol se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 159A para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3} \delta 7,18 (m, 9 H), 6,99 (br.s, 1 H), 6,89 (d,
2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,52 (m, 2 H), 6,10 (s, 1 H),
4,06-4,38 (br.s, 4 H), 3,92 (t, 2 H), 2,88 (s, 3 H),
2,28 (s, 3 H), 1,65-1,96 (m, 2 H), 1,46 (m, 2 H),
0,96 (t, 3 H); MS (ESI+) m/z 545 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
175
El producto procedente del Ejemplo 61F y alcohol
isobutilíco se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3} \delta 7,11-7,34 (m, 9 H), 7,00
(br.s, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 6,07 (s,
1 H), 3,99-4,39 (br.s, 4 H), 3,67 (d, 2 H), 2,86
(s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,07 (m, 1 H), 1,00 (d, 6 H); MS (ESI+) m/z
545 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
176
El producto procedente del Ejemplo 61F y
3-pentin-1-ol se
procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para
dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,08-7,46 (m, 7 H), 6,84 (m, 3 H), 6,65
(m, 2 H), 6,52 (m, 2 H), 6,46 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H),
3,91-4,18 (m, 6 H), 2,76 (s, 3 H), 2,59 (m, 2 H),
2,21 (s, 3 H), 1,78 (t, 2 H); MS (ESI-) m/z 553
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
177
El producto procedente del Ejemplo 61F y
2-pentin-1-ol se
procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para
dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}
\delta 7,20 (m, 9 H), 7,04 (br.s, 1 H), 6,88 (s, 2 H), 6,65 (dd,
1 H), 6,51 (m, 2 H), 6,06 (s, 1 H), 5,63 (m, 2 H), 4,54 (d, 2 H),
3,98-4,42 (br.s, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H),
2,10 (m, 2 H), 1,00 (m, 3 H); MS (ESI+) m/z 557
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
178
El producto procedente del Ejemplo 61F y
2-metilciclopropanometanol se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,19 (m, 9 H),
7,01 (br.s, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,52 (dd, 1 H),
6,49 (t, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 4,05-4,42 (br.s, 4
H), 3,79 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,08
(d, 3 H), 0,94 (m, 1 H), 0,73 (m, 1 H), 0,47 (m, 1 H), 0,37 (m, 1
H); MS (ESI-) m/z 555 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
179
El producto procedente del Ejemplo 61 F y
ciclobutilmetanol se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3} \delta 7,12-7,33 (m, 9 H), 7,01
(br.s, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 6,64 (m, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 6,08 (s, 1
H); 3,98-4,50 (br.s, 4 H), 3,88 (d, 2 H), 2,85 (s,
3 H), 2,74 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,13 (m, 2 H),
1,78-2,02 (m, 4 H); MS (ESI-) m/z 555
(M-H)-.
\newpage
Ejemplo
180
El producto procedente del Ejemplo 61F y
2-ciclopropiletanol se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,22 (m, 9 H),
7,00 (br.s, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 6,66 (m, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 6,09
(s, 1 H), 4,03-4,39 (br.s, 4 H), 3,99 (t, 2 H),
2,86 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 1,65 (dd, 2 H), 0,83 (m, 1 H), 0,47
(m, 2 H), 0,10 (dd, 2 H); MS (ESI+) m/z 557 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
181
El producto procedente del Ejemplo 61F y
1-pentanol se procesaron según se ha descrito en los
Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,18 (m, 9 H), 6,99 (br.s, 1
H), 6,89 (d, 2 H), 6,64 (m, 1 H), 6,52 (m, 2 H), 6,09 (s, 1 H),
3,99-4,33 (br.s, 4 H), 3,91 (t, 2 H), 2,88 (s, 3
H), 2,30 (s, 3 H), 1,76 (m, 2 H), 1,37 (m, 4 H), 0,92 (t, 3 H); MS
(ESI-) m/z 557 (M-H)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
182
El producto procedente del Ejemplo 61F y
2-metil-1-butanol se
procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para
dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}
\delta 7,19 (m, 9 H), 7,00 (br.s, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 6,64 (m, 1
H), 6,51 (m, 2 H), 6,09 (s, 1 H), 3,97-4,40 (br.s, 4
H), 3,78 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H),
1,84 (m, 1 H), 1,25 (m, 2 H), 0,99 (d, 3 H), 0,93 (t, 3 H); MS
(ESI+) m/z 559 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
183
El producto procedente del Ejemplo 61F y alcohol
isoamílico se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A,
6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3} \delta 7,19 (m, 9 H), 7,00 (br.s, 1 H), 6,88 (d, 2 H),
6,64 (m, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 6,10 (s, 1 H),
4,00-4,40 (br.s, 4 H), 3,94 (t, 2 H), 2,87 (s, 3
H), 2,28 (s, 3 H), 1,82 (m, 1 H), 1,65 (q, 2 H), 0,94 (d, 6 H); MS
(ESI+) m/z 559 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
184
El producto procedente del Ejemplo 61F y
2-etoxietanol se procesaron según se ha descrito en
los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,16 (m, 9 H), 6,96 (br.s, 1
H), 6,89 (d, 2 H), 6,66 (d, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,52 (s, 1 H),
6,14 (s, 1 H), 4,07 (t, 2 H), 3,94-4,25 (br.s, 4 H),
3,76 (t, 2 H), 3,58 (q, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,31 1 (s, 3 H), 1,22
(t, 3 H); MS (ESI+) m/z 561 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
185
El producto procedente del Ejemplo 61F y
2-(metiltio)etanol se procesaron según se ha descrito en los
Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,14-7,34 (m,
9 H), 7,05 (br.s, 1 H), 6,87 (d, 2 H), 6,64 (d, 1 H), 6,54 (d, 1
H), 6,48 (s, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 4,17-4,45 (br.s,
4 H), 4,11 (t, 2 H), 2,85 (m, 5 H), 2,24 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H); MS
(ESI+) m/z 563 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
186
El producto procedente del Ejemplo 61F y
ciclopentilmetanol se procesaron según se ha descrito en los
Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,23 (m, 9 H), 7,00 (br.s, 1
H), 6,88 (d, 2 H), 6,64 (d, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 6,09 (s, 1 H),
3,95-4,44 (br.s, 4 H), 3,78 (d, 2 H), 2,86 (s, 3
H), 2,33 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 1,81 (m, 2 H), 1,60 (m, 4 H), 1,33
(m, 2 H); MS (ESI+) m/z 571 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
187
El producto procedente del Ejemplo 61F y
tetrahidro-2-furanmetanol se
procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para
dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}
\delta 7,11-7,39 (m, 9 H), 7,06 (br.s, 1 H), 6,87
(d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,55 (dd, 1 H), 6,42 (br.s, 1 H), 6,27
(br.s, 1 H), 4,07-4,37 (m, 4 H), 3,91 (m, 4 H),
3,81 (m, 1 H), 2,80 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,06 (m, 1 H), 1,92 (m,
2 H), 1,74 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 573 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
188
El producto procedente del Ejemplo 61F y
tetrahidro-3-furanmetanol se
procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para
dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}
\delta 7,22 (m, 9 H), 7,01 (br.s, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 6,63 (dd,
1 H), 6,54 (dd, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H),
4,00-4,42 (br.s, 4 H), 3,87 (m, 4 H), 3,77 (dd, 1
H), 3,68 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,72 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,10
(m, 1 H), 1,72 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 573 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
189
El producto procedente del Ejemplo 61 F y
1-hexanol se procesaron según se ha descrito en los
Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,09-7,31 (m,
9 H), 6,99 (br.s, 1 H), 6,89 (d, 2 H), 6,63 (d, 1 H), 6,52 (m, 2
H), 6,10 (s, 1 H), 3,96-4,37 (br.s, 4 H), 3,91 (t, 2
H), 2,89 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 1,76 (m, 2 H), 1,43 (m, 2 H),
1,31 (m, 4 H), 0,89 (t, 3 H); MS (ESI+) m/z 574
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
190
El producto procedente del Ejemplo 61F y
3,3-dimetilbutanol se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,19 (m, 9 H),
6,99 (br.s, 1 H), 6,89 (d, 2 H), 6,64 (m, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 6,10
(s, 1 H), 4,04-4,39 (br.s, 4 H), 3,98 (t, 2 H),
2,88 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 1,70 (t, 2 H), 0,97 (s, 9 H); MS
(ESI+) m/z 573 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
191
El producto procedente del Ejemplo 61 F y
2-isopropoxietanol se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,18 (m, 9 H),
7,00 (br.s, 1 H), 6,87 (d, 2 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,54 (dd, 1 H),
6,51 (m, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 4,09-4,35 (br.s, 4
H), 4,05 (m, 2 H), 3,75 (t, 2 H), 3,67 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 2,27
(s, 3 H), 1,18 (d, 6 H); MS (ESI+) m/z 575 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
192
El producto procedente del Ejemplo 61F y
ciclohexilmetanol se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3} \delta7,12-7,36 (m, 9 H), 7,03
(m, 1 H), 6,87 (d, 2 H), 6,64 (br.S., 1 H), 6,50 (m, 2 H), 6,07 (s,
1 H), 4,00-4,55 (br.S., 4 H), 3,70 (d, 2 H), 2,84
(s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,84 (m, 5 H), 1,14-1,36
(m, 4 H), 1,03 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 586 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
193
El producto procedente del Ejemplo 61F y
3-metoxi-3-metil-1-butanol
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 159A, 6C y 6D para
dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,13-7,35 (m, 9 H), 7,04 (br.s, 1 H), 6,87
(s, 2 H), 6,64 (d, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,14 (s, 1
H), 4,06-4,44 (br.s, 4 H), 4,01 (t, 2 H), 3,20 (s,
3 H), 2,84 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 1,97 (t, 2 H), 1,22 (s, 6 H); MS
(ESI+) m/z 589 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
194
El producto procedente del Ejemplo 61F y
3-pentin-1-ol se
procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para
dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}
\delta 7,10-7,36 (m, 9 H), 6,99 (br.s, 1 H), 6,89
(d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,52 (m, 2 H), 6,08 (s, 1 H), 5,61 (m, 1
H), 5,46 (m, 1 H), 3,97-4,29 (br.s, 4 H), 3,92 (t,
2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,52 (dd, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,64 (d, 3 H);
MS (ESI-) m/z 555 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
195
El producto procedente del Ejemplo 61F y
3-furanmetanol se procesaron según se ha descrito en
los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,46 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H),
7,07-7,33 (m, 9 H), 6,92 (m, 3 H), 6,70 (m, 1 H),
6,57 (m, 2 H), 6,46 (m, 1 H), 6,09 (m, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 4,07
(d, 4 H), 2,93 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 569
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
196
El producto procedente del Ejemplo 61F y alcohol
de furfurilo se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos
159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3} \delta 7,43 (dd, 1 H), 7,24 (m, 3 H), 7,12 (m, 5
H), 6,91 (m, 4 H), 6,71 (m, 1 H), 6,59 (m, 2 H), 6,40 (m, 1 H), 6,36
(m, 1 H), 6,09 (s, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 4,04 (d, 4 H), 2,94 (s, 3
H), 2,34 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 569 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
197
El producto procedente del Ejemplo 61F y
3-tiofenometanol se procesaron según se ha descrito
en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,32 (m, 1 H), 7,24 (m, 7
H), 7,13 (m, 4 H), 6,91 (m, 3 H), 6,70 (m, 1 H), 6,57 (m, 2 H), 6,10
(s, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,06 (d, 4 H), 2,93 (s, 3 H), 2,33 (s, 3
H); MS (ESI+) m/z 585 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
198
El producto procedente del Ejemplo 61F y
2-(3-tienil)etanol se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,26 (m, 2 H),
7,20 (m, 5 H), 7,13 (m, 3 H), 7,06 (d, 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 6,91
(m, 3 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,54 (m, 2 H), 6,09 (s, 1 H), 4,13 (t, 2
H), 4,05 (d, 4 H), 3,10 (t, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H); MS
(ESI+) m/z 599 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
199
El producto procedente del Ejemplo 61F y
tiofeno-2-metanol se procesaron
según se ha descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,31
(dd, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,21(m, 5 H), 7,13 (m, 3 H), 7,07
(m, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 6,91 (m, 3 H), 6,72 (m, 1 H), 6,59 (m, 2
H), 6,09 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 4,06 (d, 4 H), 2,93 (s, 3 H), 2,33
(s, 3 H); MS (ESI+) m/z 585 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
200
El producto procedente del Ejemplo 61F y
2-(2-tienil)etanol se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,27 (m, 1 H),
7,20 (m, 5 H), 7,13 (m, 4 H), 6,91 (m, 5 H), 6,66 (m, 1 H), 6,55 (m,
2 H), 6,09 (s, 1 H), 4,15 (t, 2 H), 4,04 (d, 4 H), 3,28 (t, 2 H),
2,94 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 599
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
201
El producto procedente del Ejemplo 61F y
4-metil-5-tiazoetanol
se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}
\delta 8,77 (s, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,21(m, 5 H), 7,13
(m, 3 H), 6,91 (m, 3 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,57 (dd, 1 H), 6,52 (t, 1
H), 6,17 (s, 1 H), 4,11 (t, 2 H), 4,05 (d, 4 H), 3,23 (t, 2 H),
2,95 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 614
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
202
El producto procedente del Ejemplo 61F y
N-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona
se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}
\delta 7,24 (m, 6 H), 7,13 (m, 3 H), 6,96 (d, 1 H), 6,89 (d, 2
H), 6,59 (m, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 6,42 (t, 1 H), 4,03 (m, 6 H),
3,65 (t, 2 H), 3,55 (t, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,39 (t, 2 H), 2,32 (s,
3 H), 2,01 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 600 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
203
El producto procedente del Ejemplo 61F y
N-(2-hidroxietil)morfolina se procesaron
según se ha descrito en los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,20
(m, 9 H), 7,07 (m, 1 H), 6,87 (d, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 6,66 (dd, 1
H), 6,57 (dd, 1 H), 6,28 (t, 1 H), 4,26 (m, 2 H), 4,22 (s, 2 H),
4,17 (s, 2 H), 3,99 (s, 2 H), 3,70 (d, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 3,05
(br.s, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,33-2,66 (br.s, 2 H),
2,21 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 602 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
204
El producto procedente del Ejemplo 61F y
2-feniletanol se procesaron según se ha descrito en
los Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,25 (m, 1 H); 7,12 (m, 3 H),
6,90 (m, 3 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,54 (m, 2 H), 6,09 (s, 1 H), 4,13
(t, 2 H), 4,05 (d, 4 H), 3,07 (t, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,32 (s, 3
H); MS(ESI+) m/z 593 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
205
El producto procedente del Ejemplo 61 F y
alcohol de piperonilo se procesaron según se ha descrito en los
Ejemplos 159A, 6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,23 (m, 5 H), 7,13 (m, 4 H),
6,91 (m, 4 H), 6,84 (m, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 6,57
(m, 2 H), 6,10 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 4,08 (d, 4
H), 2,93 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 623
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
206
El producto procedente del Ejemplo 61F y alcohol
bencílico se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 159A,
6C, y 6D para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3} \delta 7,35 (m, 5 H), 7,26 (m, 6 H), 7,13 (m, 3 H),
6,91 (m, 3 H), 6,71 (dd, 1 H), 6,60 (t, 1 H), 6,57 (dd, 1 H), 6,09
(s, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,05 (d, 4 H), 2,93 (s, 3 H), 2,33 (s, 3
H); MS (ESI+) m/z 579 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
207
El producto procedente del Ejemplo 83B y
2-metilbromuro de bencilo se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 6B, 6C, 6D, y 137B para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,93 (s, 1 H), 7,25 (m, 4 H), 7,08 (m, 5 H), 6,99 (m, 1
H), 6,92 (d, 2 H), 6,66 (m, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 4,58 (s, 2 H),
4,06 (s, 4 H), 2,87 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H); MS
(ESI)- m/z 559 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
208
El producto procedente del Ejemplo 83B y
4-metilbromuro de bencilo se procesaron según se ha
descrito en los Ejemplos 6B, 6C, 6D, y 137B para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,94 (s, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 7,13 (m, 2 H), 7,07 (m, 2
H), 7,02 (d, 1 H), 6,94 (m, 4 H), 6,66 (m, 1 H), 6,51 (m, 2 H),
4,64 (s, 2 H), 4,01 (s, 4 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,24 (s,
3 H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
209
El producto procedente del Ejemplo 83B y
2,4-diclorolbromuro de bencilo se procesaron según
se ha descrito en los Ejemplos 6B, 6C, 6D, y 137B para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,94 (s, 1 H), 7,52 (d, 1
H), 7,39 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 7,08 (t, 1 H),
7,01 (m, 2 H), 6,92 (d, 2 H), 6,67 (m, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 4,64
(s, 2 H), 4,17 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,30 (s, 3
H); MS (ESI+) m/z 615
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
210
El producto procedente del Ejemplo 83B y
2-cloro-4-fluorobromuro
de bencilo se procesaron según se ha descrito en los Ejemplos 6B,
6C, 6D, y 137B para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,93 (s, 1 H), 7,39 (m,
1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 7,10 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H),
6,92 (d, 2 H), 6,67 (m, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 4,16
(s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H); MS (ESI+)
m/z 599 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
211
El producto procedente del Ejemplo 83B y
4-benzoilbromuro de bencilo se procesaron según se
ha descrito en los Ejemplos 6B, 6C, 6D, y 137B para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,00 (s,1 H), 7,68 (m, 4 H),
7,54 (t, 2 H), 7,47 (d, 2 H), 7,28 (d, 2 H), 7,24 (t, 1 H), 7,03 (m,
4 H), 6,93 (d, 2 H), 6,65 (d, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 4,58 (s, 2 H),
4,18 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H); MS
(ESI+) m/z 651 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
212
El producto procedente del Ejemplo 83B y
3,4-difluorobromuro de bencilo se procesaron según
se ha descrito en los Ejemplos 6B, 6C, 6D, y 137B para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,97 (s, 1 H), 7,27 (m, 5
H), 7,07 (m, 2 H), 6,95 (m, 4 H), 6,66 (d, 1 H), 6,51 (m, 2 H), 4,63
(s, 2 H), 4,05 (d, 4 H), 2,92 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H); MS (ESI+)
m/z 583 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
213
Ejemplo
213A
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles), clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-1-etilcarbodiimida
(27 mg, 0,14 mmoles) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (19 mg, 0,14 mmoles) se
disolvieron en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y se
dejó reposar durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron
a la mezcla de reacción carbazato de terc-butilo
(26 mg, 0,2 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (35
ml, 0,2 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y
se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se acidificó con ácido clorhídrico 1N (3 ml) y se extrajo con
diclorometano (3 ml). La capa orgánica se lavó con disolución
saturada de NaHCO_{3} (3 ml) y salmuera (3 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. el producto
bruto se purificó usando HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
213B
El producto purificado procedente del Ejemplo
213A se hidrolizó con ácido trifluoroacético al 10% en diclorometano
(2 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a
presión reducida. El producto bruto se purificó usando HPLC para
dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,71 (s, 1 H), 8,95 (s, 1
H), 7,26 (m, 6 H), 7,19 (m, 3 H), 7,04 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,89
(m, 4 H), 4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,58 (m, 2
H), 2,39 (s, 3 H), 2,22 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 573
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
214
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y H-Asn-OtBu (38 mg, 0,2
mmoles) se procesaron como en el Ejemplo 213A-B
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,11-12,80
(br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,28 (m, 7 H), 7,18 (m, 3
H), 7,03 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,87 (m, 5 H), 4,50 (m, 1 H),
4,05 (s, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,55 (m, 2 H), 2,44 (m,
2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,11 (t, 2 H), 1,76 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z
673 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
215
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y
H-D-Val-OtBu (42 mg,
0,2 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo 213A-B
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,75-13,22
(br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,26 (m, 6 H), 7,18 (m, 3
H), 7,04 (m, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 6,88 (m, 4 H), 4,15 (dd, 1 H),
4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,54 (t, 2 H), 2,39 (s,
3 H), 2,19 (m, 2 H), 2,03 (t, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 0,89 (s, 3 H),
0,87 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z 659 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
216
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y H-Tyr-OtBu (47 mg, 0,2
mmoles) se procesaron como en el Ejemplo 213A-B
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,81-13,15
(br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,69-9,58 (br.s, 1 H),
8,03 (d, 1 H), 7,26 (m, 6 H), 7,19 (m, 1 H), 7,12 (d, 2 H), 7,00
(m, 5 H), 6,88 (m, 4 H), 6,64 (d, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 4,05 (s, 2
H), 4,02 (s, 2 H), 2,94 (d, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,72 (dd, 1 H),
2,44 (t, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,06 (m, 2 H), 1,69 (m, 2 H); MS
(APCI+) m/z 723 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
217
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y H-Met-OtBu HCl (48 mg,
0,2 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo 213A-B
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,65-13,33
(br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,26 (m, 6 H), 7,19 (m, 3
H), 7,04 (m, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 6,89 (m, 4 H), 4,30 (m, 1 H),
4,05 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,55 (m, 2 H), 2,46 (m,
2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,14 (m, 2 H), 2,03 (s, 3 H), 1,95 (m, 1 H),
1,80 (m, 3 H); MS (APCI+) m/z 646 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
218
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y H-Lys(Boc)-OtBu
HCl (68 mg, 0,2 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo
213A-B para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
11,68-13,46 (br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,04 (d, 1
H), 7,50-7,74 (br.s, 2 H), 7,27 (m, 6 H), 7,19 (m, 3
H), 7,04 (m, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 6,89 (m, 4 H), 4,18 (m, 1 H),
4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,75 (m, 2 H), 2,55
(t, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,14 (t, 2 H), 1,64-1,85
(m, 3 H), 1,43-1,63 (m, 3 H),
1,22-1,43 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 687
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
219
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y H-Ser(tBu)-OtBu
(51 mg, 0,2 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo
213A-B para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
11,72-13,24 (br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H),
8,28-8,51 (br.s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,26 (m, 6 H),
7,19 (m, 3 H), 7,04 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,88 (m, 4 H), 4,27
(m, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 3,64 (m, 2 H), 2,91 (s, 3
H), 2,56 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,17 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H); MS
(APCI+) m/z 646 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
220
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y H-Phe-OtBu HCl (52 mg,
0,2 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo 213A-B
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,22-12,98
(br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,22 (m, 12 H), 7,10 (d,
2 H), 7,04 (t, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,87 (m, 4 H), 4,45 (m, 1 H),
4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 3,06 (dd, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,84
(dd, 1 H), 2,42 (t, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,06 (m, 2 H), 1,68 (m, 2
H); MS (APCI+) m/z 706 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
221
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y
H-D-Tyr-OtBu (47 mg,
0,2 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo 213A-B
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,78-13,25
(br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,64-9,80 (br.s, 1 H),
8,03 (d, 1 H), 7,26 (m, 6 H), 7,19 (m, 1 H), 7,12 (d, 2 H), 7,00
(m, 5 H), 6,88 (m, 4 H), 6,64 (d, 2 H), 4,35 (m, 1 H), 4,06 (s, 2
H), 4,02 (s, 2 H), 2,94 (d, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,72 (dd, 1 H),
2,44 (t, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,06 (m, 2 H), 1,69 (m, 2 H); MS
(APCI+) m/z 723 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
222
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y H-Gln-OtBu HCl (48 mg,
0,2 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo 213A-B
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,53-13,22
(br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,26 (m, 6 H), 7,18 (m, 3
H), 7,04 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,88 (m, 4 H), 6,73 (br.s, 2 H),
4,15 (m, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,54 (t,
2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,13 (m, 4 H), 1,93 (m, 1 H), 1,75 (m, 3 H);
MS (APCI+) m/z 687 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
223
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y H-Ile-OtBu HCl (45 mg,
0,2 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo 213A-B
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,81-12,98
(br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,26 (m, 6 H), 7,18 (m, 3
H), 7,04 (t, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,88 (d, 4 H), 4,19 (dd, 1 H),
4,05 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,53 (t, 2 H), 2,39 (s,
3 H), 2,18 (m, 2 H), 1,76 (m, 3 H), 1,39 (m, 1 H), 1,20 (m, 1 H),
0,83 (m, 6 H); MS (APCI+) m/z 673 (M+H)^{+}
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
224
Ejemplo
224A
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y clorhidrato de dimetil éster del ácido
L-glutámico (42 mg, 0,2 mmoles) se procesaron como
en el Ejemplo 213A para dar el metil éster intermedio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
224B
El producto procedente del Ejemplo 224A se
hidrolizó con una mezcla de disolución acuosa de hidróxido de sodio
2N (1 ml), alcohol etílico (0,5 ml) y tetrahidrofurano (0,5 ml) con
agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se acidifico con disolución acuosa de ácido clorhídrico
2N hasta pH 2-3 y se extrajo con acetato de etilo
(3 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato
de sodio sulfate, se filtró, y se concentró a presión reducida. El
producto bruto se purificó usando HPLC para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
11,54-13,13 (br.s, 2 H), 8,95 (s, 1 H), 8,05 (d, 1
H), 7,26 (m, 6 H), 7,19 (m, 3 H), 7,04 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,89
(d, 4 H), 4,21 (m, 1 H), 4,04 (d, 4 H), 2,91 (s, 3 H), 2,54 (m, 2
H), 2,39 (s, 3 H), 2,28 (m, 2 H), 2,14 (t, 2 H), 1,96 (m, 1 H), 1,78
(m, 3 H); MS (APCI+) m/z 689 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
225
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y
H-D-His-OMe.2HCl (48
mg, 0,2 mmoles) se procesaron como en los Ejemplos 213A y 224B para
dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,88-14,43
(m, 1 H), 8,96 (d, 2 H), 8,20 (d, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,26 (m, 5
H), 7,20 (m, 1 H), 7,13 (d, 4 H), 7,04 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H),
6,88 (m, 4 H), 4,43-4,70 (m, 1 H), 4,04 (d, 4 H),
3,14 (m, 1 H), 2,98 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,36
(m, 2 H), 2,09 (m, 2 H), 1,71 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 696
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
226
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y clorhidrato de metil éster de
L-Prolina (33 mg, 0,2 mmoles) se procesaron como en
los Ejemplos 213A y 224B para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
11,66-13,14 (br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,26 (m, 6
H), 7,18 (m, 3 H), 7,04 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,88 (m, 4 H),
4,22 (dd, 1 H), 4,03 (d, 4 H), 3,46 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,58
(t, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,27 (t, 2 H), 1,97-2,24
(m, 2 H), 1,70-1,95 (m, 4 H); MS (APCI+) m/z 656
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
227
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y clorhidrato de metil éster de L-Valina
(34 mg, 0,2 mmoles) se procesaron como en los Ejemplos 213A y 224B
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,28-12,62
(br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,26 (m, 6 H), 7,18 (m,
3 H), 7,04 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,88 (m, 4 H), 4,15 (dd, 1 H),
4,05 (s, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,54 (t, 2 H), 2,39
(s, 3 H), 2,19 (td, 2 H), 2,02 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 0,88 (s, 3
H), 0,87 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z 658 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
228
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y clorhidrato de dimetil éster de ácido
L-Aspártico (40 mg, 0,2 mmoles) se procesaron como
en los Ejemplos 213A y 224B para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
11,46-13,35 (br.s, 2 H), 8,95 (s, 1 H), 8,13 (d, 1
H), 7,26 (m, 6 H), 7,18 (m, 3 H), 7,03 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H),
6,88 (m, 4 H), 4,54 (m, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 2,91 (s,
3 H), 2,69 (m, 1 H), 2,55 (m, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,12 (t, 2 H),
1,76 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 674 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
229
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y clorhidrato de metil éster del ácido
4-amino-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
(38 mg, 0,2 mmoles) se procesaron como en los Ejemplos 213A y 224B
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,62-12,57
(br.s, 1 H), 9,74 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,24 (m, 10 H), 7,04 (m,
1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,89 (m, 4 H), 6,65 (d, 1 H), 4,05 (s, 2 H),
4,02 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,91 (s, 3 H), 2,57 (t, 2 H), 2,39
(s, 3 H), 2,23 (t, 2 H), 1,84 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 681
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
230
El producto procedente del Ejemplo 100 (56 mg,
0,1 mmoles) y bromhidrato de
\alpha-amino-\gamma-butirolactona
(36 mg, 0,2 mmoles) se procesaron como en los Ejemplos 213A y 224B
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H),
7,26 (m, 6 H), 7,18 (m, 3 H), 7,04 (m, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 6,88
(m, 4 H), 4,53 (dd, 1 H), 4,34 (t, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,06 (s, 2
H), 4,02 (s, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,91 (s, 3 H), 2,55 (t, 2 H),
2,39 (m, 2 H), 2,13 (t, 2 H), 1,67-1,90 (m, 2 H); MS
(APCI+) m/z 642 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
231
Una disolución del producto procedente del
Ejemplo 136B (0,2098 g, 0,274 mmoles) y HCl 3N (0,1 ml) en THF
(0,68 ml) y EtOH (1,4 ml) se agitó durante 16 h a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con tampón pH 7 (10 ml) y
se extrajo con EtOAc (24 ml). La capa orgánica se aclaró con
salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. Los
productos brutos se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (0,55 ml), se
enfriaron hasta 0ºC, y se trataron con TFA (0,15 ml). Tras calentar
hasta temperatura ambiente y agitar durante 2 h, la reacción se
enfrió hasta 0ºC y se detuvo con NaHCO_{3} (0,136 g). Los
productos brutos se diluyeron con EtOAc, se extrajeron con tampón
pH 7, se aclararon con salmuera, y se secaron con Na_{2}SO_{4}.
Tras concentración a vacío, la purificación mediante HPLC
preparativa (CH_{3}CN: NH_{4}OAc 10 mM en H_{2}O) en una
columna ODS Guardpak de YMC produjo el compuesto del título (0,1321
g, 74%) en forma de un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCL3)
\delta 7,16 (m, 5 H), 6,96 (m, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 6,74 (m, 2 H),
6,61 (dt, 2 H), 6,43 (t, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 5,04 (m, 1 H), 4,47
(m, 1 H), 4,09 (s, 2 H), 4,07 (m, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 2,91 (s, 3
H), 2,76 (dd, 1 H), 2,67 (m, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,04 (m, 2 H),
1,60 (br.s, 2 H); MS (ESI) m/z 653 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
232
Ejemplo
232A
El producto procedente del Ejemplo 60E se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 116A para proporcionar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
232B
El producto procedente del Ejemplo 232A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para proporcionar
el compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,21 (m, 5 H), 7,10 (m, 3 H), 6,87 (m, 8 H), 6,10 (s, 1 H), 4,15
(q, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,98 (t, 2 H), 2,94 (s, 3
H), 2,52 (t, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,11 (m, 2 H), 1,26 (t, 3 H); MS
(ESI) m/z 603 (M+H+).
\newpage
Ejemplo
233
El producto procedente del Ejemplo 232B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para proporcionar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,05-7,30 (m, 9 H), 6,76-6,97 (m, 7
H), 6,23 (s, 1 H), 3,88-4,19 (m, 7 H), 2,91 (s, 3
H), 2,59 (t, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,13 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 575
(M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
234
Ejemplo
234A
El producto procedente del Ejemplo 60E y
etil-5-bromovalerato se procesó
según lo descrito en el Ejemplo 116A para proporcionar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
234B
El producto procedente del Ejemplo 234A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C, 6D, y 50 para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,22 (m, 8 H), 7,11 (m, 2 H), 6,92 (m, 2 H),
6,82 (m, 4 H), 6,15 (s, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 3,95 (m,
2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,46 (m, 2 H), 2,36 (br.s, 1 H), 2,29 (s, 3
H), 1,85 (m, 4 H); MS (APCI) m/z 589 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
235
El producto procedente del Ejemplo 60G se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 231 para proporcionar el
compuesto del título. RMN ^{1}H(400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,23 (m, 7 H), 7,10 (m, 3 H), 6,88 (m, 6 H), 6,28 (s, 1
H), 5,05 (m, 1 H), 4,16 (dd, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 4,04 (s, 2 H),
4,00 (s, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,77 (dd, 1 H), 2,68 (dd, 1 H), 2,34
(s, 3 H), 2,09 (dd, 2 H), 1,99 (s, 1 H), 1 (m, 1 H); MS (ESI) m/z
617 (M+H+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
236
Ejemplo
236A
4-Etil resorcinol se procesó
según lo descrito en el Ejemplo 63A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
236B
El producto procedente del Ejemplo 236A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 63B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
236C
El producto procedente del Ejemplo 236B y
4-fluorobenzaldehído se procesaron como en el
Ejemplo 61C para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI) m/z
289 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
236D
El producto procedente del Ejemplo 236C y
2-metil-3-nitroanilina
se procesaron como en el Ejemplo 6A para proporcionar el compuesto
del título. MS (ESI-) m/z 423
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
236E
El producto procedente del Ejemplo 236D y
2,4-difluorobromuro de bencilo se procesaron según
se ha descrito en el Ejemplo 6B para proporcionar el compuesto del
título. MS (ESI+) m/z 573 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
236F
El producto procedente del Ejemplo 236E se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para proporcionar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
236G
El producto procedente del Ejemplo 236F y
glicolato de etilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
62A para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI+) m/z 597
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
236H
El producto procedente del Ejemplo 236G se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para proporcionar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
236I
El producto procedente del Ejemplo 236H se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para proporcionar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,10-7,40 (m, 5 H), 6,95 (m, 3 H), 6,77 (d, J = 8,5
Hz, 2 H), 6,65 (m, 3 H), 6,43 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H),
4,31 (s, 2 H), 4,13 (s, 2 H), 2,90 (s, 3 H),
2,50-2,80 (m, 2 H), 1,99 (s, 3 H), 1,21 (t, J= 7,5
Hz, 3 H); MS (ESI+) m/z 611 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
237
El producto procedente del Ejemplo 116B y
clorhidrato de 4-aminobutirato de etilo se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 68D para proporcionar
el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta
7,25 (m, 7 H), 7,15 (m, 3 H), 6,94 (d, 1 H), 6,89 (d, 2 H), 6,61
(dd, 1 H), 6,56 (dd, 1 H), 6,45 (t, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 5,77 (s, 1
H), 4,12 (q, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H), 3,28
(dd, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,35 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 2,05 (m, 2
H), 1,80 (m, 2 H), 1,24 (t, 3 H); MS (ESI+) m/z 688
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
238
Ejemplo
238A
4-Hexilresorcinol se procesó
según lo descrito en el Ejemplo 63A.
\newpage
Ejemplo
238B
El producto procedente del Ejemplo 238A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 63B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
238C
El producto procedente del Ejemplo 238B y
4-fluorobenzaldehído se procesaron como en el
Ejemplo 61C para proporcionar el compuesto del título. MS (DCI) m/z
289 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
238D
El producto procedente del Ejemplo 238C y
2-metil-3-nitroanilina
se procesaron como en el Ejemplo 6A para proporcionar el compuesto
del título. MS (ESI-) m/z 423
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
238E
El producto procedente del Ejemplo 238D y
2,4-difluorobromuro de bencilo se procesaron según
se ha descrito en el Ejemplo 6B para proporcionar el compuesto del
título. MS (ESI+) m/z 573 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
238F
El producto procedente del Ejemplo 238E se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para proporcionar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
238G
El producto procedente del Ejemplo 238F y
glicolato de etilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
62A para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI+) m/z 597
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
238H
El producto procedente del Ejemplo 238G se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para proporcionar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
238I
El producto procedente del Ejemplo 238H se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para proporcionar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,25
(m, 2 H), 7,17 (t, 1 H), 7,09 (d, 2 H), 7,03 (d, 2 H), 6,80 (d, 2
H), 6,75 (m, 3 H), 6,60 (dd, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 4,59 (s, 2 H),
4,23 (s, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,60 (t, 2 H), 2,08
(s, 3 H), 1,55 (m, 2 H), 1,30 (m, 6 H), 0,88 (t, 3 H); MS (ESI+)
m/z 667 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
239
El producto procedente del Ejemplo 116B y
clorhidrato de sarcosina se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 68D para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,25 (m, 7 H), 7,15 (m, 3 H), 6,95
(m, 1 H), 6,90 (d, 2 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,55 (dd, 1 H), 6,50 (m, 1
H), 6,32 (s, 1 H), 4,17 (q, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 4,05 (m, 2 H),
4,02 (s, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 2,57
(t, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,15 (m, 2 H), 1,26 (t, 3 H) ); MS (ESI+)
m/z 674 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
240
El producto procedente del Ejemplo 239 se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para proporcionar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,32
(d, 1 H), 7,25 (m, 9 H), 7,15 (m, 2 H), 6,86 (d, 2 H), 6,60 (m, 2
H), 6,26 (t, 1 H), 4,47 (br.s, 4 H), 4,05 (s, 2 H), 3,82 (t, 2 H),
3,07 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 2,57 (t, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 2,08
(s, 3 H); MS (ESI+) m/z 646 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
241
El producto procedente del Ejemplo 91G se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para proporcionar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,29
(d, 1 H), 7,20 (m, 3 H), 7,10 (m, 2 H), 6,91 (d, 1 H), 6,91 (d, 2
H), 6,75 (m, 2 H), 6,50 (m, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,23
(q, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 2,31 (s, 3
H), 1,25 (t, 3 H); MS (ESI+) m/z 645 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
242
Ejemplo
242A
El producto procedente del Ejemplo 88F (50 mg,
0,087 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (0,5 ml) se trató con
trifenilfosfina (46 mg, 0,174 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro
(0,1 ml), di-t-butilazodicarboxilato
(30 mg, 0,131 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (0,1 ml),
2-ciclopropiletanol (9,26 mg, 0,109 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (0,109 ml) a temperatura ambiente toda la
noche. Se añadieron
di-t-butilazodicarboxilato de (30
mg, 0,131 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (0,1 ml) y
2-ciclopropiletanol (9,26 mg, 0,109 mmoles) en
tetrahidrofurano anhidro (0,109 ml) y se continuó la reacción a
temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó con
sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
242B
El producto procedente del Ejemplo 242A se trató
con 2 hidróxido de sodio acuoso 2N: 1 tetrahidrofurano: 1 etanol (4
ml) a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se
acidificó con ácido clorhídrico 1N, se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se
filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,96 (s, 1
H), 7,66 (d, 2 H), 7,45 (m, 3 H), 7,28 (d, 4 H), 7,21 (m, 4 H),
7,01 (m, 3 H), 4,17 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 4,07 (t, 2 H), 2,92 (s,
3 H), 2,42 (s, 3 H), 1,63 (dd, 2 H), 0,83 (m, 1 H), 0,42 (m, 2 H),
0,11 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 569 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
243
El producto procedente del Ejemplo 88F y
ciclopentilmetanol se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
242A y B para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,96 (s, 1 H), 7,65 (d,
2 H), 7,45 (m, 3 H), 7,28 (d, 4 H), 7,20 (m, 4 H), 7,01 1 (m, 3 H),
4,17 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,89 (d, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,42
(s, 3 H), 2,29 (m, 1 H), 1,77 (m, 2 H), 1,47-1,68
(m, 4 H), 1,33 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 583
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
244
El producto procedente del Ejemplo 88F y
tetrahidro-2-furanmetanol se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 242A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1 H), 7,66 (d, 2
H), 7,45 (m, 3 H), 7,29 (d, 4 H), 7,22 (m, 4 H), 7,01 (m, 3 H), 4,17
(s, 2 H), 4,14 (m, 1 H), 4,09 (s, 2 H), 3,99 (m, 2 H), 3,77 (m, 2
H), 2,92 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 1,99 (m, 1 H), 1,85 (m, 2 H),
1,68 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 585
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
245
El producto procedente del Ejemplo 88F y
tetrahidro-3-furanmetanol se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 242A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,96 (s, 1 H), 7,66 (d, 2
H), 7,45 (m, 3 H), 7,29 (d, 4 H), 7,22 (m, 4 H), 7,01 (m, 3 H), 4,17
(s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,71-4,05 (m, 4 H), 3,64
(m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 2,66 (m, 1 H), 2,42 (s, 3
H), 2,01 (m, 1 H), 1,66 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 585
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
246
El producto procedente del Ejemplo 88F y
2-fenil etanol se procesaron según se ha descrito en
el Ejemplo 242A y B para proporcionar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,96 (s, 1
H), 7,65 (d, 2 H), 7,44 (m, 3 H), 7,30 (m, 8 H), 7,20 (m, 5 H),
7,01 (m, 3 H), 4,25 (t, 2 H), 4,16 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,04
(t, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 605
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
247
El producto procedente del Ejemplo 88F y alcohol
bencílico se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 242A y B
para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,96 (s, 1 H), 7,62 (d, 2
H), 7,45 (m, 5 H), 7,39 (m, 2 H), 7,31 (m, 7 H), 7,22 (m, 2 H), 7,01
(m, 3 H), 5,17 (s, 2 H), 4,17 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 2,92 (s, 3
H), 2,42 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 591 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
248
El producto procedente del Ejemplo 88F y
N-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 242A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,96 (s, 1 H), 7,66 (d, 2
H), 7,45 (m, 3 H), 7,28 (d, 4 H), 7,21 (m, 4 H), 7,01 (m, 3 H), 4,17
(s, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,55 (t, 2 H), 3,44 (t, 2
H), 2,92 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,20 (t, 2 H), 1,90 (m, 2 H); MS
(ESI+) m/z 612 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
249
El producto procedente del Ejemplo 88F y
4-metil-5-tiazoetanol
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 242A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,96 (s, 1 H), 8,82 (s, 1
H), 7,65 (d, 2 H), 7,45 (m, 3 H), 7,28 (d, 4 H), 7,21 (m, 4 H), 7,01
(m, 3 H), 4,20 (t, 2 H), 4,17 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,23 (t, 2
H), 2,92 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 626
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
250
Ejemplo
250A
4-Bromofenol se procesó según lo
descrito en el Ejemplo 88C para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
250B
El producto Ejemplo 88B se procesó según lo
descrito en el Ejemplo 88D usando el producto procedente del Ejemplo
250A en lugar de
1-(aliloxi)-3-bromobenceno para dar
el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
250C
El producto procedente del Ejemplo 250B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
250D
El producto procedente del Ejemplo 250C se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
250E
El producto procedente del Ejemplo 250D (50 mg,
0,087 mmoles),
(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol
(79,3 mg, 0,6 mmoles), azodicarboxilato de
di-terc-butilo (30 mg, 0,13 mmoles),
y trifenilfosfina (45 mg, 0,17 mmoles) se disolvieron en
tetrahidrofurano (2 ml) en un tubo de ensayo tapado y se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. Se añadió Acetato de etilo (2
ml) para diluir la mezcla de reacción. A continuación, la solución
orgánica diluida se lavó con agua (2 ml) y salmuera (2 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró a vacío, y se purificó mediante
HPLC para dar el compuesto protegido con etilenglicol. Se añadieron
al compuesto protegido con etilenglicol una disolución de NaOH 2N
(2 ml), tetrahidrofurano (1 ml), y alcohol etílico (1 ml). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente toda la noche. A continuación se
usó disolución de HCl 1N para ajustar el pH a 2-3.
Se usó acetato de etilo (4 ml) para extraer el producto. La
disolución de extracción se concentró a vacío y se purificó
mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,96 (s, 1 H),
7,70 (m, 2 H), 7,60 (m, 2 H), 7,44 (m, 2 H), 7,28 (m, 4 H), 7,21 (m,
1 H), 7,03 (m, 5 H), 4,17 (s, 2 H), 4,11 (m, 1 H), 4,10 (s, 2 H),
3,97 (dd, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,46 (d, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,42
(s, 3 H); MS (APCI+) m/z 575 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
251
Ejemplo
251A
El producto procedente del Ejemplo 233 (28,7 mg,
0,05 mmoles) en dimetilformamida anhidra (0,5 ml) se trató con
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
clorhidrato de (14 mg, 0,07 mmoles) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (10 mg, 0,07 mmoles) a
temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió a la reacción una
mezcla de clorhidrato de metil éster de glicina (12,6 mg, 0,1
mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,014 ml, 0,1
mmoles) en dimetilformamida anhidra (0,235 ml) y se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se
acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica se lavó con disolución saturada
acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó con sulfato de
sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del
título.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
251B
El producto procedente del Ejemplo 251 A se
trató con 2 hidróxido de sodio acuoso 2N : 1 tetrahidrofurano: 1
etanol (2 ml) a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de
reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N hasta pH
3-4, se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y el
filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC
para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,13-12,81
(br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,18 (t, 1 H),
7,14-7,34 (m, 7 H), 6,98 (m, 7 H), 6,82 (d, 2 H),
4,05 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,95 (t, 2 H), 3,74 (d, 2 H), 2,91
(s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,30 (t, 2 H), 1,93 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z
632 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
252
El producto procedente del Ejemplo 233 y
clorhidrato de etil éster de beta-alanina se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 251A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,91-12,41
(br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,22 (m, 7 H),
6,88-7,09 (m, 7 H), 6,82 (d, 2 H), 4,04 (s, 2 H),
4,00 (s, 2 H), 3,92 (t, 2 H), 3,24 (dd, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,38
(s, 3 H), 2,37 (t, 2 H), 2,21 (t, 2 H), 1,91 (m, 2 H); MS (ESI+)
m/z 646 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
253
El producto procedente del Ejemplo 233 y
4-aminobutirato de etilo clorhidrato de se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 251A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,75-12,25
(br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,83 (t, 1 H), 7,24 (m, 7 H), 6,98 (m, 7
H), 6,82 (d, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H),
3,05 (dd, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,20 (m, 4 H), 1,91
(m, 2 H), 1,62 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 660 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
254
El producto procedente del Ejemplo 233 y
clorhidrato de etil éster de N-metilglicina se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 251 A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,13-13,26
(br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,23 (m, 7 H), 6,99 (m, 7 H), 6,82 (d,
J= 8,7 Hz, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 3,96 (m, 5 H), 3,01
(s, 3 H), 3,01 (s, 2 H), 2,82 (s, 1 H), 2,50 (m, 1 H), 2,37 (m, 4
H), 1,92 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 646 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
255
El producto procedente del Ejemplo 233 y
clorhidrato de dimetil éster de ácido L-glutámico se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 251A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,33-12,71
(br.s, 1 H), 11,89-12,26 (br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H),
8,12 (d, 1 H), 7,23 (m, 7 H), 6,99 (m, 7 H), 6,82 (d, 2 H), 4,22
(m, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H), 2,91 (s, 3
H), 2,39 (s, 3 H), 2,28 (m, 4 H), 1,95 (m, 3 H), 1,77 (m, 1 H); MS
(ESI+) m/z 704 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
256
El producto procedente del [Ejemplo 233 y
clorhidrato de metil éster de L-valina se procesaron
según se ha descrito en el Ejemplo 251A y B para proporcionar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,18-12,73
(br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,23 (m, 7 H), 6,97 (m, 7
H), 6,82 (d, 2 H), 4,14 (m, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H),
3,94 (t, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,34 (m, 2 H), 2,03
(m, 1 H), 1,92 (m, 2 H), 0,87 (dd, 6 H); MS (ESI+) m/z 674
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
257
El producto procedente del Ejemplo 233 y
clorhidrato de metil éster del ácido
4-amino-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 251A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,89-12,33
(br.s, 1 H), 9,81 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,24 (m, 8 H), 6,98 (m,
7 H), 6,82 (d, 2 H), 6,65 (d, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H),
3,97 (t, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,91 (s, 3 H), 2,38 (m, 5 H), 1,99
(m, 2 H); MS (ESI+) m/z 697 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
258
Ejemplo
258A
El producto procedente del Ejemplo 233 y
clorhidrato de terc-butil éster de
O-terc-butil
L-serina se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 251 A para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
258B
El producto procedente del Ejemplo 258A se trató
con ácido trifluoroacético al 10% en diclorometano (2 ml) durante 5
horas a temperatura ambiente y se concentró en vacuo. El
residuo se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 12,04-12,95 (br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H),
8,00 (d, 1 H), 7,24 (m, 7 H), 6,88-7,09 (m, 7 H),
6,82 (d, 2 H), 4,29 (m, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,95
(t, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,32 (m, 2
H), 1,94 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 662 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
259
El producto procedente del Ejemplo 233 y
clorhidrato de terc-butil éster de
L-isoleucina se procesaron según se ha descrito en
el Ejemplo 251A y 258B para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
12,06-12,82 (br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,99 (d, 1
H), 7,23 (m, 7 H), 6,87-7,09 (m, 7 H), 6,82 (d, 2
H), 4,19 (dd, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,93 (m, 2 H),
2,91 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,33 (m, 2 H), 1,92 (m, 2 H), 1,76
(m, 1 H), 1,40 (m, 1 H), 1,18 (m, 1 H), 0,83 (m, 6 H); MS (ESI+)
m/z 688 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
260
El producto procedente del Ejemplo 233 y
clorhidrato de terc-butil éster de
L-glutamina se procesaron según se ha descrito en
el Ejemplo 251A y 258B para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
12,00-12,89 (br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,13 (d, 1
H), 7,24 (m, 8 H), 6,98 (m, 7 H), 6,82 (d, 2 H), 6,73 (s, 1 H),
4,16 (m, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,95 (m, 2 H), 2,91 (s,
3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,29 (t, 2 H), 2,12 (m, 2 H), 1,94 (m, 3 H),
1,74 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 703 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
261
El producto procedente del Ejemplo 234B y
glicina metil éster clorhidrato de se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 251A y B para proporcionar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
12,13-12,77 (br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,12 (t, 1
H), 7,24 (m, 7 H), 7,03 (t, 1 H), 6,94 (m, 6 H), 6,82 (d, 2 H),
4,04 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H), 3,73 (d, 2 H), 2,91 (s,
3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,19 (t, 2 H), 1,55-1,79 (m, 4
H); MS (ESI+) m/z 646 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
262
El producto procedente del Ejemplo 234B y
clorhidrato de etil éster de beta-alanina se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 251A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,84-12,51
(br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,85 (t, 1 H), 7,22 (m, 7 H), 7,03 (t,
J= 7,8 Hz, 1 H), 6,94 (m, 6 H), 6,82 (d, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 4,00
(s, 2 H), 3,92 (t, 2 H), 3,23 (dd, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3
H), 2,36 (t, 2 H), 2,11 (t, 2 H), 1,64 (m, 4 H); MS (ESI+) m/z 660
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
263
El producto procedente del Ejemplo 234B y
clorhidrato de 4-aminobutirato de etilo se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 251A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,33-12,51
(br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,79 (t, 1 H), 7,23 (m, 7 H), 7,03 (t, 1
H), 6,94 (m, 6 H), 6,82 (d, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H),
3,93 (t, 2 H), 3,04 (dd, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,21
(t, 2 H), 2,12 (t, 2 H), 1,63 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z 674
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
264
El producto procedente del Ejemplo 234B y
clorhidrato de etil éster de N-metilglicina se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 251A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,20-13,15
(br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,23 (m, 7 H), 7,03 (t, 1 H), 6,95 (m, 6
H), 6,82 (d, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H),
3,94 (m, 3 H), 3,01 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,81 (s, 1 H), 2,40
(m, 4 H), 2,27 (t, 1 H), 1,58-1,79 (m, 4 H); MS
(ESI+) m/z 660 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
265
El producto procedente del Ejemplo 234B y
clorhidrato de dimetil éster del ácido L-glutámico
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 251 A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,60-13,04
(br.s, 2 H), 8,94 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,23 (m, 7 H), 7,03 (t, 1
H), 6,95 (m, 6 H), 6,82 (d, 2 H), 4,21 (m, 1 H), 4,04 (s, 2 H),
4,00 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,28
(m, 2 H), 2,19 (t, 2 H), 1,96 (m, 1 H), 1,60-1,82
(m, 5 H); MS (ESI+) m/z 718 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
266
El producto procedente del Ejemplo 234B y
clorhidrato de metil éster de L-valina se procesaron
según se ha descrito en el Ejemplo 251A y B para proporcionar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,15-12,77
(br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,23 (m, 7 H), 7,03 (t, 1
H), 6,94 (m, 6 H), 6,82 (d, 2 H), 4,15 (dd, 1 H), 4,04 (s, 2 H),
4,00 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,23
(m, 2 H), 2,04 (m, 1 H), 1,67 (m, 4 H), 0,88 (dd, 6 H);
MS(ESI+) m/z 688 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
267
El producto procedente del Ejemplo 234B y
clorhidrato de metil éster de L-prolina se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 251A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,95-13,15
(br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,23 (m, 7 H), 7,03 (t, 1 H), 6,95 (m, 6
H), 6,82 (d, 2 H), 4,21 (dd, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H),
3,93 (m, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,34
(t, 2 H), 1,99-2,27 (m, 2 H), 1,87 (m, 2 H), 1,68
(m, 4 H; MS (ESI+) m/z 686 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
268
El producto procedente del Ejemplo 234B y
bromhidrato de
alfa-amino-gamma-butirolactona
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 251A para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,94 (s, 1 H), 8,33 (d, 1
H), 7,23 (m, 7 H), 7,03 (t, 1 H), 6,94 (m, 6 H), 6,82 (d, 2 H), 4,53
(dd, 1 H), 4,34 (t, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 4,00 (s, 2
H), 3,94 (t, 2 H), 3,44 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H),
2,16 (m, 3 H), 1,55-1,78 (m, 4 H); MS (ESI+) m/z 672
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
269
El producto procedente del Ejemplo 234B y
clorhidrato de terc-butil éster de
O-terc-butil
L-serina se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 251A y 258B para proporcionar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
11,98-13,00 (br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,93 (d, 1
H), 7,23 (m, 7 H), 7,03 (t, 1 H), 6,94 (m, 6 H), 6,82 (d, 2 H),
4,27 (m, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H), 3,65 (m,
2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,22 (m, 2 H), 1,66 (m, 4 H);
MS (ESI+) m/z 676 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
270
El producto procedente del Ejemplo 234B y
clorhidrato de terc-butil éster de
L-isoleucina se procesaron según se ha descrito en
el Ejemplo 251A y 258B para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
12,09-12,71 (br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,93 (d, 1
H), 7,23 (m, 7 H), 7,03 (t, 1 H), 6,94 (m, 6 H), 6,82 (d, 2 H),
4,19 (dd, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H), 2,91
(s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 2,21 (m, 2 H), 1,59-1,80
(m, 5 H), 1,39 (m, 1 H), 1,20 (m, 1 H), 0,84 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z
702 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
271
El producto procedente del Ejemplo 95C y
clorhidrato de 4-aminobutirato de etilo se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 251A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,69-12,36
(br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,09 (t, 1 H), 7,23 (m, 7 H), 7,03 (t, 1
H), 6,96 (m, 6 H), 6,83 (d, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 4,05 (s, 2 H),
4,00 (s, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,20
(t, 2 H), 1,66 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 632 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
272
El producto procedente del Ejemplo 95C y
clorhidrato de etil éster de N-metilglicina se
procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 251A y B para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,40-13,15
(br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,23 (m, 7 H), 7,03 (t, 1 H), 6,93 (m, 6
H), 6,82 (dd, 2 H), 4,84 (s, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 4,17 (s, 1 H),
4,05 (s, 2 H), 4,00 (m, 3 H), 3,04 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,85
(s, 1 H), 2,39 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 618 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
273
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
274
El producto procedente del Ejemplo 95C y
bromhidrato de
alfa-amino-gamma-butirolactona
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 251 A para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,94 (s, 1 H), 8,62 (d, 1
H), 7,23 (m, 7 H), 7,00 (m, 7 H), 6,84 (d, 2 H), 4,69 (dd, 1 H),
4,52 (d, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 4,23 (dd, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 4,00
(s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (m, 4 H), 2,27 (m, 1 H); MS (ESI+)
m/z 630 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
275
El producto procedente del Ejemplo 95C y
clorhidrato de terc-butil éster de
O-terc-butil
L-serina se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 251 A y 258B para proporcionar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
12,26-13,13 (br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,01 1 (d, 1
H), 7,23 (m, 7 H), 7,00 (m, 7 H), 6,84 (d, 2 H), 4,54 (s, 2 H),
4,36 (m, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 3,78 (m, 1 H), 3,68 (m,
1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 634
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
276
El producto procedente del Ejemplo 95C y
clorhidrato de terc-butil éster de
L-aspargina de se procesaron según se ha descrito
en el Ejemplo 251A y 258B para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
12,18-13,09 (br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,28 (d, 1
H), 7,39 (s, 1 H), 7,23 (m, 7 H), 7,03 (t, 1 H), 6,94 (m, 6 H),
6,91 (s, 1 H), 6,84 (d, 2 H), 4,60 (dd, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 4,05
(s, 2 H), 4,00 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,60 (_{D2} H), 2,39 (s,
3 H); MS (ESI+) m/z 661 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
277
El producto procedente del Ejemplo 95C y
carbazato de terc-butilo se procesaron según se ha
descrito en el Ejemplo 251A y 258B para proporcionar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,94 (s, 1H), 7,22 (m, 7 H), 6,99 (m, 7 H), 6,83 (d, 2 H),
4,64 (m, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39
(s, 3 H); MS (ESI+) m/z 561 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
278
Ejemplo
278A
El producto procedente del Ejemplo 61 F (88 mg,
0,2 mmoles),
(S)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona
(58 mg, 0,5 mmoles), azodicarboxilato de
di-terc-butilo (69 mg, 0,3 mmoles),
y trifenilfosfina (77 mg, 0,3 mmoles) se disolvieron en
tetrahidrofurano (1,5 ml) en un tubo de ensayo tapado y se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. Se añadió acetato de etilo (2
ml) para diluir la mezcla de reacción. A continuación la solución
orgánica diluida se lavó con agua (2 ml) y disolución saturada de
cloruro de sodio (2 ml), se secó a vacío, y se purificó mediante
HPLC para dar el intermedio puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
278B
Al el producto procedente del Ejemplo 278A en un
tubo de ensayo tapado se le añadió hierro en polvo (78,4 mg 1,4
moles), NH_{4}Cl (7,5 mg 1,4 moles), alcohol etílico (3 ml) y agua
(1 ml). La mezcla de reacción se agitó violentamente a 80ºC toda la
noche. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a un extracto del producto.
A continuación, filtró se la mezcla de reacción. La capa de
CH_{2}Cl_{2} se separó y se secó a vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
278C
El producto seco procedente del Ejemplo 278B se
disolvió en piridina anhidra (3 ml) a 0ºC durante 30 minutos. A
continuación, se inyectó cloruro de metanosulfonilo (50 \mul, 6
mmoles). La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura
ambiente durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se
secó a vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se filtró y
se secó a vacío. El residuo final se purificó mediante HPLC para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1 H), 7,76 (s, 1
H), 7,27 (m, 7 H), 7,20 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 6,95 (m, 4 H), 6,71
(m, 1 H), 6,53 (m, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,92 (m, 1
H), 3,82 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H),
2,04-2,29 (m, 3 H), 1,80 (m, 1 H); MS(APCI+)
m/z 586 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
279
Ejemplo
279A
El producto procedente del Ejemplo 116 (57 mg,
0,10 mmoles), clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-1-etilcarbodiimida
(27 mg, 0,14 mmoles), e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (19 mg, 0,14 mmoles) se
disolvieron en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y se
dejó reposar durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió
nipecotato de etilo (31 mg, 0,20 mmoles) y
N,N-diisopropiletilamina (35 ml, 0,20 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (0,5 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. A
continuación, la mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico 1N (3 ml) y se extrajo con diclorometano (3 ml). La capa
orgánica se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} (3 ml) y
salmuera (3 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El
producto bruto se purificó usando HPLC para proporcionar el
compuesto éster.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
279B
El producto procedente del Ejemplo 279A se trató
con disolución acuosa de NaOH 2N (1 ml), alcohol etílico (0,5 ml) y
tetrahidrofurano (0,5 l) a temperatura ambiente toda la noche. Se
añadió ácido clorhídrico 1N gota a gota a la mezcla de reacción
hasta pH=2-3. Se usó acetato de etilo (3 ml) para
extraer el producto. La capa orgánica se separó, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se concentró a vacío, y se purificó mediante
HPLC para proporcionar el compuesto del título, RMN ^{1}H (500
MHz, DMSO-d_{6}) \delta
12,03-12,70 (br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,24 (m, 8
H), 7,04 (m, 1 H), 6,94 (m, 4 H), 6,69 (m, 1 H), 6,49 (m, 2 H), 4,06
(s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,94 (t, J= 6,4 Hz, 2 H), 3,82 (m, 1 H),
3,72 (m, 1 H), 3,31 (dd, J = 13,6, 9,2 Hz, 1 H), 2,98 (t, J = 11,1
Hz, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,38 (m, 5 H), 2,24 (m, 1 H), 1,90 (m, 3
H), 1,65 (m, 1 H), 1,52 (m, 1 H), 1,34 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z
686,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
280
El producto procedente del Ejemplo 116B (57 mg,
0,10 mmoles) e isonipecotato de etilo (31 mg, 0,20 mmoles) se
procesaron como en el Ejemplo 279A y B para proporcionar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6} \delta 12,05-12,35
(br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,23 (m, 8 H), 7,03 (m, 1 H), 6,94 (m, 4
H), 6,69 (dd, 1 H), 6,49 (m, 2 H), 4,20 (d, 1 H), 4,06 (s, 2 H),
4,03 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H), 3,77 (d, 1 H), 3,05 (t, 1 H), 2,91
(s, 3 H), 2,70 (t, 1 H), 2,47 (m, 1 H), 2,43 (m, 2 H), 2,39 (s, 3
H), 1,90 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 1,45 (m, 1 H), 1,34 (m, 1 H); MS
(APCI+) m/z 686,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
281
El producto procedente del Ejemplo 116B (57 mg,
0,10 mmoles) y pipecolinato de etilo (31 mg, 0,20 mmoles) se
procesaron como en el Ejemplo 279A y B para proporcionar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,29-13,30
(br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,24 (m, 8 H), 7,04 (m, 1 H), 6,95 (m, 4
H), 6,69 (m, 1 H), 6,49 (m, 2 H), 5,07 (d, 1 H), 4,06 (s, 2 H),
4,03 (s, 2 H), 3,94 (m, 2 H), 3,77 (d, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 2,91
(s, 3 H), 2,49 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,12 (m, 1 H), 1,90 (m, 2
H), 1,62 (m, 2 H), 1,49 (m, 1 H), 1,35 (m, 1 H), 1,21 (m, 1 H); MS
(APCI+) m/z 685,9 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
282
El producto procedente del Ejemplo 116B (57 mg,
0,10 mmoles) y clorhidrato de
H-PRO-OME (33 mg, 0,20 mmoles) se
procesaron como en el Ejemplo 279A y B para proporcionar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,66-13,20
(br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,24 (m, 8 H), 7,04 (m, 1 H), 6,95 (m, 4
H), 6,69 (m, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 4,46 (m, 0 H), 4,22 (m, 1 H),
4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,93 (m, 2 H), 3,50 (m, 2 H), 2,91
(s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,39 (m, 2 H), 1,98-2,25
(m, 2 H), 1,76-1,97 (m, 4 H); MS (APCI+) m/z
672,5
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
283
El producto procedente del Ejemplo 61F (88 mg,
0,2 mmoles) y
3-metil-3-oxetanometanol
(51 mg, 0,5 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo
278A-C para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,95
(s, 1 H), 7,23 (m, 8 H), 7,04 (m, 1 H), 6,94 (m, 4 H), 6,72 (m, 1
H), 6,53 (m, 2 H), 4,45 (d, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,06 (s, 2 H),
4,03 (s, 2 H), 4,01 (s, 1 H), 3,78 (dd, 1 H), 3,64 (dd, 1 H), 3,38
(d, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 1,33 (s, 2 H), 0,99 (s, 1
H); MS (APCI+) m/z 573 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
284
Ejemplo
284A
El producto procedente del Ejemplo 61F (88 mg,
0,2 mmoles) y
2-hidroximetil-1-ciclopropanocarboxilato
de etilo (51 mg, 0,5 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo
278A-C para proporcionar el compuesto éster.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
284B
Al producto procedente del Ejemplo 284A se
añadió ácido clorhídrico 2N (1 ml), tetrahidrofurano (0,5 ml) y
agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
toda la noche. Se añadió agua (2 ml). La disolución se neutralizó
con ácido clorhídrico 1N hasta pH=2 - 3. El
producto se extrajo con acetato de etilo (2 ml), se secó a vacío, y
se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
12,01-12,29 (br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,23 (m, 8
H), 7,03 (m, 1 H), 6,94 (m, 4 H), 6,69 (m, 1 H), 6,50 (m, 2 H),
4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,94 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 2,91
(s, 3H), 2,40 (s, 3 H), 1,67 (m, 1 H), 1,57 (m, 1 H), 1,05 (m, 1 H),
0,92 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 587,1 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
285
Ejemplo
285A
El producto procedente del Ejemplo 61F (88 mg,
0,2 mmoles) y
(S)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol
(66 mg, 0,5 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo
278A-C para proporcionar el compuesto del
título.
\newpage
Ejemplo
285B
El producto procedente del Ejemplo 285A se trató
con ácido tetrafluoroacético (0,20 ml) y diclorometano (1,8 L). La
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente,
a continuación, se secó a vacío, y se purificó mediante HPLC para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1 H), 7,23 (m, 8
H), 7,04 (m, 1 H), 6,94 (m, 4 H), 6,69 (m, 1 H), 6,49 (m, 2 H), 4,06
(s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,75 (m, 1
H), 3,41 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z
563,2
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
286
El producto procedente del Ejemplo 61F (88 mg,
0,2 mmoles) y 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de
etilo (86 mg, 0,5 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo 278
A-C y 284B para dar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
11,88-12,20 (m, 1H), 8,95 (s, 1 H), 7,23 (m, 8 H),
7,03 (m, 1 H), 6,94 (m, 4 H), 6,69 (m, 1 H), 6,52 (m, 1 H), 6,46
(m, 1 H), 4,20-4,52 (m, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03
(s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,17-2,38
(m, 1 H), 1,85-2,06 (m, 3 H),
1,57-1,83 (m, 2 H), 1,29-1,55 (m, 3
H); MS (APCI+) m/z 615,1
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
287
El producto procedente del Ejemplo 61F (88 mg,
0,2 mmoles) y
tetrahidro-2H-piran-4-ol
(51 mg, 0,5 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo
278A-C para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,95
(s, 1 H), 7,24 (m, 8 H), 7,04 (m, 1 H), 6,95 (m, 4 H), 6,73 (dd, 1
H), 6,56 (m, 1 H), 6,48 (dd, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 4,06 (s, 2 H),
4,03 (s, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s,
3 H), 1,92 (m, 2 H), 1,55 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 573,7
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
288
El producto procedente del Ejemplo 61F (88 mg,
0,2 mmoles) y 3-hidroxitetrahidrofurano (44 mg, 0,5
mmoles) se procesaron como en el Ejemplo 278A-C
para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500
MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1 H), 7,24 (m, 8 H), 6,99 (m, 5 H), 6,67 (m, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 4,97 (m, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,79 (m, 4 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,17 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 559,6
(M+H)^{+}.
DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1 H), 7,24 (m, 8 H), 6,99 (m, 5 H), 6,67 (m, 1 H), 6,50 (m, 2 H), 4,97 (m, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,79 (m, 4 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,17 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 559,6
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
289
El producto procedente del Ejemplo 61F (88 mg,
0,2 mmoles) y
(S)-(-)-2-hidroximetil-1-metilpirrolidina
(58 mg, 0,5 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo
278A-C para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,95
(s, 1 H), 7,25 (m, 8 H), 7,04 (t, 1 H), 6,95 (m, 4 H), 6,79 (d, 1
H), 6,64 (dd, 1 H), 6,58 (dd, 1 H), 4,31 (dd, 1 H), 4,16 (dd, 2 H),
4,06 (s, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 2,93 (d, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,77
(d, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 1,86 (m, 2 H); MS (APCI+)
m/z 586 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
290
El producto procedente del Ejemplo 61F (88 mg,
0,2 mmoles) y piridina-3-metanol (55
mg, 0,5 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo
278A-C para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,95
(s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,71 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 7,73 (dd, 1
H), 7,28 (m, 7 H), 7,20 (m, 1 H), 7,03 (m, 1 H), 6,94 (m, 4 H),
6,81 (dd, 1 H), 6,66 (t, 1 H), 6,55 (dd, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 4,07
(s, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H); MS (APCI+)
m/z 580 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
291
El producto procedente del Ejemplo 61F (88 mg,
0,2 mmoles) y
1-metil-3-pirrolidinol
(51 mg, 0,5 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo
278A-C y 285B para dar el compuesto del título se
procesó como en el Ejemplo 278A-C y 285B para dar
el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,96 (s, 1 H), 7,28 (m, 7
H), 7,20 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 6,95 (m, 4 H), 6,75 (m, 1 H), 6,58
(m, 2 H), 4,23 (m, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 4,03 (m, 1
H), 3,89 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,10
(m, 1 H), 1,92 (m, 2 H), 1,70 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 572
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
292
El producto procedente del Ejemplo 61F (88 mg,
0,2 mmoles) y
1-metil-3-pirrolidinol
(51 mg, 0,5 mol) se procesaron como en el Ejemplo
278A-C para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,95
(s, 1 H), 7,29 (m, 7 H), 7,20 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 6,95 (m, 4
H), 6,72 (m, 1 H), 6,56 (m, 2 H), 5,12 (m, 1 H), 4,06 (s, 2 H),
4,04 (s, 2 H), 3,33 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 2,92 (s,
3 H), 2,85 (m, 3 H), 2,57 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,24 (m, 1 H),
2,03 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 572,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
293
El producto procedente del Ejemplo 6A y
2-fluoro-4-cloro-1-(bromometil)
benceno se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
6B-D para proporcionar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1
H), 7,25 (m, 8 H), 7,04 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 4,08
(s, 4 H), 2,89 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z 433
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
294
El producto procedente del Ejemplo 116B (57 mg,
0,10 mmoles) y H-GLU(OME)-OME
clorhidrato de (42 mg, 0,20 mmoles) se procesaron como en el
Ejemplo 279 A y B para proporcionar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
12,32-12,71 (br.s, 1 H), 11,89-12,32
(br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,24 (m, 8 H), 7,04 (m,
1 H), 6,95 (m, 4 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,49 (m, 2 H), 4,20 (m, 1 H),
4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,93 (t, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40
(s, 3 H), 2,26 (m, 4 H), 1,93 (m, 3 H), 1,75 (m, 1 H); MS (APCI+)
m/z 703,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
295
El producto procedente del Ejemplo 116B (57 mg,
0,10 mmoles) y bromhidrato de
\alpha-amino-\gamma-butirolactona
(36 mg, 0,20 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo 279A para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1 H), 8,36 (d, 1 H),
7,23 (m, 8 H), 7,04 (m, 1 H), 6,94 (m, 4 H), 6,69 (dd, 1 H), 6,50
(m, 2 H), 4,53 (d, 1 H), 4,33 (d, 1 H), 4,19 (ddd, 1 H), 4,06 (s, 2
H), 4,03 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H),
2,35 (m, 1 H), 2,27 (m, 2 H), 2,13 (m, 1 H), 1,91 (m, 2 H); MS
(APCI+) m/z 702,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
296
El producto procedente del Ejemplo 116B (57 mg,
0,10 mmoles) y clorhidrato de metil éster de
L-leucina (36 mg, 0,20 mmoles) se procesaron como
en el Ejemplo 279A y B para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
12,22-12,61 (br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,06 (d, 1
H), 7,24 (m, 8 H), 7,03 (m, 1 H), 6,94 (m, 4 H), 6,67 (dd, 1 H),
6,49 (m, 2 H), 4,22 (m, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,91
(m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,26 (m, 2 H), 1,90 (m, 2
H), 1,60 (m, 1 H), 1,47 (m, 2 H), 0,85 (d, 3 H), 0,81 (d, 3 H); MS
(APCI+) m/z 688,7 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
297
El producto procedente del Ejemplo 116B (57 mg,
0,10 mmoles) y clorhidrato de
H-ASP(OME)-OME (36 mg, 0,20
mmoles) se procesaron como en el Ejemplo 279A y B para proporcionar
el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,68-13,28
(br.s, 2 H), 8,95 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 7,24 (m, 8 H), 7,04 (m,
1 H), 6,95 (m, 4 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,49 (m, 2 H), 4,53 (m, 1 H),
4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,92 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,68
(m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,24 (m, 2 H), 1,89 (m, 2
H); MS-(APCI+) m/z 690,7
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
298
El producto procedente del Ejemplo 116B (57 mg,
0,10 mmoles) y clorhidrato de metil éster de
L-valina (34 mg, 0,20 mmoles) se procesaron como en
el Ejemplo 279A y B para proporcionar el compuesto del título. RMN
^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
12,03-12,85 (br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,96 (d, 1
H), 7,23 (m, 8 H), 7,04 (m, 1 H), 6,94 (m, 4 H), 6,68 (dd, 1 H),
6,49 (m, 2 H), 4,14 (dd, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,92
(t, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,31 (m, 2 H), 2,02 (m, 1
H), 1,90 (m, 2 H), 0,86 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H); MS (APCI+) m/z
674,7
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
299
El producto procedente del Ejemplo 91 (62 mg,
0,1 mmoles) en dimetilformamida anhidra (1,0 ml) se trató con
clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(27 mg, 0,14 mmoles) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (19 mg, 0,14 mmoles) a
temperatura ambiente durante 15 minutos. Una mezcla de
isonipecotamida (24,4 mg, 0,21 mmoles) y
N,N-diisopropiletilamina (0,056 ml, 0,4 mmoles) en
dimetilformamida anhidra (0,2 ml) se añadió a la reacción y agitar
a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se
acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo con
diclorometano. La capa orgánica se lavó con disolución saturada
acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó con sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,94
(s, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,26 (m, 4 H), 7,09 (m, 2 H), 6,96 (m, 5
H), 6,78 (d, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,45 (dd, 1 H), 4,92 (m, 2 H),
4,23 (d, 1 H), 4,07 (d, 4 H), 3,79 (d, 1 H), 3,00 (t, 1 H), 2,90 (s,
3 H), 2,64 (m, 1 H), 2,32 (m, 4 H), 1,71 (m, 2 H), 1,51 (m, 1 H),
1,33 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 727 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
300
El producto procedente del Ejemplo 91 y
1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo 299 para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,94 (s, 1 H), 7,92 (t, 1
H), 7,40 (d, 1 H), 7,26 (m, 3 H), 7,09 (m, 2 H), 6,96 (m, 5 H), 6,74
(d, 1 H), 6,51 (dd, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,07 (d, 4 H), 3,27 (m, 2
H), 3,13 (t, 2 H), 3,07 (dd, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H),
2,18 (t, 2 H), 1,88 (m, 2 H), 1,56 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 741
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
301
El producto procedente del Ejemplo 91 y
5-(aminometil)tiazol se procesaron según se ha descrito en el
Ejemplo 299 para proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,02 (s, 1 H),
8,95 (s, 1 H), 8,47 (t, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 7,27 (m, 3 H), 7,09 (m,
2 H), 6,96 (m, 5 H), 6,79 (d, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 4,66 (s, 2 H),
4,46 (d, 2 H), 4,07 (d, 4 H), 2,90 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H); MS
(ESI+) m/z 713 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
302
El producto procedente del Ejemplo 91 y
N-(3-aminopropil)morfolina se procesaron
según se ha descrito en el Ejemplo 299 para proporcionar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (s, 1 H), 8,08 (t, 1
H), 7,41 (d, 1 H), 7,26 (m, 3 H), 7,10 (m, 2 H), 6,96 (m, 5 H), 6,79
(d, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,07 (d, 4 H), 3,96 (d, 2
H), 3,61 (m, 2 H), 3,39 (d, 2 H), 3,20 (dd, 2 H), 3,05 (m, 4 H),
2,90 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,82 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 743
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
303
Ejemplo
303A
El producto procedente del Ejemplo 116 (57 mg,
0,10 mmoles) y clorhidrato del éster de terc-butilo
de
O-terc-butil-L-serina
(60 mg, 0,20 mmoles) se procesaron como en el Ejemplo 279A para
proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
303B
El producto procedente del Ejemplo 303A se trató
con ácido trifluoroacético (0,2 mL) y diclorometano (1,8 mL) a
temperatura ambiente durante 4 horas con agitación. Se añadió
disolución saturada de NaHCO_{3} (2 mL) para neutralizar la
mezcla de reacción, se usó ácido clorhídrico 1N para ajustar el
valor del pH a 2\sim3. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se concentró a vacío, y se purificó mediante HPLC para
proporcionar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,94-12,89
(br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,24 (m, 8 H), 7,03 (m,
1 H), 6,94 (m, 4 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,49 (m, 2 H), 4,27 (m, 1 H),
4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,94 (t, 2 H), 3,67 (dd, 1 H), 3,61
(dd, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,30 (t, 2 H), 1,90 (m, 2
H); MS (APCI+) m/z 662,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
304
El producto procedente del Ejemplo 116 (57 mg,
0,10 mmoles) y clorhidrato de terc-butil éster de
L-glutamina (26 mg, 0,20 mmoles) se procesaron como
en el Ejemplo 303A y B para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
12,07-12,91 (br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,11 (d, 1
H), 7,23 (m, 9 H), 7,05 (m, 1 H), 6,95 (m, 4 H), 6,71 (m, 2 H),
6,49 (m, 2 H), 4,15 (m, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2 H), 3,93
(t, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,27 (t, 2 H), 2,11 (t, 2
H), 1,92 (m, 1 H), 1,90 (t, 2 H), 1,73 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z
703,7
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
305
Ejemplo
305A
[1
bis(tetrafluoroborato)-(Clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano]
(SELECTFLUOR) (1,61 g., 4,54 mmoles) en acetonitrilo anhidro (50
ml) se trató con resorcinol (0,500 g., 4,54 mmoles) y se calentó a
100ºC toda la noche. La reacción se diluyó con dietil éter, se lavó
con H_{2}O (2X), NaHCO_{3} saturado (2X), salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el filtrado se concentró bajo
presión reducida. MS (DCI) m/z 129 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
305B
El producto procedente del Ejemplo 305A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 63A. MS (DCI) m/z 300
(M+NH_{4})^{+}.
\newpage
Ejemplo
305C
El producto procedente del Ejemplo 305B se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 63B. MS (DCI) m/z 168
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
305D
El producto procedente del Ejemplo 305C y
4-fluorobenzaldehído se procesaron como en Ejemplo
61C para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
305E
El producto procedente del Ejemplo 305D y
2-metil-3-nitroanilina
se procesaron en Ejemplo 6A para dar el compuesto del título. MS
(ESI-) m/z 407 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
305F
El producto procedente del Ejemplo 305E y
2,4-difluorobromuro de bencilo se procesaron según
se ha descrito en el Ejemplo 6B para dar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 535 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
305G
El producto procedente del Ejemplo 305F se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
305H
El producto procedente del Ejemplo 305G y
glicolato de etilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
62A para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
305I
El producto procedente del Ejemplo 305H se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
305J
El producto procedente del Ejemplo 305I se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO)_{2} \delta 8,95
(s, 1 H), 7,26 (d, 2 H), 7,21 (m, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 7,05 (d, 1
H), 7,00 (d, 1 H), 6,95 (m, 2 H), 6,88 (d, 2 H), 6,82 (m, 1 H), 6,48
(m, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 2,90 (s, 3
H), 2,33 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 601 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
306
Ejemplo
306A
El producto procedente del Ejemplo 91D se
procesó como en Ejemplos 33A y 62A para dar el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
306B
El producto procedente del Ejemplo 306A (86 mg,
0,18 mmoles) en dimetilformamida anhidro (1 ml) se trató con base
de Hunig (0,107 ml, 0,5 mmoles) y
1-(bromometil)-2-fluorobenceno
(0,198 ml, 0,9 mmoles) en dimetilformamida anhidra (1 ml) y se
calentó a 90ºC durante 72 horas. La reacción se diluyó con éter, se
lavó con NH_{4}Cl saturado, agua, salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el filtrado se concentró bajo
presión reducida. Se purificó el residuo usando un gradiente de
acetato de etilo y hexano en una columna de gel de sílice de 10 g
para dar el compuesto del
título.
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
306C
El producto procedente del Ejemplo 306B en
etanol (1,2 ml) y H_{2}O (0,6 mL) se trató con hierro en polvo
(100 mg, 1,8 mmoles) y NH_{4}Cl (10 mg, 0,18 mmoles) a 80ºC toda
la noche. La mezcla de reacción se filtró, el residuo se lavó con
metanol y diclorometano, el filtrado se concentró a vacío para dar
el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
306D
El producto procedente del Ejemplo 306C en
piridina anhidra (1,5 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con cloruro de
metanosulfonilo (0,042 ml, 0,54 mmoles) a 0ºC durante 1 hora, a
continuación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se concentró a vacío, el residuo se disolvió en
diclorometano, se filtró y el filtrado se concentró a vacío para
dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
306E
El producto procedente del Ejemplo 306D se trató
con NaOH acuoso 2M (2 ml), tetrahidrofurano (1 ml) y etanol (1 ml)
a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se acidificó con
ácido clorhídrico acuoso 1M a pH 3-4, se extrajo
con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el
filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC
para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm
12,76-13,43 (br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,38 (d, 1
H), 7,26 (m, 4 H), 7,07 (m, 3 H), 6,95 (m, 4 H), 6,77 (d, 1 H),
6,47 (dd, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,11 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 2,90
(s, 3 H), 2,35 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 599 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
307
El producto procedente del Ejemplo 306A y
1-bromo-2-(bromometil)benceno
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
306B-E para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,93 (s, 1 H),
7,55 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,28 (m, 3 H), 7,15 (m,
1 H), 7,15 (br.s, 1 H), 7,07 (t, 1 H), 7,00 (t, 2 H), 6,93 (d, 2
H), 6,76 (d, 1 H), 6,46 (dd, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,17 (s, 2 H),
4,11 (s, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 681
(M+22).
\newpage
Ejemplo
308
El producto procedente del Ejemplo 306A y
1-bromo-4-(bromometil)benceno
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
306B-E para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm
12,84-13,29 (br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,45 (d, 2
H), 7,38 (d, 1 H), 7,26 (d, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,20 (d, 2 H), 7,04 (t,
1 H), 6,95 (m, 4 H), 6,76 (d, 1 H), 6,48 (dd, 1 H), 4,78 (s, 2 H),
4,03 (d, 4 H), 2,92 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 661
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
309
El producto procedente del Ejemplo 306A y
2,4-dicloro-1-(yodometil)benceno
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
306B-E para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm
12,78-13,45 (br.s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,52 (d, 1
H), 7,38 (d, 2 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,26 (d, 2 H), 7,07 (t, 1 H),
7,00 (d, 2 H), 6,93 (d, 2 H), 6,76 (d, 1 H), 6,46 (dd, 1 H), 4,78
(s, 2 H), 4,16 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,30 (s, 3
H); MS (ESI+) m/z 651 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
310
El producto procedente del Ejemplo 306A y
2-fluoro-4-cloro-1-(bromometil)benceno
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
306B-E para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm
12,86-13,21 (br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,38 (d, 1
H), 7,28 (m, 4 H), 7,17 (d, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 6,96 (m, 4 H),
6,77 (d, 1 H), 6,47 (dd, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,07 (d, 4 H), 2,90
(s, 3 H), 2,33 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 633 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
311
El producto procedente del Ejemplo 306A y
2-cloro-4-fluoro-1-(bromometil)benceno
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
306B-E para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm
12,86-13,32 (br.s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 7,39 (m, 2
H), 7,34 (dd, 1 H), 7,26 (d, 2 H), 7,11 (t, 1 H), 7,07 (d, 1 H),
7,01 (t, 2 H), 6,93 (d, 2 H), 6,76 (d, 1 H), 6,46 (dd, 1 H), 4,78
(s, 2 H), 4,15 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,30 (s, 3
H); MS (ESI+) m/z 633 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
312
El producto procedente del Ejemplo 306A y
2-bromo-4-cloro-1-(bromometil)benceno
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
306B-E para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm
12,84-13,32 (br.s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 7,67 (s, 1
H), 7,38 (m, 3 H), 7,24 (d, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 7,00 (d, 2 H),
6,92 (d, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 6,46 (dd, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,15
(s, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H); MS (ESI+)
m/z 695
(M+H).
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
313
El producto procedente del Ejemplo 306A y
3,4-difluoro-1-(bromometil)benceno
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
306B-E para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm
12,91-13,25 (br.s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 7,38 (d, 1
H), 7,27 (m, 4 H), 7,08 (m, 2 H), 6,95 (m, 4 H), 6,76 (d, 1 H), 6,47
(dd, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,05 (d, 4 H), 2,92 (s, 3 H), 2,38 (s, 3
H); MS (ESI-) m/z 695 (M+79).
\newpage
Ejemplo
314
El producto procedente del Ejemplo 306A y
4-(bromometil)benzofenona se procesaron según se ha descrito
en el Ejemplo 306B-E para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 12,76-13,43 (br.s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 7,67
(m, 5 H), 7,55 (t, 2 H), 7,46 (d, 2 H), 7,38 (d, 1 H), 7,29 (d, 2
H), 7,06 (t, 1 H), 7,00 (t, 2 H), 6,94 (d, 2 H), 6,76 (d, 1 H),
6,48 (dd, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 2,92
(s, 3 H), 2,41 (s, 3 H); MS (ESI-) m/z 685 (M+79).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
315
El producto procedente del Ejemplo 306A y
2-fluoro-4-bromo-1-(bromometil)benceno
se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
306B-E para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm
12,67-13,36 (br.s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,43 (dd, 1
H), 7,39 (d, 1 H), 7,29 (t, 3 H), 7,18 (t, 1 H), 7,06 (t, 1 H),
7,00 (d, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,93 (d, 2 H), 6,76 (d, 1 H), 6,47
(dd, 1 H), 4,78 (s, 2 H), 4,07 (d, 4 H), 2,90 (s, 3 H), 2,33 (s, 3
H); MS (ESI-) m/z 679 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
316
El producto procedente del Ejemplo 91I se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 104B para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,97 (s, 1 H), 8,18 (t, 1 H), 7,40 (d, 1 H),
6,90-7,33 (m, 11 H), 6,82 (d, 1 H), 6,49 (dd, 1 H),
4,62 (s, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 3,83 (d, 2 H), 2,90
(s, 3 H), 2,33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 674 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
317
El producto procedente del Ejemplo 91I y
clorhidrato de etil éster de \beta-alanina se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 104B para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,97 (s, 1 H), 7,94 (t, 1 H), 7,40 (d, 1 H),
6,87-7,35 (m, 10 H), 6,76 (d, 1 H), 6,50 (dd, 1 H),
4,56 (s, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 3,32 (q, 2 H), 2,90
(s, 3 H), 2,39 (t, 3 H), 2,33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 688
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
318
El producto procedente del Ejemplo 91I y
clorhidrato de 4-aminobutirato de etilo se procesó
según lo descrito en el Ejemplo 104B para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
8,96 (s, 1 H), 7,97 (t, 1 H), 7,39 (d, 1 H),
6,88-7,33 (m, 11 H), 6,72 (d, 1 H), 6,49 (dd, 1 H),
4,55 (s, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 3,11 (q, 2 H), 2,90
(s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,19 (t, 2 H), 1,61 (m, 2 H); MS (ESI) m/z
702 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
319
Ejemplo
319A
El producto procedente del Ejemplo 91D y bromuro
de bencilo se procesó según lo descrito en el Ejemplo 6B para dar
el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
319B
El producto procedente del Ejemplo 319A se
procesó según se describe en los Ejemplos 33A y 116A para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
319C
El producto procedente del Ejemplo 319B se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C, 6D, y 50 para dar el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
319D
El producto procedente del Ejemplo 319C y
clorhidrato 4-aminobutirato de etilo se procesó
según lo descrito en el Ejemplo 104B para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
8,97 (s, 1 H), 7,84 (t, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,24 (m, 7 H), 6,99
(m, 5 H), 6,83 (d, 1 H), 6,45 (dd, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 4,03 (s, 2
H), 3,99 (t, 2 H), 3,04 (dd, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H),
2,22 (m, 5 H), 1,92 (m, 2 H), 1,60 (m, 2 H); MS (ESI) m/z
694
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
320
Ejemplo
320A
El producto procedente del Ejemplo 91F se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 116A para dar el compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
320B
El producto procedente del Ejemplo 320A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C, 6D, y 50 para
proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
320C
El producto procedente del Ejemplo 320B y
clorhidrato de 4-aminobutirato de etilo se procesó
según lo descrito en el Ejemplo 104B para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
12,03 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 7,85 (t, 1 H), 7,37 (d, 1 H),
6,89-7,33 (m, 10 H), 6,83 (d, 1 H), 6,45 (dd, 1 H),
4,08 (s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 3,99 (t, 2 H), 3,04 (m, 2 H), 2,90
(s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,21 (m, 4 H), 1,91 (m, 2 H), 1,60 (m, 2
H); MS (ESI) m/z 730
(M+H^{+}).
(M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo
321
Ejemplo
321A
El producto procedente del Ejemplo 91F y
metil-(R)-lactato se procesó según lo descrito en el
Ejemplo 62A para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
321B
El producto procedente del Ejemplo 321A se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C, 6D y 50 para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,12 (s, 1 H), 8,97 (s, 1
H), 7,38 (d, 1 H), 6,82-7,34 (m, 10 H), 6,66 (d, 1
H), 6,47 (dd, 1 H), 4,90 (q, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 4,05 (s, 2 H),
2,90 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 1,51 (d, 3 H); MS(ESI) m/z
631(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
322
El producto procedente del Ejemplo 91F se
procesó según se describe en los Ejemplos 6C y 6D para dar el
compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3} \delta
7,07-7,29 (m, 5 H), 6,91 (m, 3 H), 6,73 (m, 3 H),
6,59 (d, 1 H), 6,52 (dd, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 5,57 (s, 1 H), 4,09
(s, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H); MS (ESI) m/z
559 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
323
Ejemplo
323A
El producto procedente del Ejemplo 63D y
2,4-difluorobromuro de bencilo se procesaron según
se ha descrito en el Ejemplo 6B para dar el compuesto del título.
MS (ESI+) m/z 597 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
323B
El producto procedente del Ejemplo 323A se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 33A para dar el compuesto
del título.
MS (ESI+) m/z 557 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
323C
El producto procedente del Ejemplo 323B y
glicolato de etilo se procesaron según se ha descrito en el Ejemplo
62A para dar el compuesto del título. MS (ESI+) m/z 641
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
323D
El producto procedente del Ejemplo 323C se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 6C y D para dar el compuesto
del título.
MS (ESI+) m/z 689 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
323E
El producto procedente del Ejemplo 323D se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 50 para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3} \delta 7,48 (d, 1 H),
7,35 (dd, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 7,03
(d, 2 H), 7,03 (d, 2 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,73 (m, 1 H), 6,63 (dd, 1
H), 6,55 (d, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,35 (s, 2 H), 4,20 (s, 2 H),
2,89 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H)); MS (ESI+) m/z 663
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
324
El producto procedente del Ejemplo 120D y
clorhidrato de etil éster de \beta-alanina se
procesó según lo descrito en el Ejemplo 104B para dar el compuesto
del título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,97 (s, 1 H), 7,90 (t, 1 H), 6,87-7,35
(m, 11 H), 6,68 (m, 1 H), 6,48 (m, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 4,05 (s, 2
H), 3,90 (t, 2 H), 3,64 (s, 1 H), 3,22 (dd, 2 H), 2,90 (s, 3 H),
2,35 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,19 (t, 2 H), 1,87 (m, 2 H); MS
(ESI) m/z 682 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
325
El producto procedente del Ejemplo 120D y
clorhidrato de 4-aminobutirato de etilo se procesó
según lo descrito en el Ejemplo 104B para dar el compuesto del
título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
8,96 (s, 1 H), 7,83 (t, 1 H), 6,88-7,32 (m, 11 H),
6,68 (m, 1 H), 6,49 (m, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 3,91
(t, 2 H), 3,03 (dd, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,19 (t, 4
H), 2,07 (s, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 696
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
326
El producto procedente del Ejemplo 120D y
clorhidrato de etil éster de sarcosina se procesó según lo descrito
en el Ejemplo 104B para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,96 (s, 1 H),
6,85-7,34 (m, 11 H), 6,69 (m, 1 H), 6,49 (m, 2 H),
4,08 (s, 2 H), 4,05 (s, 2 H), 3,94 (m, 4 H), 2,98 (s, 3 H), 2,89
(s, 3 H), 2,80 (s, 1 H), 2,50 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,90 (m, 2
H); MS (ESI) m/z 682 (M+H^{+}).
Los compuestos de la presente invención pueden
existir como esteroisómeros cuando están presentes centros
asimétricos o quirales. Estos esteroisómeros son "R" o "S"
dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del
átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" usados en
el presente documento son configuraciones definidas según IUPAC
1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry,
Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La presente
invención contempla varios esteroisómeros y sus mezclas, y están
específicamente incluidos en el ámbito de esta invención. Los
esteroisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de
enantiómeros o diastereómeros. Los esteroisómeros individuales de
los compuestos de la presente invención se pueden preparar
sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente
disponible que contienen centros asimétricos o quirales, o mediante
la preparación de mezclas racémicas seguido por la resolución bien
conocida de las personas normalmente expertas en la técnica. Estos
procedimientos de resolución se ejemplifican mediante (1) unión de
una mezcla de enantiómeros a una molécula quiral auxiliar,
separación de la mezcla resultante de diastereómeros por
recristalización o cromatografía y liberación del producto
óptimamente puro a partir de la molécula auxiliar o (2) separación
directa de la mezcla de enantiómeros ópticos o columnas de
cromatografía quiral.
Los isómeros geométricos pueden también existir
en los compuestos de la presente invención. La presente invención
contempla los diferentes isómeros geométricos y sus mezclas
resultantes de la reordenación de sustituyentes alrededor de un
doble enlace carbono - carbono o reordenación
de sustituyentes alrededor de un anillo. Los sustituyentes
alrededor de un doble enlace carbono - carbono
se designan con la configuración Z o E en donde el término "Z"
representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace carbono
- carbono y el término "E" representa
sustituyentes en lados opuestos del doble enlace carbono
- carbono. La disposición de los sustituyentes
alrededor de un anillo se designa como cis o trans término
"cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del
anillo y el término "trans" representa sustituyentes en lados
opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en los que
los sustituyentes están dispuestos a la vez en el mismo lado y en
lados opuestos del plano del anillo se designan cis/trans.
El término "profármacos farmacéuticamente
aceptables" representa aquellos profármacos de los compuestos de
la presente invención que son, en el alcance de un juicio médico
establecido, adecuados para uso en contacto con tejidos de seres
humanos y animales inferiores sin toxicidad irritación, respuesta
alérgica, y similares, evaluados con un índice razonable
beneficio/riesgo y eficaces para su uso pretendido, así como las
formas de ion bipolar, donde sea posible, de los compuestos de la
invención.
El término "profármaco" representa
compuestos que se transforman fácilmente en vivo en un compuesto de
fórmula (I-IV), por ejemplo, por hidrólisis en la
sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V.
Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14
de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed.,
Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical
Association y Pergamon Press, 1987.
El término "sal farmacéuticamente
aceptable" representa aquellas sales que son, en el alcance de un
juicio médico establecido, adecuados para uso en contacto con
tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad
irritación, respuesta alérgica, y similares, evaluados con un índice
razonable beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables
son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, y col.
describen sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical
Sciences, 66:1-19 (1977). Las sales se pueden
preparar durante el aislamiento y purificación final de los
compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la
función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de
adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato,
alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato,
bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato,
hexanoato, hidrobromuro, clorhidrato, yodhidrato,
2-hidroxi-etanosulfonato,
lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato,
malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato,
nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato,
pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato,
tiocianato, toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato, y
similares. Las sales representativas de metales alcalinos o
alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y
similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio
cuaternario, y amina incluyendo pero sin limitarse a amonio,
tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares.
El término "vehículo farmacéuticamente
aceptable", tal como se usa en el presente documento, significa
una carga, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar
no tóxica, sólido, semisólido o líquido inerte de cualquier tipo.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos
farmacéuticamente aceptables son azúcares tal como lactosa, glucosa
y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y de patata,
celulosa y sus derivados tal como carbocimetilcelulosa de sodio,
etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta;
gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras
para supositorio, aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de
semilla de algodón, aceite de cárcamo, aceite de sésamo, aceite de
oliva, aceite de maíz, y aceite de soja; glicoles; como un
propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de
etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e
hidróxido de aluminio; algínico; agua libre de pirógenos; solución
salina isotónica; disolución de Ringer; alcohol etílico, y
disoluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes
compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato
de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación,
agentes de revestimiento, agentes endulzantes, aromatizantes y
perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden estar también
presentes en la composición, según el juicio de la persona que la
formule. La presente invención también proporciona composiciones
farmacéuticas, que comprenden los compuestos de la presente
invención formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden estar
especialmente formuladas para administración oral en forma líquida
o sólida, para inyección parenteral, o para administración
rectal.
Adicionalmente incluidos en el ámbito de la
presente invención se encuentran las composiciones farmacéuticas
que comprenden uno o más de los compuestos de fórmula
(I-IV) preparados y formulados en combinación con
una o más composiciones farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para
administración oral en forma líquida o sólida, para inyección
parenteral, o para administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar a seres humanos y otros animales por
vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal,
intraperitoneal, tópica (como en polvos, pomadas o gotas),
bucalmente, o en forma de pulverización oral o nasal. El término
administración "parenteral" se refiere a un modo de
administración que incluye inyección intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal, intrasternal, cutánea y intraarticular y en
infusión.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención para inyección parenteral comprenden soluciones,
dispersiones, suspensiones o emulsiones farmacéuticamente
aceptables acuosas o no acuosas, así como polvos estériles para
reconstitución en soluciones o dispersiones estériles inyectables
justo antes de su uso. Los ejemplos de vehículos, diluyentes,
disolventes o vehículos adecuados acuosos y no acuosos incluyen
agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol,
polietilenglicol, y similares), y sus mezclas adecuadas, aceites
vegetales (tal como aceite de oliva) y ésteres orgánicos
inyectables tal como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede
mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de
revestimiento tales como lecitina, por el mantenimiento del tamaño
de partícula necesario en el caso de dispersiones, y mediante el uso
de tensioactivos. Inversamente, un tamaño de partícula reducido
puede mantener la actividad biológica.
Estas composiciones pueden también contener
adyuvantes tales como conservantes, agentes mojantes, agentes
emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de
los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de
varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo,
parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. Puede
ser también deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares,
cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de formas
farmacéuticas inyectables se puede realizar mediante la inclusión
de agentes que retardan la absorción tal como monostearato de
aluminio y gelatina.
En algunos casos para prolongar el efecto del
fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la
inyección cutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo
mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino
o amorfo con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción de
la formula, entonces, depende de su velocidad de disolución, que a
su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma
cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de
fármaco administrada parentalmente se realiza disolviendo o
suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectable se realizan
formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros
biodegradable tales como poliláctido-poliglicólido.
Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza de
polímero particular empleado, se puede controlar el índice de
liberación de fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables
incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las
formulaciones de depósito inyectables se pueden preparar también
atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son
compatibles con tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden
esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de
retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en la
forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o
dispersas en agua estéril u otro medio estéril inyectable justo
antes del uso.
Las formulas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En dichas fórmulas de dosificación sólida, el compuesto
activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de
dicalcio y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa,
sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) ligantes, tales
como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tal como
glicerol, d) agentes desintegrantes tales como
agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o
tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y carbonato de sodio, e)
agentes retardantes de la disolución tal como parafina, f)
aceleradores de la absorción tal como compuestos de amonio
cuaternario, g) agentes mojantes tales como, por ejemplo, alcohol
cetílico y monostearato de glicerol, h) absorbentes tales como
caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tal como talco,
estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles
sólidos, lauirlsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de
cápsulas, comprimidos, y píldoras, la forma de dosificación puede
también comprender agentes tamponantes.
Composiciones sólidas de un tipo similar se
pueden también emplear como cargas en cápsulas de gelatina dura y
blanda rellenas usando como excipientes lactosa o azúcar de la leche
así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólida de
comprimidos, grajeas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden
preparar con revestimientos y carcasas tales como revestimientos
entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la
formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente opacantes y
pueden también ser una composición que libere el(los)
ingrediente(s) activo(s) únicamente, o
preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal,
opcionalmente de una manera retardada. Ejemplos composiciones
incluidas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y
ceras.
Los compuestos activos pueden estar también en
forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los
excipientes anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquidas para la
administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones,
jarabes y elíxires. Además de los compuestos actives las formas de
dosificación líquidas pueden contener diluyentes inerte comúnmente
usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros
disolventes, agentes solubilizantes u otros disolventes, agentes
solubilizantes y emulsionantes tales como al alcohol etílico,
alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetil formamida, aceites (en
concreto, aceite de semillas de algodón, nueces de campo, almidón,
germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol de
tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos
de sorbitán, y sus mezclas.
Además de diluyentes inertes, las composiciones
orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes
humectantes, emulsionantes y suspensores, agentes endulzantes,
aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones, en adición a los compuestos
activos, pueden contener agentes suspensores tales como, por
ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol
y ésteres de sorbitán, metahidróxido de aluminio, bentonita,
agar-agar, y tragacanto, y sus mezclas.
Las composiciones para la administración rectal
o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o
vehículos no irritantes tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera de supositorio que es sólida a
temperatura ambiente pero líquida a temperatura ambiente y por
tanto funde en el recto o la cavidad vaginal y libera el compuesto
activo.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar también en forma de liposomas. Tal como se conoce
en la técnica, los liposomas se derivan generalmente de
fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman
mediante cristales líquidos hidratados mono o multilamelares que se
dispersan en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no
tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar
liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden
contener, además de un compuesto de la presente invención,
estabilizantes, conservantes, excipientes, y similares. Los lípidos
preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil colinas,
lecitinas, naturales y sintéticas.
Se conocen en la técnica procedimientos para
formar liposomas. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Metods en Cell
Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), p. 33
y sig.
Las formas de dosificación de un compuesto de
esta invención incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e
inhaladores. El compuesto activo se mezcló en condiciones estériles
con a vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante,
tampón o propelente necesario que se pueda requerir. Se contemplan
también formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y
disoluciones comprendidas siempre dentro del alcance de esta
invención.
Se pueden variar los niveles de dosificación
reales de los ingredientes activos en las composiciones
farmacéuticas de esta invención con el fin de obtener una cantidad
del(de los) compuesto(s) activo(s) que sea
efectiva para obtener la respuesta terapéutica desea para un
paciente concreto, las composiciones y el modo de administración.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del
compuesto concreto, la ruta de administración, la gravedad de la
dolencia que se está tratando, y el estado e historial médico
anterior del paciente que se está tratando. Sin embargo, está entre
las habilidades de la técnica iniciar las dosis del compuesto a
niveles menores que los requeridos para conseguir el efecto
terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta
que se consigue el efecto deseado.
Generalmente, se administran niveles de
dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg/día,
más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 25
mg/kg/día de compuesto activo por vía oral a un paciente mamífero.
Si se desea, la dosis diaria efectiva se puede dividir en dosis
múltiples para los objetivos de administración, por ejemplo, dos a
cuatro dosis separadas por día.
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
L_{A} es un enlace covalente o
C(X_{A1})(X_{A2});
L_{D} es un enlace covalente o
C(X_{D1})(X_{D2});
X_{A1} se selecciona entre el grupo
constituido hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo,
alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo,
nitro y (NR_{10}R_{11})carbonilo;
X_{A2} se selecciona entre el grupo
constituido hidrógeno y alquilo;
o X_{A1} y X_{A2} son conjuntamente oxo;
X_{D1} se selecciona entre el grupo
constituido hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo,
alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo,
nitro y (NR_{10}R_{11})carbonilo;
X_{D2} se selecciona entre el grupo
constituido hidrógeno y alquilo;
o X_{D1} y X_{D2} son conjuntamente oxo;
L_{B} está ausente o se selecciona entre el
grupo constituido por un enlace covalente, alquenileno, alquileno,
alquinileno,
-(CH_{2})_{m}C(O)_{2}(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}C(O)_{2}(CH_{2})_{n}CH=CH-,
-(CH_{2})_{m}C(O)_{2}(CH_{2})_{n}C\equivC-,
-(CH_{2})_{m}CH(OH)(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}CH(OH)(CH_{2})_{n}CH_{2}CH=CH-,
-(CH_{2})_{m}CH(OH)(CH_{2})_{n}CH_{2}C\equivC-,
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}CH_{2}CH=CH-,
-(CH_{2})_{m}O
(CH_{2})_{n}CH_{2}C\equivC-,
-(CH_{2})_{m}S(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}S(O)_{2}(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}S(O)_{2}(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}N(R_{7})(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}N(R_{7})C(O)_{2}(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{n}-, -O(CH_{2})_{m}C(O)_{2}N_{n}(R_{7})(CH_{2})_{n}-, CH_{2})_{m}C(O)_{2}O(CH_{2})_{n}-, -O(CH_{2})_{m}C(O)_{2}(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}N(R_{7})_{s}(O)_{2}(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}S(O)_{2}O(CH_{2})_{n}- y -(CH_{2})_{m}OS(O)_{2} (CH_{2})_{n}- en las que cada grupo se inserta como estirado con el lado izquierdo unido a A y el lado derecho unido a B;
-(CH_{2})_{m}N(R_{7})(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}N(R_{7})C(O)_{2}(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{n}-, -O(CH_{2})_{m}C(O)_{2}N_{n}(R_{7})(CH_{2})_{n}-, CH_{2})_{m}C(O)_{2}O(CH_{2})_{n}-, -O(CH_{2})_{m}C(O)_{2}(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}N(R_{7})_{s}(O)_{2}(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}S(O)_{2}O(CH_{2})_{n}- y -(CH_{2})_{m}OS(O)_{2} (CH_{2})_{n}- en las que cada grupo se inserta como estirado con el lado izquierdo unido a A y el lado derecho unido a B;
m es un número entero de
0-6;
n es un número entero de
0-6;
L_{C} está ausente o se selecciona entre el
grupo constituido por un enlace covalente, alquenileno, alquileno,
alquinileno,
-(CH_{2})_{p}C(O)_{2}(CH_{2})_{q}-,
-(CH_{2})_{p}C(O)_{2}(CH_{2})_{q}CH=CH-,
-(CH_{2})_{p}C(O)_{2}(CH_{2})_{q}C\equivC-,
-(CH_{2})_{p}CH(OH)(CH_{2})_{q}-,
-(CH_{2})_{p}CH(OH)(CH_{2})_{q}CH_{2}CH=CH-, -(CH_{2})_{p}CH(OH)(CH_{2})_{q}CH_{2}C\equivC-, -CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}CH_{2}
CH=CH-, -(CH_{2})_{p}O (CH_{2})_{q}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{p}S(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{2}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{2}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}N(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}N(R_{7}) C(O)_{2}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -O(CH_{2})_{p}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}C(O)_{2}O(CH_{2})_{q}-, -O(CH_{2})_{p}C(O)_{2} (CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}N(R_{7})_{s}(O)_{2}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{2}O(CH_{2})_{q}- y
-(CH_{2})_{p}OS(O)_{2}(CH_{2})_{q}- en las que cada grupo se inserta como estirado con el lado izquierdo unido a B y el lado derecho unido a C;
-(CH_{2})_{p}CH(OH)(CH_{2})_{q}CH_{2}CH=CH-, -(CH_{2})_{p}CH(OH)(CH_{2})_{q}CH_{2}C\equivC-, -CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}CH_{2}
CH=CH-, -(CH_{2})_{p}O (CH_{2})_{q}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{p}S(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{2}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{2}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}N(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}N(R_{7}) C(O)_{2}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -O(CH_{2})_{p}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}C(O)_{2}O(CH_{2})_{q}-, -O(CH_{2})_{p}C(O)_{2} (CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}N(R_{7})_{s}(O)_{2}(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{q}-, -(CH_{2})_{p}S(O)_{2}O(CH_{2})_{q}- y
-(CH_{2})_{p}OS(O)_{2}(CH_{2})_{q}- en las que cada grupo se inserta como estirado con el lado izquierdo unido a B y el lado derecho unido a C;
p es un número entero de
0-6;
q es un número entero de
0-6;
L_{E} está ausente o se selecciona entre el
grupo constituido por un enlace covalente, alquenileno, alquileno,
alquinileno,
-(CH_{2})_{r}C(O)_{2}(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}C(O)_{2}(CH_{2})_{s}CH=CH-,
-(CH_{2})_{r}C(O)_{2}(CH_{2})_{s}C\equivC-,
-(CH_{2})_{r}CH(OH)(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{r}CH(OH)(CH_{2})_{s}CH_{2}CH=CH-, -(CH_{2})_{r}CH(OH)(CH_{2})_{s}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{s}CH_{2}
CH=CH-, -(CH_{2})_{r}O (CH_{2})_{s}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}N(R_{7})C(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -O(CH_{2})_{r}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}C(O)_{2}O(CH_{2})_{s}-, -O(CH_{2})_{r}C(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}N(R_{7})_{s}(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{2}O(CH_{2})_{s}- y -(CH_{2})_{r}OS(O)_{2}(CH_{2})_{s}- en las que cada grupo se inserta como estirada con el lado izquierdo unido a D y el lado derecho unido a E;
-(CH_{2})_{r}CH(OH)(CH_{2})_{s}CH_{2}CH=CH-, -(CH_{2})_{r}CH(OH)(CH_{2})_{s}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}O(CH_{2})_{s}CH_{2}
CH=CH-, -(CH_{2})_{r}O (CH_{2})_{s}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{r}S(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}N(R_{7})C(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -O(CH_{2})_{r}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}C(O)_{2}O(CH_{2})_{s}-, -O(CH_{2})_{r}C(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}N(R_{7})_{s}(O)_{2}(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{r}S(O)_{2}O(CH_{2})_{s}- y -(CH_{2})_{r}OS(O)_{2}(CH_{2})_{s}- en las que cada grupo se inserta como estirada con el lado izquierdo unido a D y el lado derecho unido a E;
r es un número entero de
0-6;
s es un número entero de
0-6;
L_{F} está ausente o se selecciona entre el
grupo constituido por un enlace covalente, alquenileno, alquileno,
alquinileno,
-(CH_{2})_{u}C(O)_{2}(CH_{2})_{v}-,
-(CH_{2})_{u}C(O)_{2}(CH_{2})_{v}CH=CH-,
-(CH_{2})_{u}C(O)_{2}(CH_{2})_{v}C\equivC-,
-(CH_{2})_{u}CH(OH)(CH_{2})_{v}-,
-(CH_{2})_{u}CH(OH)(CH_{2})_{v}CH_{2}CH=CH-, -(CH_{2})_{u}CH(OH)(CH_{2})_{v}CH_{2}C\equivC-, CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{v}CH_{2}
CH=CH-, -(CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{v}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{u}S(CH_{2})_{v}-, (CH_{2})_{u}S(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}S(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}N(R_{7})(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}N(R_{7})C(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{v}-, -O(CH_{2})_{u}C(O)_{2} N (R_{7})(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}C(O)_{2}
O(CH_{2})_{v}-, -O(CH_{2})_{u}C(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}N(R_{7})_{s}(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}S(O)_{2}O(CH_{2})_{v}- y -(CH_{2})_{u}OS(O)_{2}(CH_{2})_{v}- en las que cada grupo se inserta como estirada con el lado izquierdo unido a E y el lado derecho unido a F;
-(CH_{2})_{u}CH(OH)(CH_{2})_{v}CH_{2}CH=CH-, -(CH_{2})_{u}CH(OH)(CH_{2})_{v}CH_{2}C\equivC-, CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{v}CH_{2}
CH=CH-, -(CH_{2})_{u}O(CH_{2})_{v}CH_{2}C\equivC-, -(CH_{2})_{u}S(CH_{2})_{v}-, (CH_{2})_{u}S(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}S(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}N(R_{7})(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}N(R_{7})C(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}C(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{v}-, -O(CH_{2})_{u}C(O)_{2} N (R_{7})(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}C(O)_{2}
O(CH_{2})_{v}-, -O(CH_{2})_{u}C(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}N(R_{7})_{s}(O)_{2}(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}S(O)_{2}N(R_{7})(CH_{2})_{v}-, -(CH_{2})_{u}S(O)_{2}O(CH_{2})_{v}- y -(CH_{2})_{u}OS(O)_{2}(CH_{2})_{v}- en las que cada grupo se inserta como estirada con el lado izquierdo unido a E y el lado derecho unido a F;
u es un número entero de
0-6;
v es un número entero de
0-6;
A y D se seleccionan cada uno independientemente
entre el grupo constituido por arilo, cicloalquilo y
heterociclo;
B, C, E y F están ausentes cada uno
independientemente o se selecciona cada uno independientemente entre
el grupo constituido por arilo, cicloalquilo y heterociclo;
R_{A1}, R_{A2}, R_{A3}, R_{A4},
R_{A5}, R_{B1}, R_{B2}, R_{B3}, R_{B4}, R_{B5},
R_{C1}, R_{C2}, R_{C3}, R_{C4}, R_{C5}, R_{D1},
R_{D2}, R_{D3}, R_{D4}, R_{D5}, R_{E1}, R_{E2},
R_{E3}, R_{E4}, R_{E5}, R_{F1}, R_{F2}, R_{F3}, R_{F4}
y R_{F5} están ausentes cada uno independientemente o se
selecciona cada uno independientemente entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquenilo, alqueniltio, alqueniloxi, alcoxi,
alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo,
alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi,
alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo,
alquilcarbonilalcoxi, alquilcarbonilalquilo,
alquilcarbonilalquiltio,
alquilcarbonil(NR_{11})sulfonilalquilo,
alquilcarboniloxi, alquilcarboniltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo,
alquilsulfonil(NR_{10})carboxilalquilo,
alquilsulfonil(NR_{10})carboxilalcoxi,
alquilsulfonil(NR_{10})alquil(NR_{11}),
alquiltio, alquiltioalquilo, alquiltioalcoxi, alquinilo,
alquiniloxi, alquiniltio, carboxi, carboxialcoxi,
carboxilalcoxialcoxi, carboxialquilo, ciano, cianoalcoxi,
cianoalquilo, cianoalquiltio, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi,
etilenodioxi, formilo, formilalcoxi, formilalquilo, haloalquenilo,
haloalqueniloxi, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquinilo,
haloalquiniloxi, halógeno, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo,
mercapto, mercaptoalcoxi, mercaptoalquilo, metilenodioxi, nitro,
-NR_{8}R_{9}, (NR_{8}R_{9})alcoxi, (NR_{8}R_{9})
alquilo, (NR_{8}R_{9})carbonilo,
(NR_{8}R_{9})carbonilalcoxi,
(NR_{8}R_{9})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilo,
(NR_{10}R_{11})sulfonilalquilo,
-NR_{10}S(O)_{2}R_{12},
-NR_{10}S(O)_{2}NR_{13}R_{14}, y
-S(O)_{2}OH;
R_{1}, R_{2}, y R_{3} se seleccionan cada
uno independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
alcoxicarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo,
carboxi, halógeno, hidroxialquilo, -NR_{10}R_{11} y
(NR_{10}R_{11})alquilo;
R_{4} se selecciona entre el grupo constituido
hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquenilo, alcoxialcoxi,
alcoxialquilo, alcoxialquinilo, alcoxicarbonilo,
alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquenilo,
alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquinilo, alquilo,
alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquenilo, alquilcarbonilalcoxi,
alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilalquinilo, alquinilo, carboxi,
carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxialquinilo, haloalcoxi,
haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halógeno, hidroxialquilo,
-NR_{10}R_{11}, (NR_{10}R_{11})alquilo,
(NR_{10}R_{11})carbonilo,
(NR_{10}R_{11})carbonilalquilo,
(NR_{10}R_{11})carbonilalquenilo y
(NR_{10}R_{11})carbonilalquinilo;
R_{5} se selecciona entre el grupo constituido
hidrógeno y alquilo;
R_{6} se selecciona entre el grupo
constituido, alquilsulfonilo, y
(NR_{13}R_{14})sulfonilo;
R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo,
alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo,
carboxialquilcarbonilo; cianoalquilo, formilo, hidroxi,
hidroxialquilo, -NR_{10}R_{11},
(NR_{10}R_{11})carbonilo y carboxialquil en los que la
porción alquilo del carboxialquilo está opcionalmente sustituida por
uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido
por alquiltio, arilo, heterociclo, hidroxi, carboxi,
-NR_{10}R_{11} y (NR_{10}R_{11})carboxi;
R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y
alquilo;
R_{12} se selecciona entre el grupo
constituido alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; y
R_{13} y R_{14} se seleccionan cada uno
independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterociclo y heterocicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la fórmula (II)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y
X_{D1} son cada uno hidrógeno;
R_{4} es alquilo; y
R_{6} es alquilsulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la fórmula (III)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 4 en el
que
B es arilo cuando dicho arilo es fenilo;
L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
m y n son cada uno 0;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y
X_{D1} son cada uno hidrógeno;
R_{4} es alquilo; y
R_{6} es alquilsulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 4 en el
que
B es arilo cuando dicho arilo es fenilo;
L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
m es 0;
n es 1-6;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y
X_{D1} son cada uno hidrógeno;
R_{4} es alquilo; y
R_{6} es alquilsulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según la reivindicación 4 en el
que
B es heterociclo;
L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
m es 0;
n es 1-6;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y
X_{D1} son cada uno hidrógeno;
R_{4} es alquilo; y
R_{6} es alquilsulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la fórmula (IV)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 8 en el
que
B es arilo cuando dicho arilo es fenilo;
C es heterociclo;
L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
m y n son cada uno 0;
L_{C} es
-(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}-;
p es 0;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y
X_{D1} son cada uno hidrógeno;
R_{4} es alquilo; y
R_{6} es alquilsulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene la fórmula (V)
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto según la reivindicación 10 en
el que
B es arilo cuando dicho arilo es fenilo;
E es arilo cuando dicho arilo es fenilo;
L_{B} es
-(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}-;
m y n son cada uno 0;
L_{E} es
-(CH_{2})_{r}C(O)_{2}(CH_{2})_{s}
r y s son cada uno 0;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, X_{A1} y
X_{D1} son cada uno hidrógeno;
R_{4} es alquilo; y
R_{6} es alquilsulfonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, para
uso como un medicamento para tratar la diabetes de tipo II en un
mamífero por administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, para
uso como un medicamento para tratar síntomas relacionados con la
diabetes de tipo II en el que dichos síntomas se seleccionan entre
el grupo constituido por hiperglucemia, hiperinsulinemia,
aclaramiento inadecuado de glucosa, obesidad, hipertensión y
elevados niveles de glucocorticoides en un mamífero por
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, para
uso como un medicamento para tratar enfermedades asociadas con un
exceso o deficiencia de glucocorticoides, dichas enfermedades
seleccionadas entre el grupo constituido por diabetes, obesidad,
Síndrome X, Síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, enfermedades
inflamatorias tales como asma, rinitis y artritis, alergia,
enfermedades autoinmunes, inmunodeficiencia, anorexia, caquexia,
pérdida de hueso o debilidad ósea y cicatrización de heridas por
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, en
combinación con un agente anti-diabético, para uso
como un medicamento para tratar un enfermedad seleccionada entre el
grupo constituido por diabetes y Síndrome X.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, en
combinación con un agente antiobesidad, para uso como un medicamento
para tratar la obesidad.
18. Uso de un compuesto de la reivindicación 1,
para la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes de
tipo II en un mamífero por administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz.
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