TWI410422B - 縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI410422B
TWI410422B TW097101308A TW97101308A TWI410422B TW I410422 B TWI410422 B TW I410422B TW 097101308 A TW097101308 A TW 097101308A TW 97101308 A TW97101308 A TW 97101308A TW I410422 B TWI410422 B TW I410422B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
tetramethyl
hexahydro
cyclopenta
quinolin
group
Prior art date
Application number
TW097101308A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200831506A (en
Inventor
Masahiro Eda
Tomoko Kuroda
Keiichi Aritomo
Yoshiyuki Aoki
Satoshi Kaneko
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of TW200831506A publication Critical patent/TW200831506A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI410422B publication Critical patent/TWI410422B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途
本說明書係以2007年1月15日在日本申請之日本特願2007－005472號為基礎，其內容為本說明書所完全包含者。
本發明係有關具有葡萄糖皮質素受器拮抗作用之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物；並有關用以治療包含人之哺乳動物之腦內葡萄糖皮質素受器相關之疾病的治療劑的使用，尤其是有關用以治療憂鬱症、精神性重度憂鬱症、兩極性情緒失調(bipolar disorder)、創傷後壓力障礙(Post－traumatic stress disorder)、焦慮症、精神分裂症、或阿茲海默症等中樞神經系疾病之上述縮合四氫喹啉化合物的使用。
因生理性以及心理性壓力造成下視丘－腦垂體－副腎皮質系(Hypothalamus－Pituitary－Adrenal Axis：HPA axis)亢進，而從副腎皮質分泌葡萄糖皮質素(皮質醇等)。已知葡萄糖皮質素係在腦內與葡萄糖皮質素受器(以下有時亦記載為「GR」)結合，而引起與憂鬱症等之原因相關的各種症狀(動機低落、攝食抑制、海馬神經細胞脫落、正腎上腺素神經活動低落、血清素2A受器功能亢進、以及類固醇性幻覺等)(參照非專利文獻1)。
就將阻礙葡萄糖皮質素與GR結合之化合物(GR拮抗劑)使用於中樞神經系統疾病之治療方面的例子而言，有美服 培酮改善憂鬱症之症狀的報告(參照非專利文獻2)。然而，已知美服培酮會表現強烈之黃體素受器(以下有時亦記載為「PR」)拮抗作用，有對月經等造成影響的疑慮。
實際上，有美服培酮表現子宮痙攣等生殖器系統之副作用的報告(參照非專利文獻3)。
為了將GR拮抗劑使用於憂鬱症等中樞神經系統疾病之治療方面，期望不作用於其他受器，而選擇性地作用於GR。
就GR拮抗劑而言，可列舉例如經修飾之嘧啶衍生物(參照專利文獻1)、縮合氮雜十氫萘衍生物(參照專利文獻2)、三苯基衍生物(參照專利文獻3)、菲酚衍生物(參照專利文獻4)、三級胺衍生物(參照專利文獻5)、二氫喹啉衍生物(參照專利文獻6)、6－氧雜－2,4－二氮雜屈(6－oxa－2,4－diazachrysene，參照專利文獻7)等。可是沒有關於縮合四氫喹啉化合物之GR拮抗劑的報告。
另一方面，有具有類似於縮合四氫喹啉化合物之化學構造的四氫喹啉衍生物的報告(參照專利文獻8)。可是並沒有此衍生物對中樞神經系統疾病有效的記載，或是暗示。
此外，有關於二氫喹啉或四氫喹啉衍生物對GR或礦物性皮質素受器(以下有時亦記載為「MR」)之結合作用的報告(參照專利文獻9)。
然而，此報告中完全沒有記載該等不同受器間的選擇性，也沒有關於環戊基或五員環雜芳基縮合之四氫喹啉化合物的記載或是暗示。
更進一步，有包含膨大組合之構造的化合物以作為類固醇受器調節藥之揭示(參照專利文獻10)。然而，其具體例所揭示之化合物係僅為具有四氫喹啉骨架之衍生物，完全沒有關於環戊基或五員環雜芳基縮合之四氫喹啉化合物的記載或是暗示。
〔專利文獻1〕國際公開第2006/014394號小冊子 〔專利文獻2〕國際公開第2005/087769號小冊子 〔專利文獻3〕國際公開第2000/06137號小冊子 〔專利文獻4〕美國專利6,852,719號 〔專利文獻5〕國際公開第2002/064550號小冊子 〔專利文獻6〕國際公開第2004/018429號小冊子 〔專利文獻7〕國際公開第2004/110385號小冊子 〔專利文獻8〕國際公開第2003/004028號小冊子 〔專利文獻9〕國際公開第2006/19716號小冊子 〔專利文獻10〕國際公開第1996/019458號小冊子
〔非專利文獻1〕三國雅彥，神經進步，1998,42(4),656－65. 〔非專利文獻2〕Murphy,J Psychiatry Neurosci.,1993,November；18(5)：209－213. 〔非專利文獻3〕Belanof,Biological Psychiatry.,2002,52(5),386－92.
本發明之課題係提供一種化合物，其對於PR和MR等 其他的核內受器之作用少，且具有GR選擇性結合活性。
本發明人等發現一種新穎的縮合四氫喹啉化合物，不但具有強的GR拮抗作用，並且亦減弱對PR或MR的作用，更進一步地對該化合物之藥理作用作各種研究，而得以完成本發明。
再者，廣泛研究其等化合物之藥理作用時，發現其等化合物不但具有強烈的GR結合抑制效果，並且亦使對PR或MR的作用減弱，而且對於內在性皮質醇或地塞米松(dexamethasone)等類固醇醫藥用品結合至葡萄糖皮質素受器之現象相關的疾病之治療，尤其是作為憂鬱症、精神性重度憂鬱症、兩極性情緒失調、創傷後壓力障礙、焦慮症、精神分裂症、或阿茲海默症等中樞神經系疾病之治療藥為有用，因而完成本發明。
亦即，本發明之主旨係在於以下之(1)至(13)：(1)一種以下述通式(I)表示之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物： 〔式中，R1 表示可經取代之C6 至C10 芳基、可經取代之五或六員環雜芳基、或是可經取代之二環性雜芳基；R2 及R3 可為相同或不同，分別獨立表示氫原子或C1 至C6 烷基、可經1至3個鹵素取代之C1 至C6 烷基、C2 至C6 烯基、C2 至 C6 炔基；環Q表示下述式(II-a)、(II-b)、或(II-c) {式中，m、n、o分別獨立表示0、1、或2；R、R1a 、以及R1b 可為相同或不同，分別獨立表示氫原子、鹵素原子、可經取代之C1 至C6 烷基、可經取代之C6 至C10 芳基、或可經取代之芳基-C1 至C6 烷基(惟，當o為2時，R亦可為=O)；W1a 、W2a 以及W3a 可為相同或不同，分別獨立表示-CR1a =、氮原子、硫原子、或氧原子；W1b 以及W2b 可為相同或不同，分別獨立表示-CHR1b -、-C(R1b )2 -、-CO-、氮原子、或氧原子；W3b 表示-CHR1b -、-CO-、氮原子、硫原子、或氧原子(惟，W1a 及W2a 及W3a 、或W1b 及W2b 及W3b 中，至少一個表示-CHR1b -，且至少一個表示碳原子以外的基；此外，當W1a 及W2a 及W3a 、或W1b 及W2b 及W3b 表示複數的氮原子、硫原子、或氧原子時，該等原子不會連續結合)}；X表示=CH2 或氧原子〕。
(2)如上述(1)所記載之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物，其中，R1 係式(III-a) (式中，Ra 表示C1 至C6 烷基或鹵素原子；A1a 以及A2a 可為相同或不同，分別獨立表示-N=或-CH=；A3a 表示-NH-或 -O-)；式(III-b) (式中，A1b 以及A2b 可為相同或不同，分別獨立表示-NH-、-N=、或-CH=；A3b 表示氮原子或碳原子；A4b 以及A5b 可為相同或不同，分別獨立表示氮原子或-CRb =；Rb 表示氫原子、C1 至C6 烷基、或鹵素原子；惟，A1b 、A2b 、A3b 、A4b 、以及A5b 中，至少2個表示碳原子、-CH=、或-CRb =中之任一者)；式(III-c) (式中，A1c 以及A4c 可為相同或不同，分別獨立表示氮原子或碳原子；A2c 表示-NH-、-N=、或-CH=；A3c 表示-N=或-CH=；惟，A1c 以及A4c 不同時表示氮原子)；式(III-d) (式中，D1 表示-S-、-C(Rd1 )=、或-N(Rd2 )-；D2 表示-S-、-C(Rd2 )=、或-N=；D3 表示-O-、-S-、-C(Rd2 )=、或-N=；Rd1 表示氫原子、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、胺基、C1 至C6 烷基胺基、二(C1 至C6 烷基)胺基、氰基、或羥基亞胺基甲 基；Rd2 表示氫原子、氰基、或C1 至C6 烷基；惟，當D1 、D2 、以及D3 中之任一者表示－S－或－O－時，其他二者不表示－S－或－O－)； (式中，G1 表示－N＝或－C(Rg3 )＝；G2c 以及G3c 可為相同或不同，分別獨立表示－N＝或－CH＝；Rg1 表示氫原子、鹵素原子、或C1 至C6 烷基；Rg2 表示鹵素原子、C1 至C6 烷基、或C1 至C6 烷氧基；Rg3 表示氫原子或鹵素原子；惟，G1 至G3 中的一個表示－N＝，其他2個表示－C(Rg3 )＝或－CH＝)；萘啶(naphthyridine)；噻吩并吡啶(thienopyridine)；酞(phthalazine)；喹啉；苯并唑；二酮基吲哚啉；羥基萘；3,5－二甲基吡唑；或是可經選自由羥基、鹵素原子、C1 至C6 烷基、以及C1 至C6 烷氧基所成群組中之1或2個基所取代之苯基。
(3)如上述(1)所記載之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物，其中，R1 為式(III－d)、萘啶、噻吩并吡啶、或酞；環Q為式(II－b)。
(4)如上述(1)所記載之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物，其中，該縮合四氫喹啉化合物係 6－(2－氯－4－羥苯基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫 -1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基異唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(2-氰基-3-甲基噻吩-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(2-氯吡啶-3-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(1H-吲哚-7-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(5-氟-1H-吲哚-7-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(1H-苯并咪唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)-2,3, 4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(1H－吲唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－(吡唑并[1,5－a]吡啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－([1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(咪唑并[1,2－a]吡－5－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－(噻吩并[2,3－b]吡啶－3－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－(喹啉－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－([1,8]萘啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－(酞－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉、6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉、2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－6－([1,8]萘啶－4－基)－2,3,4, 7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(咪唑并[1,2-a]吡-5-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(3,5-二甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(3,5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、2,2,4,4-四甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-1,2,3,4,8,9-六氫-呋喃并[2,3-h]喹啉-3-酮、或2,2,4,4-四甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-呋喃并[2,3-h]喹啉-3-酮。
(5)如上述(1)記載之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物，其中，該縮合四氫喹啉化合物係6-(3,5-二甲基異唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、 6－(2,5－二甲基吡啶－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(1H－吲哚－7－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－(1H－吡咯并[3,2－b]吡啶－7－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(1H－吲唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－(吡唑并[1,5－a]吡啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－([1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(咪唑并[1,2－a]吡－5－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－(噻吩并[2,3－b]吡啶－3－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－(喹啉－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－([1,8]萘啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉、 6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉、2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－6－([1,8]萘啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉、2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－6－([1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉、6－(3,5－二甲基－3H－咪唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉、2,2,4,4－四甲基－6－([1,3]萘啶－4－基)－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮、或2,2,4,4－四甲基－6－([1,8]萘啶－4－基)－1,2,3,4－四氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮。
(6)一種以中述通式(I)表示之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物： 〔式中，R1 表示可經取代之C6 至C10 芳基、可經取代之五或六員環雜芳基、或是可經取代之二環性雜芳基；R2 以及R3 可為相同或不同，分別獨立表示氫原子或C1 至C6 烷基；環Q表示下述式(II－a)、(II－b)、或(II－c) {式中，m、n、以及o可為相同或不同，分別獨立表示0或1；R、R1a 、以及R1b 可為相同或不同，分別獨立表示氫原子、可經取代之C1 至C6 烷基；可經取代之C6 至C10 芳基、或可經取代之芳基-C1 至C6 烷基；W1a 、W2a 以及W3a 可為相同或不同，分別獨立表示-CR1a =、氮原子、硫原子、或氧原子；W1b 以及W2b 可為相同或不同，分別獨立表示-CHR1b -、-CO-、氮原子、或氧原子；W3b 表示-CHR1b -、-CO-、氮原子、硫原子、或氧原子(惟，W1a 及W2a 及W3a 、或W1b 及W2b 及W3b 中，至少一個表示-CH2 -)}；X表示=CH2 或氧原子〕。
(7)如上述(6)記載之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物，其中，R1 係式(III-a) (式中，Ra 表示C1 至C6 烷基或鹵素原子；A1a 以及A2a 可為相同或不同，分別獨立表示-N=或-CH=；A3a 表示-NH-或-O-)；式(III-b) (式中，A1b 以及A2b 可為相同或不同，分別獨立表示-NH-、-N=、或-CH=；A3b 表示氮原子或碳原子；A4b 以及A5b 可為相 同或不同，分別獨立表示氮原子或-CRb =；Rb 表示氫原子、C1 至C6 烷基、或鹵素原子；惟，A1b 、A2b 、A3b 、A4b 、以及A5b 中，至少2個表示碳原子、-CH=、或-CRb =中之任一者)；式(III-c) (式中，A1c 以及A4c 可為相同或不同，分別獨立表示氮原子或碳原子；A2c 表示-NH-、-N=、或-CH=；A3c 表示-N=或-CH=，惟，A1c 及A4c 不同時表示氮原子)；式(III-d) (式中，D1 表示-S-、-C(Rd1 )=、或-N(Rd2 )-；D2 表示-S-、-C(Rd2 )=、或-N=；D3 表示-O-、-S-、-C(Rd2 )=、或-N=；Rd1 表示氫原子或C1 至C6 烷氧基；Rd2 表示氫原子、氰基、或C1 至C6 烷基；惟，當D1 、D2 、以及D3 中之任一者表示-S-或-O-時，其他二者不表示-S-或-O-)；式(III-e) (式中，G1 表示-N--或-C(Rg3 )=；G2c 以及G3c 可為相同或不同，分別獨立表示-N--或-CH=；Rg1 表示氫原子、鹵素原子、或 C1 至C6 烷基；Rg2 表示鹵素原子、C1 至C6 烷基、或C1 至C6 烷氧基；Rg3 表示氫原子或鹵素原子；惟，G1 至G3 中之2個表示-C(Rg3 )=)；萘啶；噻吩并吡啶；酞；或是可經選自由羥基、鹵素原子、C1 至C6 烷基、以及C1 至C6 烷氧基所成群組中之1或2個基所取代之苯基。
(8)如上述(6)記載之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物，其中，R1 為式(III-d)、萘啶、噻吩并吡啶、或酞；環Q為式(II-b)。
(9)如上述(6)記載之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物，其中，該縮合四氫喹啉化合物係6-(2-氯-4-羥苯基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基異唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(2-氰基-3-甲基噻吩-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、 6－(2－氯吡啶－3－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(5－氟－2－甲氧基吡啶－3－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(2,5－二甲基吡啶－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(1H－吲哚－7－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(5－氟－1H－吲哚－7－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(1H－苯并咪唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－(1H－吡咯并[3,2－b]吡啶－7－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(1H－吲唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－(吡唑并[1,5－a]吡啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－([1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(咪唑并[1,2－a]吡－5－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、 2,2,4,4-四甲基-6-(噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(喹啉-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(酞-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基異唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(咪唑并[1,2-a]吡-5-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(3,5-二甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、或6-(3,5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉。
(10)如上述(6)記載之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽、以及該等之水合物，其中，該縮合四氫喹啉化合 物係6-(3,5-二甲基異唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(1H-吲哚-7-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(1H-吲唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(咪唑并[1,2-a]吡-5-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4, 7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－(噻吩并[2,3－b]吡啶－3－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－(喹啉－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、2,2,4,4－四甲基－6－([1,8]萘啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮、6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉、6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉、2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－6－([1,8]萘啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉、2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－6－([1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉、或6－(3,5－二甲基－3H－咪唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉。
(11)一種醫藥組戊物，包含：上述(1)或(6)記載之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽及該等之水合物、以及醫藥上容許之載體。
(12)一種中樞神經相關疾病之治療藥，其係以上述(1)或(6)記載之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽及該等之水合物作為有效成分。
(13)如上述(12)記載之治療藥，其中，該中樞神經相關疾 病係焦慮症、憂鬱症、精神性重度憂鬱症、或創傷後壓力障礙。
本發明之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上可容許之鹽、以及該等之水合物(以下有時亦記載為「本發明化合物」)係具有優異之GR拮抗作用，且作為GR相關之疾病，例如憂鬱症、精神性重度憂鬱症、兩極性情緒失調、創傷後壓力障礙、焦慮症、精神分裂症、或阿茲海默症等的治療藥為有用，而促進該化合物作為醫藥用品的開發。
接著，說明有關本發明化合物的製造方法。
以通式(I)表示的縮合四氫喹啉化合物，係可藉由以下之製造方法1至7所示之方法為首的各種方法而製造。
製造方法1
在通式(I)中，R2 為甲基的化合物，可藉由以下所示之方法製造。
(式中，Q係與前述同義)。
藉由史克勞普(Skraup)反應，可將通式(2)的苯胺化合物誘導成以通式(3)所示之縮合二氫喹啉。在碘、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸銦、三氟甲磺酸鐿、氯化銦等觸媒下，因應需要加入鹽酸或兒茶酚等添加物，並與丙酮或甲基氧 化物在反應溶劑中加熱攪拌(Tetrahedron Lett.,3907,43,2002,J.Am.Chem.Soc.,2805,55,1933等)。
反應溶劑只要是不會妨礙反應者皆可，可列舉例如丙酮、N,N－二甲基甲醯胺(以下記為DMF)、N,N－二甲基乙醯胺(以下記為DMA)、N,N－二甲亞碸(以下記為DMSO)、二烷、四氫呋喃(以下記為THF)、乙腈、氯仿(以下記為CHCl3 )、二氯甲烷(以下記為CH2 Cl2 )、二氯乙烷、乙酸乙酯、以及二甲氧基乙烷等。此外，亦可使用此等的混合溶劑。
觸媒或添加物係可因應供於反應之通式(2)的化合物而適當地決定其種類及使用量。
反應溫度以及反應時間係可因應供於反應之化合物及反應溶劑而適當決定。通常約在－78至100℃下反應數十分鐘至5天即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(3)表示的化合物。可在任一上述反應或是所有上述反應結束後，藉由通常方法從反應液回收目的化合物。例如，1種適當的方法，係包含以下的步驟：將反應液倒入水中，以有機溶劑萃取，再水洗有機層，並以如無水硫酸鎂等乾燥劑進行乾燥，然後蒸餾去除溶劑。如此得到之目的化合物，如有必要，可藉由再結晶、再沉澱或各種層析法(尤其是管柱層析法)等通常方法更進一步地精製。
(式中，Q係與前述同義)。
在縮合二氫喹啉化合物(3)一旦以硼氫化物試劑誘導成硼化物後，於鹼存在下，以過氧化氫等氧化試劑進行氧化，藉此而可獲得通式(4)所示之縮合四氫喹啉醇化合物。
硼氫化物試劑可列舉如硼烷、硼雜雙環[3,3,1]壬烷、兒茶酚硼烷、以及1,1,2－三甲基丙基硼烷(Thexyl borane)等。
鹼可列舉例如NaOH以及KOH等無機鹼。
硼氫化物試劑、鹼係可因應供於反應之通式(3)的化合物而適當地決定其種類及使用量。
各階段之反應溶劑，只要是不會妨礙反應者皆可，可列舉例如二烷、THF、1,2－二氯乙烷、苯、甲苯、以及二乙醚等。
各階段之反應溫度以及反應時間，可因應供於反應之化合物以及反應溶劑來適當地決定。通常在約0℃至溶劑回流溫度下反應數十分鐘至48小時即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(4)表示的化合物。
(式中，Q係與前述同義；Y係表示溴、碘等鹵素取代基)。
獲得通式(5)的方法，係藉由令溴、碘、氫溴酸吡啶鎓過溴化物等鹵化試劑在反應溶劑中進行反應而得。
鹵化試劑係可因應供於反應之通式(4)的化合物而適當地決定其種類及使用量。
反應溶劑只要是不會阻礙反應者皆可，可列舉例如DMF、DMA、DMSO、吡啶、二烷、THF、乙腈、CHCl3 、CH2 Cl2 、二氯乙烷、苯、乙酸乙酯、二乙醯、以及二甲氧基乙烷等。此外，亦可使用此等的混合溶劑。
反應溫度以及反應時間係可因應供於反應之化合物及反應溶劑而適當決定。通常約在－78至100℃下反應數十分鐘至5天即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(5)表示的化合物。
(式中，各記號係與前述同義；PG1、PG2係表示保護基)。
為了在以下的反應條件下合成適當的保護基(PG2)經導入至氮原子而成之以通式(8)表示的化合物，一旦合成以保護基(PG1)保護化合物(5)之羥基的化合物(6)，接著在獲 得經導入保護基(PG2)於氮原子而成之化合物(7)後，將PG1脫保護(deprotection)，而獲得化合物(8)。
就保護基(PG2)而言，可列舉例如苯甲基或對氯苯甲基、間三氟甲基苯甲基、α－苯基乙基、二苯甲基(benzhydryl)、以及三苯甲基(trityl)等取代苯甲基；甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、以及三甲基乙醯基(pivaloyl)等脂肪族醯基；氯乙醯基、三氟乙醯基等鹵素取代脂肪族醯基；苯甲醯基、甲苯甲醯基(toluoyl)、二甲苯甲醯基(Xyloyl)、萘甲醯基(naphthoyl)、酞醯基等可具有取代基之芳族醯基；苯基乙醯基、3－苯基丙醯基、3－(對甲氧基苯基)丙醯基、3－(對氯苯基)丙醯基等可具有取代基之芳烷醯基；噻吩基乙醯基、咪唑基乙醯基、呋喃基乙醯基、三唑基乙醯基、噻二唑基乙醯基等可具有取代基之芳族雜環脂肪族醯基；苯氧基乙醯基、苯氧基丙醯基等可具有取代基之芳氧基脂肪族醯基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、三級丁氧基羰基、己氧基羰基等C1 至C6 烷氧基羰基；氯甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基等鹵素取代C1 至C6 烷氧基羰基；乙醯氧基甲氧基羰基、(1－乙醯氧基乙基)氧基羰基、丙醯氧基甲氧基羰基、三甲基乙醯氧基甲氧基羰基、丁醯氧基甲氧基羰基等脂肪族醯氧基甲氧基羰基；烯丙氧基羰基等烯氧基羰基；苯氧基羰基、萘氧基羰基等可具有取代基之芳氧基羰基；苯氧基乙醛醯基(phenoxy glyoxyloyl)、萘基乙醛醯基等可具有取代基之芳基乙醛醯基；苯甲氧基羰基或苯乙氧基羰基、對 硝苯甲氧基羰基、對甲氧基苯甲氧基羰基等取代苯甲氧基羰基；甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、戊基磺醯基等C1 至C6 烷基磺醯基；三氟甲基磺醯基等鹵素取代C1 至C6 烷基磺醯基；苯甲基磺醯基、對氯苯甲基磺醯基、苯乙基磺醯基等可具有取代基之芳烷基磺醯基；苯基磺醯基、對氯苯基磺醯基、甲苯基磺醯基、萘基磺醯基等可具有取代基之芳基磺醯基等。
就保護基(PG1)而言，可列舉例如三級丁基二甲基矽烷基、以及三級丁基二苯基矽烷基等矽烷基；四氫吡喃基；以及三甲基矽烷基乙氧基甲基等。
(式中，各記號係與前述同義)。
以通式(9)表示之縮合環四氫喹啉酮化合物，係藉由將化合物(8)於反應溶劑中以氧化劑氧化而得。
就氧化劑而言，可使用氯鉻酸吡啶鎓、戴斯－馬丁(Dess－Martin)試劑、2－碘醯基苯甲酸(2－Iodoxybenzoic acid)等。氧化劑係可因應供於反應之通式(8)的化合物而適當地決定其種類與使用量。
反應溶劑只要是不會阻礙反應者皆可，可列舉例如DMF、DMA、DMSO、二烷、THF、乙腈、CHCl3 、CH2 Cl2 、二氯乙烷、苯、乙酸乙酯、二乙醚、以及二甲氧基乙烷等。此外，亦可使用此等的混合溶劑。
反應溫度以及反應時間，係可因應供於反應之化合物及反應溶劑而適當決定。通常約在－78至100℃下反應數十分鐘至5天即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(9)表示的化合物。
(式中，各記號係與前述同義；Z係表示脫離基)。
藉由使式(9)的化合物與式(10)的化合物(較佳為在鹼的存在下)進行反應，而可製造以通式(11)表示的化合物。
就Z而言，可列舉例如氯原子、溴原子、或碘原子；甲磺醯基、乙磺醯基、或苯磺醯基等；甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基等有機磺醯氧基；以及1－咪唑基等。
鹼可列舉例如：鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺、丁基鋰等有機金屬鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、以及氫氧化鈉等無機鹼。
亦可加入六甲基磷醯胺、冠醚等作為添加物。
鹼、添加物，係可因應供於反應之通式(9)或通式(10)的化合物而適當地決定其種類及使用量。相對於通式(9)的化合物1莫耳，通常使用1莫耳至過剩莫耳的鹼，較佳為使用1莫耳至10莫耳的鹼。
反應溶劑只要是不會妨礙反應者皆可，可列舉例如己 烷、石油醚、環己烷、二烷、THF、以及二乙醚等。此外，亦可使用此等化合物之混合溶劑。
反應溫度以及反應時間係可因應供於反應之化合物及反應溶劑來適當地決定。通常在約－78至100℃反應數十分鐘至24小時即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(11)表示的化合物。
(式中，各記號係與前述同義；Z表示脫離基，V表示氧硼基)。
藉由使化合物(11)與化合物(12)依照一般鈴木反應的條件(在鹼、鈀觸媒存在下)進行反應並去除保護基PG2，而可製造以通式(13)表示之化合物。
就鈀觸媒而言，可列舉例如Pd(PPh3 )4 、PdCl2 (PPh3 )2 、PdCl2 (OAc)2 、Pd2 (dba)3 (叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀)、PdCl2 (dppf)〔1,1’－雙(二苯基膦基)二茂鐵〕二氯化鈀等。
觸媒，係可因應供於反應之通式(11)或通式(12)的化合物而適當地決定其種類及使用量。依照進行反應的化合物而可添加配位體(ligand)，例如2－二環己基膦基 －2’,4’,6’－三異丙基聯苯基、2－(二環己基膦基)聯苯基等，或是添加氯化鋰等添加物。此配位體或添加物，係可因應供於反應之通式(11)或通式(12)的化合物而適當地決定其種類及使用量。
鹼係可列舉如K3 PO4 、NaHCO3 、NaOEt、Na3 CO3 、K2 CO3 、Ba(OH)3 、Cs2 CO3 、CsF、NaOH、Ag2 CO3 等。反應溶劑只要是不會妨礙反應者皆可，可列舉例如DMF、DMA、DMSO、吡啶、二烷、THF、乙腈、CHCl3 、CH2 Cl2 、二氯乙烷、苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、以及二乙醯等。此外，亦可使用此等的混合溶劑、或與水的混合系。反應溫度以及反應時間係可因應供於反應之化合物以及反應溶劑而適當決定。通常約在0℃至溶劑之回流溫度下反應數十分鐘至48小時即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(13)表示的化合物。
取代基V只要是能夠對應鈴木反應等(鈴木等，Organic Synthesis via Boranes,Volume 3,Aldrich Chemical Company)的氧硼基皆可，以頻哪醇氧硼基(pinacolboryl)或二羥基氧硼基為較佳。
在令化合物(11)轉換成氧硼基衍生物而獲得化合物(14)後，亦可與化合物(15)反應而進行製造化合物(13)。
就化合物(14)的製法而言，可藉由在上述鈀觸媒、鹼存在下，使雙(頻哪醇酯)二硼(bis(pinacolato)diboron)、雙(新戊二醇酯)二硼(bis(neopentyl glycolato)diboron)、雙(己二醇酯)二硼(bis(hexylene Glycolato)diboron)等頻哪醇氧硼基與化合物(11)於上述反應溶劑中進行反應而獲得。可藉由使所獲得之化合物(14)與化合物(15)在上述鈴木反應條件下進行反應，並去除保護基PG2，而獲得化合物(13)。
(式中，各記號係與前述同義)。
先去除化合物(11)的保護基PG2，獲得化合物(16)後，亦可經由上述反應獲得化合物(13)。反應試劑、反應條件、反應溶劑係可從上述各反應條件中選擇。
(式中，各記號係與前述同義)。
令化合物(13)在甲基三苯基溴化物與鹼的存在下進行維狄希(wittig)反應，藉此可獲得化合物(18)。
就鹼而言，可列舉例如三級丁醇鉀、三級丁醇鈉、乙醇鉀、以及乙醇鈉等有機金屬鹼。
甲基三苯基溴化物以及鹼，係可因應供於反應之通式 (13)的化合物而適當地決定其種類及使用量。相對於通式(2)的化合物1莫耳，通常使用1莫耳至過剩莫耳的鹼，較佳為使用1莫耳至10莫耳的鹼。
反應溶劑只要是不會妨礙反應者皆可，可列舉例如DMF、DMA、DMSO、吡啶、二烷、THF、乙腈、CHCl3 、CH2 Cl2 、二氯乙烷、苯、甲苯、二乙醚、以及二甲氧基乙烷等。此外，亦可使用此等化合物之混合溶劑。反應溫度以及反應時間，係可因應供於反應之化合物及反應溶劑來適當地決定。通常約在室溫至200℃下反應數十分鐘至5天即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(18)表示的化合物。
在通式(I)中，R2 為甲基的化合物，亦可藉由在構築以下所示之四氫喹啉酮骨架後再構築新之雜環的方法來製造。
(式中，W4 係表示氮原子、硫原子、或氧原子；PG3係表示保護基)。
藉由史克勞普(Skraup)反應，可將通式(19)的苯胺化合物誘導成以通式(20)所示之二氫喹啉化合物。
PG3係可因應W4 而適當地決定其種類。在碘、三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸銦、三氟甲磺酸鐿、氯化銦等觸媒下，因應需要加入鹽酸、兒茶酚等添加物，並與丙酮或甲基氧 化物在反應溶劑中加熱攪拌。反應溶劑只要是不會妨礙反應者皆可，可列舉例如丙酮、DMF、DMA、DMSO、二烷、THF、乙腈、CHCl3 、CH2 Cl2 、二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲氧基乙烷等。此外，亦可使用此等的混合溶劑。觸媒或添加物，係可因應供於反應之通式(19)的化合物而適當地決定其種類及使用量。反應溫度以及反應時間，係可因應供於反應之化合物及反應溶劑而適當決定。通常約在－78至100℃下反應數十分鐘至5天即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(20)表示的化合物。
(式中，各記號係與前述同義)。
在將二氫喹啉化合物(20)一旦以硼氫化物試劑誘導成硼化物後，於鹼存在下，以過氧化氫等氧化試劑進行氧化，藉此而可獲得通式(21)所示之四氫喹啉醇化合物。
就硼氫化物試劑而言，可列舉如硼烷、硼雜雙環[3,3,1]壬烷、兒茶酚硼烷、以及1,1,2－三甲基丙基硼烷(Thexyl borane)等。就鹼而言，可列舉例如NaOH及KOH等無機鹼。硼氫化物試劑或鹼，係可因應供於反應之通式(20)的化合物而適當地決定其種類及使用量。各階段之反應溶劑只要是不會妨礙反應者皆可，可列舉例如二烷、THF、1,2－ 二氯乙烷、苯、甲苯、以及二乙醚等。各階段之反應溫度以及反應時間，係可因應供給反應之化合物及反應溶劑來適當地決定。通常約在0℃至溶劑之回流溫度下反應數十分鐘至48小時即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(21)表示的化合物。
(式中，PG3及W4 係與前述同義；Y1係表示溴、碘等鹵素取代基)。
以通式(22)表示的化合物，係可藉由使通式(21)之化合物與溴、碘、氫溴酸吡啶鎓過溴化物等鹵化試劑在反應溶劑中進行反應而得。
鹵化試劑，係可因應供於反應之通式(21)的化合物而適當地決定其種類及使用量。反應溶劑只要是不會阻礙反應者皆可，可列舉例如DMF、DMA、DMSO、吡啶、二烷、THF、乙腈、CHCl3 、CH2 Cl2 、二氯乙烷、苯、乙酸乙酯、二乙醚、二甲氧基乙烷等。此外，亦可使用此等的混合溶劑。反應溫度以及反應時間，係可因應於供給反應之化合物以及反應溶劑而適當決定。通常約在－78至100℃下反應數十分鐘至5天即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式 (22)表示的化合物。
(式中，各記號係與前述同義)。
為了合成適當的保護基(PG2)經導入至氮原子而成之以通式(25)表示的化合物，一旦合成以保護基(PG1)保護化合物(22)之羥基的化合物(23)，接著在獲得經導入保護基(PG2)於氮原子的化合物(24)後，將保護基PG1脫保護，而獲得化合物(25)。
反應溶劑只要是不會妨礙反應者皆可，可列舉例如己烷、石油醚、環己烷、二烷、THF、苯、甲苯、CH2 Cl2 、CHCl3 、二氯乙烷、甲醇、乙醇、DMF、DMA、DMSO、乙腈、乙酸乙酯、二乙醚、二甲氧基乙烷等。各階段之反應溫度以及反應時間，係可因應供於反應之化合物及反應溶劑來適當地決定。通常約在－78至100℃下反應數十分鐘至24小時即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得目的物。
(式中，各記號係與前述同義)。
以通式(26)表示的四氫喹啉化合物，係藉由使化合物 (25)在反應溶液中以氧化劑氧化而得。
就氧化劑而言，可使用氯鉻酸吡啶鎓、戴斯－馬丁試劑、以及鄰碘醯基苯甲酸(o－Iodoxybenzoic acid)等。氧化劑係可因應供於反應之通式(25)的化合物而適當地決定其種類與使用量。反應溶劑只要是不會阻礙反應者皆可，可列舉例如DMF、DMA、DMSO、二烷、THF、乙腈、CH2 Cl2 、CHCl3 、二氯乙烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、二乙醚、二甲氧基乙烷等。此外，亦可使用此等的混合溶劑。反應溫度以及反應時間，係可因應供於反應之化合物及反應溶劑而適當決定。通常約在－78至100℃下反應數十分鐘至5天即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(26)表示的化合物。
(式中，各記號係與前述同義)。
藉由使通式(26)的化合物與通式(10)的化合物(較佳為在鹼的存在下)進行反應，而可製造以通式(27)表示的化合物。
就鹼而言，可列舉例如：鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺、丁基鋰等有機金屬鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、以及氫氧化鉀等無機金屬鹼。亦可加入六甲基磷醯胺、冠醚等作為添加物。鹼或添加物，係可因應供於反應之通式(26) 或通式(10)的化合物而適當地決定其種類及使用量。通常鹼係相對於通式(26)的化合物1莫耳，使用1莫耳至過剩莫耳，較佳為使用1莫耳至10莫耳。反應溶劑只要是不會妨礙反應者皆可，可列舉例如己烷、石油醚、環己烷、二烷、THF、二乙醚等。反應溫度以及反應時間，係可因應供於反應之化合物及反應溶劑來適當地決定。通常約在－78至100℃下反應數十分鐘至24小時即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(27)表示的化合物。
(式中，各記號係與前述同義)。
藉由去除通式(27)之化合物的保護基(PG2及PG3)，而可獲得以通式(28)表示的化合物。
反應溶劑只要是不會妨礙反應者皆可，可列舉例如己烷、石油醚、環己烷、二烷、THF、苯、甲苯、CH2 Cl2 、CHCl3 、二氯乙烷、甲醇、乙醇、DMF、DMA、DMSO、乙腈、乙酸乙酯、二乙醚、二甲氧基乙烷等。各階段之反應溫度以及反應時間，係可因應供於反應之化合物及反應溶劑來適當地決定。通常約在－78至100℃下反應數十分鐘至24小時即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得目的物。
(式中，各記號係與前述同義)。
藉由使通式(28)的化合物與通式(29)的化合物(較佳為在鹼的存在下)進行反應，而可製造以通式(30)表示的化合物。
就鹼而言，可列舉例如：鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺、丁基鋰等有機金屬鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、以及氫氧化鉀等無機金屬鹼。亦可加入六甲基磷醯胺、冠醚等作為添加物。鹼或添加物，係可因應供於反應之通式(28)或(29)的化合物而適當地決定其種類及使用量。通常鹼係相對於通式(28)的化合物1莫耳，使用1莫耳至過剩莫耳，較佳為使用1莫耳至10莫耳。反應溶劑只要是不會妨礙反應者皆可，可列舉例如己烷、石油醚、環己烷、二烷、THF、二乙醚等。反應溫度以及反應時間，係可因應供於反應之化合物及反應溶劑來適當地決定。通常約在－78至100℃下反應數十分鐘至24小時即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(30)表示的化合物。
(式中，R3 、W4 、以及Y1 係與前述同義；Y2 係表示溴、碘等鹵素取代基)。
以通式(31)表示的化合物，係藉由使通式(30)表示的化合物與溴、碘、氫溴酸吡啶鎓過溴化物等鹵化試劑在反應溶劑中進行反應而得。
鹵化試劑，係可因應供於反應之通式(30)的化合物而適當地決定其種類以及使用量。反應溶劑只要是不會阻礙反應者皆可，可列舉例如DMF、DMA、DMSO、吡啶、二烷、THF、乙腈、CHCl3 、CH2 Cl2 、二氯乙烷、苯、乙酸乙酯、二乙醚、二甲氧基乙烷等。此外，亦可使用此等的混合溶劑。反應溫度以及反應時間，係可因應供於反應之化合物及反應溶劑而適當決定。通常約在－78至100℃下反應數十分鐘至5天即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(31)表示的化合物。
(式中，R3 、W4 、Y1 、以及Y2 係與前述同義；Y3 係表示溴、 碘等鹵素取代基)。
以通式(32)表示的化合物，係藉由使通式(31)的化合物在反應溶液中以鹵化試劑進行鹵化而獲得。
就鹵化試劑而言，可列舉如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等鹵化氫；三氯化磷、五氯化磷、氧氯化磷等鹵化磷；氯、溴、碘等鹵素；溴化鈉、碘化鈉、碘化鉀等鹵化金屬鹽；亞硫醯氯(thionyl chloride)、四氯化碳－三苯基膦、四溴化碳－三苯基膦、N－氯琥珀醯亞胺、N－溴琥珀醯亞胺等。再者，鹵化反應係可在使用甲磺醯氯等令羥基轉換成對應的甲磺醯氧基後，與碘化鈉等鹵化試劑進行反應。鹵化試劑，係可因應供於反應之通式(31)的化合物而適當地決定其種類及使用量。反應溶劑只要是不會阻礙反應者皆可，可列舉例如水、二乙醚、THF、乙二醇二甲醚、DMF、DMA、DMSO、CHCl3 、CH2 Cl2 、二氯乙烷、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、2－丁酮等。此外，亦可使用此等的混合溶劑。反應溫度以及反應時間，係可因應供於反應之化合物及反應溶劑而適當決定。通常約在－78至100℃下反應數十分鐘至24小時即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(32)表示的化合物。
(式中，各記號係與前述同義)。
以通式(33)表示之縮合四氫喹啉化合物，係藉由使通式(32)之化合物在反應溶液中使用有機金屬試劑進行分子內烷基化(intramolecular alkylation)而獲得。
就有機金屬試劑而言，可列舉如鎂、異丙基氯化鎂、丁基鋰等。亦可將1,2－二溴乙烷、溴化乙基鎂、以及氰化銅－氯化鋰等作為添加物加入。有機金屬試劑或添加劑，係可因應供於反應之通式(32)的化合物而適當地決定其種類及使用量。通常，有機金屬試劑係相對於通式(32)的化合物1莫耳，使用1莫耳至過剩莫耳，較佳為使用1莫耳至10莫耳。反應溶劑只要是不會妨礙反應者皆可，可列舉例如己烷、戊烷、石油醚、環己烷、二烷、THF、二乙醚等。此外，亦可使用此等化合物之混合溶劑。反應溫度以及反應時間，係可因應供於反應之化合物及反應溶劑來適當地決定。通常約在－78至100℃下反應數十分鐘至24小時即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(33)表示的化合物。
(式中，各記號係與前述同義)。
藉由以氧化劑氧化通式(33)的化合物，而可獲得以通 式(34)表示的化合物。
就氧化劑而言，可列舉如2,3－二氯－5,6－二氰基－1,4－苯醌、四氯－1,4－苯醌、二氧化鎳、二氧化錳、鈀等。氧化劑，係可因應供於反應之通式(33)的化合物而適當地決定其種類及使用量。反應溶劑只要是不會阻礙反應者皆可，可列舉例如DMF、DMA、DMSO、二烷、THF、乙腈、CH2 Cl2 、CHCl3 、二氯乙烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、二乙醚、二甲氧基乙烷等。反應溫度以及反應時間，係可因應供於反應之化合物及反應溶劑而適當決定。通常約在－78℃至溶劑之回流溫度下反應數十分鐘至5天即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而以獲得以通式(26)表示的化合物。
通式(33)以及(34)的化合物係可藉由與通式(11)之化合物相同的手法而誘導成以通式(13)表示的化合物。
(式中，各記號係與前述同義)。
藉由使通式(35)的化合物於氯化鐵存在下以過錳酸鉀氧化，而獲得以通式(36)、(37)表示的化合物。
試劑係可因應供於反應之通式(33)的化合物而適當地決定其種類及使用量。反應溶劑只要是不會阻礙反應者皆可，可列舉例如DMF、DMA、DMSO、二烷、THF、乙腈、 CH2 Cl2 、CHCl3 、二氯乙烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、二乙醚、二甲氧基乙烷等。反應溫度以及反應時間，係可因應供於反應之化合物及反應溶劑而適當決定。通常約在－78℃至溶劑之回流溫度下反應數十分鐘至5天即可。
反應結束後，藉由進行一般的處理，而可獲得以通式(36)及(37)表示的化合物。
通式(36)及(37)的化合物，係可藉由與通式(11)之化合物相同的手法誘導成以通式(13)表示的化合物。
藉由上述方法而製造之以通式(I)表示之縮合四氫喹啉化合物，可藉由其慣用的精製手段施行，例如濃縮、萃取、層析、再沉澱、以及再結晶等手段，而精製成任意的純度。此外，亦可因應需要而施行慣用之造鹽手段，以製成醫藥上容許之鹽。
在本發明相關之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽中，藉由添加醫藥上容許的載體、添加物，並製成錠劑、膠囊劑、顆粒劑、細粒劑、粉劑、或注射劑等同業者皆知的製劑，而可製造含有縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽的醫藥組成物。
關於本說明書中單獨或組合使用的各種用語，係在下述加以說明，但下述之說明非用以限定本發明者。
「可經取代」係指可具有選自由鹵素原子、羥基、C1 至C6 烷氧基、經鹵素原子取代之C1 至C6 烷氧基、C2 至C6 烯基、C6 至C10 芳氧基、C1 至C6 烷基、經鹵素原子取代之C1 至C6 烷基、C3 至C7 環烷基、C6 至C10 芳基、胺基、C1 至 C6 烷基胺基、C6 至C10 芳胺基、氫硫基、C1 至C6 烷硫基、C6 至C10 芳硫基、羧基或其酯或其醯胺、甲醯基、C1 至C6 烷羰基、C6 至C10 芳羰基、氰基、以及硝基所成群組中之1個或複數個基作為取代基。
上述之「複數個基」係指各個基可為相同者，亦可為不同者。
「C6 至C10 芳基」係表示碳原子數6至10的單環式芳族烴或縮合二環式芳族烴。此外，藉由該等化合物與環烷縮合所形成的縮合二環式烴，係亦包含於本案的「芳基」中。單環式芳族烴的具體例可列舉如苯基，縮合二環式芳族烴的具體例可列舉如萘基等。
就縮合二環式烴的具體例而言，可列舉如二氫茚基(indanyl)、四氫萘基等。
「五或六員環雜芳基」係指在環內具有選自鹵素原子、氧原子、以及硫原子中之1個或複數個雜原子的單環式芳族雜五員環或單環式芳族雜六員環。就「五員環雜芳基」之具體例而言，可列舉如在環內具有氮原子之吡咯、吡唑、咪唑、或〔1,2,3〕三唑；在環內具有氧原子之呋喃；在環內具有硫原子之噻吩；在環內具有氮原子與氧原子之唑或異唑；在環內具有氮原子與硫原子之噻唑或異噻唑；較佳例可列舉如吡唑、異唑、或噻吩；特佳例可列舉如異唑。就「六員環雜芳基」之具體例而言，可列舉如吡啶、吡嗒、嘧啶、吡、〔1,2,3〕三、〔1,2,4〕三、或〔1,2,3,4〕四；較佳例可列舉如吡啶、吡； 特佳例可列舉如吡啶。
「二環式雜芳基」係表示在環內具有選自氮原子、氧原子、以及硫原子中之1個或複數個雜原子的二環式芳族雜環。
「C1 至C6 烷基」係表示碳原子數1至6之直鏈或分支的烷基。具體而言可列舉如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、或異戊基等。
「芳基－C1 至C6 烷基」係表示在碳原子數1至6之直鏈或分支的烷基上取代有1個或複數個單環式芳族烴或縮合二環式芳族烴的基。具體而言，可列舉如苯甲基、苯乙基、苯丙基、或萘甲基等。
「縮合四氫喹啉」係指具有使飽和或不飽和之五員環烴或五員環雜環縮合在四氫喹啉之7位與8位上之構造的化合物。
「鹵素原子」係表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
「C1 至C6 烷氧基」係表示由碳原子數1至6之直鏈或分支之烷基與氧原子所構成的烷氧基。具體而言，可列舉如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、或異戊氧基等。
「醫藥上容許」係指在本說明書中一般而言為安全且無害，且即使不是生物學上所期望者但只要在其他特點上 為適宜者即可，並且在調製含有不僅能作為人類藥物使用且亦能有用於獸醫學用途者的醫藥組成物時為有用。
「醫藥上容許之鹽」係只要是被容許作為醫藥的鹽，即無特別限制，可列舉如：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸的鹽；與乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、乳酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸的鹽；與鋰、鈉、鉀等鹼金屬的鹽；與鈣、鎂等鹼土類金屬的鹽；以及與氨、碘甲烷等的四級鹽等。
「醫藥上容許的載體」係指當調整醫藥用組成物時所廣泛使用之一般之賦形劑，就技術性上而言該載體係眾所週知者。
「醫藥用組成物」係指在「醫藥上容許的載體」中以溶解或分散狀態含有本發明化合物之至少一種作為活性成分的組成物，更進一步，亦可因應需要而含有少量之添加物，例如潤滑劑或乳化劑、pH緩衝劑等能提高活性成分之有效性者。
「中樞神經系統疾病」係指在中樞神經功能產生障礙而表現的疾病。「憂鬱症」(depression)為心理障礙的一種，係以心情鬱悶或興趣．樂趣的喪失、焦躁、精神活動的降低等精神性症狀，以及食慾下降或睡眠障礙等生理性症狀等作為特徵的精神疾病。
「精神性重度憂鬱症」係指除了重度憂鬱症之症狀之外，更進一歩伴隨幻想、幻覺等精神病症狀的精神疾病。
「重度憂鬱症」係將例如呈現出美國精神醫學會製作之診斷基準DMS－IV中之憂鬱症診斷基準項目中主要2項目中之至少一種症狀，且全部9項目中滿足5種以上之憂鬱症者為重度憂鬱症。
「創傷後壓力障礙」(PTSD；Post－traumatic stress disorder)係指以加諸於心理之衝擊性創傷為原因，然後引起各種壓力障礙的疾病。
「焦慮症」(anxiety disorder)係指以廣泛性焦慮症、恐慌症、恐懼症、強迫症等作為代表，帶來強烈不安之行動或心理性障礙之症狀的總稱。
當本發明化合物存在有幾何異構物或光學異構物時，該等異構物亦包含在本發明的範圍中。此外，本發明化合物亦可為水合物或溶劑合物的形態。
再者，當本發明化合物存在有質子互變異構性時，該等之互變異構物亦包含在本發明的範圍中。
本說明書中所使用之「GR選擇性」係指相對於GR之Ki值與相對於PR、MR之Ki值相比具有10倍以上的選擇性，較佳為相對於PR、MR具有30倍以上的選擇性。
(實施例)
以下舉出參考例以及實施例以更加具體地說明本發明，但本發明並非不受此等所限定。
萃取時之有機溶液的乾燥，若沒有特別標明時，即為使用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂。管柱層析係以矽膠進行正相層析，或是以ODS矽膠進行高速液體層析(HPLC)。
1 H－NMR係以300或400MHz核磁共振分光裝置進行測定。1 H－NMR的化學位移係使用四甲基矽烷(TMS)作為內部標準，並以百萬分之一(parts per million，亦即ppm)表示相對性的變動(δ)值。偶合係數係以赫茲(Hz)表示明顯的多重態度，表示為s(singlet，單重態)、d(doublet，雙重態)、t(triplet，三重態)、m(mutiplet，多重態)、以及br(broad，寛重態)等。
另外，以下的參考例、實施例的標題化合物雖標記為非溶劑合物，但亦有鹽各自依據調製時的條件而成為溶劑合物(尤其是水合物)形態之情形。
實施例1 1)2,2,4－三甲基－2,7,8,9－四氫－1H－環戊并[h]喹啉
在4－胺基茚滿(4－aminoindane)(50g)之丙酮(500ml)溶液中加入三氟甲磺酸鈧(III)(10g)，於室溫攪拌5天。以矽藻土過濾反應液，減壓蒸餾去除溶劑，並進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝20：1)，而獲得褐色油狀物之標記化合物(59g，73%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.29(6H,s),1.98(3H,s),2.06－2.13(2H,m),2.63(2H,t,J＝7.4Hz),2.86(2H,t,J＝7.4Hz),5.24(1H,s),6.55(1H,d,J＝7.6Hz),6.92(1H,d,J＝7.6Hz)。
2)2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉 －3－醇
在上一步驟之化合物(59g)的THF(600ml)溶液中，於冰冷環境下花費2小時滴下1M硼烷/THF溶液(500ml)，並在10℃攪拌1.5小時後，於室溫攪拌16小時。
在反應溶液中花費1小時滴下THF/水(1：1，60ml)後，花費1小時加入氫氧化鈉(58g)的水(240ml)溶液，接著花20分鐘滴下30%雙氧水(230ml)，並於室溫攪拌1小時。將反應溶液注入水中，以甲苯萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，並進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝20：1→5：1)，而獲得褐色油狀物之標記化合物(49g，77%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.10(3H,s),1.32(3H,s),1.43(3H,d,J＝6.8Hz),2.06－2.13(2H,m),2.64(2H,t,J＝7.4Hz),2.70－2.74(1H,m),2.87(2H,t,J＝7.4Hz),3.34(1H,d,J＝9.4Hz),6.64(1H,d,J＝7.7Hz),7.01(1H,d,J＝7.7Hz)。
3)6－溴－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－醇
在上一步驟之化合物(49g)的CHCl3 (500ml)溶液中，於冰冷環境下花費1小時滴下溴(34g)的CHCl3 (70ml)溶 液，並在室溫攪拌3小時。在反應溶液中加入10%氫氧化鈉水溶液(500ml)調整為pH12後，注入水中，以CHCl3 萃取，以水及飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，並進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝20：1→5：1)，而獲得褐色油狀物之標記化合物(49g，74%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.08(3H,s),1.31(3H,s),1.41(3H,d,J＝6.5Hz),1.71(1H,d,J＝6.1Hz),2.07－2.15(2H,m),2.68－2.74(1H,m),2.72(2H,t,J＝7.5Hz),2.90(2H,t,J＝7.5Hz),3.31(1H,dd,J＝9.4,6.1Hz),3.36(1H,s),7.13(1H,s)。
4)6－溴－3－(三級丁基二甲基矽烷氧基)－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉
在上一步驟之化合物(49g)的DMF(200ml)溶液中，加入咪唑(43g)以及三級丁基二甲基氯矽烷(47g)，於100℃攪拌16小時。
以冰水稀釋反應溶液，並以飽和碳酸氫鈉水溶液調整為pH10後，以乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，並進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝20：1)，而獲得褐色油狀物之標記化合物(64g，95%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.12(3H,s),0.14(3H,s), 0.96(9H,s),1.06(3H,s),1.25(3H,s),1.33(3H,d,J＝5.2Hz),2.11(2H,m),2.73(2H,brt),2.90(2H,t,J＝5.8Hz),3.37(1H,t,J＝6.9Hz),7.12(1H,s)。
5)6－溴－3－(三級丁基二甲基矽烷氧基)－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－1－羧酸 三級丁酯
令上一步驟之化合物(46g)的THF(260ml)溶液冷卻至－78℃，於其中花費1小時滴下1.6M正丁基鋰－己烷溶液(72ml)後，於室溫攪拌2小時。令此溶液冷卻至0℃，加入碳酸二－三級丁酯(35g)，於室溫攪拌5小時。
將反應溶液注入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，並進行正相層析(溶出溶劑己烷→己烷－乙酸乙酯＝9：1)，而獲得無色油狀物之標記化合物(47g，84%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.11(3H,s),0.13(3H,s),0.92(9H,s),1.27(3H,d,J＝5.3Hz),1.30(3H,s),1.46(9H,s),1.50(3H,s),1.93－2.20(2H,m),2.74(2H,m),2.91(2H,m),3.22(1H,d,J＝5.8Hz),7.05(1H,s)。
6)6－溴－3－羥基－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－1－羧酸 三級丁酯
在上一步驟之化合物(47g)的THF(180ml)溶液中加入1.0M氟化四丁基銨－THF溶液(170ml)，並在60℃攪拌3小時。以冰水稀釋反應溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，並進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝20：1→5：1)，而獲得無色粉末之標記化合物(31g，83%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.37(3H,d,J＝4.7Hz),1.38(3H,s),1.47(9H,s),1.50(3H,s),1.91(1H,d,J＝4.7Hz),1.93－2.20(2H,m),2.74(2H,m),2.90(2H,m),3.16(1H,t,J＝4.7Hz),7.10(1H,s)。
7)6－溴－2,2,4－三甲基－－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯
在上一步驟之化合物(15g)之CH2 Cl2 (150ml)溶液加入4A分子篩(15g)以及氯鉻酸吡啶鎓(12g)，於室溫攪拌3小時。以矽藻土過濾反應液，減壓蒸餾去除溶劑，並進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝10：1→5：1)，而獲得無色結晶之標記化合物(12g，80%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.31(3H,br),1.44(3H,d,J ＝6.7Hz),1.52(9H,s),1.71(3H,br),1.93－2.03(1H,m),2.16(1H,br),2.63－2.68(1H,m),2.93－2.96(2H,m),3.00－3.06(1H,m),3.88(1H,br),7.08(1H,s)。
8)6－溴－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯
令上一步驟之化合物(12g)的THF(200ml)溶液冷卻至－50℃，於其中花費45分鐘滴下1.6M鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺/THF溶液(117ml)後，升溫至－20℃，加入碘甲烷(53g)的THF(10ml)溶液，於室溫攪拌2小時。將反應溶液注入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，並進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝20：1→4：1)，而獲得無色粉末之標記化合物(11g，85%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.41(6H,br),1.47(6H,s),1.50(9H,s),2.07(2H,br),2.84(2H,br),2.94(2H,t,J＝7.5Hz),7.18(1H,s)。
9)2,2,4,4－四甲基－6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯
在上一步驟之化合物(3.0g)之異丙醇(42ml)溶液加入雙(頻哪醇酯)二硼(3.6g)、乙酸鉀(2.1g)、以及[1,1’－雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(Ⅱ)(260mg)，於80℃攪拌6小時。以乙酸乙酯稀釋反應溶液後，將沉澱物過濾去除，再減壓蒸餾去除溶劑，並進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝20：1)，而獲得褐色粉末之標記化合物(3.3g，100%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.29(12H,s),1.49(9H,s),1.49(6H,br),1.55(6H,s),2.01(2H,br),2.73(2H,br),3.12(2H,br),7.45(1H,s)。
10)6－(2－氯－4－羥基苯基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
在上一步驟之化合物(40mg)之異丙醇(1ml)溶液加入4－溴－3－氯酚(18mg)、2.0M碳酸鉀水溶液(85 μ l)、以及肆(三苯基膦)鈀(0)(3.0mg)，於80℃攪拌16小時。以水及乙酸乙酯稀釋反應溶液後，並以矽藻土管柱過濾，將溶劑蒸餾去除，而獲得殘渣。於此殘渣中加入三氟乙酸(1ml)，在室溫靜置30分鐘。蒸餾去除三氟乙酸，並進行高速液體層析，而獲得標記化合物(13mg，40%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.27(6H,s),1.33(6H,s),1.97－2.04(2H,m),2.64(2H,t,J＝7.4Hz),2.80(2H,t,J＝7.4Hz),5.17(1H,s),6.75(1H,dd,J＝8.3,2.4Hz),6.79(1H,s),6.88(1H,d,J＝2.4Hz),7.11(1H,d,J＝8.3Hz),9.82(1H,s).
MS：370(M＋ ＋1)。
實施例2 6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用4－碘－3,5－二甲基異唑代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(17mg，43%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.36(6H,s),1.44(6H,s),2.11－2.18(2H,m),2.16(3H,s),2.27(3H,s),2.68(2H,t,J＝7.5Hz),2.80(2H,t,J＝7.5Hz),6.79(1H,s).MS：339(M＋ ＋1)。
實施例3 6－(3,5－二甲基－3H－咪唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用4－溴－3,5－二甲基－3H－咪唑代替實施例1之10) 的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(21mg，94%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.36(3H,s),1.38(3H,s),1.44(6H,s),2.11(3H,s),2.11－2.18(2H,m),2.57－2.77(2H,m),2.80(2H,t,J＝7.5Hz),3.39(3H,s),3.59(1H,br),6.68(1H,s),7.50(1H,s).MS：338(M＋ ＋1)。
實施例4 6－(3,5－二甲基－3H－[1,2,3]三唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用4－溴－3,5－二甲基－3H－[1,2,3]三唑代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(9.4mg，17%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.28(6H,s),1.35(6H,s),2.01－2.09(2H,m),2.09(3H,s),2.49－2.58(2H,m),2.83(2H,t,J＝7.3Hz),3.75(3H,s),5.47(1H,s),6.93(1H,s).
MS：339(M＋ ＋1)。
實施例5 6－(2－氰基－3－甲基噻吩－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用4－溴－3－甲基噻吩－2－甲腈代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(11mg，37%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.27(6H,s),1.34(6H,s),1.96－2.06(2H,m),2.49(3H,s),2.71(2H,t,J＝7.5Hz),2.82(2H,t,J＝7.5Hz),5.31(1H,s),6.88(1H,s),7.84(1H,s).MS：365(M＋ ＋1)。
實施例6 2,2,4,4－四甲基－6－(3－甲基吡啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用4－氯－3－甲基吡啶鹽酸鹽代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(17mg，29%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.28(6H,s),1.34(6H,s),1.99－2.03(2H,m),2.12(3H,s),2.61(2H,t,J＝7.4Hz),2.83(2H,t,J＝7.4Hz),5.30(1H,s),6.83(1H,s),7.17(1H,d,J＝4.8Hz),8.36(1H,d,J＝4.8Hz),8.46(1H,s).
MS：335(M＋ ＋1)。
實施例7 6－(2－氯吡啶－3－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用3－溴－2－氯吡啶代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(14mg，23%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.28(6H,s),1.34(6H,s),2.00－2.04(2H,m),2.66(2H,t,J＝7.4Hz),2.83(2H,t,J＝7.4Hz),5.32(1H,s),6.92(1H,s),7.45(1H,dd,J＝7.6,4.7Hz),7.81(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),8.37(1H,dd,J＝4.7,1.6Hz).MS：355(M＋ ＋1)。
實施例8 6－(5－氟－2－甲氧基吡啶－3－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用3－溴－5－氟－2－甲氧基吡啶代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(18mg，30%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.27(6H,s),1.35(6H,s),1.96－2.03(2H,m),2.69(2H,t,J＝7.4Hz),2.80(2H,t,J＝7.3Hz),5.27(1H,s),6.94(1H,s),7.58(1H,dd,J ＝8.6,3.0Hz),8.09(1H,d,J＝3.0Hz).MS：369(M＋ ＋1)。
實施例9 6－(2,5－二甲基吡啶－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用4－溴－2,5－二甲基吡啶代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(12mg，21%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.29(6H,s),1.35(6H,s),2.02－2.07(2H,m),2.27(3H,s),2.66(3H,s),2.71(2H,t,J＝7.2Hz),2.85(2H,t,J＝7.2Hz),6.00(1H,s),6.96(1H,s),7.78(1H,s),8.73(1H,s).MS：349(M＋ ＋1)。
實施例10 6－(1H－吲哚－7－基)－2,2,4,4－－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用7－溴吲哚代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(25mg，54%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.31(6H,s),1.38(6H,s), 2.01(2H,m),2.70(2H,t,J＝7.5Hz),2.85(2H,t,J＝7.5Hz),5.20(1H,br),6.46(1H,dd,J＝3.0,1.2Hz),6.93(1H,dd,J＝6.9,0.9Hz),7.02(1H,s),6.99－7.04(1H,m),7.24(1H,t,J＝3.0Hz),7.47(1H,d,J＝7.5Hz),10.59(1H,br).MS：359(M＋ ＋1)。
實施例11 6－(5－氟－1H－吲哚－7－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用7－溴－5－氟吲哚代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(23mg，51%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.30(6H,s),1.38(6H,s),1.99－2.04(2H,m),2.72(2H,t,J＝7.5Hz),2.85(2H,t,J＝7.5Hz),5.31(1H,s),6.46(1H,s),6.80(1H,dd,J＝9.8,2.3Hz),7.04(1H,s),7.23(1H,dd,J＝9.8,2.3Hz),7.31(1H,s),10.74(1H,s).MS：377(M＋ ＋1)。
實施例12 6－(1H－苯并咪唑－7－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用7－碘－1H－苯并咪唑代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(6.3mg，11%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.31(6H,s),1.38(6H,s),2.02－2.09(2H,m),2.72(2H,t,J＝7.2Hz),2.87(2H,t,J＝7.2Hz),5.45(1H,s),7.06(1H,s),7.45(1H,d,J＝7.5Hz),7.58(1H,dd,J＝7.5,7.5Hz),7.77(1H,d,J＝7.5Hz),9.46(1H,s).MS：360(M＋ ＋1)。
實施例13 2,2,4,4－四甲基－6－(1H－吡咯并[3,2－b]吡啶－7－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用7－氯－1H－吡咯并[3,2－b]吡啶代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(1.6mg，3%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.33(6H,s),1.40(6H,s),2.04－2.09(2H,m),2.81－2.91(4H,m),5.76(1H,s),6.87(1H,dd,J＝3.0,1.5Hz),7.23(1H,s),7.55(1H,d,J＝6.0Hz),8.11(1H,dd,J＝3.0,3.0Hz),8.61(1H,d,J＝6.0Hz),12.37(1H,s).MS：360(M＋ ＋1)。
實施例14 6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用5－溴咪唑并[1,2－a]吡啶代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(41mg，77%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.31(6H,s),1.36(6H,s),1.99－2.05(2H,m),2.63(2H,t,J＝7.1Hz),2.86(2H,t,J＝7.1Hz),5.52(1H,s),6.81(1H,d,J＝6.6Hz),7.16(1H,s),7.29(1H,dd,J＝8.8,6.6Hz),7.43(1H,s),7.54(1H,d,J＝8.8Hz).MS：360(M＋ ＋1)。
實施例15 6－(1H－吲唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用4－溴－1H－吲唑代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(14mg，24%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.30(6H,s),1.38(6H,s),2.00－2.08(2H,m),2.85(4H,t,J＝7.2Hz),5.31(1H,s),7.05(1H,d,J＝6.4Hz),7.14(1H,s),7.36(1H,dd,J＝＝8.3,6.4Hz),7.45(1H,d,J＝＝8.3Hz),7.89(1H,s),13.11(1H,s).MS：360(M＋ ＋1)。
實施例16 2,2,4,4－四甲基－6－(吡唑并[1,5－a]吡啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用三氟甲磺酸4－吡唑并[1,5－a]吡啶酯代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(14mg，24%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.30(6H,s),1.37(6H,s),1.99－2.08(2H,m),2.79－2.87(4H,m),5.38(1H,s),6.42(1H,d,J＝2.3Hz),6.93(1H,dd,J＝6.8,6.8Hz),7.12(1H,d,J＝6.8Hz),7.17(1H,s),7.98(1H,d,J＝2.3Hz),8.61(1H,d,J＝6.8Hz).MS：360(M＋ ＋1)。
實施例17 2,2,4,4－四甲基－6－([1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用5－氯[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(19mg，33%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.31(6H,s),1.38(6H,s), 2.01－2.08(2H,m),2.70(2H,t,J＝7.3Hz),2.87(2H,t,J＝7.3Hz),5.61(1H,s),6.89(1H,d,J＝6.6Hz),7.25(1H,s),7.44(1H,dd,J＝9.2,2.4Hz),7.74(1H,d,J＝9.2Hz),3.92(1H,s).MS：361(M＋ ＋1)。
實施例18 6－(咪唑并[1,2－a]吡－5－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用5－氯咪唑并[1,2－a]吡代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(22mg，37%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.32(6H,s),1.37(6H,s),2.00－2.10(2H,m),2.71(2H,t,J＝7.5Hz),2.87(2H,t,J＝7.5Hz),5.68(1H,s),7.27(1H,s),7.87(1H,s),7.97(1H,d,J＝1.1Hz),7.99(1H,s),9.14(1H,s).MS：361(M＋ ＋1)。
實施例19 2,2,4,4－四甲基－6－(噻吩并[2,3－b]吡－3－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用3－溴噻吩并[2,3－b]吡代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(17mg，27%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.30(6H,s),1.38(6H,s),2.01－2.07(2H,m),2.80(2H,t,J＝7.4Hz),2.86(2H,t,J＝7.4Hz),5.32(1H,s),7.05(1H,s),7.45(1H,dd,J＝7.9,4.7Hz),7.75(1H,s),8.01(1H,dd,J＝7.9,1.3Hz),8.59(1H,dd,J＝4.7,1.3Hz).MS：377(M＋ ＋1)。
實施例20 2,2,4,4－四甲基－6－(喹啉－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用5－溴喹啉代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(33mg，74%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.32(6H,s),1.36(3H,s),1.38(3H,s),1.95－2.05(2H,m),2.41－2.50(1H,m),2.54－2.64(1H,m),2.85－2.91(2H,m),5.37(1H,br),6.95(1H,s),7.65－7.70(2H,m),7.92(1H,dd,J＝8.4,7.2Hz),8.08(1H,d,J＝8.4Hz),8.23(1H,d,J＝8.4Hz),9.05(1H,dd,J＝4.5,3.0Hz).MS：371(M＋ ＋1)。
實施例21 2,2,4,4－四甲基－6－([1,8]萘啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫 －1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用4－氯[1,8]萘啶代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(19mg，32%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.32(6H,s),1.37(6H,s),2.00－2.05(2H,m),2.67－2.73(2H,m),2.89(2H,t,J＝6.8Hz),5.63(1H,s),7.06(1H,s),7.74(1H,d,J＝4.9Hz),7.77(1H,dd,J＝8.7,4.5Hz),8.32(1H,dd,J＝8.7,1.9Hz),9.16(1H,d,J＝4.9Hz),9.18(1H,dd,J＝4.5,1.9Hz).
MS：372(M＋ ＋1)。
實施例22 2,2,4,4－四甲基－6－(酞－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮
使用5－溴酞代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(17mg，28%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.33(6H,s),1.36(3H,s),1.39(3H,s),2.00－2.07(2H,m),2.70－2.77(2H,m),2.86－2.93(2H,m),5.48(1H,s),7.04(1H,s),8.02(1H, dd,J＝7.6,1.5Hz),8.14(1H,dd,J＝7.9,7,6Hz),8.22(1H,d,J＝7.9Hz),9.33(1H,s),9.83(1H,d,J＝1.5Hz).MS：372(M＋ ＋1)。
實施例23 6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉
在甲基三苯基溴化鏻(570mg)之甲苯(1.1ml)溶液中加入三級丁醇鉀(160mg)，於100℃攪拌1小時。蒸餾甲苯，令所得之乳液加入至實施例2的6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮(98mg)中，於150℃攪拌3小時。以水及乙酸乙酯稀釋反應溶液後，並以矽藻土管柱過濾，蒸餾去除溶劑，並進行高速液體層析，而獲得標記化合物(32mg，33%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.34(6H,s),1.39(6H,s),1.97－2.03(2H,m),2.05(3H,s),2.22(3H,s),2.57(2H,t,J＝7.4Hz),2.75(2H,t,J＝7.4Hz),4.70(1H,s),4.96(1H,s),5.04(1H,s),6.81(1H,s).MS：337(M＋ ＋1)。
實施例24 6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉
使用6－(5－咪唑并[1,2－a]吡啶基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮代替實施例23的6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮，依照同樣的方法獲得標記化合物(22mg，38%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.40(6H,s),1.42(6H,s),1.99－2.07(2H,m),2.67(2H,br),2.82(2H,t,J＝7.0Hz),5.01(1H,s),5.09(1H,s),5.24(1H,s),7.25(1H,s),7.42(1H,d,J＝7.0Hz),7.85(1H,d,J＝＝2.0Hz),7.91(1H,d,J＝8.8Hz),7.97(1H,dd,J＝8.8,7.0Hz),8.17(1H,d,J＝2.0Hz).MS：358(M＋ ＋1)。
實施例25 2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－6－([1,8]萘啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉
使用2,2,4,4－四甲基－6－([1,8]萘啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮代替實施例23的6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮，依照同樣的方法獲得標 記化合物(5.2mg，9%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.39(6H,s),1.41(6H,s),1.96－2.01(2H,m),2.66(2H,br),2.81(2H,br),4.95(1H,s),4.99(1H,s),5.07(1H,s),7.00(1H,s),7.52(1H,d,J＝4.6Hz),7.60(1H,dd,J＝8.4,4.0Hz),8.13(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),9.05(1H,d,J＝4.6Hz),9.08(1H,dd,J＝4.0,1.6Hz).MS：370(M＋ ＋1)。
實施例26 2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－6－([1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉
使用2,2,4,4－四甲基－6－([1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮代替實施例23的6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮，依照同樣的方法獲得標記化合物(21mg，35%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.39(6H,s),1.42(6H,s),1.99－2.08(2H,m),2.69(2H,t,J＝7.2Hz),2.80(2H,t,J＝7.2Hz),5.00(1H,s),5.08(1H,s),7.03(1H,d,J＝7.0Hz),7.27(1H,s),7.62(1H,dd,J＝9.2,7.0Hz),7.81(1H,d,J＝9.2Hz),9.01(1H,s).MS：359(M＋ ＋1)。
實施例27 6－(咪唑并[1,2－a]吡－5－基)－2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉
使用6－(咪唑并[1,2－a]吡－5－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮代替實施例23的6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮，依照同樣的方法獲得標記化合物(5.7mg，10%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.39(6H,s),1.42(6H,s),2.00－2.03(2H,m),2.66(2H,t,J＝7.3Hz),2.81(2H,t,J＝7.3Hz),5.00(1H,s),5.07(1H,s),5.11(1H,s),7.23(1H,s),7.72(1H,s),7.82(2H,s),9.01(1H,s).MS：359(M＋ ＋1)。
實施例28 6－(3,5－二甲基－3H－[1,2,3]三唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉
使用6－(3,5－二甲基－3H－[1,2,3]三唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮代替實施例23的6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮，依照 同樣的方法獲得標記化合物(13mg，24%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.35(6H,s),1.40(6H,s),1.99－2.03(2H,m),2.08(3H,s),2.52(2H,t,J＝7.3Hz),2.77(2H,t,J＝7.3Hz),3.74(3H,s),4.98(1H,s),5.06(1H,s),6.91(1H,s).MS：337(M＋ ＋1)。
實施例29 6－(3,5－二甲基－3H－咪唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉
使用6－(3,5－二甲基－3H－咪唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮代替實施例23的6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮，依照同樣的方法獲得標記化合物(22mg，41%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.36(6H,s),1.39(3H,s)q1.40(3H,s),2.00－2.04(2H,m),2.12(3H,s),2.55－2.61(2H,m),2.78(2H,t,J＝7.2Hz),3.54(3H,s),4.99(1H,s),5.06(1H,s),6.98(1H,s),9.03(1H,s).MS：336(M＋ ＋1)。
實施例30 6－(2－氰基－3－甲基噻吩－4－基)－2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉 使用實施例5所得之6－(2－氰基－3－甲基噻吩－4－基) －2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮代替實施例23的6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮，依照同樣的方法獲得標記化合物(18mg，30%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.34(6H,s),1.39(6H,s),1.96－2.00(2H,m),2.25(3H,s),2.68(2H,t,J＝7.4Hz),2.75(2H,t,J＝7.4Hz),4.96(1H,s),5.04(1H,s),6.87(1H,s),7.80(1H,s).MS：363(M＋ ＋1)。
實施例31 2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－6－(吡唑并[1,5－a]吡啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉 使用實施例16所得之2,2,4,4－四甲基－6－(吡唑并[1,5－a]吡啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮代替實施例23的6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮，依照同樣的方法獲得標記化合物(9.0mg，15%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.37(6H,s),1.41(6H,s),1.95－2.03(2H,m),2.78(4H,t,J＝7.3Hz),4.83(1H,br),4.98(1H,s),5.06(1H,s),6.39(1H,d,J＝2.0Hz),6.92(1H,dd,J＝6.9,6.8Hz),7.10(1H,d,J＝6.9Hz),7.18(1H,s),7.98(1H,d,J＝2.0Hz),8.59(1H,d,J＝6.8Hz).
MS：358(M＋ ＋1)。
實施例32 2,2,4,4－四甲基－3－亞甲基－6－(喹啉－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉 使用實施例20所得之2,2,4,4－四甲基－6－(喹啉－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮代替實施例23的6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮，依照同樣的方法獲得標記化合物(13mg，21%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.39(3H,s),1.40(6H,s),1.43(3H,s),1.94－2.01(2H,m),2.39－2.46(1H,m),2.54－2.62(1H,m),2.80－2.85(2H,m),5.00(1H,s),5.07(1H,s),6.97(1H,s),7.70(1H,d,J＝7.0Hz),7.80(1H,dd,J＝8.5,4.6Hz),8.00(1H,dd,J＝8.4,7.0Hz),8.12(1H,d,J＝8.5Hz),8.40(1H,d,J＝8.4Hz),9.15(1H,dd,J＝4.6,1.0Hz).MS：369(M＋ ＋1)。
實施例33 1)6－溴－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 在實施例1之8)所得之6－溴－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯(1g)的CH2 Cl2 (10ml)溶液中添加三氟乙酸2 (10ml)，於室溫攪拌1小時，在反應溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液中和後，以CHCl3 萃取。以水及飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷→己烷－乙酸乙酯＝7：3)，而獲得標記化合 物(760mg，100%)。
NMR(400MHz,CHCl3 )δ：1.32(6H,s),1.42(6H,s),2.12－2.20(2H,m),2.83(2H,t,J＝7.5Hz),2.95(2H,t,J＝7.5Hz),3.46(1H,s),7.14(1H,s).MS：322(M＋ ＋1)。
2)6－(2－甲氧基苯基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 在上一步驟之化合物(20mg)之異丙醇(1.5ml)溶液中加入2－甲氧基苯基硼酸(9.4mg)、2.0M碳酸鉀水溶液(93 μ l)、以及肆(三苯基膦)鈀(0)(2.2mg)，加熱回流4小時。以水及乙酸乙酯稀釋反應溶液，並以矽藻土管柱過濾後，蒸餾去除溶劑。將殘渣進行高速液體層析，而獲得標記化合物(16mg，72%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.27(6H,s),1.34(6H,s),1.95－2.00(2H,m),2.63(2H,t,J＝7.4Hz),2.80(2H,t,J＝7.3Hz),6.83(1H,s),6.95(1H,ddd,J＝7.4,7.4,0.6Hz),7.03(1H,d,J＝8.0Hz),7.13(1H,dd,J＝7.4,1.7Hz),7.28(1H,ddd,J＝8.0,7.4,1.7Hz).MS：350(M＋ ＋1)。
實施例34 6－(4－羥基－2－甲基苯基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用4－溴－3－甲基酚代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(12mg，39%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.26(6H,s),1.32(6H,s), 1.93－2.02(2H,m),1.99(3H,s),2.49－2.57(2H,m),2.80(2H,t,J＝7.5Hz),5.08(1H,br),6.57(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),6.64(1H,d,J＝2.4Hz),6.90(1H,d,J＝8.4Hz),9.19(1H,br).MS：350(M＋ ＋1)。
實施例35 6－(5－氟－2－甲氧基苯基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用2－溴－4－氟苯甲醚代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(22mg，35%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.27(6H,s),1.34(6H,s),1.96－1.99(2H,m),2.65(2H,t,J＝7.5Hz),2.79(2H,t,J＝7.4Hz),3.71(3H,s),5.17(1H,s),6.86(1H,s),6.98(1H,dd,J＝9.3,3.1Hz),7.03(1H,dd,J＝8.9,4.8Hz),7.08(1H,dd,J＝8.4,3.1Hz).MS：368(M＋ ＋1)。
實施例36 6－(3－羥甲基－5－甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用4－溴－3－(三級丁基二甲基矽烷氧基甲基)－5－甲基異唑代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得6－[(3－三級丁基二甲基矽烷氧基甲基)－5－甲基異唑－4－基]－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯。
接著，於所得之化合物(49mg)的THF(0.2ml)溶液中加入1M氟化四丁基銨－THF溶液(500 μ l)，於室溫攪拌3小 時。減壓蒸餾去除溶劑，並進行正相層析，獲得6－(3－羥甲基－5－甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯。在所得之化合物中添加三氟乙酸(1.0ml)，於室溫靜置30分鐘。蒸餾去除三氟乙酸後，將殘渣進行高速液體層析，而獲得標記化合物(9.0mg，83%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.27(6H,s),1.33(6H,s),2.01(2H,m),2.24(3H,s),2.62(2H,t,J＝7.4Hz),2.81(2H,t,J＝7.4Hz),4.31(2H,d,J＝5.5Hz),5.23(1H,t,J＝5.5Hz),5.25(1H,s),6.94(1H,s).MS：355(M＋ ＋1)。
實施例37 6－(3－胺基－5－甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用(4－溴－5－甲基異唑－3－基)二胺甲酸 二－三級丁酯代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(4.5mg，16%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.26(6H,s),1.34(6H,s),1.98－2.06(2H,m),2.10(3H,s),2.67(2H,br),2.80(2H,t,J＝7.4Hz),5.12(2H,s),5.22(1H,s),6.80(1H,s).MS：340(M＋ ＋1)。
實施例38 A：6－(3－二甲基胺基－5－甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 B：2,2,4,4－四甲基－6－(3－甲基胺基－5－甲基異唑－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 在上一步驟之化合物(16mg)之DMF(500 μ l)溶液中加入碳酸鉀(10mg)及碘甲烷(23 μ l)，於100℃攪拌2小時。以水稀釋反應溶液後，用乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，再以硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷→己烷－乙酸乙酯＝3：2)，而獲得標記化合物A(1.9mg，11%)以及標記化合物B(1.7mg，10%)。
A：NMR(400MHz,DMSO)δ：1.25(6H,s),1.32(6H,s),2.00－2.06(2H,m),2.10(3H,s),2.55(6H,s),2.68(2H,br),2.82(2H,br),5.25(1H,s),6.82(1H,s).MS：368(M＋ ＋1)。
B：NMR(400MHz,DMSO)δ：1.26(6H,s),1.33(6H,s),1.98－2.05(2H,m),2.10(3H,s),2.65(3H,d,J＝5.0Hz),2.71(2H,br),2.80(2H,t,J＝7.4Hz),5.20(1H,d,J＝5.0Hz),5.23(1H,s),6.78(1H,s).MS：354(M＋ ＋1)。
實施例39 6－(3－乙基胺基－5－甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用碘乙烷代替實施例38的碘甲烷，依照同樣的方法獲得標記化合物(3.0mg，18%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.09(3H,t,J＝7.1Hz),1.26(6H,s),1.34(6H,s),2.02(2H,br),2.09(3H,s),2.55(2H, br),2.80(2H,t,J＝7.4Hz),3.04－3.11(2H,m),5.16(1H,t,J＝5.8Hz),5.23(1H,s),6.80(1H,s).MS：368(M＋ ＋1)。
實施例40 A：6－(3－氰基－5－甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 B：6－(3－羥基亞胺基甲基－5－甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 在實施例1之9)所得之2,2,4,4－四甲基－6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯(1.2g)之異丙醇(11ml)溶液中，加入4－溴－3－[1,3]二氧雜環戊烷－2－基－5－甲基異唑(500mg)、2.0M碳酸鉀水溶液(3.2ml)、以及肆(三苯基膦)鈀(0)(250mg)，於80℃攪拌16小時。以水及乙酸乙酯稀釋反應溶液後，以矽藻土過濾，並將濾液用乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝6：1)，而獲得6－(3－[1,3]二氧雜環戊烷－2－基－5－甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸三級丁酯(410mg，32%)。
接著，於所得之化合物(400mg)的THF(1.6ml)溶液中加入水(1.6ml)及三氟乙酸(10ml)，於60℃攪拌3小時。以1N氫氧化鈉水溶液中和反應溶液後，以乙酸乙酯萃取。 以水及飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝6：1)，而獲得6－(3－甲醯基－5－甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮(200mg，70%)。
在所得之化合物(100mg)的乙酸(2.6ml)溶液中添加羥基胺－O－磺酸(44mg)以及乙酸鈉(78mg)，加熱回流4小時。以水及乙酸乙酯稀釋反應溶液後，以1N氫氧化鈉水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取。以水及飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝4：1)，而獲得標記化合物A(32mg，36%)以及標記化合物B(28mg，29%)。
A：NMR(300MHz，CDCl3 )δ：1.37(6H,s),1.45(6H,s),2.14－2.21(2H,m),2.45(3H,s),2.78－2.83(4H,m),3.64(1H,s),6.88(1H,s).MS：350(M＋ ＋1)。
B：NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.36(6H,s),1.42(6H,s),2.06－2.14(2H,m),2.30(3H,s),2.63(2H,br),2.77(2H,t,J＝7.3Hz),3.55(1H,s),6.80(1H,s),7.93(1H,s),8.01(1H,s).MS：368(M＋ ＋1)。
實施例41 6－(2－氰基－4－甲基噻吩－5－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用5－溴－4－甲基噻吩－2－甲腈代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(12mg， 38%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.27(6H,s),1.34(6H,s),2.02－2.09(2H,m),2.13(3H,s),2.76－2.85(4H,m),5.50(1H,br),6.98(1H,s),7.82(1H,s).MS：365(M＋ ＋1)。
實施例42 6－(3,5－二甲基－1H－吡唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用4－溴－3,5－二甲基吡唑－1－羧酸 三級丁酯代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(10mg，35%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.26(6H,s),1.33(6H,s),1.96－2.00(2H,m),2.00(6H,s),2.58(2H,t,J＝7.4Hz),2.80(2H,t,J＝7.3Hz),5.09(1H,s),6.72(1H,s),12.09(1H,br).MS：338(M＋ ＋1)。
實施例43 6－(2甲氧基吡啶－3－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用3－碘－2－甲氧基吡啶代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(9.9mg，33%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.27(6H,s),1.34(6H,s),1.94－2.07(2H,m),2.66(2H,t,J＝7.5Hz),2.81(2H,t,J＝7.5Hz),3.84(3H,s),5.20(1H,br),6.89(1H,s),7.02(1H,dd,J＝7.2,5.1Hz),7.56(1H,dd,J＝7.2, 1.8Hz),8.12(1H,dd,J＝5.1,1.8Hz).MS：351(M＋ ＋1)。
實施例44 6－(5－氯－2－氟吡啶－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用5－氯－2－氟－4－碘吡啶代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(19mg，31%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.28(6H,s),1.35(6H,s),2.01－2.07(2H,m),2.74(2H,t,J＝7.5Hz),2.83(2H,t,J＝7.4Hz),5.47(1H,s),7.00(1H,s),7.29(1H,d,J＝1.8Hz),8.38(1H,s).MS：373(M＋ ＋1)。
實施例45 6－(苯并唑－7－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用7－溴苯并唑代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(5.4mg，11%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.30(6H,s),1.38(6H,s),2.01－2.05(2H,m),2.80－2.88(4H,m),5.39(1H,s),7.17(1H,s),7.40－7.46(2H,m),7.72(1H,dd,J＝6.8,1.9Hz),8.74(1H,s).MS：361(M＋ ＋1)。
實施例46 6－(2,3－二酮基－1H－吲哚啉－7－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用7－溴－2,3－二酮基吲哚啉代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(39mg， 37%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.28(6H,s),1.37(6H,s),2.01－2.08(2H,m),2.74(2H,t,J＝7.5Hz),2.83(2H,t,J＝7.5Hz),5.30(1H,br),6.89(1H,s),7.10(1H,dd,J＝7.9,7.5Hz),7.45－7.49(2H,m),10.71(1H,s).MS：389(M＋ ＋1)。
實施例47 2,2,4,4－四甲基－6－(噻吩并[2,3－b]吡啶－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用4－氯噻吩并[2,3－b]吡啶代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(4.0mg，6%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.30(6H,s),1.35(6H,s),2.01－2.09(2H,m),2.79(2H,t,J＝7.4Hz),2.86(2H,t,J＝7.4Hz),5.47(1H,s),7.10(1H,s),7.25(1H,d,J＝6.1Hz),7.36(1H,d,J＝4.8Hz),7.84(1H,d,J＝6.1Hz),8.54(1H,d,J＝4.8Hz).MS：377(M＋ ＋1)。
實施例48 2,2,4,4－四甲基－6－(喹啉－4－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用4－氯喹啉代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(12mg，20%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.33(6H,s),1.37(6H,s),2.00－2.05(2H,m),2.59(1H,br),2.73(1H,br),2.88(2H, br),5.63(1H,br),7.07(1H,s),7.72－7.77(2H,m),7.87(1H,d,J＝8.3Hz),7.96(1H,dd,J＝8.3,6.8Hz),8.19(1H,d,J＝8.3Hz),9.09(1H,d,J＝5.3Hz).MS：371(M＋ ＋1)。
實施例49 6－(5－羥基萘－1－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用三氟甲磺酸5－羥基萘酯代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(11mg，23%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.30(3H,s),1.31(3H,s),1.35(6H,s),1.93－2.01(2H,m),2.43－2.56(2H,m),2.81－2.91(2H,m),5.24(1H,br),6.85(1H,d,J＝7.4Hz),6.89(1H,s),6.99(1H,d,J＝8.5Hz),7.21(1H,dd,J＝8.5,7.4Hz),7.32(1H,d,J＝7.1Hz),7.44(1H,dd,J＝8.2,7.1Hz),8.12(1H,d,J＝8.2Hz),10.10(1H,s).MS：386(M＋ ＋1)。
實施例50 1)4－烯丙基－6－溴－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯 使用碘丙烯(allyl iodide)代替實施例1之8)的碘甲烷，依照同樣的方法獲得標記化合物(695mg，91%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.40(6H,s),1.48(9H,s),1.99(3H,br),1.99－2.03(1H,m),2.03－2.17(1H,m),2.45－2.50(1H,m),2.69－2.76(2H,m),2.93－2.98(3H,m), 5.01(1H,d,J＝16.8Hz),5.06(1H,d,J＝9.6Hz),5.52－5.57(1H,m),7.12(1H,s)。
2)4－烯丙基－2,2,4－三甲基－6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯 使用前一步驟的化合物(425mg)代替實施例1之9)的6－溴－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，依照同樣的方法獲得標記化合物(356mg，76%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.33(12H,s),1.47(9H,s),1.58(6H,s),1.75(3H,br),1.90－1.98(1H,m),2.05－2.20(1H,m),2.51－2.95(4H,m),3.03－3.23(2H,m),5.01(1H,d,J＝17.9Hz),5.03(1H,d,J＝10.5Hz),5.56－5.65(1H,m),7.41(1H,s)。
3)4－烯丙基－6－(4－羥基－2－甲基苯基)－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用前一步驟的化合物(50mg)代替實施例1之10)的2,2,4,4－四甲基－6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，並使用4－溴－3－甲基酚代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(11mg，28%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.21(3H,s),1.28(6H,s),1.93－2.03(2H,m),1.99(3H,s),2.40－2.67(4H,m), 2.81(2H,t,J＝7.6Hz),4.92(1H,d,J＝12.2Hz),4.92(1H,d,J＝14.2Hz),4.95(1H,br),5.32－5.43(1H,m),6.57(1H,dd,J＝8.2,2.5Hz),6.64(1H,d,J＝＝2.5Hz),6.66(1H,s),6.90(1H,d,J＝8.2Hz),9.20(1H,br).MS：376(M＋ ＋1)。
實施例51 4－烯丙基－6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用3,5－二甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)異唑代替實施例1之10)的2,2,4,4－四甲基－6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，並使用實施例50之1)所得之4－烯丙基－6－溴－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(25mg，31%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.31(3H,s),1.38(3H,s),1.41(3H,s),2.14(3H,s),2.14(2H,dt,J＝15.0,7.5Hz),2.27(3H,s),2.43(1H,dd,J＝13.0,7.5Hz),2.67(2H,dd,J＝15.0,7.5Hz),2.78(3H,dd,J＝14.0,7.2Hz),4.93－4.94(1H,m),4.98(1H,s),5.37－5.52(1H,m),6.74(1H,s).
MS：365(M＋ ＋1)。
實施例52 4－烯丙基－6－(2－氰基－4－甲基噻吩－5－基)－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用5－溴－4－甲基噻吩－2－甲腈代替實施例50之3)的4－溴－3－甲基酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(7.6mg，24%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.23(3H,s),1.28(3H,s),1.32(3H,s),2.02－2.13(2H,m),2.13(3H,s),2.44－2.54(1H,m),2.63(1H,dd,J＝13.8,6.6Hz),2.74－2.85(4H,m),4.94(1H,d,J＝12.0Hz),4.94(1H,d,J＝15.6Hz),5.31－5.47(1H,m),5.47(1H,s),6.95(1H,s),7.82(1H,s).MS：391(M＋ ＋1)。
實施例53 4－烯丙基－6－(3－氯吡啶－4－基)－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用3－氯－4－吡啶硼酸五水合物代替實施例51的3,5－二甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(6.9mg，16%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.23(3H,s),1.30(3H,s),1.31(3H,s),2.00－2.08(2H,m),2.43－2.54(1H,m),2.63(1H,dd,J＝13.8,7.0Hz),2.68－2.74(2H,m),2.83(2H,t,J＝7.5Hz),4.94(1H,d,J＝11.8Hz),4.94(1H,d,J＝15.5Hz),5.34－5.48(1H,m),6.93(1H,s), 7.42(1H,d,J＝4.9Hz),8.51(1H,d,J＝4.9Hz),8.68(1H,s).MS：381(M＋ ＋1)。
實施例54 4－烯丙基－6－(2－甲氧基吡啶－3－基)－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用3－碘－2－甲氧基吡啶代替實施例50之3)的4－溴－3－甲基酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(7.6mg，20%)。NMR(300MHz,DMSO)δ：1.23(3H,s),1.28(3H,s),1.30(3H,s),1.99－2.07(2H,m),2.42－2.80(6H,m),3.84(3H,s),4.92(1H,d,J＝10.2Hz),4.94(1H,d,J＝17.1Hz),5.20(1H,br),5.32－5.48(1H,m),6.88(1H,s),7.02(1H,dd,J＝7.2,5.1Hz),7.55(1H,dd,J＝7.2,1.8Hz),8.12(1H,dd,J＝5.1,1.8Hz).MS：377(M＋ ＋1)。
實施例55 4－烯丙基－6－(1H－吲哚－7－基)－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用7－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)吲哚代替實施例51的3,5－二甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(17mg，34%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.25(3H,s),1.32(3H,s),1.34(3H,s),1.99－2.07(2H,m),2.50－2.76(4H,m),2.86(2H,t,J＝7.5Hz),4.95(1H,d,J＝11.4Hz),4.97(1H,d,J＝15.6Hz),5.22(1H,s),5.43－5.52(1H,m), 6.47(1H,dd,J＝2.7,1.8Hz),6.93(1H,d,J＝6.9Hz),6.98(1H,s),7.02(1H,dd,J＝7.5,6.9Hz),7.24(1H,dd,J＝3.0,2.7Hz),7.48(1H,d,J＝7.5Hz),10.57(1H,br).MS：385(M＋ ＋1)。
實施例56 4－烯丙基－2,2,4－三甲基－6－(喹啉－5－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)喹啉代替實施例51的3,5－二甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(26mg，58%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.27(3H,s),1.31(3H,s),1.34(3H,s),1.98－2.05(2H,m),2.40－2.75(4H,m),2.88(2H,br),4.91－5.03(2H,m),5.40－5.51(1H,m),6.91(1H,d,J＝12.4Hz),7.62－7.73(2H,m),7.90－7.97(1H,m),8.09(1H,d,J＝8.5Hz),8.25(1H,d,J＝8.5Hz),9.07(1H,d,J＝4.3Hz).MS：397(M＋ ＋1)。
實施例57 1)2,2,4－三甲基－6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯 使用實施例1之7)所得的6－溴－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯(1.5g)代替實施例1之9)的6－溴－2,2,4,4－四甲基－2,3, 4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，依照同樣的方法獲得標記化合物(1.7g，100%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.32(12H,s),1.32(3H,br),1.51(9H,s),1.52(3H,d,J＝5.2Hz),1.71(3H,br),1.84－2.01(1H,m),2.05－2.22(1H,m),2.50－2.61(1H,m),2.83－2.89(1H,m),2.91－2.96(1H,m),3.00－3.09(1H,m),3.88(1H,br),7.37(1H,s)。
2)6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯 在上一步驟之化合物(2.3g)之異丙醇(25ml)溶液中加入5－溴咪唑并[1,2－a]吡啶(1.1g)、2.0M碳酸鉀水溶液(4.9ml)、以及肆(三苯基膦)鈀(0)(170mg)，於80℃攪拌15小時。以水稀釋反應溶液後，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層，並以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝1：1→乙酸乙酯)，而獲得標記化合物(1.8g，81%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.42(3H,s),1.47(3H,d,J＝6.6Hz),1.59(9H,s),1.77(3H,br),1.85－2.05(1H,m),2.10－2.25(1H,m),2.42－2.88(3H,m)2.91－3.10(1H,m),3.99(1H,q,J＝6.6Hz),6.69(1H,d,J＝6.9Hz),7.04－7.14(2H,m),7.22－7.27(1H,m),7.61(1H,d,J＝1.2Hz),7.64(1H,d,J＝9.3Hz)。
3)4－烯丙基－6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 令上一步驟之化合物(80mg)的甲苯(1ml)溶液冷卻至－20℃，於其中滴下1.0M鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺/THF溶液(718 μ l)後攪拌15分鐘，添加碘丙烯(66 μ l)，於室溫攪拌2小時。以水稀釋反應溶液後，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。
於殘渣中加入三氟乙酸(1ml)，在室溫靜置30分鐘。蒸餾去除三氟乙酸後，將殘渣進行高速液體層析，獲得標記化合物(39mg，57%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.27(3H,s),1.33(6H,s),2.04－2.10(2H,m),2.46－2.77(4H,m),2.88(2H,br),4.95(1H,d,J＝10.4Hz),4.96(1H,d,J＝18.4Hz),5.40－5.45(1H,m),5.72(1H,s),7.23(1H,s),7.45(1H,d,J＝7.0Hz),7.82(1H,br),7.91－8.02(2H,m),8.19(1H,s).MS：386(M＋ ＋1)。
實施例58 4－乙基－6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用碘乙烷代替實施例57之3)的碘丙烯，依照同樣的方法獲得標記化合物(49mg，59%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：0.63(3H,t,J＝7.2Hz),1.28(3H,s),1.33(6H,s),1.68－1.75(1H,m),1.90－1.94(1H,m),2.04－2.09(2H,m),2.61－2.77(2H,m),2.87(2H,br),5.68(1H,s),7.21(1H,s),7.45(1H,dd,J＝6.9,1.2Hz), 7.84(1H,br),7.91－8.02(2H,m),8.18(1H,d,J＝2.1Hz).MS：374(M＋ ＋1)。
實施例59 6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4－三甲基－4－丙基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用1－碘丙烷代替實施例57之3)的碘丙烯，依照同樣的方法獲得標記化合物(48mg，55%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：0.76(3H,t,J＝7.2Hz),0.93－1.03(2H,m),1.27(3H,s),1.34(3H,s),1.35(3H,s),1.61－1.71(1H,m),1.85－1.92(1H,m),2.03－2.11(2H,m),2.61－2.87(4H,m),5.67(1H,s),7.22(1H,s),7.45(1H,dd,J＝6.9,0.9Hz),7.83(1H,br),7.91－8.02(2H,m),8.18(1H,s)．MS：388(M＋ ＋1)。
實施例60 4－丁基－6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用1－碘丁烷代替實施例57之3)的碘丙烯，依照同樣的方法獲得標記化合物(45mg，50%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：0.78(3H,t,J＝7.2Hz),0.91－1.00(2H,m),1.13－1.20(2H,m),1.27(3H,s),1.33(3H,s),1.35(3H,s),1.65－1.77(1H,m),1.81－1.90(1H,m),2.04－2.08(2H,m),2.60－2.87(4H,m),5.66(1H,s),7.22(1H,s),7.43(1H,dd,J＝6.9,1.2Hz),7.81(1H,br),7.90－8.00(2H,m),8.17(1H,d,J＝1.8Hz). MS：402(M＋ ＋1)。
實施例61 6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4－三甲基－4－(3－甲基丁基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用1－碘－3－甲基丁烷代替實施例57之3)的碘丙烯，依照同樣的方法獲得標記化合物(43mg，46%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：0.77(6H,d,J＝0.6Hz),0.87－0.92(2H,m),1.27(3H,s),1.33(6H,s),1.27－1.41(1H,m),1.74－1.80(2H,m),2.04－2.11(2H,m),2.59－2.87(4H,m),5.67(1H,s),7.22(1H,s),7.45(1H,d,J＝6.9Hz),7.82(1H,br),7.91－8.03(2H,m),8.19(1H,s).MS：416(M＋ ＋1)。
實施例62 4－(2－丁烯基)－6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用巴豆基溴(crotyl bromide)代替實施例57之3)的碘丙烯，依照同樣的方法獲得標記化合物(33mg，37%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.27(3H,s),1.31(3H,d,J＝5.1Hz),1.34(3H,s),1.69(3H,d,J＝6.3Hz),2.04－2.11(2H,m),2.43－2.54(1H,m),2.65－2.90(5H,m),5.06－5.11(1H,m),5.31－5.46(1H,m),5.70(1H,br),7.29(1H,d,J＝7.8Hz),7.45(1H,d,J＝6.6Hz),7.81(1H,br),7.91－8.03(2H,m),8.20(1H,s)．MS：400(M＋ ＋1)。
實施例63 4－(2－丁炔基)－6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用1－溴－2－丁炔代替實施例57之3)的碘丙烯，依照同樣的方法獲得標記化合物(43mg，48%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.30(3H,s),1.33(6H,s),1.67(3H,s),2.06(2H,br),2.61－2.88(6H,m),5.76(1H,br),7.31(1H,s),7.47(1H,d,J＝6.0Hz),7.88－8.03(3H,m),8.24(1H,s)．MS：398(M＋ ＋1)。
實施例64 1)6－溴－2,2,4－三甲基－4－(2－甲基乙基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯 令實施例1之7)所得的6－溴－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯(300mg)的甲苯(3ml)溶液冷卻至－20℃，於其中滴下1.0M鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺/THF溶液(2.9ml)後攪拌15分鐘，添加2－碘丙烷(293 μ l)，於70℃攪拌13小時。以水稀釋反應溶液後，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，將殘渣進行正相液體層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝20：1→10：1)，獲得標記化合物(136mg，41%)。
NMR(300MHz,CHCl3 )δ：0.75(3H,d,J＝6.8Hz),0.87(3H,d,J＝6.9Hz),1.21(3H,s),1.27(3H,s),1.46(9H,s),1.80(3H,s),1.98－2.05(1H,m),2.08－2.20(1H,m),2.57－2.62(1H,m),2.83－3.01(4H,m),7.10(1H,s)。
2)6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4－三甲基－4－(2－甲基乙基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用前一步驟的化合物(136mg)代替實施例1之9)的6－溴－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，依照同樣的方法獲得2,2,4－三甲基－4－(2－甲基乙基)－6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯(96mg，64%)。
接著，使用所得的化合物(96mg)代替實施例1之10)的2,2,4,4－四甲基－6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，並使用5－溴咪唑并[1,2－a]吡啶代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(71mg，95%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：0.60(3H,d,J＝6.6Hz),0.76(3H,d,J＝6.9Hz),1.18(3H,s),1.26(3H,s),1.43(3H,s),2.04－2.09(2H,m),2.54－2.64(2H,m),2.83－2.92(3H,m),5.68(1H,s),7.13(1H,s),7.44(1H,dd,J＝6.9,1.2Hz),7.78(1H,br),7.91－8.01(2H,m),8.17(1H,s)．
MS：388(M＋ ＋1)。
實施例65 1)6－溴－2,2,4－三甲基－4－(2－甲基烯丙基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯 使用3－溴－2－甲基丙烯代替實施例64之1)的2－碘丙 烷，依照同樣的方法獲得標記化合物(325mg，96%)。
NMR(300MHz,CHCl3 )δ：1.23(3H,br),1.42(3H,s),1.48(12H,s),1.82(3H,br),1.93－2.05(1H,m),2.10－2.22(1H,m),2.24(1H,d,J＝13.1Hz),2.69－2.80(1H,m),2.89－3.00(4H,m),4.57(1H,s),4.85(1H,s),7.12(1H,s)。
2)6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4－三甲基－4－(2－甲基烯丙基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用前一步驟的化合物代替實施例64之2)的6－溴－2,2,4－三甲基－4－(2－甲基乙基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，依照同樣的方法獲得標記化合物(21mg，7%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.28(3H,s),1.38(3Hs),1.40(6H,s),2.03－2.08(2H,m),2.32(1H,d,J＝13.7Hz),2.50－2.90(5H,m),4.40(1H,s),4.70(1H,br),5.73(1H,s),7.20(1H,s),7.36－7.41(2H,m),7.90－8.00(2H,m),8.19(1H,s)．MS：400(M＋ ＋1)。
實施例66 1)6－溴－2,2,4－三甲基－4－(3－甲基－2－丁烯基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯 使用4－溴－2－甲基－2－丁烯代替實施例64之1)的2－碘丙烷，依照同樣的方法獲得標記化合物(358mg，100%)。
NMR(300MHz,CHCl3 )δ：1.30(3H,s),1.41(9H,s),1.49(6H,s),1.60(3H,br),1.86－1.97(1H,m), 2.01－2.12(1H,m),2.40－2.58(2H,m),2.68(1H,br),2.85－2.90(3H,m),4.83(1H,t,J＝1.6Hz),7.05(1H,s)。
2)6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4－三甲基－4－(3－甲基－2－丁烯基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用前一步驟的化合物代替實施例64之2)的6－溴－2,2,4－三甲基－4－(2－甲基乙基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，依照同樣的方法獲得標記化合物(45mg，15%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.26(3H,s),1.32(3H,s),1.33(3H,s),1.42(3H,s),1.58(3H,s),2.02－2.08(2H,m),2.29－2.36(1H,m),2.54－2.88(5H,m),4.81(1H,br),5.71(1H,s),7.15(1H,s),7.42(1H,d,J＝7.0Hz),7.79(1H,br),7.90－8.02(2H,m),8.20(1H,s).MS：414(M＋ ＋1)。
實施例67 1)6－－溴－2,2,4－三甲基－4－.(3,3,3－三氟丙基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯 使用1,1,1－三氟－3－碘丙烷代替實施例64之1)的2－碘丙烷，依照同樣的方法獲得標記化合物(74mg，6%)。
NMR(300MHz,CHCl3 )δ：1.44(3H,s),1.47(9H,s),1.50(3H,s),1.52(3H,s),1.95－2.98(10H,m),7.13(1H,s)。
2)6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4－三甲基－4－(3,3,3－三氟丙基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮 使用前一步驟的化合物代替實施例64之2)的6－溴－2,2,4－三甲基－4－(2－甲基乙基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，依照同樣的方法獲得標記化合物(14mg，53%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.31(3H,s),1.34(3H,s),1.40(3H,s),1.92－2.14(6H,m),2.51－2.91(4H,m),5.74(1H,s),7.25(1H,s),7.39(1H,d,J＝6.2Hz),7.85－7.92(3H,m),8.12(1H,s)．MS：442(M＋ ＋1)。
實施例68 1)2,3－二羥基苯甲酸乙酯 於2,3－二羥基苯甲酸(25g)的乙醇(320ml)溶液中添加濃硫酸(1.8ml)，加熱回流一天一夜。將反應液濃縮後，注入至水中，並以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑乙酸乙酯)，獲得標記化合物(30g，100%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.42(3H,t,J＝7.2Hz),4.42(2H,q,J＝7.2Hz),6.80(1H,dd,J＝8.1,7.8Hz),7.11(1H,dd,J＝7.8,1.5Hz),7.38(1H,dd,J＝8.1,1.5Hz),10.99(1H,s)。
2)1,3－苯并二氧雜環戊烯－4－羧酸乙酯(ethyl 1,3－benzodioxole－4－carboxylate) 於前一步驟的化合物(22g)之DMF(200ml)溶液中，添加氟化鉀(36g)及CH2 Cl2 (9.0ml)，並於110℃攪拌8小時。在此溶液中添加CH2 Cl2 (20ml)，於110℃再攪拌6小時30分鐘。將反應溶液注入至水中，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝4：1)，而獲得標記化合物(16g，68%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.39(3H,t,J＝7.2Hz),4.39(2H,q,J＝7.2Hz),6.10(2H,s),6.86(1H,dd,J＝8.1,7.2Hz),6.97(1H,dd,J＝7.2,1.2Hz),7.41(1H,dd,J＝8.1,1.2Hz)。
3)1,3－苯并二氧雜環戊烯－4－羧酸 於前一步驟的化合物(16g)之甲醇(170ml)溶液中，添加氫氧化鈉(9.9g)之水(40ml)溶液，並於室溫攪拌3小時半。於反應溶液中添加濃鹽酸使其成為酸性後進行濃縮，並濾取所產生的沉澱物，而獲得標記化合物(13g，95%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：6.14(2H,s),6.90(1H,t,J＝7.8Hz),7.03(1H,dd,J＝7.5,1.2Hz),7.46(1H,dd,J＝8.1,1.2Hz)。
4)1,3－苯并二氧雜環戊烯－4－胺 在上一步驟之化合物(13g)的丙酮(200ml)溶液中，於冰冷環境下加入三乙胺(12ml)及氯甲酸乙酯(8.0ml)，攪拌30分鐘。接著，於冰冷環境下，在此溶液中加入疊氮化鈉(5.5g)，攪拌1小時。將反應溶液注入水中，以乙酸乙酯 萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鎂乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。
於殘渣中加入甲苯(160ml)，加熱回流1小時。加入三級丁醇(40ml)，再加熱回流3小時半。將此反應溶液濃縮後，添加乙酸乙酯，過濾去除沉澱物並減壓蒸餾去除溶劑。
將殘渣溶解於CHCl3 (50ml)，添加三氟乙酸(30ml)，於室溫攪拌8小時。
將反應溶液注入至氫氧化鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑，而獲得標記化合物(13g，100%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：3.57(2H,br),5.92(2H,s),6.30－6.36(2H,m),6.67(1H,dd,J＝7.8,0.3Hz)。
5)6,8,8－三甲基－8,9－二氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉(6,8,8－dimethyl－8,9－dihydro－[1,3]dioxolo[4,5－h]quinoline) 使用前一步驟的化合物(11g)代替實施例1之1)的4－胺基茚滿，依照同樣的方法獲得標記化合物(7.9g，46%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.29(6H,s),1.96(3H,s),3.64(1H,br),5.23(1H,s),5.90(2H,s),6.21(1H,d,J＝8.1Hz),6.62(1H,d,J＝8.1Hz)。
6)6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－醇 使用前一步驟的化合物(7.9g)代替實施例1之2)的2,2,4－三甲基－2,7,8,9－四氫－1H－環戊并[h]喹啉，依照同 樣的方法獲得標記化合物(9.4g，100%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.11(6H,s),1.32(3H,s),1.41(3H,d,J＝6.6Hz),1.73(1H,d,J＝6.3Hz),2.64－2.73(1H,m),3.34(1H,dd,J＝9.3,6.0Hz),3.61(1H,br),5.90(2H,dd,J＝11.0,1.5Hz),6.30(1H,d,J＝8.1Hz),6.68(1H,dd,J＝8.1,1.2Hz)。
7)4－溴－6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－醇 溴酸鹽 在上一步驟之化合物(7.9g)的CHCl3 (180ml)溶液中，於冰冷環境下滴入溴(2.0ml)，並於室溫攪拌一個晚上。減壓濃縮反應溶液，添加乙酸乙酯，濾取所析出的結晶，而獲得標記化合物(13g、93%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：0.93(6H,s),1.20(3H,s),1.25(3H,d,J＝6.6Hz),1.97(1H,d,J＝10.0Hz),2.97(1H,d,J＝10.0Hz),5.99(2H,d,J＝11.0Hz),6.76(1H,s)。
8)4－溴－7－(三級丁基二甲基矽烷氧基)－6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉 使用前一步驟的化合物(13g)代替實施例1之4)的6－溴－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－醇，依照同樣的方法獲得標記化合物(9.7g，67%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：0.11(3H,s),0.13(3H,s),0.94(9H,s),1.06(3H,s),1.23(3H,s),1.30(3H,d,J＝9.5Hz),2.61－2.73(1H,m),3.36(1H,d,J＝9.1Hz), 3.53(1H,br),5.96(1H,d,J＝7.2Hz),5.96(1H,d,J＝7.2Hz),6.77(1H,s)。
9)4－溴－7－羥基－6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－9－羧酸 三級丁酯 令上一步驟之化合物(9.7g)的THF(200ml)溶液冷卻至－78℃，於其中滴入1.6M正丁基鋰－己烷溶液(16ml)，並於攪拌下升溫至室溫。在此溶液加入碳酸二－三級丁酯(5.9g)，於室溫攪拌一個晚上。並以LC－MS確認4－溴－7－(三級丁基二甲基矽烷氧基)－6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－9－羧酸 三級丁酯的產生。
接著，在此反應溶液中加入氟化四丁基銨(30ml)，於60℃攪拌7小時。將反應液注入水中，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝4：1)，獲得標記化合物(5.0g，53%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.35(3H,d,J＝6.9Hz),1.45(12H,s),1.59(3H,s),1.87(1H,d,J＝6.3Hz),2.68－2.82(1H,m),3.08(1H,dd,J＝9.9,6.3Hz),6.03(1H,d,J＝20.0Hz),6.04(1H,d,J＝20.0Hz),6.75(1H,d,J＝1.8Hz)。
10)4－溴－6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮－9－羧酸 三級丁酯 使用前一步驟的化合物(5.0g)代替實施例1之7)的6－溴－3－羥基－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并 [h]喹啉－1－羧酸 三級丁酯，依照同樣的方法獲得標記化合物(2.9g，60%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.40(3H,s),1.42(3H,d,J＝6.6Hz),1.48(9H,s),1.72(3H,s),3.82(1H,q,J＝6.6Hz),6.08(1H,d,J＝17.0Hz),6.08(1H,d,J＝17.0Hz),6.73(1H,d,J＝1.2Hz)。
11)4－溴－6,6,8,8－四甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮－9－羧酸 三級丁酯 使用前一步驟的化合物(500mg)代替實施例1之8)的6－溴－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，依照同樣的方法獲得標記化合物(470mg，91%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.46(6H,s),1.47(9H,s),1.57(6H,s),6.08(2H,s),6.84(1H,s)。
12)6,6,8,8－四甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮－9－羧酸 三級丁酯 使用前一步驟的化合物(274mg)代替實施例1之9)的6－溴－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，依照同樣的方法獲得標記化合物(297mg，98%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.36(12H,s),1.46(9H,s),1.49(6H,s),1.56(6H,s),6.06(2H,s),7.07(1H,s)。13)4－(4－羥基－2－甲基苯基)－6,6,8,8－四甲基－6,7,8,9－四 氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用前一步驟的化合物代替實施例1之10)的2,2,4,4－四甲基－6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，並使用4－溴－3－甲基酚代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(12mg，39%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.26(6H,s),1.33(6H,s),2.13(3H,s),5.53(1H,br),5.98(2H,s),6.52(1H,s),6.61(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),6.65(1H,d,J＝2.4Hz),7.01(1H,d,J＝8.4Hz),9.30(1H,br).MS：354(M＋ ＋1)。
實施例69 4－(3,5－二甲基異唑－4－基)－6,6,8,8－四甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用4－碘－3,5－二甲基異唑代替實施例68之13)的4－溴－3－甲基酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(37mg，69%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.38(6H,s),1.44(6H,s),2.26(3H,s),2.38(3H,s),5.99(2H,s),6.54(1H,s).MS：343(M＋ ＋1)。
實施例70 4－(1H－吲哚－7－基)－6,6,8,8－四甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用7－溴吲哚代替實施例68之13)的4－溴－3－甲基 酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(28mg，51%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.30(6H,s),1.39(6H,s),5.68(1H,s),6.11(2H,s),6.47(1H,dd,J＝3.0,1.8Hz),6.83(1H,s),7.02－7.12(2H,m),7.29(1H,dd,J＝3.0,2.7Hz),7.51(1H,d,J＝7.5Hz),10.66(1H,br).MS：363(M＋ ＋1)。
實施例71 4－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－6,6,8,8－四甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用5－溴咪唑并[1,2－a]吡啶代替實施例68之13)的4－溴－3－甲基酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(18mg，38%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.32(6H,s),1.39(6H,s),6.19(2H,s),6.26(1H,s),7.02(1H,s),7.54(1H,dd,J＝7.0,1.2Hz),7.93－8.01(2H,m),8.22－8.24(2H,m).
MS：364(M＋ ＋1)。
實施例72 6,6,8,8－四甲基－4－(喹啉－5－基)－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用5－溴喹啉代替實施例68之13)的4－溴－3－甲基酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(24mg，69%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.32(6H,s),1.39(6H,s),5.85(1H,br),6.05(2H,s),6.80(1H,s),7.67－7.72(2H,m),7.93(1H,dd,J＝8.5,7.3Hz),8.10(1H,d,J＝ 8.5Hz),8.47(1H,d,J＝8.5Hz),9.05(1H,dd,J＝4.5,1.5Hz).
MS：375(M＋ ＋1)。
實施例73 6,6,8,8－四甲基－4－([1,8]萘啶－4－基)－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用4－氯[1,8]萘啶代替實施例68之13)的4－溴－3－甲基酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(14mg，29%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.32(6H,s),1.40(6H,s),6.12(2H,s),6.14(1H,s),6.92(1H,s),7.75(1H,dd,J＝8.5,4.2Hz),7.79(1H,d,J＝4.9Hz),8.57(1H,dd,J＝8.5,1.8Hz),9.16－9.18(2H,m).MS：376(M＋ ＋1)。
實施例74 1)6－烯丙基－4－溴－6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮－9－羧酸 三級丁酯 使用實施例68之10)所得的4－溴－6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮－9－羧酸 三級丁酯(500mg)代替實施例1之8)的6－溴－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，並使用碘丙烯代替實施例1之8)的碘甲烷，依照同樣的方法獲得標記化合物(584mg，100%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.36(3H,s),1.39(3H,s),1.47(9H,s),1.76(3H,s),2.45(1H,dd,J＝13.8,7.2Hz),2.71(1H,dd,J＝13.8,7.5Hz),4.99(1H,dd,J ＝17.1,1.8Hz),5.06(1H,dd,J＝10.2,1.8Hz),5.51－5.60(1H,m),6.08(1H,d,J＝7.2Hz),6.09(1H,d,J＝7.2Hz),6.77(1H,s)。
2)6－烯丙基－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)－6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮－9－羧酸 三級丁酯 使用前一步驟的化合物(350mg)代替實施例1之9)的6－溴－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，依照同樣的方法獲得標記化合物(478mg，100%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.36(12H,s),1.46(9H,s),1.58(6H,s),1.76(3H,s),2.51(1H,dd,J＝13.8,6.8Hz),2.70(1H,dd,J＝13.8,7.5Hz),4.99(1H,dd,J＝19.6,1.8Hz),7.05(1H,d,J＝8.3,1.8Hz),5.52－5.58(1H,m),6.07(1H,d,J＝6.3Hz),6.07(1H,d,J＝6.3Hz),7.01(1H,s)。
3)6－烯丙基－4－(4－羥基－2－甲氧基苯基)－6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用前一步驟的化合物代替實施例1之10)的2,2,4,4－四甲基－6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，並使用4－溴－3－甲氧基酚代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(6.4mg，16%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.21(3H,s),1.27(3H,s),1.29(3H,s),2.43(1H,dd,J＝13.8,7.5Hz),2.61(1H,dd,J＝13.8,6.6Hz),3.69(3H,s),4.96(1H,d,J＝14.7Hz),4.97(1H,d,J＝11.7Hz),5.36－5.48(1H,m),5.48(1H,s),5.96(2H,d,J＝14.4Hz),6.39(1H,dd,J＝8.1,2.1Hz),6.46(1H,d,J＝2.1Hz),6.66(1H,s),7.07(1H,d,J＝8.1Hz),9.48(1H,s).MS：396(M＋ ＋1)。
實施例75 6－烯丙基－4－(3,5－二甲基異唑－4－基)－6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用4－碘－3,5－二甲基異唑代替實施例74之3)的4－溴－3－甲氧基酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(32mg，40%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.33(3H,s),1.40(3H,s),1.41(3Hs),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.39(1H,dd,J＝14.0,7.5Hz),2.79(1H,dd,J＝14.0,6.9Hz),4.96(1H,dd,J＝9.3,1.8Hz),4.97(1H,dd,J＝16.8,1.8Hz),5.42－5.54(1H,m),5.99(1H,d,J＝12.0Hz),6.00(1H,d,J＝12.0Hz),6.48(1H,s).MS：369(M＋ ＋1)。
實施例76 6－烯丙基－4－(2－氰基－3－甲基噻吩－4－基)－6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用4－溴－3－甲基噻吩－2－甲腈代替實施例74之3)的4－溴－3－甲氧基酚，依照同樣的方法獲得標記化合物 (11mg，28%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.22(3H,s),1.28(3H,s),1.33(3H,s),2.35(3H,s),2.45(1H,dd,J＝13.8,7.2Hz),2.62(1H,dd,J＝13.8,6.9Hz),4.94(1H,d,J＝15.3Hz),4.95(1H,d,J＝11.9Hz),5.34－5.48(1H,m),5.78(1H,s),6.06(2H,d,J＝15.1Hz),6.68(1H,s),7.90(1H,s).
MS：395(M＋ ＋1)。
實施例77 6－烯丙基－4－(2－甲氧基吡啶－3－基)－6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用3－碘－2－甲氧基吡啶代替實施例74之3)的4－溴－3－甲氧基酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(11mg，28%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.23(3H,s),1.28(3H,s),1.31(3H,s),2.46(1H,dd,J＝13.8,7.4Hz),2.62(1H,dd,J＝13.8,6.8Hz),3.86(3H,s),4.97(1H,d,J＝14.3Hz),4.97(1H,d,J＝12.0Hz),5.39－5.48(1H,m),5.69(1H,br),6.02(1H,d,J＝14.6Hz),6.03(1H,d,J＝14.6Hz),6.84(1H,s),7.04(1H,dd,J＝7.3,4.9Hz),7.73(1H,dd,J＝7.3,1.9Hz),8.12(1H,dd,J＝4.9,1.9Hz).MS：381(M＋ ＋1)。
實施例78 6－烯丙基－4－(1H－吲哚－7－基)－6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四 氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用7－溴吲哚代替實施例74之3)的4－溴－3－甲氧基酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(26mg，55%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.26(3H,s),1.31(3H,s),1.36(3H,s),2.54－2.67(2H,m),4.97(1H,d,J＝11.7Hz),4.98(1H,d,J＝15.6Hz),5.42－5.51(1H,m),5.67(1H,s),6.11(1H,d,J＝5.7Hz),6.12(1H,d,J＝5.7Hz),6.48(1H,dd,J＝3.0,1.8Hz),6.79(1H,s),7.03－7.09(2H,m),7.29(1H,dd,J＝3.0,2.7Hz),7.52(1H,dd,J＝6.6,2.4Hz),10.63(1H,br).MS：389(M＋ ＋1)。
實施例79 6－烯丙基－6,8,8－三甲基－4－(喹啉－5－基)－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用5－溴喹啉代替實施例74之3)的4－溴－3－甲氧基酚，依照同樣的方法獲得標記化合物(10mg，29%)。
NMR(300MHz,DMSO)δ：1.28(3H,s),1.33(3H,s),1.35(3H,s),2.46－2.54(1H,m),2.68(1H,dd,J＝13.1,7.2Hz),4.97(1H,d,J＝15.4Hz),5.00(1H,d,J＝8.2Hz),5.35－5.51(1H,m),5.86(1H,br),6.04(2H,d,J＝4.5Hz),6.76(1H,s),7.68－7.72(2H,m),7.93(1H,dd,J＝7.1,6.6Hz),8.10(1H,d,J＝8.4Hz),8.46(1H,d,J＝8.4Hz),9.06(1H,d,J＝3.9Hz).MS：401(M＋ ＋1)。
實施例80 4－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2－二氟－6,6,8,8－四甲基 －6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用4－胺基－2,2－二氟－1,3－苯并二氧雜環戊烯代替實施例1之1)的4－胺基茚滿，並使用4－碘－3,5－二甲基異唑代替實施例1之10)的4－溴－3－氯酚，依照實施例1之1)至10)的方法獲得標記化合物(5.0mg，1%)。
NMR(300MHz,CDCl3 )δ：1.41(6H,s),1.46(6H,s),2.27(3H,s),2.40(3H,s),3.93(1H,s),6.76(1H,s).MS：379(M＋ ＋1)。
實施例81 4－(2－氰基－3－甲基噻吩－4－基)－2,2－二氟－6,6,8,8－四甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用4－溴－3－甲基噻吩－2－甲腈代替實施例80的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(7.6mg，19%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.30(6H,s),1.39(6H,s),2.36(3H,s),6.58(1H,s),7.07(1H,s),8.06(1H,s).MS：405(M＋ ＋1)。
實施例82 2,2－二氟－4－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－6,6,8,8－四甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用5－溴咪唑并[1,2－a]吡啶代替實施例80的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(15mg，38%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.36(6H,s),1.42(6H,s), 6.97(1H,s),7.40(1H,s),7.57(1H,dd,J＝6.7,4.9Hz),7.94－8.00(2H,m),8.22－8.25(2H,m).MS：400(M＋ ＋1)。
實施例83 2,2－二氟－6,6,8,8－四甲基－4－(喹啉－5－基)－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉－7－酮 使用5－溴喹啉代替實施例80的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(6.2mg，15%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.35(6H,s),1.42(6H,s),6.62(1H,s),7.15(1H,s),7.68(1H,dd,J＝8.5,4.0Hz),7.74(1H,d,J＝6.9Hz),7.94(1H,dd,J＝8.5,6.9Hz),8.15(1H,d,J＝8.5Hz),8.34(1H,d,J＝8.5Hz),9.05(1H,dd,J＝4.0,1.2Hz).MS：411(M＋ ＋1)。
實施例84 1)7－甲氧基－2,2,4－三甲基－1,2－二氫喹啉 在間甲氧苯胺(400g)的丙酮(7.21)溶液中加入兒茶酚(33g)與碘(27g)，加熱回流4天。以矽膠過濾反應液，並減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝10：1→5：1)，獲得標記化合物(234g，35%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.26(6H,s),1.96(3H,d,J＝1.4Hz),3.75(3H,s),3.75(1H,br),5.19(1H,d,J＝1.4Hz),6.01(1H,d,J＝2.5Hz),6.20(1H,dd,J＝8.4,2.5Hz),6.82(1H,d,J＝8.4Hz)。
2)7－甲氧基－2,2,4－三甲基－1,2,3,4－四氫喹啉－3－醇 使用前一步驟的化合物(213g)代替實施例1之2)的 2,2,4－三甲基－2,7,8,9－四氫－1H－環戊并[h]喹啉，依照同樣的方法獲得標記化合物(161g，69%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.09(3H,s),1.27(3H,s),1.39(3H,d,J＝6.6Hz),2.61－2.68(1H,m),3.30(1H,d,J＝9.5Hz),3.73(3H,s),3.73(1H,br),6.03(1H,d,J＝2.5Hz),6.29(1H,dd,J＝8.5,2.5Hz),7.06(1H,d,J＝8.5Hz)。
3)6－溴－7－甲氧基－2,2,4－三甲基－1,2,3,4－四氫喹啉－3－醇 使用前一步驟的化合物(104g)代替實施例1之3)的2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－醇，依照同樣的方法獲得標記化合物(137g，97%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.06(3H,s),1.27(3H,s),1.40(3H,d,J＝6.9Hz),1.77(1H,d,J＝5.9Hz),2.65－2.69(1H,m),3.30(1H,dd,J＝9.2,5.9Hz),3.44(3H,s),3.70(1H,br),6.59(1H,s),7.27(1H,s)。
4)6－溴－3－(三級丁基二甲基矽烷氧基)－7－甲氧基－2,2,4－三甲基－1,2,3,4－四氫喹啉 使用前一步驟的化合物(18g)代替實施例1之4)的6－溴－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－醇，依照同樣的方法獲得標記化合物(25g，100%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：0.10(3H,s),0.13(3H,s),0.94(9H,s),1.05(3H,s),1.20(3H,s),1.30(3H,d,J＝6.8Hz),2.60－2.68(1H,m),3.32(1H,d,J＝9.1Hz), 3.64(1H,br),3.79(3H,s),6.03(1H,s),7.23(1H,s)。
5)6－溴－3－羥基－7－甲氧基－2,2,4－三甲基－1,2,3,4－四氫喹啉－1－羧酸 三級丁酯 使用前一步驟的化合物(25g)代替實施例68之9)的4－溴－7－(三級丁基二甲基矽烷氧基)－6,8,8－三甲基－6,7,8,9－四氫－[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5－h]喹啉，依照同樣的方法獲得標記化合物(10g，42%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.36(3H,d,J＝6.9Hz),1.39(3H,s),1.50(9H,s),1.61(3H,s),1.88(1H,d,J＝6.2Hz),2.68－2.72(1H,m),3.13(1H,dd,J＝8.9,6.2Hz),3.85(3H,s),6.81(1H,s),7.27(1H,s)。
6)6－溴－7－甲氧基－2,2,4－三甲基－1,2,3,4－四氫喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯 使用前一步驟的化合物(10g)代替實施例1之7)的6－溴－3－羥基－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－1－羧酸 三級丁酯，依照同樣的方法獲得標記化合物(7.3g，72%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.42(3H,s),1.43(3H,d,J＝6.8Hz),1.53(9H,s),1.72(3H,s),3.76－3.79(1H,m),3.88(3H,s),6.86(1H,s),7.26(1H,s)。
7)6－溴－7－甲氧基－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4－四氫喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯 使用前一步驟的化合物(7.3g)代替實施例1之8)的6－溴－2,2,4－三甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉 －3－酮－1－羧酸 三級丁酯，依照同樣的方法獲得標記化合物(7.6g，100%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.46(6H,s),1.52(9H,s),1.58(6H,s),3.88(3H,s),6.80(1H,s),7.35(1H,s)。
8)6－溴－7－羥基－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4－四氫喹啉－3－酮 在上一步驟之化合物(4.9g)的CH2 Cl2 (50ml)溶液中，於冰冷環境下滴下1.0M三溴化硼/CH2 Cl2 溶液(30ml)，並於室溫攪拌3小時。在反應溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液中和後，以CHCl3 萃取。以水及飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷→己烷－乙酸乙酯＝7：3)，而獲得標記化合物(3.2g，91%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.31(6H,s),1.40(6H,s),3.65(1H,br),5.38(1H,s),6.38(1H,s),7.20(1H,s)。
9)6－溴－7－(2－羥基乙氧基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4－四氫喹啉－3－酮 在上一步驟之化合物(2.5g)的DMF(40ml)溶液中，加入碳酸鉀(1.4g)及2－溴乙醇，並於120℃攪拌3小時。將反應液以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷→己烷－乙酸乙酯＝20：1)，而獲得標記化合物(2.9g，100%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.31(6H,s),1.40(6H,s), 2.26(1H,t,J＝6.4Hz),3.95－3.99(2H,m),4.09－4.11(2H,m),4.52(1H,s),6.29(1H,s),7.29(1H,s)。
10)6,8－二溴－7－(2－羥基乙氧基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4－四氫喹啉－3－酮 在上一步驟之化合物(2.3g)的THF(30ml)溶液中，於冰冷環境下加入氫溴酸吡啶鎓過溴化物(4.1g)，攪拌1小時。在反應溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取。以水及飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷→己烷－乙酸乙酯＝3：2)，而獲得標記化合物(2.2g，81%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.34(6H,s),1.43(6H,s),2.42(1H,t,J＝6.4Hz),3.98－4.02(2H,m),4.18－4.21(2H,m),4. 50(1H,br),7.31(1H,s)。
11)6,8－二溴－7－(2－溴乙氧基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4－四氫喹啉－3－酮 在上一步驟之化合物(2.2g)的二乙醚(10ml)溶液中，加入三苯基膦(2.8g)及四溴化碳(3.5g)，並於室溫攪拌1小時。將反應溶液以1N氫氧化鈉水溶液稀釋後，以乙酸乙酯萃取。以水及飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷→己烷－乙酸乙酯＝4：1)，而獲得標記化合物(2.6g，100%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.34(6H,s),1.42(6H,s),3.74(2H,t,J＝6.6Hz),4.32(2H,t,J＝6.6Hz),4.50(1H, br),7.30(1H,s)。
12)6－溴－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 令上一步驟之化合物(2.8g)的THF(60ml)溶液冷卻至－78℃，於其中滴下1.6M正丁基鋰－己烷溶液(7.0ml)後，攪拌1小時。將反應液以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷→己烷－乙酸乙酯＝7：3)，而獲得標記化合物(590mg，32%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.33(6H,s),1.41(6H,s),3.14(2H,t,J＝8.6Hz),3.39(1H,br),4.73(2H,t,J＝8.6Hz),7.08(1H,s)。
13)2,2,4,4－四甲基－6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用前一步驟的化合物(300mg)代替實施例1之9)的6－溴－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，依照同樣的方法獲得標記化合物(343g，100%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.24(6H,s),1.33(12H,s),1.45(6H,s),2.98(2H,t,J＝8.7Hz),3.55(1H,br),4.71(2H,t,J＝8.7Hz),7.38(1H,s)。
14)6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 在上一步驟之化合物(30mg)的DMF(1.5ml)溶液中，加入4－碘－3,5－二甲基異唑(18mg)、2.0M碳酸鉀水溶液(120 μ l)、以及肆(三苯基膦)鈀(0)(2.8mg)，於130℃攪拌2小時。以水及乙酸乙酯稀釋反應溶液後，並以矽藻土管柱過濾，蒸餾去除溶劑。將殘渣進行高速液體層析，而獲得標記化合物(17mg，60%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.27(6H,s),1.33(6H,s),2.13(3H,s),2.28(3H,s),3.11(2H,t,J＝8.7Hz),4.57(2H,t,J＝8.7Hz),5.56(1H,s),6.81(1H,s).MS： 341(M＋ ＋1)。
實施例85 6－(3－羥甲基－5－甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用(4－溴－5－甲基異唑－3－基)甲醇代替實施例84之14)的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(6.7mg，23%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.27(6H,s),1.33(6H,s),2.31(3H,s),3.10(2H,t,J＝8.6Hz),4.41(2H,d,J＝5,6Hz),4.57(2H,t,J＝8.6Hz),5.25(1H,t,J＝5.6Hz),5.54(1H,s),7.03(1H,s).MS：357(M＋ ＋1)。
實施例86 6－(3－胺基－5－甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用3－胺基－4－溴－5－甲基異唑代替實施例84之14) 的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(0.9mg，3%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.26(6H,s),1.33(6H,s),2.19(3H,s),3.10(2H,t,J＝8.6Hz),4.59(2H,t,J＝8.6Hz),5.07(2H,br),5.52(1H,s),6.81(1H,s).
MS：342(M＋ ＋1)。
實施例87 6－(2－氰基－3－甲基噻吩－4－基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用4－溴－3－甲基噻吩－2－甲腈代替實施例84之14)的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(9.7mg，33%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.27(6H,s),1.33(6H,s),2.30(3H,s),3.11(2H,t,J＝8.6Hz),4.57(2H,t,J＝8.6Hz),5.60(1H,br),6.87(1H,s),7.80(1H,s).MS： 367(M＋ ＋1)。
實施例88 6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用5－溴咪唑并[1,2－a]吡啶代替實施例84之14)的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(21mg，73%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.33(6H,s),1.38(6H,s),3.18(2H,t,J＝8.6Hz),4.67(2H,t,J＝8.6Hz),6.08(1H, br),7.20(1H,s),7.49(1H,d,J＝6.9Hz),7.91(1H,d,J＝8.8Hz),7.97－8.01(2H,m),8.17(1H,d,J＝2.1Hz).
MS：362(M＋＋1)。
實施例89 2,2,4,4－四甲基－6－([1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－5－基)－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用5－氯[1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶代替實施例84之14)的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(10mg，35%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.32(6H,s),1.38(6H,s),3.17(2H,t,J＝8.6Hz),4.69(2H,t,J＝8.6Hz),6.03(1H,br),7.18－7.20(2H,m),7.71(1H,dd,J＝9.0,7.1Hz),7.86(1H,d,J＝9.0Hz),9.20(1H,s).MS：363(M＋ ＋1)。
實施例90 6－(咪唑并[1,2－a]吡－5－基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用5－氯咪唑并[1,2－a]吡代替實施例84之14)的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(20mg，69%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.32(6H,s),1.38(6H,s),3.18(2H,t,J＝8.6Hz),4.67(2H,t,J＝8.6Hz),6.02(1H,br),7.22(1H,s),7.99(1H,s),8.05(1H,d,J＝1.1Hz),8.10(1H,s),9.17(1H,s).MS：363(M＋ ＋1)。
實施例91 2,2,4,4－四甲基－6－(喹啉－5－基)－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用5－溴喹啉代替實施例84之14)的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(20mg，66%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.32(6H,s),1.37(6H,s),3.17(2H,t,J＝8.6Hz),4.53(2H,t,J＝8.6Hz),5.71(1H,br),6.98(1H,s),7.66(1H,d,J＝7.5Hz),7.73(1H,dd,J＝8.6,4.6Hz),7.94(1H,dd,J＝8.4,7.5Hz),8.08(1H,d,J＝8.4Hz),8.43(1H,d,J＝8.6Hz),9.08(1H,dd,J＝4.6,1.4Hz).MS：373(M＋ ＋1)。
實施例92 2,2,4,4－四甲基－6－([1,8]萘啶－4－基)－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用4－氯[1,8]萘啶代替實施例84之14)的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(23mg，47%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.33(6H,s),1.38(6H,s),3.18(2H,t,J＝8.7Hz),4.61(2H,t,J＝8.7Hz),6.02(1H,br),7.11(1H,s),7.76(1H,dd,J＝8.5,4.3Hz),7.78(1H,d,J＝5.0Hz),8.49(1H,dd,J＝8.5,1.6Hz),9.14(1H,d,J＝5.0Hz),9.17(1H,dd,J＝4.3,1.6Hz).MS：374(M＋ ＋1)。
實施例93 1)6－溴－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4－四氫－呋喃并[2,3－h] 喹啉－3－酮 在實施例84之12)所得的6－溴－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮(426mg)之二烷(13ml)溶液中加入2,3－二氯－5,6－二氰基－1,4－苯醌(447mg)，加熱回流2小時。過濾去除沉澱物，並減壓蒸餾去除溶劑後，將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷→己烷－乙酸乙酯＝7：3)，獲得標記化合物(125mg，30%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.37(6H,s),1.46(6H,s),3.88(1H,br),6.77(1H,d,J＝2.2Hz),7.28(1H,s),7.63(1H,d,J＝2.2Hz)。
2)2,2,4,4－四甲基－6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)－1,2,3,4－四氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用前一步驟的化合物(125mg)代替實施例1之9)的6－溴－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯，依照同樣的方法獲得標記化合物(143mg，100%)。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.26(6H,s),1.39(12H,s),1.51(6H,s),4.05(1H,br),6.68(1H,d,J＝2.3Hz),7.61(1H,s),7.67(1H,d,J＝2.3Hz)。
3)6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4－四氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用前一步驟的化合物代替實施例84之14)的2,2,4,4－四甲基－6－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環 戊烷－2－基)－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮，依照同樣的方法獲得標記化合物(43mg，32%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.31(6H,s),1.40(6H,s),2.18(3H,s),2.35(3H,s),6.30(1H,s),7.07(1H,s),7.28(1H,d,J＝2.3Hz),7.85(1H,d,J＝2.3Hz)．
MS：339(M＋ ＋1)。
實施例94 6－(3－羥甲基－5－甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4－四氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用(4－溴－5－甲基異唑－3－基)甲醇代替實施例93之3)的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(1.2mg，12%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.31(6H,s),1.40(6H,s),2.37(3H,s),4.47(2H,d,J＝5,4Hz),5.32(1H,t,J＝5.4Hz),6.27(1H,s),7.27(1H,d,J＝2.2Hz),7.28(1H,s),7.84(1H,d,J＝2.2Hz).MS：355(M＋ ＋1)。
實施例95 6－(3－胺基－5－甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4－四氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用3－胺基－4－溴－5－甲基異唑代替實施例93之3)的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(1.0mg，11%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.30(6H,s),1.40(6H,s),2.21(3H,s),5.20(2H,br),6.23(1H,s),7.04(1H,s), 7.26(1H,d,J＝2.2Hz),7.84(1H,d,J＝2.2Hz).
MS：340(M＋ ＋1)。
實施例96 2,2,4,4－四甲基－6－(2－氰基－3－甲基噻吩－4－基)－1,2,3,4－四氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用4－溴－3－甲基噻吩－2－甲腈代替實施例93之3)的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(1.4mg，14%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.31(6H,s),1.40(6H,s),2.34(3H,s),6.35(1H,s),7.13(1H,s),7.29(1H,d,J＝2.2Hz),7.86(1H,d,J＝2.2Hz),8.03(1H,s).
MS：365(M＋ ＋1)。
實施例97 6－(3,5－二甲基－3H－[1,2,3]三唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4－四氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用4－溴－3,5－二甲基－3H－[1,2,3]三唑代替實施例93之3)的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(0.5mg，5%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.33(6H,s),1.41(6H,s),2.18(3H,s),3.88(3H,s),6.50(1H,s),7.19(1H,s),7.32(1H,d,J＝2.1Hz),7.88(1H,d,J＝2.1Hz).
MS：339(M＋ ＋1)。
實施例98 6－(咪唑并[1,2－a]吡啶－5－基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4－ 四氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用5－溴咪唑并[1,2－a]吡啶代替實施例93之3)的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(1.5mg，15%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.37(6H,s),1.44(6H,s),6.80(1H,s),7.39(1H,d,J＝2.1Hz),7.50(1H,s),7.61(1H,d,J＝6.7Hz),7.94－8.01(3H,m),8.16(1H,d,J＝1.6Hz).MS：360(M＋ ＋1)。
實施例99 2,2,4,4－四甲基－6－([1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－5－基)－1,2,3,4－四氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用實施例89所得的2,2,4,4－四甲基－6－([1,2,4]三唑并[4,3－a]吡啶－5－基)－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮代替實施例93之1)的6－溴－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮，依照同樣的方法獲得標記化合物(1.5mg，24%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.36(6H,s),1.44(6H,s),6.68(1H,s),7.12(1H,d,J＝6.8Hz),7.36(1H,d,J＝2.2Hz),7.48－7.52(2H,m),7.81(1H,d,J＝9.2Hz),7.90(1H,d,J＝2.2Hz),8.95(1H,s).MS：361(M＋ ＋1)。
實施例100 6－(咪唑并[1,2－a]吡－5－基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4－四氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用5－氯咪唑并[1,2－a]吡代替實施例93之3)的 4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(3.1mg，32%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.36(6H,s),1.45(6H,s),6.72(1H,br),7.38(1H,d,J＝2.0Hz),7.51(1H,s),7.86(1H,s),7.91(1H,d,J＝2.0Hz),7.94(1H,s),8.14(1H,s),9.16(1H,s).MS：361(M＋ ＋1)。
實施例101 2,2,4,4－四甲基－6－(喹啉－5－基)－1,2,3,4－四氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用5－溴喹啉代替實施例93之3)的4－碘－3,5－二甲基異唑，依照同樣的方法獲得標記化合物(5.1mg，51%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.36(6H,s),1.44(6H,s),5.71(1H,br),6.42(1H,br),7.21(1H,s),7.34(1H,d,J＝2.2Hz),7.67(1H,dd,J＝8.5,4.4Hz),7.79(1H,d,J＝2.2Hz),7.80(1H,d,J＝7.2Hz),7.98(1H,dd,J＝8.4,7.2Hz),8.15(1H,d,J＝8.4Hz),8.27(1H,d,J＝8.5Hz),9.07(1H,dd,J＝4.4,1.4Hz).MS：371(M＋ ＋1)。
實施例102 2,2,4,4－四甲基－6－([1,8]萘啶－4－基)－1,2,3,4－四氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮 使用實施例92所得的2,2,4,4－四甲基－6－([1,8]萘啶－4－基)－1,2,3,4,8,9－六氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮代替實施例93之1)的6－溴－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4,8,9－六 氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮，依照同樣的方法獲得標記化合物(2.2mg，22%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.36(6H,s),1.44(6H,s),6.55(1H,s),7.29(1H,s),7.35(1H,d,J＝2.0Hz),7.60(1H,dd,J＝8.4,4.1Hz),7.73(1H,d,J＝4.4Hz),7.83(1H,d,J＝2.0Hz),8.21(1H,d,J＝8.4Hz),9.10－9.11(1H,m),9.13(1H,d,J＝4.4Hz).MS：372(M＋ ＋1)。
實施例103 8－溴－6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4－四氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮
在實施例93之3)所得的6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－1,2,3,4－四氫－呋喃并[2,3－h]喹啉－3－酮(31mg)的THF(1.0ml)溶液中，於冰冷環境下加入氫溴酸吡啶鎓過溴化物(29mg)，並於室溫攪拌1小時。在反應溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取。以水及飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷→己烷－乙酸乙酯＝3：2)，而獲得標記化合物(17mg，44%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.30(6H,s),1.39(6H,s),2.18(3H,s),2.35(3H,s),6.33(1H,s),7.08(1H,s), 7.37(1H,s)．MS：417(M＋ ),419(M＋ ＋2)。
實施例104
1)6－溴－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3,7－二酮－1－羧酸 三級丁酯 在實施例1之8)所得的6－溴－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3－酮－1－羧酸 三級丁酯(2.1g)之丙酮(50ml)溶液中加入過錳酸鉀(7.9g)，冷卻至0℃，再添加三氯化鐵(5.0g)後，於50℃攪拌16小時。將反應溶液以異丙醇(20ml)及CHCl3 (20ml)稀釋後，以矽藻土過濾，再以CHCl3 萃取。以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷－乙酸乙酯＝3：1)，而獲得標記化合物(681mg，31%，Rf＝0.29[己烷：乙酸乙酯＝3：1])以及6－溴－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,7,8,9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3,9－二酮－1－羧酸 三級丁酯(293mg，13%，Rf＝0.33[己烷：乙酸乙酯＝3：1])。
NMR(400MHz,CDCl3 )δ：1.49(9H,s),1.52(6H,s),2.76(2H,br),3.00(2H,br),7.45(1H,s)。
2)6－(3,5－二甲基異唑－4－基)－2,2,4,4－四甲基－2,3,4,一，專，9－六氫－1H－環戊并[h]喹啉－3,7－二酮 在上一步驟之化合物(581mg)之異丙醇(4ml)溶液中加 入3,5－二甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜－硼雜－環戊烷－2－基)異唑(357mg)、2.0M碳酸鉀水溶液(2.0ml)、以及肆(三苯基膦)鈀(0)(77mg)，於80℃攪拌8小時。將反應溶液以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。
在殘渣的CH2 Cl2 (5ml)溶液中添加三氟乙酸(5ml)，於室溫攪拌30分鐘。在反應溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液中和後，以CHCl3 萃取。以水及飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥，並減壓蒸餾去除溶劑。將殘渣進行正相層析(溶出溶劑己烷→己烷－乙酸乙酯＝1：1)，而獲得標記化合物(335mg，71%)。
NMR(400MHz,DMSO)δ：1.32(6H,s),1.40(6H,s),1.99(3H,s),2.18(3H,s),2.64－2.67(2H,m),2.93－2.96(2H,m),5.87(1H,br),7.06(1H,s).
MS：353(M＋ ＋1)。
將實施例化合物的構造表示於表1至表9。
將實施例4、50、51、57、58、63、69、71、72、78、82、84、88、92、94、98、100、101、102、104之化合物的結合親和性及IC50 表示於表10。
試驗例1
使用人類型葡萄糖皮質素受器、黃體素受器、以及礦物性皮質素受器之細胞溶質(cytosol)的輻射能配位體結合性試驗 改變記載於Neuroimmunomodulation(1994,1,p.66至73)以及Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.(1996,37, p.805至813)之步驟而使用。若要簡單地記載，則是從Invitrogen(Carlsbad,CA)購入人類型重組葡萄糖皮質素受器(GR)以及人類型重組黃體素受器－B(PRB)的細胞溶質調製物，並在本公司(Yokohama,JP)製作人類型重組礦物性皮質素受器(MR)的細胞溶質調製物。將MR的cDNA複製在桿狀病毒(baculovirus)表現載體(expression vector)，並以昆蟲細胞Sf9表現。改變一部分記載於J.Biol.Chem(1991,266,p.18072至18081)、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991,88,p.10681至10685)以及Bac－to－Bac(登錄商標)Baculovirus Expression Systems技術手冊(Invitrogen公司)的步驟，並使用在從MR之基因複製直至重組受器之細胞溶質調製為止的步驟。分別從GE Healthcare公司(Buckinghamshire,UK)購入[3 H]－地塞米松(Dex，91.0 Ci/mmol之比活性)，以及從PerkinElmer公司(Boston,MA)購入[3 H]－黃體素(Prog，103 Ci/mmol之比活性)與[3 H]－醛固酮(Ald，87.9 Ci/mmol之比活性)。聚丙烯製之圓底96孔板係從ABgene公司(Epsom,UK)所獲得。二甲基亞碸(DMSO)及鹽酸係從關東化學公司(TOKYO,JP)所獲得。Trizma Base(Tris)、牛血清白蛋白(BSA)、以及鎢酸鈉二水合物係從Sigma Chemicals公司(St.Louis,MO)所獲得。二硫蘇糖醇(DTT)及右旋糖酐70係從GEHealthcare公司(Buckinghamshire,UK)所獲得。甘油係從純正化學公司(TOKYO,JP)所獲得。Norit(登錄商標)”SX－II”係從和光純藥公司(Osaka,JP)所獲得。MeltiLex (商標)A、Printed Filtermat A、以及樣品袋係從PerkinElmer公司(Boston,MA)所獲得。
GR結合實驗用之緩衝液，係調製25mM Tris－HCl(於4℃時為pH7.4)/1mM EDTA．2Na/1mM DTT/0.1% BSA而使用。此外，PRB及MR結合實驗用之緩衝液，係分別調製10mM Tris－HCl(於4℃時為pH7.4)/1mM DTT/0.1% BSA/10%甘油、以及20mM Tris－HCl(於4℃時為pH7.4)/1mM EDTA．2Na/10%甘油/20mM鎢酸鈉而使用。B/F分離用之右旋糖酐被覆炭(Dextran－coated charcoal，亦即DCC)，係調製0.75%右旋糖酐70/0.75% Norit(登錄商標)”SX－II”/10mM Tris－HCl(於4℃時為pH7.4)而使用。
以DMSO調製化合物之儲存溶液(5至20mM)。以DMSO稀釋儲存溶液至0.1mM(GR的情形)或0.3mM(PRB及MR的情形)後，再使用蒸餾水稀釋成20倍，而調製成溶液。接著，將此調製液以5%DMSO溶液稀釋成各濃度。1%的DMSO存在於結合實驗。
以ABgene公司之96孔板進行GR、PRB及MR之結合反應。在GR結合實驗時，將[3 H]－Dex(約5 nM)、GR細胞溶質(約4 pmol/mL之功能受器濃度)、試驗化合物、及結合緩衝液以50 μ L之總容量混合，並於4℃放置30分鐘以上。將特異性之結合定義為1 μM之未標示Dex之存在下以及無存在下的[3 H]－Dex的結合的差。
在PRB結合實驗時，將[3 H]－Prog(約5 nM)、PRB細胞溶質(約4 pmol/mL之功能受器濃度)、試驗化合物、及結 合緩衝液以50 μ L之總容量混合，並於4℃放置30分鐘以上。將特異性之結合定義為1 μM之未標示Prog之存在下以及無存在下的[3 H]－Prog的結合的差。
在MR結合實驗時，將[3 H]－Ald(約4 nM)、MR細胞溶質(約1 mg/mL之全蛋白濃度)、試驗化合物、及結合緩衝液以50 μ L之總容量混合，並於4℃放置30分鐘以上。將特異性之結合定義為1 μM之未標示Ald之存在下以及無存在下的[3 H]－Ald的結合的差。
進行反應後，將50 μ L的DCC加入至各孔中並混合。然後，於4℃放置10分鐘。以4℃、2000rpm、5分鐘的條件將板置於高速冷卻離心機，進行B/F分離。採取一定量之上清液，將其點置於PerkinElmer公司之96孔板格式之Filtermat A，並在高溫下急速乾燥。接著，在Filtermat A上溶入PerkinElmer公司的固態閃爍體(scintillator)MeltiLex A。將其放入PerkinElmer公司的樣品袋中，以PerkinElmer公司的讀板(Plate Reader)1450 Micro Beta TRILUX測定輻射能的量。
抑制常數(Ki)的測定 從競爭性結合實驗的Hill分析來求出抑制特異性結合之50%的試驗化合物的濃度(IC50 )。使用下述之Cheng－Prusoff式來求出試驗化合物之Ki： Ki＝IC50 /(1＋[L＊ ]/Kd) (式中，L＊ 係輻射能配位體的濃度，Kd係從飽和分析求得之輻射能配位體的解離常數)。
在GR時，Kd約為3.1nM。在PRB及MR時，Kd分別約為3.5nM與2.0nM。
試驗例2
使用基因導入重組細胞之葡萄糖皮質素受器功能試驗 基因導入重組細胞係於本公司(Yokohama,JP)製作。在北海道System Science公司，藉由合成DNA而訂製以串聯方式連接2個存在於小鼠(mouse)之酪胺酸羥化酶起動子區域之葡萄糖皮質素感受因子(glucocorticoid responsive element，亦即GRE)而成的順式因子(cis－element)。將此基因植入具有將螢光素酶編碼之基因的質體載體(plasmid vector)中。將此質體植入CHO－K1細胞中，而製作轉染子(transfectant)。此表現細胞(CHO－GRE－Luc # 35株)，係在目標之蛋白表現相關的轉錄區域之管理下，產生螢光素酶來代替目標之蛋白。亦即，使用此細胞，將調節該目標之蛋白之產生的物質置換為螢光素酶之活性，而可進行篩選。胎牛血清(FBS)、L－麩醯胺、青黴素－鏈黴素溶液、PBS(－)、胰蛋白酶－EDTA溶液、Opti－MEM培養基、以及G418係從GIBCO公司(Auckland,N.Z.)所獲得。10cm盤、DMEM：HAM’ S F12培養基係從IWAKI公司(Chiba,JP)所獲得。96孔之白板係從Corning公司(Corning,NY)所獲得。Bright－Glo係從Promega公司(Madison,US)所獲得。地塞米松係從Sigma Chemicals公司(St.Louis,MO)所獲得。
使用10% FBS/DMEM：HAM’ S F12/2.5mM L－麩醯胺/ 50U/mL青黴素/25 μ g/mL鏈黴素/500 μ g/mL G418之組成的培養基將CHO－GRE－Luc # 35株細胞培養在10cm盤中數日。以適量的PBS(－)洗淨聚合前期(subconfluent)的細胞，加入1ml的胰蛋白酶－EDTA，於37℃的CO2 培養器內靜置3分鐘。加入10倍量的Opti－MEM培養基而懸浮，並移至離心管進行離心(25℃、1000 rpm、5分鐘)。除去上清液，令細胞懸浮於Opti－MEM培養基中並進行計數。以Opti－MEM培養基將其稀釋成2.5×105 cells/ml，並以80 μ L/孔之方式播種於96孔之白板中，在37℃的CO2 培養器內靜置24小時。
以DMSO調製化合物的儲存溶液(5至20mM)。在將儲存溶液以DMSO稀釋至1mM後，再使用蒸餾水或Opti－MEM培養基稀釋成100倍，而調製成溶液。接著，將此調製液以1% DMSO溶液稀釋成各濃度。使用10nM的地塞米松作為GR促效劑(agonist)。0.2%的DMSO係存在於功能實驗中。
將調製之化合物溶液(10 μ L之評估化合物溶液或1% DMSO溶液＋10 μ L之地塞米松或1% DMSO溶液)添加至板上。添加後，在37℃的CO2 培養器內靜置約6小時。反應後，以20 μ L/孔之方式添加Bright－Glo，輕微振盪，並於微板亮度計(Turner Designs Instrument公司)進行測定。
50%抑制濃度(IC 50 )之測定 對於因地塞米松而有之GR刺激的評估化合物的IC50 值(nM)，係使用Prism 3.0作為解析軟體並假定單方面競爭(one－site competition)而計算出。
受器結合實驗及50%抑制濃度實驗的結果 使用先前記載於本案之規約(protocol)評估實施例化合物。發現此等化合物對於GR受器為選擇性拮抗物。將實施例2、13、14、17、20、21、29之化合物的結合親和性及IC50 表示於表11。

Claims (13)

  1. 一種以下述通式(I)表示之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽： 〔式中，R1 表示可經取代之C6 至C10 芳基、可經取代之五或六員環雜芳基、或是可經取代之二環性雜芳基；R2 及R3 可為相同或不同，分別獨立表示氫原子或C1 至C6 烷基、可經1至3個鹵素取代之C1 至C6 烷基、C2 至C6 烯基、C2 至C6 炔基；環Q表示下述式(II-a)、(II-b)、或(II-c) {式中，m、n、o分別獨立表示0、1、或2；R、R1a 以及R1b 可為相同或不同，分別獨立表示氫原子、鹵素原子、可經取代之C1 至C6 烷基、可經取代之C6 至C10 芳基、或可經取代之芳基-C1 至C6 烷基(惟，當o為2時，R亦可為=O)；W1a 、W2a 以及W3a 可為相同或不同，分別獨立表示-CR1a =、氮原子、硫原子、或氧原子；W1b 及W2b 可為相同或不同，分別獨立表示-CHR1b -、-C(R1b )2 -、-CO-、氮原子、或氧原子；W3b 表示-CHR1b -、-CO-、氮原子、硫原子、或氧原子(惟，W1a 及W2a 及W3a 、或W1b 及W2b 及W3b 中，至少一個表示-CHR1b -，且至少一個表示氧原子；此外，當W1a 及W2a 及W3a 、或W1b 及W2b 及W3b 表示複數的氮原子、硫原子、或氧原子時，該等原子不會連續結合)}；X表示=CH2 或氧原子〕。
  2. 如申請專利範圍第1項之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，R1 係式(III-a) (式中，Ra 表示C1 至C6 烷基或鹵素原子；A1a 以及A2a 可為相同或不同，分別獨立表示-N=或-CH=；A3a 表示-NH-或-O-)；式(III-b) (式中，A1b 以及A2b 可為相同或不同，分別獨立表示-NH-、-N=、或-CH=；A3b 表示氮原子或碳原子；A4b 以及A5b 可為相同或不同，分別獨立表示氮原子或-CRb =；Rb 表示氫原子、C1 至C6 烷基、或鹵素原子；惟，A1b 、A2b 、A3b 、A4b 、以及A5b 中，至少2個表示碳原子、-CH=、或-CRb =中之任一者)；式(III-c) (式中，A1c 以及A4c 可為相同或不同，分別獨立表示氮原子或碳原子；A2c 表示-NH-、-N=、或-CH=；A3c 表示-N=或-CH=；惟，A1c 以及A4c 不同時表示氮原子)；式(III-d) (式中，D1 表示-S-、-C(Rd1 )=、或-N(Rd2 )-；D2 表示-S-、-C(Rd2 )=、或-N=；D3 表示-O-、-S-、-C(Rd2 )=、或-N=；Rd1 表示氫原子、C1 至C6 烷基、C1 至C6 烷氧基、胺基、C1 至C6 烷基胺基、二(C1 至C6 烷基)胺基、氰基、或羥基亞胺基甲基；Rd2 表示氫原子、氰基、或C1 至C6 烷基；惟，當D1 、D2 、以及D3 中之任一者表示-S-或-O-時，其他二者不表示-S-或-O-)；式(III-e) (式中，G1 表示-N=或-C(Rg3 )=；G2c 以及G3c 可為相同或不同，分別獨立表示-N=或-CH=；Rg1 表示氫原子、鹵素原子、或C1 至C6 烷基；Rg2 表示鹵素原子、C1 至C6 烷基、或C1 至C6 烷氧基；Rg3 表示氫原子或鹵素原子；惟，G1 至G3 中的一個表示-N=，其他2個表示-C(Rg3 )=或-CH=)；萘啶(naphthyridine)；噻吩并吡啶(thienopyridine)；酞(phthalazine)；喹啉；苯并唑；二酮基吲哚啉；羥基萘；3,5-二甲基吡唑；或是可經選自由羥基、鹵素原子、C1 至C6 烷基、以及C1 至C6 烷氧基所成群組中之1或2個基所取代之苯基。
  3. 如申請專利範圍第1項之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，R1 為式(III-d)、萘啶、噻吩并吡啶、或酞；環Q為式(II-b)。
  4. 如申請專利範圍第1項之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該縮合四氫喹啉化合物係6-(2-氯-4-羥苯基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基異唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(2-氰基-3-甲基噻吩-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(2-氯吡啶-3-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六 氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(1H-吲哚-7-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(5-氟-1H-吲哚-7-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(1H-苯并咪唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(1H-吲唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(咪唑并[1,2-a]吡-5-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3, 4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(喹啉-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(酞-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基異唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(咪唑并[1,2-a]吡-5-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(3,5-二甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(3,5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、2,2,4,4-四甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-1,2,3,4,8,9-六氫-呋喃并[2,3-h]喹啉-3-酮、或2,2,4,4-四甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-1,2,3,4-四氫- 呋喃并[2,3-h]喹啉-3-酮。
  5. 如申請專利範圍第1項之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該縮合四氫喹啉化合物係6-(3,5-二甲基異唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(1H-吲哚-7-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(1H-吲唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基) -2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(咪唑并[1,2-a]吡-5-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(喹啉-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基異唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(3,5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、2,2,4,4-四甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-1,2,3,4,8,9-六氫-呋喃并[2,3-h]喹啉-3-酮、或2,2,4,4-四甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-呋喃并[2,3-h]喹啉-3-酮。
  6. 一種以下述通式(I)表示之縮合四氫喹啉化合物或其醫 藥上容許之鹽： 〔式中，R1 表示可經取代之C6 至C10 芳基、可經取代之五或六員環雜芳基、或是可經取代之二環性雜芳基；R2 以及R3 可為相同或不同，分別獨立表示氫原子或C1 至C6 烷基；環Q表示下述式(II-a)、(II-b)、或(II-c) {式中，m、n、以及o可為相同或不同，分別獨立表示0或1；R、R1a 、以及R1b 可為相同或不同，分別獨立表示氫原子、可經取代之C1 至C6 烷基；可經取代之C6 至C10 芳基、或可經取代之芳基-C1 至C6 烷基；W1a 、W2a 以及W3a 可為相同或不同，分別獨立表示-CR1a =、氮原子、硫原子、或氧原子；W1b 以及W2b 可為相同或不同，分別獨立表示-CHR1b -、-CO-、氮原子、或氧原子；W3b 表示-CHR1b -、-CO-、氮原子、硫原子、或氧原子(惟，W1a 及W2a 及W3a 、或W1b 及W2b 及W3b 中，至少一個表示-CH2 -)}；X表示=CH2 或氧原子〕。
  7. 如申請專利範圍第6項之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，R1 係式(III-a) (式中，Ra 表示C1 至C6 烷基或鹵素原子；A1a 以及A2a 可為相同或不同，分別獨立表示-N=或-CH=；A3a 表示-NH-或-O-)；式(III-b) (式中，A1b 以及A2b 可為相同或不同，分別獨立表示-NH-、-N=、或-CH=；A3b 表示氮原子或碳原子；A4b 以及A5b 可為相同或不同，分別獨立表示氮原子或-CRb =；Rb 表示氫原子、C1 至C6 烷基、或鹵素原子；惟，A1b 、A2b 、A3b 、A4b 、以及A5b 中，至少2個表示碳原子、-CH=、或-CRb =中之任一者)；式(III-c) (式中，A1c 以及A4c 可為相同或不同，分別獨立表示氮原子或碳原子；A2c 表示-NH-、-N=、或-CH=；A3c 表示-N=或-CH=，惟，A1c 及A4c 不同時表示氮原子)；式(III-d) (式中，D1 表示-S-、-C(Rd1 )=、或-N(Rd2 )-；D2 表示-S-、-C(Rd2 )=、或-N=；D3 表示-O-、-S-、-C(Rd2 )=、或-N=；Rd1 表示氫原子或C1 至C6 烷氧基；Rd2 表示氫原子、氰基、或C1 至C6 烷基；惟，當D1 、D2 、以及D3 中之任一者表示-S-或-O-時，其他二者不表示-S-或-O-)；式(III-e) (式中，G1 表示-N=或-C(Rg3 )=；G2c 以及G3c 可為相同或不同，分別獨立表示-N=或-CH=；Rg1 表示氫原子、鹵素原子、或C1 至C6 烷基；Rg2 表示鹵素原子、C1 至C6 烷基、或C1 至C6 烷氧基；Rg3 表示氫原子或鹵素原子；惟，G1 至G3 中之2個表示-C(Rg3 )=)；萘啶；噻吩并吡啶；酞；或是可經選自由羥基、鹵素原子、C1 至C6 烷基、以及C1 至C6 烷氧基所成群組中之1或2個基所取代之苯基。
  8. 如申請專利範圍第6項之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，R1 為式(III-d)、萘啶、噻吩并吡啶、或酞；環Q為式(II-b)。
  9. 如申請專利範圍第6項之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該縮合四氫喹啉化合物係 6-(2-氯-4-羥苯基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基異唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(2-氰基-3-甲基噻吩-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(2-氯吡啶-3-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(1H-吲哚-7-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(5-氟-1H-吲哚-7-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(1H-苯并咪唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、 2,2,4,4-四甲基-6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(1H-吲唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(咪唑并[1,2-a]吡-5-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(喹啉-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(酞-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基異唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、 2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(咪唑并[1,2-a]吡-5-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(3,5-二甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、或6-(3,5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉。
  10. 如申請專利範圍第6項之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽，其中，該縮合四氫喹啉化合物係6-(3,5-二甲基異唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(1H-吲哚-7-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六 氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(1H-吲唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(咪唑并[1,2-a]吡-5-基)-2,2,4,4-四甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-(喹啉-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、2,2,4,4-四甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉-3-酮、6-(3,5-二甲基異唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-6-([1,8]萘啶-4-基)-2,3, 4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基)-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉、或6-(3,5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基-3-亞甲基-2,3,4,7,8,9-六氫-1H-環戊并[h]喹啉。
  11. 一種醫藥組成物，包含：申請專利範圍第1項或第6項之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽以及醫藥上容許之載體。
  12. 一種中樞神經相關疾病之治療藥，其係以申請專利範圍第1項或第6項之縮合四氫喹啉化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
  13. 如申請專利範圍第12項之治療藥，其中，該中樞神經相關疾病係焦慮症、憂鬱症、精神性重度憂鬱症、或創傷後壓力障礙。
TW097101308A 2007-01-15 2008-01-14 縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途 TWI410422B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007005472 2007-01-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200831506A TW200831506A (en) 2008-08-01
TWI410422B true TWI410422B (zh) 2013-10-01

Family

ID=39635940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097101308A TWI410422B (zh) 2007-01-15 2008-01-14 縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8367695B2 (zh)
EP (1) EP2116538B1 (zh)
JP (1) JP5328371B2 (zh)
TW (1) TWI410422B (zh)
WO (1) WO2008087936A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9056860B2 (en) * 2012-06-05 2015-06-16 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of antiviral compound
CN106187879B (zh) * 2016-07-12 2018-08-28 华侨大学 一种含氮杂环化合物的还原方法
RS63671B1 (sr) * 2018-07-20 2022-11-30 Gruenenthal Gmbh Supstitutisani derivati triazolo hinoksalina

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006019716A1 (en) * 2004-07-14 2006-02-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Intracellular receptor modulator compounds and methods

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5696127A (en) * 1994-12-22 1997-12-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
ATE252560T1 (de) 1994-12-22 2003-11-15 Ligand Pharm Inc Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden
US6696459B1 (en) * 1994-12-22 2004-02-24 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid receptor modulator compounds and methods
EP1100483B1 (en) 1998-07-30 2004-09-29 Abbott Laboratories Glucocorticoid-selective anti-inflammatory agents
EP1201660B1 (en) * 2000-10-30 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
US6583180B2 (en) * 2001-02-14 2003-06-24 Abbott Laboratories Glucocorticoid receptor modulators
JP4499357B2 (ja) 2001-02-14 2010-07-07 カロ・バイオ・アー・ベー 糖質コルチコイド受容体調節剤
KR100908468B1 (ko) * 2001-07-02 2009-07-21 엔.브이.오가논 테트라히드로퀴놀린 유도체
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7235662B2 (en) 2003-06-11 2007-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
SE0400233D0 (sv) * 2004-02-04 2004-02-04 Ltp Lipid Technologies Provide Rektal komposition
CA2558899C (en) 2004-03-09 2013-02-05 Corcept Therapeutics, Inc. Fused ring azadecalin glucocorticoid receptor modulators
CA2572544C (en) * 2004-07-02 2013-02-26 Corcept Therapeutics, Inc. Modified pyrimidine glucocorticoid receptor modulators
JP2007005472A (ja) 2005-06-22 2007-01-11 Sumitomo Electric Ind Ltd 基板の表面処理方法およびｉｉｉ−ｖ族化合物半導体の製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006019716A1 (en) * 2004-07-14 2006-02-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Intracellular receptor modulator compounds and methods

Also Published As

Publication number Publication date
US8367695B2 (en) 2013-02-05
WO2008087936A1 (ja) 2008-07-24
US20100063055A1 (en) 2010-03-11
TW200831506A (en) 2008-08-01
JP5328371B2 (ja) 2013-10-30
EP2116538B1 (en) 2013-03-27
EP2116538A4 (en) 2011-03-16
EP2116538A1 (en) 2009-11-11
JPWO2008087936A1 (ja) 2010-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3298885B2 (ja) ドーパミン作働性活性を有するインドールテトラリン類
TW550265B (en) Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6-or 6,7-bicyclic derivatives
JP6999688B2 (ja) Ｂｃｌ６阻害剤としての新規の６－アミノキノリノン化合物および誘導体
TWI477503B (zh) 含有剛性部分之吡啶并〔４，３－ｂ〕吲哚
JP5796015B2 (ja) ヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンのアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体
JP5620823B2 (ja) （ジヒドロ）ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン
US20040127492A1 (en) Cyclic pyrazoles for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
WO2017080338A1 (zh) 丙烯酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
JP2002501514A (ja) ニコチン性ａｃｈレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしての８−アザビシクロ（３．２．１）オクト−２−エン及びオクタン誘導体
JPH10510840A (ja) ステロイド受容体モジュレーター化合物および方法
JP2009531314A (ja) ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物
JP2010523622A (ja) 結核の治療用のピロロ（３，２，１−ｉｊ）キノリン−４−オン誘導体
JP2013541592A (ja) ヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンのアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体
JP2012502051A (ja) Ｎ−スルホンアミドポリシクル酸ピラゾリル化合物
TWI410422B (zh) 縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途
WO2005085228A1 (ja) シクロアルカノピリジン誘導体
AU2008316895A1 (en) (1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]non-6-en-4-yl)-heterocyclyl-methanone ligands for nicotinic acetylcholine receptors, useful for the treatment of disease
JP2013515064A (ja) 三環式誘導体ならびにそれらの医薬用途および組成物
EP0168350B1 (en) Certain ring-fused pyrazolo [3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
US8809355B2 (en) GABAA receptor modulators
JP2000095759A (ja) 三環性化合物、その製造法および剤
JPWO2012105588A1 (ja) テトラヒドロイソキノリン誘導体
WO2024109885A1 (zh) 吡啶多环类化合物抑制剂、及其制备方法和应用
TWI402264B (zh) 芳基甲基苯并喹唑啉酮ｍ１受體之正向異位性調節劑
Nielsen et al. GABA A receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees