JP2013541592A - ヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンのアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体 - Google Patents
ヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンのアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
この出願は、2011年5月11日に出願された米国特許仮出願番号第61/484,995号の利益を主張するものである。この出願はまた、2010年11月5日に出願された国際出願番号PCT/US2010/055586の優先権を主張するものである。これら二つの出願の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、ヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンそして11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(HSD1)の阻害剤としてのそれらの使用、前記化合物を含有する医薬組成物、ならびに代謝症候群、糖尿病、肥満、及び脂質異常症などの代謝障害の処置のためのそれらの使用に関する。加えて、本発明は、本発明に係る医薬組成物ならびに化合物の調製方法に関する。
文献において、酵素11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1に対する阻害効果を有する化合物が、代謝症候群、特に、2型糖尿病、肥満、及び脂質異常症の処置用に提案されている。
が開示されている。
を分離するためのクロマトグラフィー法が開示されている。
驚くべきことに、本発明の化合物が、インビトロ及び/又はインビボのHSD1に対する阻害効果を有するだけでなく、有意な代謝安定性を持ち、それによりこれらの化合物が医薬として使用するのに好適であることが見出された。したがって、本発明の目的は、インビトロ及び/又はインビボのHSD1に対する阻害効果を有し、それらを医薬として使用する上で好適な薬理学的及び薬物動態学的特性を持つヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンを発見することである。
第一の態様では、本発明は、一般式I:
[式中、
R1は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル
(ここで、ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル基において、場合により1又は2個のCH基はNにより置き換えられていてもよく、そしてここで、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル基において、場合により1〜3個のCH基はNにより置き換えられていてもよい)、
2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジニル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジニル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジニル、3,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジニル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−ピリミジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピラジニル、2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジニル、インダニル、1−オキソ−インダニル、2,3−ジヒドロ−インドリル、2,3−ジヒドロ−イソインドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドリル、1−オキソ−2,3−ジヒドロ−イソインドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2−オキソ−ベンゾ[1,3]ジオキソリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリニル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリニル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−シンノリニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キナゾリニル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キナゾリニル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノキサリニル、3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリニル、2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリニル、1−オキソ−1,2−ジヒドロ−フタラジニル、1,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジニル、テトラゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾリル、及びイミダゾ[1,2−a]ピリジニルからなる群R1aより選択され、
ここで、群R1aの構成要素は芳香族炭素原子を介し式I中のカルボニル基に結合し、そして
ここで、群R1aの構成要素は、場合により1個のR5、1〜3個の同一の及び/又は異なるR6、及び/又は1個のR7で置換されていてもよいが、但し、式Iにおいて、R1がフェニル基の場合、置換基R5、R6、及び/又はR7は、カルボニル基に結合している炭素原子の隣の炭素原子には結合しておらず;
R2は、水素、ハロゲン、(het)アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C2−6−アルケニル、及びC2−6−アルキニル
(ここで、各C1−6−アルキル−、C3−6−シクロアルキル−、C2−6−アルケニル−又はC2−6−アルキニル−基において、1個のCH2基は場合によりCO又はSO2により、1個のCH2基は場合によりO又はNRNにより、そして1個のCH基は場合によりNにより置き換えられていてもよく、そしてここで、これらの基はそれぞれ場合により一フッ素化又は多フッ素化されていても、及び場合により、塩素、C1−3−アルキル、シアノ、(het)アリール、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ、C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、又はC3−6−シクロアルキルで、一置換、又は互いに独立して二置換されていてもよく、ここで、C3−6−シクロアルキル基の1又は2個のCH2基は場合により互いに独立してカルボニル、O又はNRNにより、そして1個のCH基は場合によりNにより置き換えられていてもよく、そしてこれらは場合により、フッ素又はC1−3−アルキルで一置換又は独立して二置換されていてもよい)
からなる群R2aより選択され;
R3、R4は、互いに独立して、水素、ハロゲン、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、及びシアノからなる群R3/4aより選択されるか、あるいは、
R3/4aは、隣接する炭素原子に結合し、一緒になってメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はC3−5−アルキレン基を形成し、それぞれがフッ素及びメチルより独立して選択される1又は2個の基で場合により置換されていてもよく、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環を形成し、それぞれがハロゲン、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ、及びC1−3−アルキルオキシより独立して選択される1又は2個の置換基で場合により置換されていてもよい、R3及びR4を示し;
R5は、ハロゲン、(het)アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C2−6−アルケニル、及びC2−6−アルキニル
(ここで、各基において、1個のCH2基は場合によりCO又はSO2により、1個のCH2基は場合によりO又はNRNにより、そして1個のCH基は場合によりNにより置き換えられていてもよく、そしてここで、各基は場合により一フッ素化又は多フッ素化されていても、及び場合により、塩素、C1−3−アルキル、シアノ、(het)アリール、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ、C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、又はC3−6−シクロアルキルで一置換、又は互いに独立して二置換されていてもよく、ここで、C3−6−シクロアルキル基の1又は2個のCH2基は場合により互いに独立してカルボニル、O又はNRNにより、そして1個のCH基は場合によりNにより置き換えられていてもよく、そしてこれらは場合によりフッ素又はC1−3−アルキルで一置換、又は独立して二置換されていてもよい)
からなる群R5aより選択され;
R6、R7は、ハロゲン、C1−3−アルキル、C2−3−アルキニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、及びシアノからなる群R6/7aより互いに独立して選択され、ならびに/あるいは
R6/7aは、R7と合わせた1個のR6を示し、これらは隣接する炭素原子に結合し、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、C3−5−アルキレン基を形成するか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ、又はイソチアゾロ環を形成し、それぞれが場合によりC1−3−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシで一置換又は互いに独立して二置換されていてもよく;
RNは、水素、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−アルケニル、C3−6−アルキニル、(het)アリール、C1−4−アルキルカルボニル、(het)アリールカルボニル、C1−4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、C1−4−アルキルオキシカルボニル、C1−4−アルキルスルホニル及び(het)アリールスルホニル
(ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、場合によりフッ素で一置換又は多置換されていてもよく、そして場合により(het)アリール、シアノ、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、アミノ、C1−4−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、C1−4−アルキルスルファニル、C1−4−アルキルスルフィニル、又はC1−4−アルキルスルホニルで一置換されていてもよい)
からなる群RNaより互いに独立して選択され;
(het)アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル
(ここで、ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル基において、場合により1又は2個のCH基はNにより置き換えられていてもよく、そしてここでインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル基において、場合により1〜3個のCH基はNにより置き換えられていてもよい)
2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジニル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ピリジニル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジニル、3,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリミジニル、4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリミジニル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピラジニル、2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピラジニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾ−フラニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリニル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリニル、1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリニル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−シンノリニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キナゾリニル、4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キナゾリニル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノキサリニル、3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリニル、2,3−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリニル、1−オキソ−1,2−ジヒドロ−フタラジニル、1,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジニル、及びテトラゾリルからなる群HAaより互いに独立して選択され(ここで、上記(het)アリール基は場合により同一の又は異なっていてもよい1〜3個のR10で置換されていてもよい);
R10は、ハロゲン、C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル及びフェニル
(ここで、フェニル基は、場合により、互いに独立して、フッ素、メチル、メトキシ、シアノ、及びヒドロキシより選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい)
からなる群R10aより互いに独立して選択され;
mは0又は1を示し、
そして、ここで一般式Iの三環式核構造の脂肪族部分は1又は2個の異なる又は同一の基で置換されており、
R8は、水素、メチル、及びエチルからなる群R8aより互いに独立して選択される]で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩
[但し、以下の化合物:
は除外される]に関する。
[式中、変数R2、R3、R4、及びmは、本明細書で前述及び後述のとおり定義される]で示される化合物を、一般式R1−CO−Y[ここでR1は本明細書で前述及び後述のとおり定義され、そして
Yは脱離基であり、特に
フッ素、塩素、臭素、シアノ、C1−4−アルコキシ、C2−4−アルケニルオキシ、C2−4−アルキニルオキシ、C1−4−アルキルスルファニル、アリーロトリアゾールオキシ、ヘテロアリールトリアゾールオキシ、ヘテロアリ−N−イル(heteroar-N-yl)、スクシニル−N−オキシ、C1−4−アルキルカルボニルオキシ、ジ−(C1−4−アルキル)−アミノカルボニルオキシ、ピロリルカルボニルオキシ、ピペリジニル−カルボニルオキシ、モルホリニルカルボニルオキシ、[トリ−(C1−4−アルキル)−カルバムイミドイル]オキシ、[ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ][ジ−(C1−4−アルキル)−イミニウミル]メトキシ{=[(C1−4−アルキル)2N]2C+−O−}、(N,N’−ジシクロヘキシル−カルバミドイル)オキシ、ジ−(C1−4−アルキルオキシ)−ホスホリルオキシ、ビス[ジ−(C1−4−アルキル)−アミノ]−ホスホリルオキシ、[ビス(ピロリジン−1−イル)−ホスホリル]オキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、ヘテロスルファニル、又はヘテロアリールオキシを示し、
但し、上記脱離基の定義において述べたアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合により、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、又はC1−3−アルコキシで一置換又は多置換されていてもよく、
但し、上記脱離基の定義において述べたアリール基は、単独で、又は別の基の一部分として、フェニル又はナフチルを示し、そして上記基の定義において述べたヘテロアリール基は、単独で、又は別の基の一部分として、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルを示すが、アリール及びヘテロアリール基の両方とも、場合により、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、及び/又はジ−(C1−3−アルキル)アミノで一置換又は多置換されていてもよい]
で示される化合物(場合により、対応するカルボン酸(Y=OH)からインサイチューで調製)と、
場合により、第三級アミン又は芳香族アミンなどの塩基、例えば、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、イミダゾール、もしくはピリジン、又は無機塩、例えば、炭酸カリウム又は酸化カルシウム、ならびに/あるいは4−ジメチルアミノピリジン又は1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの別の添加剤の存在下、好ましくはテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、エーテル、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、及びヘキサンより選択される溶媒中で(更に、水溶液及びアルコール溶液を上に挙げた組み合わせの幾つかのために使用しうる)、好ましくは−10〜120℃で反応させ;
そして、必要であれば、上述の反応で使用した任意の保護基を同時に又はその後開裂し;
所望であれば、このようにして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し;
所望であれば、このようにして得られた一般式Iの化合物をその塩に、特に薬学的使用のために、その生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、一般式Iの化合物の調製方法に関する。
他に述べない限り、基、残基、及び置換基、特に、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、RN、及びmは、本明細書で上述及び後述のとおり定義される。残基、置換基、又は基が化合物において数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。本発明に係る化合物の基及び置換基の幾つかの好ましい意味を本明細書で後述する。
R1は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル
(ここで、ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル基において、場合により1個のCH基はNにより置き換えられていてもよく、そしてここで、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル基において、場合により1又は2個のCH基はNにより置き換えられていてもよい)、
インダニル、2,3−ジヒドロ−インドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノキサリニル、3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリニル、クロマニル、及びイミダゾ[1,2−a]ピリジニルからなる群R1bより選択され、
ここで、群R1bの構成要素は、芳香族炭素原子を介し式I中のカルボニル基に結合し、そして
ここで、群R1bの構成要素は、場合により1個のR5、1個のR6、及び/又は1個のR7で置換されていてもよいが、但し、式Iにおいて、R1がフェニル基の場合、置換基R5、R6、及び/又はR7は、カルボニル基に結合している炭素原子の隣の炭素原子には結合していない。
R1は、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル
(ここで、インドリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニル基において、場合により1又は2個のCH基はNにより置き換えられていてもよい)、
インダニル、2,3−ジヒドロ−インドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノキサリニル、クロマニル、及びイミダゾ[1,2−a]ピリジニルからなる群R1cより選択され、
ここで、群R1cの構成要素は、芳香族炭素原子を介し式I中のカルボニル基に結合し、そして
ここで、群R1cの構成要素は、場合により1個のR5、1個のR6、及び/又は1個のR7で置換されていてもよいが、但し、式Iにおいて、R1がフェニル基の場合、置換基R5、R6、及び/又はR7は、カルボニル基に結合している炭素原子の隣の炭素原子には結合していない。
R1は、フェニル、インドリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル及び2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノキサリニルからなる群R1dより選択され、
ここで、群R1dの構成要素は、芳香族炭素原子を介し式I中のカルボニル基に結合し、そして
ここで、群R1dの構成要素は、場合により1個のR5、1個のR6、及び/又は1個のR7で置換されていてもよいが、但し、式Iにおいて、R1がフェニル基の場合、置換基R5、R6、及び/又はR7は、カルボニル基に結合している炭素原子の隣の炭素原子には結合していない。
R1は、4−ヒドロキシ−フェニル、4−アミノ−3−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、4−アミノ−3−クロロ−フェニル、3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル、インドール−3−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル、1−メチル−インドール−3−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル、6−メチル−ベンゾイミダゾール−5−イル、7−メチル−ベンゾイミダゾール−5−イル、インダゾール−5−イル及びベンゾチアゾール−6−イルからなる群R1d2より選択される。
R1は、4−ヒドロキシ−フェニル、4−アミノ−3−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、4−アミノ−3−クロロ−フェニル、3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル、インドール−3−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル、1−メチル−インドール−3−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル、インダゾール−5−イル及びベンゾチアゾール−6−イルからなる群R1eより選択される。
R1は、ベンゾイミダゾール−5−イル、6−メチル−ベンゾイミダゾール−5−イル及び7−メチル−ベンゾイミダゾール−5−イルからなる群R1fより選択される。
R2は、水素、ハロゲン、(het)アリール、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C2−6−アルキニル、C1−6−アルキル及びC3−6−シクロアルキル
(ここで、C1−6−アルキル−及びC3−6−シクロアルキル基において、1個のCH2基は場合によりCO又はSO2により、1個のCH2基は場合によりO又はNRNにより、そして1個のCH基は場合によりNにより置き換えられていてもよく、そしてここで、これらの基の両方とも場合により一フッ素化又は多フッ素化されていても、及び場合により、塩素、C1−3−アルキル、シアノ、(het)アリール、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、(het)アリールオキシ、C1−3−アルキルスルファニル、C1−3−アルキルスルフィニル、及び/又はC3−6−シクロアルキルで、一置換、又は互いに独立して二置換されていてもよく、ここで、C3−6−シクロアルキル基において、1又は2個のCH2基は場合により互いに独立してカルボニル、O又はNRNにより、そして1個のCH基は場合によりNにより置き換えられていてもよく、そしてこれらは場合により、フッ素又はC1−3−アルキルで一置換又は独立して二置換されていてもよい)
からなる群R2bより選択される。
R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキルメチル、シクロプロピル、(het)アリール−メチル、C2−4−アルキニル、(het)アリール、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルカルボニル−アミノ−C1−3−アルキル、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルカルボニル−アミノ−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリール−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−カルボニルアミノ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−スルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、C3−6−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−3−イルオキシ、テトラヒドロピラン−4−イルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(het)アリールオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−4−アルキルスルホニル、C3−6−シクロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル及びジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル
(ここで、上記用語(het)アリールは、フェニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はピリダジニルを示し、これらの全ては、R10で場合により一置換又は二置換されていてもよい)
からなる群R2cより選択される。
R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチニル、シクロプロピル、C3−6−シクロアルキル−メチル、フェニルメチル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、フェニル、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、フェニルオキシ、及びピリダジニルオキシ
(但し、記述したフェニル及びピリダジニル基は、場合によりフッ素、メチル、シアノ、又はメトキシで一置換されていてもよい)
からなる群R2cより選択される。
R2は、水素、フッ素、臭素、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、4−メトキシ−フェニルメチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシプロパ−2−イル、フェニル、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、4−メトキシフェノキシ、及び6−メチル−ピリダジン−3−イルオキシからなる群R2eより選択される。
R2は、水素及びシアノからなる群R2fより選択される。
R3、R4は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、及びC1−3−アルキルオキシからなる群R3/4bより選択されるか、あるいは、
R3/4bは、隣接する炭素原子に結合し、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、イミダゾ、オキサゾロ、又はチアゾロ環を形成し、それぞれがメチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、及びメトキシより独立して選択される1又は2個の置換基で場合により置換されていてもよい、R3及びR4を示す。
R3、R4は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、及びメトキシからなる群R3/4cより選択される。
R3、R4は、互いに独立して、水素、フッ素及びメチルからなる群R3/4c2より選択される。
R3、R4は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群R3/4dより選択される。
R5は、フッ素、塩素、臭素、C1−4−アルキル、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキル、C3−6−シクロアルキル、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール、シアノ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキル、カルボキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、(het)アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、(het)アリールオキシ−C1−3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−(トリフルオロメチル)エチル、シアノ、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキルアミノカルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールアミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、ニトロ、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキルカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキルオキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル、4−(C1−3−アルキルスルホニル)−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールカルボニルアミノ、(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリール−C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、アミノカルボニルアミノ、N−(アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル−アミノカルボニル)−C1−3−アルキルアミノ、N−[ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル]−C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−アミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−C1−3−アルキル−スルホニルアミノ、(het)アリールスルホニルアミノ、N−(C1−3−アルキル)−(het)アリールスルホニルアミノ、オキソ−イミダゾリジン−1−イル、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、C3−6−シクロアルキル−C1−3−アルキルオキシ、(het)アリール−C1−3−アルキルオキシ、C3−6−シクロアルキルオキシ、(het)アリールオキシ、シアノ−C1−3−アルキルオキシ、アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキル−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、カルボキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル−C1−3−アルキルオキシ、アミノ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキルオキシ、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペリジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、2−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−3−アルキルオキシ、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキルオキシ、ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イル−オキシ、テトラヒドロピラン−3−イル−オキシ、テトラヒドロピラン−4−イル−オキシ、テトラヒドロフラニル−C1−3−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1−3−アルキルスルファニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルフィニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルスルホニル、(het)アリールスルホニル、アミノスルホニル、C1−3−アルキル−アミノスルホニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノスルホニル、ピロリジン−1−イル−スルホニル、ピペリジン−1−イル−スルホニル、モルホリン−4−イル−スルホニル、ピペラジン−1−イル−スルホニル、及び4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−スルホニル
(ここで、上記用語(het)アリールは、本明細書で前述又は後述のとおり定義される)
からなる群R5bより選択される。
R5は、フッ素、塩素、C1−4−アルキル、(het)アリール−C1−3−アルキル、(het)アリール、アミノスルホニル、アミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノ−C1−3−アルキル、ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、(het)アリールカルボニルアミノ−C1−3−アルキル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル−C1−3−アルキル、3−オキソ−モルホリン−4−イル−C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−1−トリフルオロメチル−エチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、(het)アリールアミノカルボニル、ピロリジン−1−イル−カルボニル、ピペリジン−1−イル−カルボニル、ピペラジン−1−イル−カルボニル、モルホリン−4−イル−カルボニル、4−(C1−3−アルキル)−ピペラジン−1−イル−カルボニル、カルボキシ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノ、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、(het)アリールカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、C1−3−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−1−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−4−イル−カルボニルアミノ、C1−3−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C1−4−アルキルオキシ、ヒドロキシ−C1−3−アルキルオキシ、C1−3−アルキルオキシ−C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び(het)アリールオキシ
(ここで、上記用語(het)アリールは、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルを示し、これらはそれぞれ、1又は2個のR10で場合により置換されていてもよい)
からなる群R5cより選択される。
R5は、フッ素、塩素、C1−3−アルキル、ヒドロキシ−C1−3−アルキル、アミノカルボニル、C1−3−アルキル−アミノカルボニル、アミノ、C1−3−アルキルアミノ、C1−3−アルキル−カルボニルアミノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びアミノスルホニルからなる群R5dより選択される。
R5は、フッ素、塩素、メチル、アミノ、ヒドロキシ、及びメトキシからなる群R5eより選択される。
R6、R7は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、C2−3−アルキニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、及びシアノからなる群R6/7bより選択されるか、ならびに/あるいは、
R6/7bは、隣接する炭素原子に結合し、一緒になってメチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はC3−5−アルキレン基を形成する、R6及びR7を示す。
R6、R7は、互いに独立して、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、及びエトキシからなる群R6/7cより選択される。
R6、R7は、互いに独立して、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシからなる群R6/7dより選択される。
R10は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、C1−3−アルキル、フェニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)−アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、C1−3−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、及びアミノスルホニルからなる群R10bより選択される。
R10は、互いに独立して、フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシからなる群R10cより選択される。
R10は、互いに独立して、フッ素、メチル、シアノ、及びメトキシからなる群R10dより選択される。
RNは、互いに独立して、水素、C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキル、C3−6−アルケニル、フェニル、C1−4−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、C1−4−アルキルオキシカルボニル、C1−4−アルキルスルホニル、及びフェニルスルホニル
(ここで、C1−6−アルキル基は、場合によりフッ素で一置換又は多置換されていてもよく、そして場合によりフェニル、シアノ、アミノカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−3−アルキル)アミノカルボニル、カルボキシ、C1−4−アルコキシカルボニル、C1−4−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、又はC1−4−アルコキシで一置換されていてもよい)
からなる群RNbより選択される。
RNは、互いに独立して、水素、フェニル、C1−4−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、C1−3−アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、C1−4−アルキルオキシカルボニル、C1−4−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、及びC1−4−アルキル基(これらは、場合により一フッ素化又は多フッ素化されていても、及び場合により、ヒドロキシ、C1−4−アルコキシ、シアノ、又はフェニルで、一置換されていてもよい)
からなる群RNcより選択される。
RNは、互いに独立して、水素、メチル、ベンジル、フェニル、アセチル、tert−ブトキシカルボニル、及びメチルスルホニルからなる群RNdより選択される。
R8は、互いに独立して、水素及びメチルからなる群R8bより選択される。
R8は、互いに独立して、水素からなる群R8cより選択される。
[式中、
R1は、4−ヒドロキシ−フェニル、4−アミノ−3−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、4−アミノ−3−クロロ−フェニル、3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル、インドール−3−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル、1−メチル−インドール−3−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル、インダゾール−5−イル及びベンゾチアゾール−6−イルからなる群R1eより選択され、
R2は、水素、フッ素、臭素、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、4−メトキシ−フェニルメチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシプロパ−2−イル、フェニル、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、4−メトキシフェノキシ、及び6−メチル−ピリダジン−3−イルオキシからなる群R2eより選択され、
R3、R4は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群R3/4dより選択され、
R8は、互いに独立して、水素からなる群R8cより選択され、そして
m=0である]で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩を包含する。
[式中、
R1は、4−ヒドロキシ−フェニル、4−アミノ−3−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、4−アミノ−3−クロロ−フェニル、3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル、インドール−3−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル、1−メチル−インドール−3−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル、インダゾール−5−イル及びベンゾチアゾール−6−イルからなる群R1eより選択され、
R2は、水素及びシアノからなる群R2fより選択され、
R3、R4は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群R3/4dより選択され、
R8は、互いに独立して、水素からなる群R8cより選択され、そして
m=0である]で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩を包含する。
[式中、
R1は、4−ヒドロキシ−フェニル、4−アミノ−3−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、4−アミノ−3−クロロ−フェニル、3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル、インドール−3−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル、1−メチル−インドール−3−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル、6−メチル−ベンゾイミダゾール−5−イル、7−メチル−ベンゾイミダゾール−5−イル、インダゾール−5−イル及びベンゾチアゾール−6−イルからなる群R1d2より選択され、
R2は、水素及びシアノからなる群R2fより選択され、
R3、R4は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群R3/4dより選択され、
R8は、互いに独立して、水素及びメチルからなる群R8bより選択され、そして
m=0である]で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩を包含する。
[式中、
R1は、ベンゾイミダゾール−5−イル、6−メチル−ベンゾイミダゾール−5−イル及び7−メチル−ベンゾイミダゾール−5−イルからなる群R1fより選択され、
R2は、水素及びシアノからなる群R2fより選択され、
R3、R4は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群R3/4dより選択され、
R8は、互いに独立して、水素からなる群R8cより選択され、そして
m=0である]で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩を包含する。
[式中、ピペリジン部分構造及びテトラリン(m=1)又はインダン(m=0)部分構造は、シス配置三環式コア構造を形成するが、但し、可変基R1、R2、R3、R4、及びmは本明細書で前述及び後述のとおり定義される]により記載され、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物、及びその塩である。
[式中、三環式コア構造は、C−10b(m=1の場合)/C−4a(m=0の場合)においてR配置であり、ならびにC−4a(m=1の場合)/C−9a(m=0の場合)においてS配置であるが、但し、可変基R1、R2、R3、R4、及びmは本明細書で前述及び後述のとおり定義される]により記載され、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物、及びその塩である。
[式中、
R1は、4−ヒドロキシ−フェニル、4−アミノ−3−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、4−アミノ−3−クロロ−フェニル、3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル、インドール−3−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル、1−メチル−インドール−3−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル、インダゾール−5−イル及びベンゾチアゾール−6−イルからなる群R1eより選択され、
R2は、水素、フッ素、臭素、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、4−メトキシ−フェニルメチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシプロパ−2−イル、フェニル、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、モルホリン−4−イルカルボニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、4−メトキシフェノキシ、及び6−メチル−ピリダジン−3−イルオキシからなる群R2eより選択され、
R3、R4は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群R3/4dより選択され、
R8は、互いに独立して、水素からなる群R8cより選択され、そして
m=0である]で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩を含む。
[式中、
R1は、4−ヒドロキシ−フェニル、4−アミノ−3−メトキシ−フェニル、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル、4−アミノ−3−クロロ−フェニル、3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル、インドール−3−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル、1−メチル−インドール−3−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル、インダゾール−5−イル及びベンゾチアゾール−6−イルからなる群R1eより選択され、
R2は、水素及びシアノからなる群R2fより選択され、
R3、R4は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群R3/4dより選択され、
R8は、互いに独立して、水素からなる群R8cより選択され、そして
m=0である]で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩である。
[式中、
R1は、ベンゾイミダゾール−5−イル、6−メチル−ベンゾイミダゾール−5−イル及び7−メチル−ベンゾイミダゾール−5−イルからなる群R1fより選択され、
R2は、水素及びシアノからなる群R2fより選択され、
R3、R4は、互いに独立して、水素及びフッ素からなる群R3/4dより選択され、
R8は、互いに独立して、水素からなる群R8cより選択され、そして
m=0である]で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、及びその塩である。
[式中、RNは上述のとおり定義される]。これらの互変異性体構造は、環付加(annelated)して、(het)アリールに含まれるようなヘテロ芳香族基及び芳香族基としてもよい。
一つの実施態様では、式(II)の化合物の単結晶形は、結晶形Iとして特徴付けられる。別の実施態様では、式(II)の化合物の少なくとも特定の重量パーセントは、結晶形Iである。特定の重量パーセントには、50%、52%、55%、57%、60%、62%、65%、67%、70%、72%、75%、77%、80%、82%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、又は50%〜100%の間のパーセントが挙げられる。
一つの実施態様では、式(II)の化合物の単結晶形は、結晶形IIとして特徴付けられる。別の実施態様では、式(II)の化合物の少なくとも特定の重量パーセントは、結晶形IIである。特定の重量パーセントには、50%、52%、55%、57%、60%、62%、65%、67%、70%、72%、75%、77%、80%、82%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、又は50%〜100%の間のパーセントが挙げられる。
非置換カルボン酸アミドを、いわゆるホフマン転位によりアミンに転換しうる。この変換に適合する試薬に包含されるものは、NaOBr、ナトリウムメトキシドと組み合わせた臭素、N−ブロモスクシンイミド及びナトリウムメトキシド、PhI(O2CCF3)2、及びPhI(OH)OTs(Tsは4−トリルスルホニルである)である。
ケトン又はアルデヒドの保護基は、それぞれ、例えば、メタノール、エチレングリコール、プロパン−1,3−ジオール、又はプロパン−1,3−ジチオールから誘導されたケタール又はアセタールであってよく、
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基の保護基は、メチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、4−メトキシベンジル、又は2,4−ジメトキシベンジルであってよく、及びアミノ基については、更にフタリル及びテトラクロロフタリルであり、そして
末端アルキンの保護基は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、又は2−ヒドロキシ−プロパ−2−イルであってよい。
で表される遊離塩基をエタノール中に、約30℃未満の温度で溶解させること;溶解遊離塩基を塩酸(例えば、30〜40wt%水溶液、例えば36.5wt%水溶液などの水溶液中)でプロトン化すること;そしてプロトン化した溶解遊離塩基を冷却する(例えば、約30℃未満の温度で)ことにより、結晶形Iの生成を可能にすることを含む。
a) 新規化合物の生物学的特性(11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1に対する阻害活性)は以下のとおり検討しうる:
試験化合物による11β−HSD1のインビトロ阻害を、ヒト肝臓ミクロソームによりコルチステロンから産生するコルチゾールを検出するHTRF(均一時間分解蛍光)技術(cisbio international, France)で測定する。簡潔に述べると、化合物を、NADPH(200μM)及びコルチゾン(80nM)を含有するトリス緩衝液(20mMトリス、5mM EDTA、pH6.0)中、37℃で1時間インキュベートした。次に、反応中に産生したコルチゾールを、2つのHTRF結合体:XL665に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプテート(Europium cryptate)で標識した抗コルチゾール抗体を含む、競合免疫測定法で検出する。検出反応のためのインキュベーション時間は典型的には2時間である。コルチゾールの量は、ウェル(Ex 320/75nm;Em 615/8.5nm及び665/7.5nm)の時間分解蛍光を読み取ることにより測定する。次に、2つの放出シグナルの比率を計算する(Em665*10000/Em615)。各アッセイは、非阻害コルチゾール産生のための対照として化合物の代わりに溶剤対照を有するインキュベーション(100%CTL;「高値」)、ならびに完全阻害酵素のための対照としてカルベノキソロン及びコルチゾールバックグラウンドを有するインキュベーション(0%CTL;「低値」)を含む。各アッセイはまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するコルチゾールに関する較正曲線を含む。各化合物の阻害率(%CTL)をカルベノキソロンシグナルに対して測定し、IC50曲線を生成する。
本発明の化合物による11β−HSD1のミクロソーム調製の阻害は基本的に以前に記載のとおり測定する(K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384)。 全ての反応は、室温で96ウェルの透明軟質PET Microbetaプレート(PerkinElmer)中で実施する。アッセイは、0.1mMから出発して半対数(half-log)倍の増分(8点)で前もって希釈したDMSO中の試験化合物1μL中に基質溶液(50mM HEPES、pH7.4、100mM KCl、5mM NaCl、2mM MgCl2、2mM NADPH及び160nM[3H]コルチゾン(1Ci/mmol))49μlを分注し、混合することにより開始する。10分間のプレインキュベーションの後、ヒト11β−HSD1を過剰発現するCHO細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液(総タンパク質の10〜20μg/ml)50μLを加え、プレートを室温で90分間インキュベートする。Super block緩衝液(Bio-Rad)中に10μM 18β−グリチルレチン酸、5mg/mlプロテインA被覆YSi SPAビーズ(GE Healthcare)及び3.3μg/mlの抗コルチゾール抗体(East Coast Biologics)を含有するSPAビーズ懸濁液50μlを加えることにより反応を停止させる。プレートを室温で120分間振とうして、[3H]コルチゾールに相当するSPAシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定する。
新規化合物の代謝分解を、様々な種からのプールした肝臓ミクロソームを用いて37℃でアッセイする。時点当たり100μlの最終インキュベーション容量は、トリス緩衝液pH7.6(室温)(0.1M)、塩化マグネシウム(5mM)、ミクロソームタンパク質(0.5mg/mL)及び試験化合物を最終濃度1μMで含有する。37℃での短時間のプレインキュベーションに続いて、反応を、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(還元型)(NADPH、1mM)を加えることにより開始し、異なる時点でのアリコートを溶媒に移すことにより終了する。遠心分離(10000g、5分間)の後、親化合物の量について、上澄みのアリコートをLC−MS/MSによりアッセイする。濃度−時間プロフィールの片対数プロットの傾きにより半減期を決定する。
プロパルギルアミン(5mL)を、攪拌棒、2−テトラロン(10.00g)、NaAuCl4 *2H2O(0.65g)、及びエタノール(50mL)を装填したフラスコに加えた(注意:その後非常に発熱する反応が起こりうる→氷浴を傍におくこと)。得られた混合物を室温で15分間、次に還流温度で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 60:40)に付して、標記化合物を油状物として得た。収率:6.78g(理論値の56%);LC(方法1):tR=1.81分;質量スペクトル(ESI+):m/z=182[M+H]+。
5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリン(8.78g)、PtO2(1.00g)、及び酢酸の混合物を、水素雰囲気下(10bar)、室温で24時間振とうした(変換が完了しない場合、この後更なるPtO2(0.20g)を加え、完了するまで水素下での振とうを続けた)。触媒を濾過により分離し、溶媒を蒸発させた。残留物を2M NaOH水溶液に取り、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(1%NH3を含有するジクロロメタン/メタノール 95:5→80:20)に付して、2つの分離した標記化合物を得た。
シス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン:収率:6.30g(理論値の69%);LC(方法1):tR=1.85分;質量スペクトル(ESI+):m/z = 188 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.45 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.84-1.97 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 2.59-2.79 (m, 4H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.27 (ブロード s, 1H及び水), 7.00-7.11 (m, 3H), 7.15-7.19 (m, 1H)。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.0g)を、攪拌棒、フェネチル亜鉛ブロミド(テトラヒドロフラン中0.5mol/L、100mL)、2,3−ジブロモピリジン(10.50g)、及びテトラヒドロフラン(100mL)を装填したフラスコに加え、アルゴン雰囲気下、室温で保持した。得られた混合物を室温で3時間、そして40℃で更に16時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→75:25)に付して、標記化合物を油状物として得て、それをエーテルで処理して凝固させた。収率:9.32g(理論値の81%);LC(方法1):tR=4.28分;質量スペクトル(ESI+):m/z=262/264(Br)[M+H]+。
N,N−ジメチルアセトアミド(15mL)を、攪拌棒、3−ブロモ−2−フェネチル−ピリジン(3.34g)、新たに乾燥させたK2CO3(3.52g)、酢酸パラジウム(II)(0.14g)、及びトリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート(0.47g)を装填したフラスコに加え、アルゴン雰囲気下、室温で保持した。フラスコを150℃の高温の油浴に入れ、混合物をこの中で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物を2回シリカゲルのクロマトグラフィー(1.ジクロロメタン/メタノール 98:2;2.シクロヘキサン/酢酸エチル 90:10→50:50)に付して、標記化合物を油状物として得た。収率:1.51g(理論値の65%);LC(方法1):tR=1.83分;質量スペクトル(ESI+):m/z=182[M+H]+。
シス−7−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン及びトランス−7−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン
標記化合物を、工程1において5−メトキシ−2−テトラロン及びプロパルギルアミン、ならびに工程2において7−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリンを用いる、中間体1及び2について工程1及び工程2に記載のものと同様の経路に従って得た。
工程1: 7−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の55%;質量スペクトル(ESI+):m/z=212[M+H]+。
工程2: シス−7−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の54%;LC(方法1):tR=2.02分;質量スペクトル(ESI+):m/z=218[M+H]+。
トランス−7−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の20%;質量スペクトル(ESI+):m/z=218[M+H]+。
シス−10−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン及びトランス−10−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン
標記化合物を、工程1において8−メトキシ−2−テトラロン及びプロパルギルアミン、ならびに工程2において10−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリンを用いる、中間体1及び2について工程1及び工程2に記載のものと同様の経路に従って得た。
工程1: 10−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の54%;LC(方法1):tR=2.02分;質量スペクトル(ESI+):m/z=212[M+H]+。
工程2: シス−10−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の50%;質量スペクトル(ESI+):m/z=218[M+H]+。
トランス−10−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の11%;質量スペクトル(ESI+):m/z=218[M+H]+。
シス−10b−メチル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン及びトランス−10b−メチル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン
標記化合物を、中間体1及び2について工程1及び工程2に記載のものと同様の経路に従って得た。
プロパルギルアミン(0.21mL)を、攪拌棒、1−メチル−2−テトラロン(0.50mL)、NaAuCl4 *2H2O(27mg)、及びエタノール(3mL)を装填したマイクロ波オーブンに適合した容器に加えた(注意:その後非常に発熱する反応が起こりうる→氷浴を傍におくこと)。得られた混合物をマイクロ波照射下100℃で10分間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 25:75→0:100)に付して、標記化合物を油状物として得た。収率:0.29g(理論値の50%);LC(方法1):tR=1.78分;質量スペクトル(ESI+):m/z=198[M+H]+。
10b−メチル−3,5,6,10b−テトラヒドロ−ベンゾ[f]キノリン(8.78g)、10%パラジウム担持炭(1.00g)、酢酸(0.3mL)、及びメタノール(10mL)の混合物を、水素雰囲気下(3bar)、室温で14時間振とうした。触媒を濾過により分離し、溶媒を蒸発させた。残留物を半濃(half-concentrated)Na2CO3水溶液に取り、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、次に濃縮して、約3:1の混合物(シス/トランス)の2つの標記化合物を得た。収率:0.24g(理論値の86%);LC(方法1):tR=1.92分(トランス−10b−メチル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン)及びtR=2.02分(シス−10b−メチル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン);質量スペクトル(ESI+):m/z=202[M+H]+。
シス−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン及びトランス−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン
標記化合物を、工程1において7−メトキシ−2−テトラロン及びプロパルギルアミン、ならびに工程2において9−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリンを用いる、中間体1及び2について工程1及び工程2に記載のものと同様の経路に従って得た。
工程1: 9−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の58%;LC(方法1):tR=1.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=212[M+H]+。
工程2: シス−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の19%;質量スペクトル(ESI+):m/z=218[M+H]+。
トランス−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の22%;質量スペクトル(ESI+):m/z=218[M+H]+。
シス−7,9−ジフルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン及びトランス−7,9−ジフルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン
標記化合物を、工程1において5,7−ジフルオロ−2−テトラロン及びプロパルギルアミン、ならびに工程2において7,9−ジフルオロ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリンを用いる、中間体1及び2について工程1及び工程2に記載のものと同様の経路に従って得た。
工程1: 7,9−ジフルオロ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の53%;LC(方法1):tR=2.54分;質量スペクトル(ESI+):m/z=224[M+H]+。
工程2: シス−7,9−ジフルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の38%;TLC:rf=0.37(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32%NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=218[M+H]+。
トランス−7,9−ジフルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の26%;TLC:rf=0.37(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32%NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=224[M+H]+。
シス−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン及びトランス−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン
標記化合物を、工程1において6−メトキシ−2−テトラロン及びプロパルギルアミン、ならびに工程2において8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリンを用いる、中間体1及び2について工程1及び工程2に記載のものと同様の経路に従って得た。
工程1: 8−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の14%;LC(方法1):tR=1.95分;質量スペクトル(ESI+):m/z=212[M+H]+。
工程2: シス−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の52%;TLC:rf=0.22(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32%NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=218[M+H]+。
トランス−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の21%;TLC:rf=0.28(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32%NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=218[M+H]+。
シス−10−フルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン及びトランス−10−フルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン
標記化合物を、工程1において8−フルオロ−2−テトラロン及びプロパルギルアミン、ならびに工程2において10−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリンを用いる、中間体1及び2について工程1及び工程2に記載のものと同様の経路に従って得た。
工程1: 10−フルオロ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の55%;質量スペクトル(ESI+):m/z=200[M+H]+。
工程2: シス−10−フルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の63%;TLC:rf=0.38(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32%NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=206[M+H]+。
トランス−10−フルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン;収率:理論値の13%;TLC:rf=0.46(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32%NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=206[M+H]+。
シス−8−フェニル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン及びトランス−8−フェニル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン
標記化合物を、6−ブロモ−2−テトラロン及びプロパルギルアミンから、中間体1及び2の工程1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の69%;質量スペクトル(ESI+):m/z=260/262(Br)[M+H]+。
攪拌棒、8−ブロモ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリン(0.28g)、フェニルボロン酸(0.24g)、2M Na2CO3水溶液(1.1mL)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)を装填したフラスコに、室温で10分間アルゴンを散布した。次に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(30mg)を加え、得られた混合物を90℃に加熱し、この温度で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル及び水を加え、混合物をセライトで濾過した。濾液の有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)に付して、標記化合物を固体として得た。収率:0.24g(約80%純粋);LC(方法1):tR=3.16分;質量スペクトル(ESI+):m/z=258[M+H]+。
標記化合物を、8−フェニル−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、中間体1及び2の工程2に記載のものと同様の手順に従って調製した。
シス−8−フェニル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン:収率:理論値の56%;質量スペクトル(ESI+):m/z=206[M+H]+。
トランス−8−フェニル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン:収率:理論値の11%;質量スペクトル(ESI+):m/z=206[M+H]+。
シス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸メチルエステル及びトランス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸メチルエステル
8−ブロモ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリン(4.00g)、トリエチルアミン(3.0mL)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(0.63g)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)、及びメタノール(20mL)を装填したフラスコを、アルゴンで5分間、一酸化炭素で更に5分間フラッシュした。次に、混合物を、一酸化炭素雰囲気下(4bar)、80℃に加熱し、この温度で一晩振とうした。室温に冷却した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水及びブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1→0:1)に付して、標記化合物を固体として得た。収率:3.16g(理論値の86%);LC(方法1):tR=2.18分;質量スペクトル(ESI+):m/z=240[M+H]+。
標記化合物を、5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸メチルエステルから、中間体1及び2の工程2に記載のものと同様の手順に従って調製した。
シス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸メチルエステル:収率:理論値の79%;LC(方法1):tR=1.93分;質量スペクトル(ESI+):m/z=246[M+H]+。
トランス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸メチルエステル:収率:理論値の10%;質量スペクトル(ESI+):m/z=246[M+H]+。
シス−8−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン及びシス−8−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン
ベンジル亜鉛ブロミド(テトラヒドロフラン中0.5mol/L、7.7mL)を、攪拌棒、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(53mg)、及び8−ブロモ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリン(0.20g)を装填したフラスコに加え、アルゴン雰囲気下、室温で保持した。得られた溶液を還流温度に加熱し、この温度で6時間撹拌した。溶液を室温に冷却した後、NH4Cl水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1→1:1)に付して、標記化合物を油状物として得た。収率:0.17g(理論値の81%);LC(方法1):tR=3.08分;質量スペクトル(ESI+):m/z=272[M+H]+。
標記化合物を、8−ベンジル−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、中間体1及び2の工程2に記載のものと同様の手順に従って調製し、約30:70の混合物として得て、それをそのまま次の反応工程で使用した。収率:理論値の81%(約30:70の混合物)。
シス−8−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン:LC−MS(方法1):tR=2.91分;質量スペクトル(ESI+):m/z=278[M+H]+。
シス−8−シクロヘキシル−メチル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン:LC−MS(方法1):tR=3.41分;質量スペクトル(ESI+):m/z=284[M+H]+。
標記化合物を、8−ブロモ−2−テトラロン及びプロパルギルアミンから、中間体1及び2の工程1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の49%;LC(方法1):tR=2.68分;質量スペクトル(ESI+):m/z=260/262(Br)[M+H]+。
標記化合物を、10−ブロモ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、中間体19及び20の工程1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の84%;LC(方法1):tR=1.95分;質量スペクトル(ESI+):m/z=240[M+H]+。
標記化合物を、5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−10−カルボン酸メチルエステルから、中間体1及び2の工程2に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の52%;LC(方法1):tR=2.07分;質量スペクトル(ESI+):m/z=246[M+H]+。
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−10−カルボン酸メチルエステルから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の43%;TLC:rf=0.30(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32%NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=390[M+H]+。
標記化合物を、4−メトキシベンジル亜鉛塩化物及び10−ブロモ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、中間体21及び22の工程1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の85%;LC(方法1):tR=3.09分;質量スペクトル(ESI+):m/z=302[M+H]+。
標記化合物を、10−(4−メトキシ−ベンジル)−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、中間体1及び2の工程2に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の12%;LC−MS(方法1):tR=2.82分;質量スペクトル(ESI+):m/z=308[M+H]+。
標記化合物を、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン及びプロパルギルアミンから、中間体1及び2の工程1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の49%;LC(方法1):tR=2.40分;質量スペクトル(ESI+):m/z=210[M+H]+。
標記化合物を、6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、中間体1及び2の工程2に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の72%;LC−MS(方法1):tR=2.38分;質量スペクトル(ESI+):m/z=216[M+H]+。
シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−10−カルボン酸
標記化合物を、シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−10−カルボン酸メチルエステルから、溶液を50℃で攪拌することを除いては、実施例35に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の69%;質量スペクトル(ESI+):m/z=376[M+H]+。
無水トリフルオロ酢酸(0.75mL)を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン(10mL)中のシス−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン(0.79g)及びトリエチルアミン(0.90mL)の溶液に加えた。冷却浴を除去し、溶液を室温で一晩攪拌した。次に、水及びジクロロメタンを加え、撹拌を更に30分間続けた。有機相を分離し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて、標記化合物を固体として得た。収率:理論値の100%;LC(方法1):tR=4.38分;質量スペクトル(ESI+):m/z=3.14[M+H]+。
標記化合物を、シス−2,2,2−トリフルオロ−1−(8−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−エタノンから、実施例7に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の93%;LC(方法1):tR=3.58分;質量スペクトル(ESI+):m/z=300[M+H]+。
シス−2,2,2−トリフルオロ−1−(8−ヒドロキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−エタノン(0.98g)、4−メトキシフェニルボロン酸(1.00g)、ピリジン(1.30mL)、酢酸銅(II)(0.60g)、モレキュラーシーブ3Å(3.60g)、及びジクロロメタン(15mL)の混合物を、大気中、室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/1% NH3を含有するメタノール 99:1→95:5)に付して、標記化合物を無色の樹脂様の固体として得た。収率:1.05g(理論値の79%);LC(方法1):tR=5.00分;質量スペクトル(ESI+):m/z=406[M+H]+。
1M NaOH水溶液(10mL)を、室温で、テトラヒドロフラン(10mL)中のシス−2,2,2−トリフルオロ−1−[8−(4−メトキシ−フェノキシ)−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル]−エタノン(0.95g)の溶液に加えた。得られた溶液を35℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(1% NH3を含有するジクロロメタン/メタノール 95:5→70:30)に付して、標記化合物を無色の樹脂様の固体として得た。収率:0.64g(理論値の88%);LC(方法1):tR=2.75分;質量スペクトル(ESI+):m/z=310[M+H]+。
シス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−9−イルアミン及びトランス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−9−イルアミン
標記化合物を、7−ニトロ−2−テトラロン及びプロパルギルアミンから、中間体1及び2の工程1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の41%;LC(方法1):tR=2.20分;質量スペクトル(ESI+):m/z=227[M+H]+。
9−ニトロ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリン(1.90g)、10%パラジウム担持炭(0.20g)、及びメタノール(10mL)の混合物を、水素雰囲気下(3bar)、室温で3時間振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮して、油状物を得て、それを更に精製しないで次の反応に付した。収率:1.67g(粗);質量スペクトル(ESI+):m/z=197[M+H]+。
標記化合物を、9−アミノ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、中間体1及び2の工程2に記載のものと同様の手順に従って調製した。
シス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−9−イルアミン:収率:理論値の40%;LC(方法2):tR=2.50分;質量スペクトル(ESI+):m/z=203[M+H]+。
トランス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−9−イルアミン:収率:理論値の24%;LC(方法2):tR=2.70分;質量スペクトル(ESI+):m/z=203[M+H]+。
シス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−9−カルボニトリル
水(0.7mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(0.12g)を、約−5℃に冷却した半濃硫酸(0.6mL)中のシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−9−イルアミン(0.36g)の溶液に滴下した。溶液を冷却浴中で15分間撹拌し、その後尿素(30mg)を加えた。得られた溶液を、約−5℃に冷却した水(1.4mL)中のシアン化ナトリウム(0.32g)及びシアン化銅(I)(0.19g)の激しく撹拌した溶液に加えた。混合物を冷却浴中で更に10分間攪拌し、次に冷却浴を除去した。室温で10分間撹拌した後、混合物を70℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、4M NaOH溶液(1.5mL)で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー[ジクロロメタン/(ジクロロメタン/メタノール/NH4OH 50:48:2) 80:20→40:60]に付して、標記化合物を樹脂様の固体として得た。収率:0.12g(理論値の31%);質量スペクトル(ESI+):m/z=213[M+H]+。
トランス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−9−カルボニトリル
標記化合物を、トランス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−9−イルアミンから、中間体30について記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の22%;LC(方法1):tR=1.64分;質量スペクトル(ESI+):m/z=213[M+H]+。
標記化合物を、10−メトキシ−5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例7について記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の94%;LC(方法1):tR=1.48分;質量スペクトル(ESI+):m/z=198[M+H]+。
標記化合物を、5,6−ジヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−10−オールから、中間体1及び2の工程2に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の60%;LC(方法2):tR=2.71分;質量スペクトル(ESI+):m/z=204[M+H]+。
二炭酸ジ−tert−ブチル(0.69g)を、室温で、ジクロロメタン(25mL)中のシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−10−オール(0.64g)及びトリエチルアミン(0.5mL)の溶液に加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、次にジクロロメタンで希釈した。得られた溶液を2Mクエン酸水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を少量のメタノールで処理し、その後生じた沈殿物を濾過により分離し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。収率:0.35g(理論値の37%);LC(方法1):tR=4.20分;質量スペクトル(ESI+):m/z=304[M+H]+。
シス−10−ヒドロキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.40g)、3−クロロ−6−メチル−ピリダジン(0.13g)、炭酸セシウム(0.35g)、及びN−メチルピロリジノン(5mL)の混合物を、150℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1→1:2)に付して、標記化合物を得た。収率:0.14g(不純);LC(方法1):tR=4.19分;質量スペクトル(ESI+):m/z=396[M+H]+。
塩酸(1,4−ジオキサン中4mol/L、0.7mL)を、室温で、ジクロロメタン(5mL)中のシス−10−(6−メチル−ピリダジン−3−イルオキシ)−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.13g)の溶液に加えた。溶液を室温で2時間攪拌し、次に濃縮して、粗標記化合物をその塩酸塩として得て、それを更に精製しないで使用した。収率:0.12g(粗);LC(方法1):tR=1.90分;質量スペクトル(ESI+):m/z=296[M+H]+。
1−(1H−インデン−2−イル)−ピロリジン(5.34g)及びアクリルアミド(6.15g)の混合物を、アルゴン雰囲気中、100℃で30分間撹拌した。次に、温度を130℃に上げ、撹拌を更に15分間続けた。室温に冷却した後、水(50mL)及び酢酸(5滴)を加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液の有機相を分離し、ブラインで洗浄した。乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1→0:1)に付して、褐色の固体を得て、それを酢酸エチルで粉砕し、乾燥させて、標記化合物を得た。収率:1.12g(理論値の21%);質量スペクトル(ESI+):m/z=186[M+H]+。
1,3,4,9−テトラヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−2−オン(1.10g)、10%パラジウム担持炭(0.15g)、酢酸(0.75mL)、及びメタノール(20mL)の混合物を、水素雰囲気下(3bar)、室温で6時間振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物をtert−ブチルメチルエーテルで粉砕し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。収率:0.99g(理論値の89%);LC(方法1):tR=2.53分;質量スペクトル(ESI+):m/z=188[M+H]+。
水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1mol/L、12mL)を、室温で、テトラヒドロフラン(15mL)中のシス−1,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−2−オン(0.95g)の溶液に加えた。得られた溶液を還流温度に加熱し、この温度で2時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を氷冷水に注ぎ、1M NaOH水溶液及び酢酸エチルを加え、得られた混合物をセライトで濾過した。濾液の水相を分離し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を濾液の有機相と合わせた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色の固体として得た。収率:0.83g(理論値の94%);LC(方法1):tR=1.29分;質量スペクトル(ESI+):m/z=174[M+H]+。
代替的には、中間体33を以下のとおり得た。
標記化合物を、2−インダノン及びプロパルギルアミンから、中間体1及び2の工程1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の56%;質量スペクトル(ESI+):m/z=168[M+H]+。
9H−インデノ[2,1−b]ピリジン(0.20g)、PtO2(70mg)、濃塩酸水溶液(0.1mL)、及びエタノール(10mL)の混合物を、水素雰囲気下(2bar)、室温で16時間振とうした(変換が完了しない場合、この後更なるPtO2(30mg)を加え、完了するまで水素下での振とうを続けた)。触媒を濾過により分離し、溶媒を蒸発させて、粗標記化合物をその塩酸塩として得て、それを更に精製しないで使用した。収量:0.25g(粗);質量スペクトル(ESI+):m/z=174[M+H]+。
シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステル及びシス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、中間体27の工程1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の76%;質量スペクトル(ESI+):m/z=270[M+H]+。
臭素(0.80mL)を、室温で、水(32mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−エタノン(4.00g)の懸濁液に加えた。混合物を70℃に加熱し、この温度で4時間撹拌した。室温に冷却した後、Na2S2O3水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)により精製して、2つの標記化合物及び少量の更なる一臭素化異性体の混合物を得た。収率:3.40g(理論値の66%);LC(方法1):tR=4.70分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348/350(Br)[M+H]+。
標記化合物を、上記工程2の化合物の混合物から、中間体27の工程4に記載のものと同様の手順に従って調製し、異性体混合物として次の工程に付した。収率:理論値の69%。
標記化合物を、上記工程3の異性体混合物から、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製し、異性体混合物として次の工程に付した。収率:理論値の85%(約85%純粋);質量スペクトル(ESI+):m/z=396/398(Br)[M+H]+。
標記化合物を、上記工程4で得られた異性体混合物から、中間体19及び20の工程1に記載のものと同様の手順に従って調製し、異性体混合物として次の工程に付した。収率:理論値の80%(約90%純粋);質量スペクトル(ESI+):m/z=376[M+H]+。
(4a−R,9a−S)−6−ブロモ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン及び(4a−R,9a−S)−7−ブロモ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン
標記化合物を、中間体34及び35の工程3に記載のとおり調製し、得られた異性体混合物(2.2g)を、キラル相のSFC(カラム:DAICEL IC 250×20 mm、5μm;移動相:0.2%ジエチルアミンを含有するメタノール/sc 二酸化炭素 20:80;流量:70mL/分)に付して、純粋な(4a−R,9a−S)−7−ブロモ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン[0.23g;LC(記載のキラルSFC):tR=16.27分]、ならびに(4a−R,9a−S)−6−ブロモ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンとその鏡像異性体及び別の異性体の混合物を得て、それを、第二のキラル相のSFC(カラム:DAICEL ADH 250×20 mm、5μm;移動相:0.2%ジエチルアミンを含有するイソプロパノール/sc 二酸化炭素 15:85;流量:70mL/分)に付して、純粋な(4a−R,9a−S)−6−ブロモ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン[0.21g;LC(記載の第二のキラルSFC):tR=20.30分]を得た。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[(4a−R,9a−S)−6−ブロモ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル]−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及び(4a−R,9a−S)−6−ブロモ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の95%;LC(方法1):tR=2.83分;質量スペクトル(ESI+):m/z=396/398(Br)[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[(4a−R,9a−S)−7−ブロモ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル]−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及び(4a−R,9a−S)−7−ブロモ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の94%;LC(方法1):tR=2.88分;質量スペクトル(ESI+):m/z=396/398(Br)[M+H]+。
ヨウ化エチル(0.81mL)を、アセトニトリル(20mL)中の1−(3,4−ジヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ピロリジン(2.05g)の溶液に加えた。溶液を還流温度に加熱し、この温度で4時間撹拌した。次に、更なる少量のヨウ化エチル(0.3mL)を加え、撹拌を一晩続けた。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、水及び2Mクエン酸水溶液で処理した。得られた混合物を50℃に加熱し、この温度で15分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をNaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 98:2→80:20)に付して、標記化合物を油状物として得た。収率:0.20g(理論値の11%);質量スペクトル(ESI+):m/z=175[M+H]+。
標記化合物を、プロパルギルアミン及び1−エチル−2−テトラロンから、中間体7及び8について工程1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の19%;LC(方法1):tR=2.06分;質量スペクトル(ESI+):m/z=212[M+H]+。
標記化合物を、10b−エチル−3,5,6,10b−テトラヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、中間体7及び8について工程2に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の67%;TLC:rf=0.45(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32%NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=216[M+H]+。
攪拌棒、3−クロロ−2−シアノピリジン(8.16g)、3−メトキシフェニルボロン酸(13.42g)、K3PO4(25.00g)、及びトルエン(100mL)を装填したフラスコに、アルゴンを10分間散布した。酢酸パラジウム(II)(0.13g)及びn−ブチル−ジ−(1−アダマンチル)−ホスフィン(0.42g)を加え、得られた混合物を100℃の高温の油浴に入れ、この中で3.5時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル(250mL)を加え、混合物を2M NaOH水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をメタノールで粉砕し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。収率:12.05g(理論値の97%);LC(方法1):tR=3.32分;質量スペクトル(ESI+):m/z=211[M+H]+。
3−(3−メトキシフェニル)−ピリジン−2−カルボニトリル(12.00g)、15M NaOH水溶液(40mL)、及びメタノール(60mL)の混合物を還流温度で7時間撹拌した。室温に冷却した後、メタノールの大部分を蒸発させ、残留物を氷浴中で冷却し、濃塩酸を注意深く加えてpH値を約4〜5に調整した。得られた混合物を蒸発により約50mLに濃縮し、ジクロロメタン/メタノール(9:1)で数回抽出した。次に、濃塩酸を使用して水相をpH値2〜3に調整し、ジクロロメタン/メタノール(9:1)で再び抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、標記化合物を泡状物様の固体として得た。収率:11.88g(理論値の91%);LC(方法1):tR=1.70分;質量スペクトル(ESI+):m/z=230[M+H]+。
塩化チオニル(8mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(数滴)を、ジクロロメタン(80mL)中の3−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(11.86g)の溶液に加えた。混合物を40℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。次に、溶液を濃縮し、残留物をトルエンに取り、再び濃縮して、粗標記化合物を得て、それをを更に精製しないで次の工程で使用した。収率:12.80g(粗)。
塩化アルミニウム(7.33g)を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン(100mL)中の3−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボニルクロリド(粗、5.40g)の溶液に加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、混合物を砕氷に注ぎ、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をシクロヘキサン及び酢酸エチル(1:1)の混合物で粉砕し、乾燥させて、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。収率:3.00g(理論値の65%);LC(方法1):tR=2.84分;質量スペクトル(ESI+):m/z=212[M+H]+。
6−メトキシ−インデノ[2,1−b]ピリジン−9−オン(2.00g)、10%パラジウム担持炭(0.30g)、4M塩酸水溶液(6mL)、及びメタノール(100mL)の混合物を、水素雰囲気下(3bar)、室温で4時間振とうした。次に、PtO2(0.20g)を加え、振とうを、水素雰囲気下(1bar)、室温で更に36時間続けた。触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物を、2M NaOH水溶液を加えて塩基性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(1%NH3を含有するジクロロメタン/メタノール 90:10→75:25)に付して、標記化合物を無色の油状物として得た。収率:1.00g(理論値の52%);LC(方法1):tR=1.50分;質量スペクトル(ESI+):m/z=204[M+H]+。
トリフルオロメタンスルホン酸シス−1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル及びトリフルオロメタンスルホン酸シス−1−(3−トリフルオロメタンスルホニル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル
ジクロロメタン(3mL)に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.60mL)を、−10℃に冷却したジクロロメタン(10mL)中の(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−ヒドロキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン(0.45g)及びピリジン(0.40mL)の溶液に滴下した。溶液を冷却浴中で1時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。溶液をクエン酸水溶液及びNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて、2つの標記化合物を混合物として得て、それをそのまま次の工程で使用した。収率:0.72g(理論値の89%);LC(方法1):tR=4.75分;質量スペクトル(ESI+):m/z=598[M+H]+。
硝酸(65%、1.1mL)と硫酸(96%、1.6mL)の約10℃の冷混合物を、氷浴中で冷やした硫酸(96%、3mL)中の9H−インデノ[2,1−b]ピリジン(2.44g)の溶液に滴下した。溶液を冷却浴中で1時間撹拌し、次に砕氷に注いだ。生じた沈殿物を濾過により分離し、4M NaOH水溶液を使用して濾液を中和した。生じた沈殿物を濾過により分離し、前に分離した沈殿物と合わせた。沈殿物をアセトンで粉砕し、乾燥させて、標記化合物を固体として得た。収率:2.64g(理論値の85%);LC(方法1):tR=2.93分;質量スペクトル(ESI+):m/z=213[M+H]+。
7−ニトロ−9H−インデノ[2,1−b]ピリジン(3.25g)、10%パラジウム担持炭(0.35g)、及びメタノール(50mL)の混合物を、水素雰囲気下(3bar)、室温で22時間振とうした。次に、PtO2(0.50g)及び4M塩酸水溶液(3.2mL)を加え、振とうを、水素雰囲気下(1bar)、室温で更に22時間続けた。触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮して、粗標記化合物をその塩酸塩として得て、それを更に精製しないで使用するか、又はNaOH水溶液で処理し、酢酸エチルに抽出することにより、遊離塩基に変換した。収率:4.20g(約80%純粋);LC(方法1):tR=0.52分;質量スペクトル(ESI+):m/z=189[M+H]+。
シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−オール
水(0.5mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(92mg)を、氷浴中で冷やした半濃硫酸(0.6mL)中のシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−イルアミン二塩酸塩(0.30g)の溶液に滴下した。溶液を冷却浴中で15分間撹拌し、その後半濃硫酸(5mL)を加えた。得られた溶液を120℃に加熱し、この温度で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、4M NaOHで塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー[ジクロロメタン/(ジクロロメタン/メタノール/NH4OH 50:48:2) 80:20→40:60]に付して、標記化合物を得た。収率:0.07g(理論値の32%);LC(方法1):tR=0.83分;質量スペクトル(ESI+):m/z=190[M+H]+。
標記化合物を、インダン−2−オン及びブタ−2−イニルアミンから、中間体1及び2の工程1に記載のものと同様の手順に従って調製した。反応を、マイクロ波オーブン中、100℃で12分間実施した。収率:理論値の22%;LC(方法1):tR=1.98分;質量スペクトル(ESI+):m/z=182[M+H]+。
アセトン(5mL)中の4−メチル−9H−インデノ[2,1−b]ピリジン(0.64g)及び臭化ベンジル(0.42mL)の混合物を還流温度で4時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過により分離し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た。収率:0.93g(理論値の75%);LC(方法1):tR=2.49分;質量スペクトル(ESI+):m/z=272[M−Br]+。
水素化ホウ素ナトリウム(0.15g)を、氷浴中で冷やしたエタノール(10mL)中の1−ベンジル−4−メチル−9H−インデノ[2,1−b]ピリジニウムブロミド(0.92g)の懸濁液に加えた。冷却浴を除去し、混合物を、室温で1時間、そして60℃で2時間撹拌した。更なる水素化ホウ素ナトリウム(0.18g)を加え、撹拌を還流温度で4時間続けた。更なる水素化ホウ素ナトリウム(0.10g)を加えた後、混合物を還流温度で一晩撹拌した。室温に冷却した後、氷冷水を加え、沈殿物を濾過により分離した。沈殿物をエーテルに溶解し、得られた溶液を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、それを更に精製しないで使用した。収率:0.66g(粗);質量スペクトル(ESI+):m/z=276[M+H]+。
1−ベンジル−4−メチル−2,3,9,9a−テトラヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン(0.65g)、Pd(OH)2(200mg)、及びエタノール(10mL)の混合物を、水素雰囲気下(5bar)、室温で16時間振とうした。次に、更なる少量のPd(OH)2(100mg)を加え、振とうを、水素雰囲気下(5bar)、一晩続けた。触媒を濾過により分離し、溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。収率:0.43g(粗)。
無水トリフルオロ酢酸(4.5mL)を、10℃未満に維持したジクロロメタン(60mL)中のシス−6−メトキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン(5.0g)、トリエチルアミン(5.6mL)、及び4−ジメチルアミノピリジン(約5mol%)の溶液に滴下した。溶液を冷却しながら1時間、そして室温で2時間撹拌した。溶液をジクロロメタン(100mL)及びNaHCO3水溶液で希釈し、次に激しく15分間撹拌した。有機相を分離し、1M塩酸(25mL)及び水(50mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させて、標記化合物を油状物として得た。収率:8.1g(定量的);LC(方法1):tR=4.24分;質量スペクトル(ESI+):m/z=300[M+H]+。
三臭化ホウ素(ヘプタン中1mol/L、27mL)を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン(120mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(シス−6−メトキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−エタノン(8.1g)の溶液に加えた。得られた混合物を冷却浴中で室温に一晩温めた。溶液を再び氷浴中で冷却し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、次に25%K2CO3水溶液(20mL)を注意深く加えた。混合物を30分間撹拌し、次に4M塩酸水溶液(60mL)を加えて酸性化した。有機相を分離し、1M塩酸水溶液(40mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させて、標記化合物を固体として得た。収率:7.3g(理論値の95%);LC(方法1):tR=3.43分;質量スペクトル(ESI+):m/z=286[M+H]+。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.6mL)を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン(60mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(シス−6−ヒドロキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−エタノン(7.3g)、トリエチルアミン(7.2mL)、及び4−ジメチルアミノピリジン(50mg)の溶液に滴下した。溶液を、冷却しながら1時間、そして室温で2時間撹拌した。次に、水(100mL)及びジクロロメタン(100mL)を加え、有機相を分離した。有機相を水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、標記化合物を暗色の油状物として得た。収率:10.7g(定量);TLC:rf=0.50(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=418[M+H]+。
攪拌棒、シアン化亜鉛(5.0g)、トリフルオロメタンスルホン酸シス−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル(10.7g)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)を装填したフラスコに、5分間アルゴンを散布した。次に、テトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(4.0g)を加え、得られた混合物を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン 1:9→4:1)に付して、標記化合物を固体として得た。収率:5.5g(理論値の73%);TLC:rf=0.25(シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=295[M+H]+。
メタノール(30mL)中のシス−1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(5.50g)及び4M NaOH溶液(5.6mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。次に、ブライン(150mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、標記化合物を油状物として得て、それを放置して凝固させた。収率:3.70g(定量的);質量スペクトル(ESI+):m/z=295[M+H]+。
1. (4a−R,9a−S)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(収率:1.60g(理論値の43%)、LC(キラル相の分析SFC:カラム:Daicel ADH 250×4.6 mm;移動相:0.2%ジエチルアミンを含有するイソプロパノール/sc 二酸化炭素 20:80;流量:4mL/分):tR=4.05分)
2. (4a−S,9a−R)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(収率:1.70g(理論値の46%)、LC(キラル相の分析SFC:カラム:Daicel ADH 250×4.6 mm;移動相:0.2%ジエチルアミンを含有するイソプロパノール/sc 二酸化炭素 20:80;流量:4mL/分):tR=2.81分)を得てもよい。
オートクレーブに、2,3−ジクロロピリジン(2.5kg)、脱気したメタノール(12.5L)、及びトリエチルアミン(3.42kg)を装填した。触媒溶液[以下のとおり調製:フラスコに、酢酸パラジウム(19g)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(38.5g)、及びメタノール(1L)を装填した。酢酸パラジウムが完全に溶解するまで(約30分間)、混合物を20〜25℃で撹拌した。]を加えた。装置を窒素で2回、そして一酸化炭素で2回パージした後、混合物を、一酸化炭素雰囲気下(100psi)、60〜65℃で20時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。
2−メチル−テトラヒドロフラン(500mL)を粗3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(58.0g)に加え、得られた溶液を水(200mL)及び5%塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、濃縮した(総容量約450mLに)。3−メトキシベンゼンボロン酸(61.6g)及びリン酸カリウム(143.3g)を加え、得られた混合物に窒素を20分間散布した。酢酸パラジウム(0.76g)及びジアダマンチル−n−ブチル−ホスフィン(2.42g)を加え、得られた混合物を80℃に加熱し、この温度で12時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水(300mL)及び1mol/L NaOH水溶液(200mL)で洗浄した。有機相をメタノール(100mL)で希釈し、30% NaOH水溶液(27.04g)を、溶液の温度を40℃未満に維持するような速度で加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、次に水(100mL)及びメチルtert−ブチルエーテル(100mL)で希釈した。エーテル層を分離し、濃塩酸(60mL)を水相に加えた(pH値約2〜3)。水相をジクロロメタン(2×250mL)で抽出し、合わせた抽出物をトルエン(6L)で希釈した。有機溶液を40℃未満で濃縮し、粗標記化合物をそのまま次の工程に使用した。
塩化チオニル(0.95L)を、40℃で、30分間かけて、ジクロロメタン(9L)中の3−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−カルボン酸(粗生成物;2.0kg)及びN,N−ジメチルホルムアミド(34mL)の溶液に加えた。添加容器をジクロロメタン(1L)ですすぎ、溶液を40℃で2時間撹拌した。溶液をトルエン(10L)で希釈し、溶媒の大部分を蒸発させた(残留トルエン約2L)。ジクロロメタン(10L)を加えて、均質な溶液を得た。溶液を35℃に加熱し、穏やかな還流を保持しながら、30分間かけて、塩化アルミニウム(1.75kg)及びジクロロメタン(10L)を装填した容器に加えた。混合物を40℃で30分間撹拌し、次に0℃に冷却した。水(4L)を、溶液の温度を40℃未満に維持するような速度で加えた。水層を、2M NaOH水溶液を使用して、pH値2.5〜3.5に調整し、得られた混合物を15分間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し(約10Lに)、トルエン(10L)を残留物に加えた。ジクロロメタンの残留量を蒸発させ、沈殿物を分離し、トルエン(2L)及びヘプタン(4L)で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物を得た。
硫酸(98%、6kg)、水(6L)、及びメタノール(6L)の混合物を、6−メトキシ−インデノ[2,1−b]ピリジン−9−オン(1.2kg)及び湿った10%パラジウム担持炭(50%、0.48kg)を装填したオートクレーブに加えた。オートクレーブを窒素でパージし、次に水素(100psi)を充填した。混合物を60℃に加熱し、出発物質が完全に消費されるまで(2〜12時間)、この温度及び水素圧で維持した。混合物を50〜55℃に冷却し、セライトで濾過した。セライトを水とメタノールの温かい1:1の混合物で数回洗浄した(総量20L)。合わせた濾液を、湿った10%パラジウム担持炭(50%、0.96kg)を装填したオートクレーブに加えた。オートクレーブを窒素でパージし、次に水素(100psi)を充填した。混合物を60℃に加熱し、中間体が完全に消費されるまで(12〜24時間)、この温度及び水素圧で維持した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過した。セライトをメタノールと水の混合物(5L/5L)で洗浄した。合わせた濾液を0〜10℃に冷却し、溶液の温度を40℃未満に維持しながら、30%NaOH水溶液を使用して、pH値を10〜11に調整した。水(10L)を加え、得られた混合物をジクロロメタン(2×5L)で抽出した。合わせた抽出物を10%NaCl水溶液で洗浄し、濃縮した。残留物を2回メチルエチルケトンに取り、再び濃縮して、粗標記化合物を得た。
ジ−p−トルオイル−D−酒石酸(403g)を、メチルエチルケトン(5.3L)に溶解した粗シス−6−メトキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン(純粋な化合物約0.53kg)に加えた。溶液を50℃に加熱し、幾つかの種を加えた。混合物を50℃で1時間、そして15℃で一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過して、白色の固体(386g、95% de)を得た。固体をジクロロメタン(6L)に取り、10%NaOH水溶液を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。有機相を分離し、濃縮して、標記化合物を得た。収率:170g(95% ee)。
4−ジメチルアミノピリジン(6.9g)、トリエチルアミン(0.24L)、(4a−R,9a−S)−6−メトキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン(231g)、及びジクロロメタン(2.3L)を装填した容器を10〜15℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸(0.21L)を、溶液の温度を25℃未満に維持するような速度で加えた。混合物を20〜25℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(1.5L)を加え、得られた混合物を15分間攪拌した。有機層を分離し、1M HCl水溶液(1.2L)及び水(0.9L)で洗浄し、濃縮し、ジクロロメタンを使用して共沸により脱水させて、標記化合物を得た。
三臭化ホウ素(0.14kg)を、溶液の温度を25℃未満に維持するような速度で、10〜15℃に冷却したジクロロメタン(5.7L)中の(4a−R,9a−S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−エタノン(0.34kg)の溶液に加えた。溶液を20〜25℃で5時間撹拌した。溶液を、溶液の温度を35℃未満に維持するような速度で、水(1.7L)に注ぎ、得られた混合物を30分間撹拌した。有機相を分離し、水(1.3L)で洗浄し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタンを用いて共沸により脱水させて、標記化合物を得た。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.23L)を、溶液の温度を0〜5℃に維持するような速度で、0〜5℃に冷却したジクロロメタン(3.4L)中の4−ジメチルアミノ−ピリジン(6.9g)、トリエチルアミン(0.24L)、及び(4a−R,9a−S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−ヒドロキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−エタノン(0.32kg)の溶液に加えた。溶液を0〜5℃で30分間攪拌した後、溶液の温度を0〜5℃に維持するような速度で、水(1.2L)を加えた。15分間攪拌した後、有機相を分離し、水(1.2L)で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルのプラグ(酢酸エチル/ヘキサン 1:2)を通して、標記化合物を油状物として得た。収率:0.42kg(理論値の98%)。
(4a−R,9a−S)−トリフルオロメタンスルホン酸1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル(189g)、シアン化亜鉛(79.8g)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(1.9L)の混合物を窒素で15分間パージした。トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)(16.6g)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(25.1g)を加え、得られた混合物を室温にて窒素でパージした。混合物を80℃に加熱し、この温度で12時間撹拌した。室温に冷却した後、水(2L)及び酢酸エチル(2L)を加え、得られた混合物を10分間撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水(4×1L)で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルのプラグ(ヘキサン/酢酸エチル 2:1.5)を通して、標記化合物を固体として得た。収率:133g(定量)。
2M NaOH水溶液(300mL)を、スラリーの温度を40℃未満に維持するような速度で、メタノール(600mL)中の(4a−R,9a−S)−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(135g)のスラリーに加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、次に水(300mL)及びジクロロメタン(600mL)で希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相を10% NaCl水溶液で洗浄し、濃縮して、粗標記化合物を油状物として得た(90g、93〜95% ee)。イソプロパノール(540mL)中の粗標記化合物(90g)を50℃に加熱し、ジ−ベンゾイル−D−酒石酸(109g)を加えた。得られた混合物を90℃で1時間、そして室温で2時間撹拌した。沈殿物を分離し、イソプロパノール(3×50mL)で洗浄した。沈殿物をジクロロメタン(1L)に取り、得られた混合物を2M NaOH水溶液(500mL)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌した。有機相を分離し、10% NaCl水溶液(500mL)で洗浄し、濃縮して、標記化合物を油状物として得た。収率:80g(>99% ee)。
標記化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸シス−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル及びフェニルボロン酸から、中間体17及び18の工程2に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の70%;LC(方法1):tR=5.02分;質量スペクトル(ESI+):m/z=346[M+H]+。
標記化合物を、シス−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−フェニル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−エタノンから、中間体46の工程5に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の60%;LC(方法1):tR=2.70分;質量スペクトル(ESI+):m/z=250[M+H]+。
標記化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸シス−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル及びフラン−3−イル−ボロン酸から、中間体17及び18の工程2に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の61%;LC(方法1):tR=4.60分;質量スペクトル(ESI+):m/z=336[M+H]+。
標記化合物を、シス−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−フラン−3−イル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−エタノンから、中間体46の工程5に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の93%;LC(方法1):tR=2.27分;質量スペクトル(ESI+):m/z=240[M+H]+。
標記化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸シス−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル及び1−メチル−ピラゾール−4−イル−ボロン酸から、中間体17及び18の工程2に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の32%;LC(方法1):tR=3.88分;質量スペクトル(ESI+):m/z=350[M+H]+。
標記化合物を、シス−2,2,2−トリフルオロ−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル]−エタノンから、中間体46の工程5に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:定量的;LC(方法1):tR=1.70分;質量スペクトル(ESI+):m/z=254[M+H]+。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg)を、アルゴン雰囲気下、室温で、攪拌棒、トリフルオロメタンスルホン酸シス−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル(200mg)、トリメチルボロキシン(81μL)、K3PO4(0.15g)、及び1,4−ジオキサン(4mL)を装填したフラスコに加えた。反応混合物を100℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。次に、更なる少量のトリメチルボロキシン(40μL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg)を加え、撹拌を100℃で続けた。更なる量のトリメチルボロキシン及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の添加を、6時間の撹拌毎に、出発物質が完全に消費されるまで繰り返した。室温に冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:0→9:1)に付して、標記化合物を得た。収率:50mg(理論値の37%);LC(方法1):tR=4.62分;質量スペクトル(ESI+):m/z=284[M+H]+。
標記化合物を、シス−2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−エタノンから、中間体46の工程5に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の94%;LC(方法1):tR=1.91分;質量スペクトル(ESI+):m/z=188[M+H]+。
シス−(3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル]−メタノン
攪拌棒、トリフルオロメタンスルホン酸1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル(0.20g)、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.23g)、炭酸セシウム(水中2mol/L、0.7mL)、テトラヒドロフラン(4mL)、及びトルエン(1mL)を装填したフラスコに、アルゴンを5分間散布した。ビス(1,1’−ジフェニルホスフィノ)フェロセン−ジクロロパラジウム(44mg)を加え、混合物を100℃に加熱した。100℃で一晩撹拌した後、更なる少量の3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.05g)及びビス(1,1’−ジフェニルホスフィノ)フェロセン−ジクロロパラジウム(20mg)を加え、撹拌を100℃で5時間続けた。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、NH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:0→9:1)に付して、標記化合物を得た。収率:0.16g(不純);LC(方法1):tR=4.36分;質量スペクトル(ESI+):m/z=352[M+H]+。
標記化合物を、1−[シス−6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノンから、中間体46の工程5に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の37%;LC(方法1):tR=1.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=256[M+H]+。
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の69%;LC(方法1):tR=2.65分;質量スペクトル(ESI+):m/z=400[M+H]+。
標記化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル及びシクロペンテニル−1−ボロン酸ピナコールエステルから、中間体51の工程1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の31%;LC(方法1):tR=5.34分;質量スペクトル(ESI+):m/z=336[M+H]+。
標記化合物を、1−(シス−6−シクロペンタ−1−エニル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エタノンから、中間体46の工程5に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:定量的;LC(方法1):tR=2.73分;質量スペクトル(ESI+):m/z=240[M+H]+。
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−6−シクロペンタ−1−エニル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の49%;LC(方法1):tR=2.64分;質量スペクトル(ESI+):m/z=384[M+H]+。
標記化合物を、シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−イルアミン及び二炭酸ジ−tert−ブチルから、中間体32の工程3に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の25%;LC(方法1):tR=2.69分;質量スペクトル(ESI+):m/z=289[M+H]+。
無水酢酸(50μL)を、室温で、ジクロロメタン(3mL)中のシス−7−アミノ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(140mg)及びトリエチルアミン(70μL)の溶液に加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、次にNaHCO3水溶液を加えた。混合物を20分間激しく撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 7:3→1:9)に付して、標記化合物を得た。収率:100mg(理論値の62%);LC(方法1):tR=3.60分。
標記化合物を、シス−7−アセチルアミノ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、中間体32の工程5に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:定量的;LC(方法1):tR=0.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=231[M+H]+。
塩化メチルスルホニル(42μL)を、室温で、ジクロロメタン(3mL)中のシス−7−アミノ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(160mg)及びトリエチルアミン(76μL)の溶液に加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、次にNaHCO3水溶液を加えた。混合物を20分間激しく撹拌し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 7:3→1:9)に付して、標記化合物を得た。収率:120mg(理論値の59%);LC(方法1):tR=3.80分;質量スペクトル(ESI−):m/z=365[M−H]−。
標記化合物を、シス−7−メタンスルホニルアミノ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、中間体32の工程5に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:定量的;LC(方法1):tR=0.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=267[M+H]+。
シス−7−ニトロ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−オール
硝酸(65%、0.36mL)及び硫酸(96%、0.55mL)の約10℃の冷混合物を、氷浴中で冷やした硫酸(96%、12mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸シス−1−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル(2.00g)の溶液に滴下した。溶液を冷却浴中で1時間撹拌し、次に砕氷に注いだ。生じた沈殿物を濾過により分離し、メタノール(10mL)に取った。トリフルオロメチルスルホニル及びトリフルオロアセチル基が開裂するまで(TLC又はHPLC)、得られた溶液を飽和K2CO3水溶液(代替的にはNaOHを使用)で処理した。次に水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。収率:1.10g(粗);LC(方法1):tR=1.44分;質量スペクトル(ESI+):m/z=235[M+H]+。
シス−6−メトキシ−7−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン
標記化合物を、3−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸及び4−メチル−3−メトキシボロン酸から、中間体41について記載の合成順序及びプロトコルに従って調製した。3−ブロモ−ピリジン−2−カルボニトリルの代わりに、3−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸を、鈴木・宮浦カップリングに使用した(中間体41の工程1)ので、ニトリルの加水分解(中間体41の工程2)を省略した。LC(方法7):tR=0.74分;質量スペクトル(ESI+):m/z=218[M+H]+。
シス−6−メトキシ−5−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン
標記化合物を、3−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸及び2−(3−メトキシ−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(記載されたWO 2001053268のとおり調製しうる)から、中間体41について記載の合成順序及びプロトコルに従って調製した。3−ブロモ−ピリジン−2−カルボニトリルの代わりに、3−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸を、鈴木・宮浦カップリングに使用した(中間体41の工程1)ので、ニトリルの加水分解(中間体41の工程2)を省略した。
トリフルオロメタンスルホン酸シス−7−メチル−1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル及びトリフルオロメタンスルホン酸シス−7−メチル−1−(3−トリフルオロメタンスルホニル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−ヒドロキシ−7−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノンから、中間体42において記載のものと同様の手順に従って調製し、以下の工程において混合物として使用した。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−メトキシ−5−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−6−メトキシ−5−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−ヒドロキシ−5−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−メトキシ−5−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノンから、実施例7に記載のものと同様の手順に従って調製した。
トリフルオロメタンスルホン酸シス−5−メチル−1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル及びトリフルオロメタンスルホン酸シス−5−メチル−1−(3−トリフルオロメタンスルホニル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−ヒドロキシ−5−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノンから、中間体42において記載のものと同様の手順に従って調製し、以下の工程において混合物として使用した。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(0.50g;代替的には、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用してもよい)を、室温で、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(0.23g)及びエチル−ジイソプロピル−アミン(0.50mL)の溶液に加えた。溶液を20分間撹拌し、その後N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解したシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン(0.30g)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次に、メタノール(2mL)中の32%アンモニア水(1mL)を加え、混合物を更に30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/1% NH3を含有するメタノール 95:5→80:20)に付して、標記化合物を泡状物様の固体として得て、それをエーテルで粉砕し、乾燥させて、無色の固体を得た[代替的には、生成物は、逆相HPLC(MeOH/H2O)により精製してもよい]。収率:0.38g(理論値の80%);LC(方法1):tR=2.53分;質量スペクトル(ESI+):m/z=332[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 2つの回転異性体の混合物) δ 1.52-1.82 (m, 4H), 1.82-1.94 (m, 1H), 2.24-約2.48 (m, 1.5H), 2.71-3.02 (m, 3H), 3.03-3.18 (m, 0.5H), 3.50-3.65 (m, 0.5H), 3.88-4.05 (m, 0.5H), 4.39-4.56 (m, 0.5H), 4.83-4.99 (m, 0.5H), 6.89-7.20 (m, 4H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.56-7.70 (m, 2H), 8.23-8.35 (m, 1H), 12.58 (ブロード s, 1H)。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[(4a−S、10b−R)−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル]−メタノン
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノンのラセミ混合物(100mg)を、キラル相のクロマトグラフィー(SFC;カラム:1×ASH 250×10 mm、5μm;移動相:0.2%ジエチルアミンを含有するメタノール/sc 二酸化炭素 25:75;流量:10mL/分)に付すことにより得た。収率:48mg;LC(SFC;カラム:Daicel ASH 250×4.6 mm、5μm;移動相:0.2%ジエチルアミンを含有するメタノール/sc 二酸化炭素 25:75;流量:4mL/分):tR=2.73分;質量スペクトル(ESI+):m/z=332[M+H]+;1H NMRについては、実施例1を参照。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[(4a−R、10b−S)−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル]−メタノン
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノンのラセミ混合物(100mg)を、キラル相のクロマトグラフィー(SFC;カラム:1×ASH 250×10 mm、5μm;移動相:0.2%ジエチルアミンを含有するメタノール/sc 二酸化炭素 25:75;流量:10mL/分)に付すことにより得た。収率:45mg;LC(SFC;カラム:Daicel ASH 250×4.6 mm、5μm;移動相:0.2%ジエチルアミンを含有するメタノール/sc 二酸化炭素 25:75;流量:4mL/分):tR=2.13分;質量スペクトル(ESI+):m/z=332[M+H]+;1H NMRについては、実施例1を参照。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びトランス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の31%;TLC:rf=0.40(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32% NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=332[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32-1.46 (m, 1H), 1.53-1.76 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 1H),約 2.49-2.56 D3CSOCHD2 シグナルと重複 (m, 1H), 2.77-2.93 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 1H), 約 3.25-3.34 H2O シグナルと重複 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.67-3.76 (m, 1H), 7.07-7.19 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.59-7.70 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 12.60 (ブロード s, 1H)。
4−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−カルボニル)−ベンズアミド
標記化合物を、テレフタルアミド酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の58%;LC(方法1):tR=3.16分;質量スペクトル(ESI+):m/z=335[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−7−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−7−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の85%;LC(方法1):tR=2.62分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−7−ヒドロキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1mol/L、0.5mL)を、室温で、ジクロロメタン(5mL)中の(1H−ベンゾ−イミダゾール−5−イル)−(シス−7−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン(60mg)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。半飽和NaHCO3水溶液を加え、得られた中性混合物をジクロロメタン及びジクロロメタン/メタノール(95:5)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。収率:30mg(理論値の52%);TLC:rf=0.45(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32% NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−10−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−10−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の55%;LC(方法1):tR=2.67分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−10−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びトランス−10−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の51%;LC(方法2):tR=3.63分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−10b−メチル−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−10b−メチル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンとトランス−10b−メチル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンの異性体混合物から、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製して、実施例10及び実施例11の混合物を得て、それを、逆相HPLC(MeOH/H2O/NH4OH)により分離した。収率:理論値の20%;LC(方法2):tR=3.40分;質量スペクトル(ESI+):m/z=346[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 2つの回転異性体の混合物) δ 1.33 (s, 3H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 3H), 3.07-3.18 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.20-7.34 (m, 2H), 7.56 (ブロード s, 0.75H), 7.58 (ブロード s, 0.25H), 7.67 (ブロード s, 0.75H), 7.69 (ブロード s, 0.25H), 8.29 (s, 1H), 12.53-12.62 (m, 1H)。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−10b−メチル−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−10b−メチル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンとトランス−10b−メチル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンの異性体混合物から、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製して、実施例10及び実施例11の混合物を得て、それを、逆相HPLC(MeOH/H2O/NH4OH)により分離した。収率:理論値の15%;LC(方法2):tR=3.26分;質量スペクトル(ESI+):m/z=346[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−7−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びトランス−7−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の49%;LC(方法1):tR=2.68分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−10−ヒドロキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−10−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノンから、実施例7に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の68%;LC(方法1):tR=2.25分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−9−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の69%;LC(方法1):tR=2.55分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−9−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びトランス−9−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の77%;LC(方法1):tR=2.61分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−9−ヒドロキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−9−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノンから、実施例7に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の58%;LC(方法1):tR=2.08分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−9−ヒドロキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−9−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノンから、実施例7に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の61%;LC(方法1):tR=2.10分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−10−ヒドロキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−10−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノンから、実施例7に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の14%;LC(方法1):tR=2.33分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−7−ヒドロキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−7−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノンから、実施例7に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の36%;LC(方法1):tR=2.19分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−7,9−ジフルオロ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−7,9−ジフルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の72%;TLC:rf=0.37(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32% NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=368[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−7,9−ジフルオロ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びトランス−7,9−ジフルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の70%;TLC:rf=0.43(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32% NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=368[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−8−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の78%;LC(方法1):tR=2.54分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−8−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びトランス−8−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の71%;LC(方法1):tR=2.61分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−8−ヒドロキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−8−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノンから、実施例7に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の48%;LC(方法1):tR=2.07分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−8−ヒドロキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−8−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノンから、実施例7に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の39%;LC(方法1):tR=2.03分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−10−フルオロ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びトランス−10−フルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の41%;LC(方法1):tR=2.76分;質量スペクトル(ESI+):m/z=350[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−10−フルオロ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−10−フルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の75%;LC(方法1):tR=2.66分;質量スペクトル(ESI+):m/z=350[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−8−フェニル−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びトランス−8−フェニル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の19%;TLC:rf=0.43(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32% NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=408[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−8−フェニル−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−8−フェニル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の29%;TLC:rf=0.49(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32%NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=408[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の57%;LC(方法3):tR=2.10分;質量スペクトル(ESI+):m/z=333[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−メタノン
標記化合物を、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の72%;LC(方法3):tR=1.82分;質量スペクトル(ESI+):m/z=335[M+H]+。
6−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−カルボニル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン
標記化合物を、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の56%;LC(方法3):tR=2.32分;質量スペクトル(ESI+):m/z=365[M+H]+。
シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸メチルエステルから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の92%;LC(方法1):tR=2.57分;質量スペクトル(ESI+):m/z=390[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−8−ヒドロキシメチル−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1mol/L、0.5mL)を、−10℃に冷却したテトラヒドロフラン(6mL)中のシス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(150mg)の溶液に加えた。得られた溶液を、冷却浴中で約−3℃に温めながら、2時間撹拌した。少量の水を注意深く加え、得られた混合物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで粉砕し、乾燥させて、標記化合物を固体として得た。収率:56mg(理論値の40%);LC(方法1):tR=2.03分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸
1M NaOH水溶液(15mL)を、室温で、テトラヒドロフラン(15mL)中のシス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(1.60g)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、水(100mL)を残留物に加えた。次に、1M塩酸水溶液(15mL)を加え、生じた沈殿物を濾過により分離した。沈殿物を水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を固体として得た。収率:1.24g(理論値の80%);LC(方法1):tR=2.09分;質量スペクトル(ESI+):m/z=376[M+H]+。
シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸メチルアミド
標記化合物を、シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸及びメチルアミン(テトラヒドロフラン中2mol/L)から、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の75%;LC(方法1):tR=1.91分;質量スペクトル(ESI+):m/z=389[M+H]+。
シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸アミド
標記化合物を、シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸及びアンモニア(水中28%)から、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の58%;LC(方法1):tR=1.78分;質量スペクトル(ESI+):m/z=375[M+H]+。
シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸ジメチルアミド
標記化合物を、シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸及びジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2mol/L)から、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の20%;LC(方法1):tR=2.08分;質量スペクトル(ESI+):m/z=403[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[シス−8−(ピロリジン−1−カルボニル)−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル]−メタノン
標記化合物を、シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸及びピロリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の57%;LC(方法1):tR=2.27分;質量スペクトル(ESI+):m/z=429[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[シス−8−(モルホリン−4−カルボニル)−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル]−メタノン
標記化合物を、シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸及びモルホリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の63%;LC(方法1):tR=2.05分;質量スペクトル(ESI+):m/z=445[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[シス−8−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル]−メタノン
MeMgBr[トルエン/テトラヒドロフラン(3:1)中1.4mol/L、1.1mL]を、−10℃に冷却したテトラヒドロフラン(4mL)中のシス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸メチルエステル(200mg)の溶液に加えた。得られた溶液を冷却しながら3時間撹拌し、その後更なる少量のMeMgBr[トルエン/テトラヒドロフラン(3:1)中1.4mol/L、0.8mL]を加えた。溶液を冷却浴中で室温に一晩温めた。溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー[ジクロロメタン/(ジクロロメタン/メタノール/メタノール中の7M NH3 50:48:2) 88:12→50:50]に付して、標記化合物を無色の固体として得た。収率:59mg(理論値の29%);LC(方法1):tR=2.27分;質量スペクトル(ESI+):m/z=390[M+H]+。
シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボニトリル
無水トリフルオロ酢酸(0.4mL)を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン(4mL)中のシス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−8−カルボン酸アミド(140mg)及びトリエチルアミン(0.6mL)の溶液に加えた。冷却浴を除去し、溶液を室温で3時間撹拌した。次に、更なる無水トリフルオロ酢酸(0.4mL)及びトリエチルアミン(0.6mL)を加え、撹拌を35℃で一晩続けた。溶液をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。乾燥(MgSO4)後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 20:1→1:1)に付して、標記化合物を、黄色を帯びた固体として得た。収率:50mg(理論値の38%);質量スペクトル(ESI+):m/z=357[M+H]+。
(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−イル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の24%;LC(方法4):tR=1.80分;質量スペクトル(ESI+):m/z=364[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニル)−メタノン
標記化合物を、3−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の77%;LC(方法4):tR=2.00分;質量スペクトル(ESI+):m/z=322[M+H]+。
(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、3−アミノ−4−メトキシ−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の63%;LC(方法4):tR=1.79分;質量スペクトル(ESI+):m/z=337[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の46%;LC(方法4):tR=2.03分;質量スペクトル(ESI+):m/z=345[M+H]+。
5−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−カルボニル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
標記化合物を、1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の15%;LC(方法4):tR=1.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(1H−インドール−6−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−インドール−6−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の27%;LC(方法4):tR=2.01分;質量スペクトル(ESI+):m/z=331[M+H]+。
5−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
標記化合物を、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の25%;LC(方法4):tR=1.90分;質量スペクトル(ESI+):m/z=347[M+H]+。
6−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
標記化合物を、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の12%;LC(方法4):tR=1.90分;質量スペクトル(ESI+):m/z=347[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の83%;LC(方法5):tR=1.05分;質量スペクトル(ESI+):m/z=346[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の53%;LC(方法4):tR=1.90分;質量スペクトル(ESI+):m/z=347[M+H]+。
(シス−7−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−メタノン
標記化合物を、1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸及びシス−7−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の82%;LC(方法1):tR=4.39分;質量スペクトル(ESI+):m/z=375[M+H]+。
(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の40%;LC(方法4):tR=1.94分;質量スペクトル(ESI+):m/z=326[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製し[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。収率:理論値の59%;LC(方法4):tR=1.64分;質量スペクトル(ESI+):m/z=346[M+H]+。
(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、4−アミノ−3−クロロ−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の52%;LC(方法4):tR=1.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=341/343(Cl)[M+H]+。
(2−アミノ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、2−アミノ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製し[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。収率:理論値の58%;LC(方法4):tR=1.66分;質量スペクトル(ESI+):m/z=347[M+H]+。
ベンゾチアゾール−6−イル−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、ベンゾチアゾール−6−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の24%;LC(方法4):tR=1.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=349[M+H]+。
(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、4−クロロ−3−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の46%;LC(方法4):tR=1.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=342/344(Cl)[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−メタノン
標記化合物を、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製し[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。収率:理論値の40%;LC(方法4):tR=1.83分;質量スペクトル(ESI+):m/z=333[M+H]+。
5−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
標記化合物を、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の14%;LC(方法4):tR=1.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の91%;LC(方法4):tR=1.65分;質量スペクトル(ESI+):m/z=346[M+H]+。
(3−アミノ−4−フルオロ−フェニル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、3−アミノ−4−フルオロ−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の47%;LC(方法4):tR=1.94分;質量スペクトル(ESI+):m/z=325[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−メタノン
標記化合物を、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の95%;LC(方法4):tR=1.59分;質量スペクトル(ESI+):m/z=332[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(1H−インダゾール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−インダゾール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の39%;LC(方法4):tR=1.94分;質量スペクトル(ESI+):m/z=332[M+H]+。
5−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−カルボニル)−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
標記化合物を、3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の19%;LC(方法4):tR=1.95分;質量スペクトル(ESI+):m/z=375[M+H]+。
(4−アミノ−フェニル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、4−アミノ−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の66%;LC(方法4):tR=1.81分;質量スペクトル(ESI+):m/z=307[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(4−ヒドロキシ−フェニル)−メタノン
標記化合物を、4−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の28%;LC(方法4):tR=1.93分;質量スペクトル(ESI+):m/z=308[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(1H−インドール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−インドール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の51%;LC(方法4):tR=1.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=331[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(1H−インドール−3−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−インドール−3−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の43%;LC(方法4):tR=2.01分;質量スペクトル(ESI+):m/z=331[M+H]+。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の26%;LC(方法4):tR=2.03分;質量スペクトル(ESI+):m/z=376/378/380(2 Cl)[M+H]+。
(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の58%;LC(方法4):tR=1.90分;質量スペクトル(ESI+):m/z=333[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−メタノン
標記化合物を、1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の28%;LC(方法4):tR=2.05分;質量スペクトル(ESI+):m/z=345[M+H]+。
(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−メタノン
標記化合物を、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の42%;LC(方法4):tR=1.93分;質量スペクトル(ESI+):m/z=338[M+H]+。
(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、3−クロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の42%;LC(方法4):tR=1.98分;質量スペクトル(ESI+):m/z=342/344(Cl)[M+H]+。
(3−アミノ−4−クロロ−フェニル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、3−アミノ−4−クロロ−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の46%;LC(方法4):tR=1.28分;質量スペクトル(ESI+):m/z=341/343(Cl)[M+H]+。
(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、3−アミノ−4−メチル−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の95%;LC(方法4):tR=1.85分;質量スペクトル(ESI+):m/z=321[M+H]+。
(4−アミノ−3−メトキシ−フェニル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、4−アミノ−3−メトキシ−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の64%;LC(方法4):tR=1.84分;質量スペクトル(ESI+):m/z=337[M+H]+。
(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、4−アミノ−3−フルオロ−安息香酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の64%;LC(方法4):tR=1.94分;質量スペクトル(ESI+):m/z=325[M+H]+。
6−(シス−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−カルボニル)−1H−キノキサリン−2−オン
標記化合物を、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の19%;LC(方法4):tR=1.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
(シス−7−ヒドロキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−メタノン
標記化合物を、(シス−7−メトキシ−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−メタノンから、実施例7に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の10%;LC(方法1):tR=3.58分;質量スペクトル(ESI+):m/z=361[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−8−ベンジル−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−8−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンとシス−8−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンの混合物(約30:70)から、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製し、逆相HPLC(MeOH/H2O/NH4OH)により、更に形成される実施例83から分離した。収率:理論値の12%;LC(方法1):tR=3.35分;質量スペクトル(ESI+):m/z=422[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−8−シクロヘキシルメチル−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−8−ベンジル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンとシス−8−シクロヘキシルメチル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンの混合物(約30:70)から、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製し、逆相HPLC(MeOH/H2O/NH4OH)により、更に形成される実施例82から分離した。収率:理論値の50%;LC(方法1):tR=4.06分;質量スペクトル(ESI+):m/z=428[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−10−ヒドロキシメチル−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−10−カルボン酸メチルエステルから、実施例34に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の46%;TLC:rf=0.27(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32%NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[シス−10−(4−メトキシ−ベンジル)−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル]−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−10−(4−メトキシ−ベンジル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の17%;LC(方法1):tR=3.21分;質量スペクトル(ESI+):m/z=452[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6,6−ジメチル−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−6,6−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の58%;LC(方法1):tR=2.84分;質量スペクトル(ESI+):m/z=360[M+H]+。
シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−10−カルボン酸アミド
標記化合物を、シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−10−カルボン酸及びアンモニア(メタノール中7mol/L)から、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の58%;TLC:rf=0.24(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32% NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=375[M+H]+。
シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−10−カルボニトリル
標記化合物を、シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−10−カルボン酸アミドから、実施例42に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の66%;TLC:rf=0.45(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32% NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=357[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[シス−8−(4−メトキシ−フェノキシ)−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル]−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−8−(4−メトキシ−フェノキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の72%;LC(方法1):tR=3.16分;質量スペクトル(ESI+):m/z=454[M+H]+。
トランス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−9−カルボニトリル
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びトランス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−9−カルボニトリルから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の18%;LC(方法1):tR=2.49分;質量スペクトル(ESI+):m/z=357[M+H]+。
シス−4−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−9−カルボニトリル
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリン−9−カルボニトリルから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の64%;LC(方法1):tR=2.40分;質量スペクトル(ESI+):m/z=357[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[シス−10−(6−メチル−ピリダジン−3−イルオキシ)−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル]−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−10−(6−メチル−ピリダジン−3−イルオキシ)−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の17%;LC(方法1):tR=2.39分;質量スペクトル(ESI+):m/z=440[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の60%;LC(方法1):tR=2.44分;質量スペクトル(ESI+):m/z=318[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 1.20-1.34 (m, 1H), 1.41-1.56 (m, 1H), 1.56-1.71 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.68-3.11 (m, 3H), 3.11-3.27 (m, 1H), 3.47-5.43 (大きなブロードシグナル, 2H), 7.07-7.30 (m, 5H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 12.51-12.65 (m, 1H)。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[(4a−R,9a−S)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル]−メタノン
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノンのラセミ混合物(100mg)を、キラル相のクロマトグラフィー(カラム:1×ASH 250×10 mm、250μm;移動相:0.2%ジエチルアミンを含有するメタノール/sc 二酸化炭素 25:75;流量:10mL/分)に付すことにより得た。収率:47mg;LC(上記キラル相の方法):tR=2.35分;質量スペクトル(ESI+):m/z=318[M+H]+;1H NMRについては、実施例94を参照。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[(4a−S,9a−R)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル]−メタノン
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノンのラセミ混合物(100mg)を、キラル相のクロマトグラフィー(カラム:1×ASH 250×10 mm、250μm;移動相:0.2%ジエチルアミンを含有するメタノール/sc 二酸化炭素 25:75;流量:10mL/分)に付すことにより得た。収率:44mg;LC(上記キラル相の方法):tR=1.98分;質量スペクトル(ESI+):m/z=318[M+H]+;1H NMRについては、実施例94を参照。
4−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−カルボニル)−ベンズアミド
標記化合物を、テレフタルアミド酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の50%;LC(方法1):tR=3.07分;質量スペクトル(ESI+):m/z=321[M+H]+。
シス−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(6−ブロモ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノンとシス−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(7−ブロモ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノンの約1:1の混合物
中間体34及び35の工程4で得られた不純な混合物の一部分を、逆相HPLC(アセトニトリル/水)により精製して、標記化合物の約1:1の混合物を得た。質量スペクトル(ESI+):m/z=396/398(Br)[M+H]+。
シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボン酸
標記化合物を、シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステルとシス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステルの約1:1の混合物から、実施例35に記載のものと同様の手順に従って調製し、逆相HPLC(MeCN/H2O)により、実施例99から分離した。収率:理論値の4%;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−カルボン酸
標記化合物を、シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステルとシス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−カルボン酸メチルエステルの約1:1の混合物から、実施例35に記載のものと同様の手順に従って調製し、逆相HPLC(MeCN/H2O)により、実施例98から分離した。収率:理論値の5%;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボン酸アミド
標記化合物を、シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボン酸及びアンモニア(1,4−ジオキサン中0.5mol/L)から、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の64%;LC(方法1):tR=1.64分;質量スペクトル(ESI+):m/z=361[M+H]+。
シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−カルボン酸メチルアミド
標記化合物を、シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−カルボン酸及びメチルアミン(テトラヒドロフラン中2mol/L)から、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の19%;LC(方法1):tR=1.86分;質量スペクトル(ESI+):m/z=375[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の74%;LC(方法3):tR=2.10分;質量スペクトル(ESI+):m/z=319[M+H]+。
6−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−カルボニル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン
標記化合物を、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の74%;LC(方法3):tR=2.28分;質量スペクトル(ESI+):m/z=351[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−メタノン
標記化合物を、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の85%;LC(方法3):tR=1.81分;質量スペクトル(ESI+):m/z=318[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(トランス−10b−エチル−2,3,4a,5,6,10b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[f]キノリン−4−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びトランス−10b−エチル−1,2,3,4,4a,5,6,10b−オクタヒドロ−ベンゾ[f]キノリンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の44%;TLC:rf=0.42(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/32% NH3水溶液 90:10:1);質量スペクトル(ESI+):m/z=360[M+H]+。
シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル
標記化合物を、シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボン酸アミドから、実施例42に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の64%;LC(方法1):tR=2.33分;質量スペクトル(ESI+):m/z=343[M+H]+;1H NMRについては、実施例108を参照。
攪拌棒、シアン化亜鉛(0.32g)、トリフルオロメタンスルホン酸シス−1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル(ベンゾイミダゾールのN−1又はN−3でのスルホニル基結合に関する異性体の混合物、1.08g)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を装填したフラスコに、10分間アルゴンを散布した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.31g)を加え、得られた混合物を100℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。室温に冷却した後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.45g)及び水(1.5mL)を加え、撹拌を室温で3時間続けた。酢酸エチル、少量のメタノール、及び飽和Na2CO3水溶液を加え、混合物をセライトで濾過した。濾液の水相を分離し、2Mクエン酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 96:4→90:10)に付して、標記化合物を固体として得た。収率:0.42g(理論値の68%)。
(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル
標記化合物を、シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリルのラセミ混合物(600mg)を、キラル相のクロマトグラフィー(SFC;カラム:Daicel ASH 250×20 mm、5μm;移動相:0.2%ジエチルアミンを含有するイソプロパノール/sc 二酸化炭素 25:75;流量:90mL/分;40℃)に付すことにより得た。収率:112mg;LC(上記キラル相の分取SFC):tR=8.45分;質量スペクトル(ESI+):m/z=318[M+H]+;1H NMRについては、実施例108を参照。
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(138.0g)、1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(172.7g)、及びトリエチルアミン(262mL)を、所与の順序で、室温にて、N,N−ジメチルホルムアミド(600mL)中の1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(146.1g)及び(4a−R,9a−S)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(149.0g)の溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水(1.5L)及びジクロロメタン(1.5mL)を加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(750mL)で抽出した。合わせた有機相を2mol/L NaOH水溶液(750mL)、2mol/L塩酸水溶液(630mL)、及び水(3×1.5L)で洗浄し、50℃未満で濃縮した。酢酸エチル(700mL)を残留物に加え、得られた混合物を加熱して、均質な溶液を得た。溶液を室温に一晩冷却し、沈殿物を濾過により分離し、酢酸エチル(2×100mL)で洗浄した。沈殿物を、真空下、50℃で5時間乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。収率:208.0g(84%純粋、>99% ee)。
(4a−R,9a−S)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(19.8g)及び2−メチルテトラヒドロフラン40mLを、オーバーヘッド撹拌器を備えた500mL容量の反応器に加え、続いて水(200mL)及びNa2CO3(21.2g、200mmol、2当量)を添加した。2−メチルテトラヒドロフラン中の1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸クロリドのスラリー(19.8g、110mmol、2−メチルテトラヒドロフラン200mL中1.1当量)を、3時間かけてゆっくりと加え、得られた2−相の反応混合物を更に3時間撹拌した。水相を除去し、有機相を10%ブラインで洗浄した。溶液を、減圧下、約50℃で濃縮し、溶媒を酢酸エチル250mLに取り替えた。スラリーがこの段階で生成され、反応混合物を室温に冷まし、2時間撹拌した。沈殿物を濾過により分離し、酢酸エチル(2×15mL)で洗浄した。沈殿物を減圧下、50℃で5時間乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。収量:34.4g(酢酸エチル溶媒和化合物として86wt%、収率86%、>99% ee)。
(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル * 塩化水素
塩酸(イソプロパノール中5〜6mol/L、1.46mL)を、室温で、エタノール(10mL)中の(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(2.10g)の撹拌溶液に滴下した。種晶を加え、撹拌を室温で2時間、そして0℃で更に2時間続けた。沈殿物を濾過により分離し(濾液を使用して、結晶形IIを調製、下記を参照)、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させて(60℃)、橙色の固体を得た(1.60g)。固体をエタノール(250mL)に再溶解し、木炭(1g)を溶液に加えた。混合物を5分間撹拌し、次に濾過した。濾液を約100mLに濃縮し、種晶を加えた。溶液を室温で2時間、そして約−10℃で30分間攪拌した。沈殿物を濾過により分離し(濾液を使用して、結晶形IIを調製、下記を参照)、乾燥させて(60℃)、標記化合物を無色の結晶質固体として得た(0.90g);mp(開始)=252℃。
エタノール(3.92g)中の(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(1.5g)の溶液を、50℃に加熱することにより調製した。次に溶液を30分以内に周囲温度に冷ました。溶液に、HCl水溶液(36.5wt%;0.4g)を入れ、スラリーが生成されるまで熟成させた。スラリーを濾過し、減圧下、約25℃で乾燥させた。
(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル * 塩化水素
上述の結晶形Iの調製物の濾液を濃縮し、合わせ、酢酸エチル(75mL)に取った。得られた混合物を50℃で4時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、沈殿物を濾過により分離し、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、乾燥させて(60℃)、無色の固体を得た(0.58g)。この固体(0.58g)と、結晶形Iの反復調製からの濾液の濃縮により得られた残留物(約1g)とを一緒に、室温にて一晩エタノール中で攪拌した。沈殿物を濾過により分離し、乾燥させて(60℃)、標記化合物の無色の結晶形IIを得た(0.65g);mp(開始)=約240℃。この手順は、マルチグラム(multi-gram)、百グラム又はキログラム規模までにもスケールアップすることができる。
(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(331.5g)及びイソプロパノール(331.5g)を装填した反応容器を、均質な溶液が形成されるまで、75℃で加熱した。イソプロパノール(29.7g)中の5.12mol/L HCl、続いてイソプロパノール(5g)を加えて、添加容器をすすいだ。(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル塩酸塩(結晶形II;19.88g;種を微粉砕し、イソプロパノール30g中で約1時間スラリー化)、続いてイソプロパノール(20g)を加えて、添加容器をすすいだ。溶液を1時間熟成させ、次にイソプロパノール(171.3g)中の5.12mol/L HClを4時間かけて加えた。混合物を1時間かけて0〜5℃に冷却し、この温度で30分間熟成させた。沈殿物を濾過により分離し、ヘプタン(0〜5℃)で洗浄し、真空下、65℃で8時間乾燥させた。収率:368.9g(収率:95%;種充填(seed charge)に関して修正)。
結晶形I(150mg)及び無水エタノール(0.6mL)を、室温で1週間撹拌した。沈殿物を濾過により分離して、少量の無水エタノールで洗浄し、40℃で乾燥させた。
200 proof 無水エタノール(104.30g)中の(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(26.07g)の溶液を、50℃に加熱することにより調製した。溶液に、200 proof 無水エタノール中のHCl(6.55N)4.587gを50℃で加えた。形IIの摩砕した種スラリー 3.605gを加え(種スラリーは、摩砕した形II 0.782gをEtOH 2.823gと混合することにより調製した)、50℃で2時間を超えて熟成させた。溶液に、EtOH中のHCl(6.55N)5.045gを2時間かけて加え、次に0℃に1時間かけて冷却した。溶液を0℃で1時間を超えて熟成させた。結晶を濾過により分離し、減圧下、70℃で12時間を超えて乾燥させた。この手順は、マルチグラム、百グラム又はキログラム規模までにもスケールアップすることができる。
形I及び形IIのサンプルについての粉末X線回析の分析を、Bruker AXS 粉末X線回析計Model D8 Advanceで、パラ集束モードでCuKα線(1.54A)を使用し、グラファイト単色光分光器及びシンチレーション検出器を用いて実施した。2θで2°〜35°の範囲に亘り、2θで0.05°のステップサイズ、1ステップにつき4秒のステップタイムの走査によりパターンが得られた。形I及び形IIの例示的XRPDスペクトラは、それぞれ図1及び図5に見ることができる。
形I及び形IIのサンプルに関する13C固体NMR(SSNMR)データを、Bruker Avance III NMR分光器(Bruker Biospin, Inc., Billerica, MA)で、9.4T(1H=400.46MHz、13C=100.70MHz)にて得た。サンプルを、Kel-F(登録商標)駆動先端部分を備えた外径4mmのジルコニアローターに詰めた。Brukerモデル 4BL CP BB WVTプローブをデータ収集のために使用し、そしてサンプルをマジック角(54.74°)で回転させた。サンプルのスペクトル収集は、12kHzの回転速度を使用した。標準交差分極パルスシーケンスを、周囲温度及び周囲圧力でプロトンチャネルについて傾斜的 Hartman-Hahn 一致パルスで使用した。パルスシーケンスは、接触パルス5ミリ秒及びリサイクル遅延30秒を使用した。2−パルス位相変調(tppm)デカップリングもまたパルスシーケンスで用いた。指数関数線広幅化は、自由誘導減衰のフーリエ変換の前には使用しなかった。高磁場共鳴が29.5ppmに設定される、アダマンタンの二次基準を使用して、化学シフトを参照した。マジック角は、5kHzの回転速度でのKBr粉末からの79Br信号を使用して設定した。形I及び形IIの例示的13C SSNMRスペクトラは、それぞれ図2及び図6に見ることができる。
TGA分析を、Perkin Elmer Pyris 1 TGA機器 SN 537N9120103を用い、一般手順 002-GP-00342を使用して実施した。サンプルを室温(約25℃)から300℃に加熱し、室温から150℃までの減量を計算した。形I及び形IIの例示的TGA追跡は、それぞれ図4及び図8に見ることができる。結果を、以下に報告する。
DSC分析を、Diamond DSC機器 SN 536N6102101を用い、一般手順 002-GP-00343を使用して実施した。サンプルを25℃から300℃に加熱し、そして熱イベントを測定した。形I及び形IIの例示的DSC追跡は、それぞれ図3及び図7に見ることができる。結果を、以下に報告する。サンプルが吸湿性の証拠を示したので、おそらくは表面水の損失のせいで、形Iはまた、67.4℃で熱イベントを示した。
(4a−S,9a−R)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル
標記化合物を、シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリルのラセミ混合物(600mg)を、キラル相のクロマトグラフィー(SFC;カラム:Daicel ASH 250×20 mm、5μm;移動相:0.2%ジエチルアミンを含有するイソプロパノール/sc 二酸化炭素 25:75;流量:90mL/分;40℃)に付すことにより、約90% ee純度(実施例108/実施例107 約95:5)で得た。収率:115mg;LC(上記キラル相の分取SFC):tR=6.00分;質量スペクトル(ESI+):m/z=318[M+H]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 1.22-1.35 (m, 1H), 1.42-1.56 (m, 1H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 1H), 2.86-3.18 (m, 3H), 3.20-約3.29 (m, 1H), 約 3.62-5.58 (非常に大きなブロードシグナル, 2H), 7.19-7.31 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.54-7.74 (m, 4H), 8.29 (s, 1H), 12.60 (ブロード s, 1H)。
(2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−イル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、2−アミノ−ベンゾチアゾール−6−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の63%;LC(方法4):tR=1.76分;質量スペクトル(ESI+):m/z=350[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニル)−メタノン
標記化合物を、3−ヒドロキシ−4−メチル−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の45%;LC(方法4):tR=1.98分;質量スペクトル(ESI+):m/z=308[M+H]+。
(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、3−アミノ−4−メトキシ−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の77%;LC(方法4):tR=1.75分;質量スペクトル(ESI+):m/z=323[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、2−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の39%;LC(方法4):tR=2.01分;質量スペクトル(ESI+):m/z=331[M+H]+。
5−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
標記化合物を、1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の27%;LC(方法4):tR=1.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(1H−インドール−6−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−インドール−6−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の41%;LC(方法4):tR=2.00分;質量スペクトル(ESI+):m/z=317[M+H]+。
5−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
標記化合物を、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の29%;LC(方法5):tR=0.98分;質量スペクトル(ESI+):m/z=333[M+H]+。
6−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
標記化合物を、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の34%;LC(方法4):tR=1.88分;質量スペクトル(ESI+):m/z=333[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の90%;LC(方法4):tR=1.62分;質量スペクトル(ESI+):m/z=332[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、1−メチル−1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の65%;LC(方法4):tR=1.88分;質量スペクトル(ESI+):m/z=333[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−7−ヒドロキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−オールから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の18%;LC(方法1):tR=1.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=334[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−メタノン
標記化合物を、4−ヒドロキシ−3−メチル−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の35%;LC(方法4):tR=1.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=313[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の89%;LC(方法5):tR=0.95分;質量スペクトル(ESI+):m/z=332[M+H]+。
(4−アミノ−3−クロロ−フェニル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、4−アミノ−3−クロロ−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の38%;LC(方法4):tR=1.96分;質量スペクトル(ESI+):m/z=327/329(Cl)[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(1H−インダゾール−6−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−インダゾール−6−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の5%;LC(方法4):tR=1.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=318[M+H]+。
(2−アミノ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、2−アミノ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の71%;LC(方法4):tR=1.64分;質量スペクトル(ESI+):m/z=333[M+H]+。
ベンゾチアゾール−6−イル−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、ベンゾチアゾール−6−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の36%;LC(方法4):tR=1.94分;質量スペクトル(ESI+):m/z=335[M+H]+。
(4−クロロ−3−ヒドロキシ−フェニル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、4−クロロ−3−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の44%;LC(方法4):tR=1.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=328[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の71%;LC(方法4):tR=1.79分;質量スペクトル(ESI+):m/z=319[M+H]+。
5−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
標記化合物を、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の11%;LC(方法4):tR=1.86分;質量スペクトル(ESI+):m/z=334[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の94%;LC(方法4):tR=1.62分;質量スペクトル(ESI+):m/z=332[M+H]+。
(3−アミノ−4−フルオロ−フェニル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、3−アミノ−4−フルオロ−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の68%;LC(方法4):tR=1.91分;質量スペクトル(ESI+):m/z=311[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル−メタノン
標記化合物を、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の18%;LC(方法4):tR=1.56分;質量スペクトル(ESI+):m/z=318[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(1H−インダゾール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−インダゾール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の31%;LC(方法4):tR=1.91分;質量スペクトル(ESI+):m/z=318[M+H]+。
(4−アミノ−フェニル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、4−アミノ−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の70%;LC(方法4):tR=1.77分;質量スペクトル(ESI+):m/z=293[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(4−ヒドロキシ−フェニル)−メタノン
標記化合物を、4−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の25%;LC(方法4):tR=1.91分;質量スペクトル(ESI+):m/z=294[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(1H−インドール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−インドール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の43%;LC(方法4):tR=1.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=317[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(1H−インドール−3−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−インドール−3−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の35%;LC(方法4):tR=1.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=317[M+H]+。
(3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の32%;LC(方法4):tR=2.01分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362/364/366(Cl)[M+H]+。
(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾトリアゾール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の19%;LC(方法4):tR=1.87分;質量スペクトル(ESI+):m/z=319[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−メタノン
標記化合物を、1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の26%;LC(方法4):tR=2.02分;質量スペクトル(ESI+):m/z=331[M+H]+。
(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−メタノン
標記化合物を、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の45%;LC(方法4):tR=1.91分;質量スペクトル(ESI+):m/z=324[M+H]+。
(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、3−クロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の32%;LC(方法4):tR=1.96分;質量スペクトル(ESI+):m/z=328/330(Cl)[M+H]+。
(3−アミノ−4−クロロ−フェニル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、3−アミノ−4−クロロ−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の43%;LC(方法4):tR=1.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=327/329(Cl)[M+H]+。
(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、3−アミノ−4−メチル−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の63%;LC(方法4):tR=1.81分;質量スペクトル(ESI+):m/z=307[M+H]+。
(4−アミノ−3−メトキシ−フェニル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、4−アミノ−3−メトキシ−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の59%;LC(方法4):tR=1.80分;質量スペクトル(ESI+):m/z=323[M+H]+。
(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、4−アミノ−3−フルオロ−安息香酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の62%;LC(方法4):tR=1.91分;質量スペクトル(ESI+):m/z=311[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−4−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−4−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の16%;LC(方法1):tR=2.68分;質量スペクトル(ESI+):m/z=332[M+H]+。
6−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−カルボニル)−1H−キノキサリン−2−オン
標記化合物を、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノキサリン−6−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した[2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用した]。収率:理論値の45%;LC(方法4):tR=1.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=346[M+H]+。
(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−カルボニトリル
攪拌棒、シアン化亜鉛(94mg)、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[(4a−R,9a−S)−7−ブロモ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル]−メタノン(0.30g)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を装填したフラスコに、アルゴンを10分間散布した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(0.10g)を加え、得られた混合物を100℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。室温に冷却した後、メタノールを加え、得られた混合物を濾過した。濾液を濃縮し、水を残留物に加えた。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残留物を、逆相HPLC(アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)により精製して、標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収率:0.09g(理論値の25%);LC(方法1):tR=2.31分;質量スペクトル(ESI+):m/z=343[M+H]+。
(4a−R,9a−S)−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(6−メトキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及び(4a−R,9a−S)−6−メトキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の89%;LC(方法1):tR=2.43分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
(4a−R,9a−S)−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(6−ヒドロキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、(4a−R,9a−S)−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(6−メトキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノンから、実施例7に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の78%;LC(方法1):tR=1.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=334[M+H]+。
(シス−7−アミノ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−イルアミンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の30%;LC(方法1):tR=0.79分;質量スペクトル(ESI+):m/z=333[M+H]+。
(4a−R,9a−S)−1−(7−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル
標記化合物を、7−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及び(4a−R,9a−S)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリルから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の53%;LC(方法6):tR=1.05分;質量スペクトル(ESI+):m/z=357[M+H]+。
(4a−R,9a−S)−1−(6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル
標記化合物を、6−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及び(4a−R,9a−S)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリルから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の69%;LC(方法6):tR=0.99分;質量スペクトル(ESI+):m/z=357[M+H]+。
シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステル
攪拌棒、トリフルオロメタンスルホン酸シス−1−(1−トリフルオロメタン−スルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル(ベンゾイミダゾールのN−1又はN−3へのスルホニル基結合に関する異性体の混合物、0.50g)、トリエチルアミン(0.18mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)、及びメタノール(1mL)を装填したフラスコに、アルゴンを5分間散布した。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(53mg)を加え、混合物に更に5分間一酸化炭素を散布した。次に、混合物を一酸化炭素雰囲気下(4bar)で70℃に加熱し、この温度で一晩振とうした。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:0→9:1)に付して、標記化合物を得た。収率:0.27g(理論値の87%);LC(方法1):tR=2.43分;質量スペクトル(ESI+):m/z=376[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−エチニル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
攪拌棒、トリフルオロメタンスルホン酸シス−1−(1−トリフルオロメタン−スルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル(ベンゾイミダゾールのN−1又はN−3へのスルホニル基結合に関する異性体の混合物、0.20g)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を装填したフラスコに、アルゴンを5分間散布した。ヨウ化銅(I)(13mg)、Pd(PPh3)2Cl2(25mg)、トリエチルアミン(0.31mL)、及びトリメチルシリルアセチレン(0.14mL)を所与の順序で加え、容器を密閉し、得られた混合物を60℃に加熱した。混合物を60℃で一晩撹拌した後、それを室温に冷却し、K2CO3水溶液を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:0→9:1)に付して、トリメチルシリル化した標記化合物を得て、それをメタノール(3mL)に取り、室温にて2時間飽和K2CO3水溶液で処理した。次に、混合物を濃縮し、水を残留物に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:0→9:1)に付して、標記化合物を得た。収率:0.03g(理論値の26%);LC(方法1):tR=2.65分;質量スペクトル(ESI+):m/z=342[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−ヒドロキシメチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステルから、実施例34に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の30%;LC(方法1):tR=1.87分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[シス−6−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル]−メタノン
標記化合物を、シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステルから、MeMgBrの代わりにMeLiを使用したことを除いては、実施例41に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の21%;LC(方法1):tR=2.13分;質量スペクトル(ESI+):m/z=376[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−フェニル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−6−フェニル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の63%;LC(方法1):tR=3.28分;質量スペクトル(ESI+):m/z=394[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−フェニルエチニル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、シス−1−(1−トリフルオロメタン−スルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル(ベンゾイミダゾールのN−1又はN−3へのスルホニル基結合に関する異性体の混合物)及びフェニルアセチレンから、実施例155に記載のものと同様の手順に従って調製した。反応後、1個のベンゾイミダゾール窒素上のスルホニル基が完全に除去されない場合は、混合物を1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び水で処理する。収率:理論値の24%;LC(方法1):tR=3.58分;質量スペクトル(ESI+):m/z=418[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−フラン−3−イル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−6−フラン−3−イル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の14%;LC(方法1):tR=2.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=384[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−プロパ−1−イニル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、シス−1−(1−トリフルオロメタン−スルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル(ベンゾイミダゾールのN−1又はN−3へのスルホニル基結合に関する異性体の混合物)及びプロピンから、実施例155に記載のものと同様の手順に従って調製した。反応後、1個のベンゾイミダゾール窒素上のスルホニル基が完全に除去されない場合は、混合物を1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール及び水で処理する。収率:理論値の30%;LC(方法1):tR=2.92分;質量スペクトル(ESI+):m/z=356[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[シス−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル]−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の78%;LC(方法1):tR=2.35分;質量スペクトル(ESI+):m/z=398[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−6−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の60%;LC(方法1):tR=2.75分;質量スペクトル(ESI+):m/z=332[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[シス−6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル]−メタノン
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−[6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル]−メタノン(48mg)、10%パラジウム担持炭(10mg)、及びメタノール(3mL)の混合物を、水素雰囲気下(5bar)、室温で一晩振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:0→9:1)により精製して、標記化合物を得た。収率:15mg(理論値の31%);LC(方法1):tR=2.63分;質量スペクトル(ESI+):m/z=402[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−シクロペンチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(6−シクロペンタ−1−エニル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノンから、実施例164に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の50%;LC(方法1):tR=3.53分;質量スペクトル(ESI+):m/z=386[M+H]+。
N−[シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−イル]−アセトアミド
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びN−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−イル)−アセトアミドから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の34%;LC(方法1):tR=1.97分;質量スペクトル(ESI+):m/z=375[M+H]+。
N−[シス−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−イル]−メタンスルホンアミド
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びN−(シス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−7−イル)−メタンスルホンアミドから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の7%;LC(方法1):tR=2.07分;質量スペクトル(ESI+):m/z=411[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−ヒドロキシ−7−ニトロ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−7−ニトロ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−オールから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。収率:理論値の32%;LC(方法1):tR=2.43分;質量スペクトル(ESI+):m/z=379[M+H]+。
(シス−7−アミノ−6−ヒドロキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノン
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−ヒドロキシ−7−ニトロ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン(0.56g)、10%パラジウム担持炭(50mg)、及びメタノール(10mL)の混合物を、水素雰囲気下(1bar)、室温で3時間振とうした。触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:1→7:3)に付して、標記化合物を得た。収率:0.32g(理論値の63%);LC(方法1):tR=0.65分;質量スペクトル(ESI+):m/z=349[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−2−メチル−4b,5,6,7,8a,9−ヘキサヒドロ−3−オキサ−1,8−ジアザ−シクロペンタ[b]フルオレン−8−イル)−メタノン
オルトギ酸トリエチル(0.5mL)中の(シス−7−アミノ−8−ヒドロキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノン(0.10g)を60℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 1:0→7:3)に付して、標記化合物を得た。収率:理論値の64%;LC(方法1):tR=2.28分;質量スペクトル(ESI+):m/z=373[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−4b,5,6,7,8a,9−ヘキサヒドロ−3−オキサ−1,8−ジアザ−シクロペンタ[b]フルオレン−8−イル)−メタノン
(シス−7−アミノ−8−ヒドロキシ−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−メタノン(100mg)、4−トルエンスルホン酸水和物(5mg)、オルトギ酸トリエチル(40μL)、及びメタノール(1mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を1M NaOH溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、標記化合物を得た。収率:50mg(理論値の49%);LC(方法1):tR=2.24分;質量スペクトル(ESI+):m/z=359[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−メトキシ−7−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸及びシス−6−メトキシ−7−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジンから、実施例1に記載のものと同様の手順に従って調製した。LC(方法7):tR=1.04分;質量スペクトル(ESI+):m/z=362[M+H]+。
(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−ヒドロキシ−7−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノン
標記化合物を、(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−(シス−6−メトキシ−7−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−インデノ[2,1−b]ピリジン−1−イル)−メタノンから、実施例7に記載のものと同様の手順に従って調製した。LC(方法7):tR=0.82分;質量スペクトル(ESI+):m/z=348[M+H]+。
(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−7−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(174)及び(4a−S,9a−R)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−7−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(175)
(2つの化合物の絶対配置は任意に割り当てられる)
標記化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸シス−7−メチル−1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル(ベンゾイミダゾールのN−1又はN−3でのスルホニル基結合に関する異性体の混合物)及びシアン化亜鉛から、実施例106に記載のものと同様の手順に従って調製した。標記化合物を、キラル相のSFCにより分離した。
(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−7−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(174):LC(方法7):tR=0.88分;質量スペクトル(ESI+):m/z=357[M+H]+、379[M+Na]+。
(4a−S,9a−R)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−7−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(175):LC(方法7):tR=0.88分;質量スペクトル(ESI+):m/z=357[M+H]+、379[M+Na]+。
(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−5−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(176)及び(4a−S,9a−R)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−5−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(177)
(2つの化合物の絶対配置は任意に割り当てられる)
標記化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸シス−5−メチル−1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−イルエステル(ベンゾイミダゾールのN−1又はN−3でのスルホニル基結合に関する異性体の混合物)及びシアン化亜鉛から、実施例106に記載のものと同様の手順に従って調製した。標記化合物を、キラル相のSFCにより分離した。
(4a−R,9a−S)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−5−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(176):LC(方法7):tR=0.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=357[M+H]+、379[M+Na]+。
(4a−S,9a−R)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル)−5−メチル−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−インデノ[2,1−b]ピリジン−6−カルボニトリル(177):LC(方法7):tR=0.89分;質量スペクトル(ESI+):m/z=357[M+H]+、379[M+Na]+。
活性物質100mgを含有する錠剤
組成:
1個の錠剤は、以下を含有する:
活性物質 100.0mg
乳糖 80.0mg
トウモロコシデンプン 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩にかけ(メッシュサイズ2.0mm)た後、ラック型乾燥機(rack-type drier)内で50℃にて乾燥させ、それを再び篩にかけ(メッシュサイズ1.5mm)、潤滑剤を加える。工程の終了した混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤重量: 220mg
直径: 10mm、2平面で、両側面に切子面があり、かつ一側面に切り込みがある。
活性物質150mgを含有する錠剤
組成:
1個の錠剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
粉末乳糖 89.0mg
トウモロコシデンプン 40.0mg
コロイド状シリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩に通す。45℃で乾燥させた顆粒を再び同じ篩に通し、規定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物より圧縮する。
錠剤重量: 300mg
ダイ: 10mm、平面
活性物質150mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成:
1個のカプセル剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥) 約180.0mg
乳糖(粉末) 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩に通し、適切な装置を使用して、均一に混合する。工程の終了した混合物をサイズ1の硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物: 約320mg
カプセルシェル: サイズ1の硬ゼラチンカプセル。
活性物質150mgを含有する座剤
組成:
1個の座剤は、以下を含有する:
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 840.0mg
2,000.0mg
座剤用錬剤を溶融した後、活性物質を内部で均一に分散させ、溶融物を冷やした鋳型に注ぐ。
活性物質10mgを含有するアンプル剤
組成:
活性物質 10.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 2.0mLになる量
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、2mLアンプルに移す。
活性物質50mgを含有するアンプル剤
組成:
活性物質 50.0mg
0.01N塩酸 適量
再蒸留水 10.0mLになる量
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、10mLアンプルに移す。
Claims (39)
- 化合物の少なくとも50重量%が結晶形Iである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、12.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°及び26.1°より選択される2θ角での少なくとも3個の粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、12.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°及び26.1°より選択される2θ角での少なくとも4個の粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、12.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°及び26.1°より選択される2θ角での少なくとも5個の粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、12.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°及び26.1°の2θ角での粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、12.5°、14.8°、22.2°及び26.1°より選択される2θ角での少なくとも3個の粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、12.5°、14.8°、22.2°及び26.1°の2θ角での粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、12.5°、14.8°、22.2°及び26.1°の2θ角での主要な粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、図1の粉末X線回析パターンを特徴とする、請求項2〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、170.3ppm、146.5ppm、142.8ppm、135.0ppm、130.6ppm、128.1ppm、122.1ppm、116.7ppm、115.6ppm、112.8ppm、109.8ppm、107.6ppm、44.6ppm、43.3ppm、41.4ppm、30.3ppm、26.3ppm及び23.9ppmより選択される化学シフトにおける、少なくとも10個の13C固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、請求項2〜12のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、170.3ppm、146.5ppm、142.8ppm、135.0ppm、130.6ppm、128.1ppm、122.1ppm、116.7ppm、115.6ppm、112.8ppm、109.8ppm、107.6ppm、44.6ppm、43.3ppm、41.4ppm、30.3ppm、26.3ppm及び23.9ppmの化学シフトにおける、13C固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、請求項2〜12のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物が結晶形IIである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、13.7°、17.6°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°及び26.5°の2θ角での粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2、3又は15のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、13.7°、17.6°、19.7°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°及び26.5°の2θ角での粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2、3又は15のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、13.7°、17.6°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°及び26.5°の2θ角での粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2、3又は15のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、13.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°及び26.5°の2θ角での粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2、3又は15のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、13.3°、13.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°及び26.5°の2θ角での粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2、3又は15のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°及び26.5°より選択される2θ角での少なくとも7個の粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2、3又は15のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°及び26.5°より選択される2θ角での少なくとも8個の粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2、3又は15のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°及び26.5°より選択される2θ角での少なくとも9個の粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2、3又は15のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°及び26.5°より選択される2θ角での少なくとも10個の粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2、3又は15のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°及び26.5°より選択される2θ角での少なくとも11個の粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2、3又は15のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°及び26.5°より選択される2θ角での粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2、3又は15のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、13.7°、17.6°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°及び26.5°より選択される2θ角での主要な粉末X線回析ピークを特徴とする、請求項2、3又は15のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、図5の粉末X線回析パターンを特徴とする、請求項2、3又は15のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、172.6ppm、147.1ppm、144.1ppm、132.9ppm、129.6ppm、125.9ppm、121.2ppm、119.5ppm、117.7ppm、114.6ppm、110.2ppm、45.1ppm、42.4ppm、32.6ppm、28.3ppm及び24.4ppmより選択される化学シフトにおける、少なくとも10個の13C固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、請求項2、3又は15〜28のいずれか一項記載の化合物。
- 単結晶形が、172.6ppm、147.1ppm、144.1ppm、132.9ppm、129.6ppm、125.9ppm、121.2ppm、119.5ppm、117.7ppm、114.6ppm、110.2ppm、45.1ppm、42.4ppm、32.6ppm、28.3ppm及び24.4ppmの化学シフトにおける、13C固体核磁気共鳴ピークを特徴とする、請求項2、3又は15〜28のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 酵素11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防のための、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物又は医薬組成物。
- 酵素11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)1を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状が、代謝障害である、請求項32記載の化合物。
- 該エタノールが、200 proof 無水エタノールである、請求項35又は請求項38記載の方法。
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EP3235813A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-25 | Cidqo 2012, S.L. | Aza-tetra-cyclo derivatives |
EP3679027A1 (en) | 2017-09-04 | 2020-07-15 | C4 Therapeutics, Inc. | Dihydrobenzimidazolones |
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006522746A (ja) * | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 置換されたアミドの薬学的使用 |
JP2011503150A (ja) * | 2007-11-16 | 2011-01-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベンゾモルファン及び関連骨格のアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体、かかる化合物を含有する医薬及びこれらの使用 |
JP2011511817A (ja) * | 2008-02-12 | 2011-04-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベンゾモルファン及び関連骨格の尿素誘導体、そのような化合物を含む医薬ならびにそれらの使用 |
WO2011057054A1 (en) * | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of hexahydroindenopyridine and octahydrobenzoquinoline |
Family Cites Families (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL127995C (ja) | 1963-12-20 | Geigy Ag J R | ||
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DE2338369A1 (de) | 1973-07-26 | 1975-02-13 | Schering Ag | Mikrobiologische hydroxylierung von 2,6-methano-3-benzazocinen |
SU510999A3 (ru) | 1973-10-27 | 1976-04-15 | К.Х.Берингер Зон, (Фирма) | Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов |
US4009171A (en) | 1974-02-21 | 1977-02-22 | Sterling Drug Inc. | N-acylated-11-oxygenated-2,6-methano-3-benzazocine intermediates |
DE2411382C3 (de) | 1974-03-09 | 1979-09-06 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung |
US4087532A (en) | 1974-03-09 | 1978-05-02 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Analgesically useful 2-tetrahydrofurfuryl-5-lower alkyl-2-oxy-6,7-benzomorphans and salts thereof |
DE2437610A1 (de) | 1974-08-05 | 1976-02-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
US4108857A (en) | 1975-08-18 | 1978-08-22 | Sterling Drug Inc. | Imidazolylmethyl methanobenzazocines |
DE2828039A1 (de) | 1978-06-26 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
GB9510459D0 (en) | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Zeneca Ltd | Bicyclic amines |
GB9517622D0 (en) | 1995-08-29 | 1995-11-01 | Univ Edinburgh | Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations |
DE69730980T2 (de) | 1996-07-31 | 2006-02-23 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on derivate und medizinische zusammensetzungen, die sie enthalten |
GB9623944D0 (en) | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine derivatives |
US6514977B1 (en) | 1997-05-22 | 2003-02-04 | G.D. Searle & Company | Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors |
YU54202A (sh) | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
WO2001055063A1 (fr) | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. | Nouveaux composes a base de bisadamantane, procedes de production et nouveaux derives de bisadamantane |
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US8138342B2 (en) | 2004-10-12 | 2012-03-20 | High Point Pharmacueticals, LLC | 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds |
EP1809626A2 (en) | 2004-10-13 | 2007-07-25 | Neurogen Corporation | Aryl substituted 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor |
WO2006104280A1 (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 糖尿病の予防・治療剤 |
KR20080069189A (ko) | 2005-11-01 | 2008-07-25 | 트랜스테크 파르마, 인크. | 치환된 아미드의 약학적 사용 |
WO2007051810A2 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Transtech Pharma | Pharmaceutical use of substituted amides |
JP2007140188A (ja) | 2005-11-18 | 2007-06-07 | Fujifilm Corp | ポジ型感光性組成物及びそれを用いたパターン形成方法 |
WO2007076055A2 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Entremed, Inc. | Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists |
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TW200811170A (en) | 2006-06-27 | 2008-03-01 | Sanofi Aventis | Urea derivatives of tropane, their preparation and their therapeutic application |
US8132151B2 (en) | 2006-07-18 | 2012-03-06 | Yahoo! Inc. | Action tags |
CA2666489C (en) | 2006-10-19 | 2012-10-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazolone and imidazolidinone derivatives as 11b-hsd1 inhibitors for diabetes |
TW200829171A (en) | 2006-11-17 | 2008-07-16 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Haloalkyl sulfonanilide derivatives or salts thereof, herbicide using it as effective constituent and use-method thereof |
EP1935420A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-25 | Merck Sante | 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors |
EP2125750B1 (en) | 2007-02-26 | 2014-05-21 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP2010520864A (ja) | 2007-03-09 | 2010-06-17 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類 |
CA2697147A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-02-05 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
AR069207A1 (es) | 2007-11-07 | 2010-01-06 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1 |
WO2009102428A2 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-20 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-OXAZEPAN-2-ONE AND 1,3-DIAZEPAN-2-ONE INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 |
WO2009102460A2 (en) | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
CA2718264A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
JP5538365B2 (ja) | 2008-05-01 | 2014-07-02 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 |
CA2722427A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
CA2729998A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
RU2539979C2 (ru) | 2008-07-25 | 2015-01-27 | Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. | Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 |
US8057970B2 (en) | 2008-09-01 | 2011-11-15 | D2S, Inc. | Method and system for forming circular patterns on a surface |
UA109255C2 (ru) | 2009-04-30 | 2015-08-10 | Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх | Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 |
TWI537258B (zh) | 2010-11-05 | 2016-06-11 | 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基-及雜環芳基羰基衍生物 |
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006522746A (ja) * | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 置換されたアミドの薬学的使用 |
JP2006522748A (ja) * | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型化活性化合物 |
JP2011503150A (ja) * | 2007-11-16 | 2011-01-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベンゾモルファン及び関連骨格のアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体、かかる化合物を含有する医薬及びこれらの使用 |
JP2011511817A (ja) * | 2008-02-12 | 2011-04-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベンゾモルファン及び関連骨格の尿素誘導体、そのような化合物を含む医薬ならびにそれらの使用 |
WO2011057054A1 (en) * | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of hexahydroindenopyridine and octahydrobenzoquinoline |
JP2013510168A (ja) * | 2009-11-06 | 2013-03-21 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンのアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体 |
JP5796015B2 (ja) * | 2009-11-06 | 2015-10-21 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンのアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体 |
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