TWI481601B - 含氮化合物及藥學組成物 - Google Patents

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Naohiro Isono
Noriaki Takemura
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Takashi Oshiyama
Yasuhiro Menjo
Tsuyoshi Nagase
Masataka Ueda
Yasuo Koga
Sunao Nakayama
Kenji Tsujimae
Toshiyuki Onogawa
Kuninori Tai
Motohiro Itotani
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Description

含氮化合物及藥學組成物
本發明係關於一種含氮化合物以及一種包含該含氮化合物之藥學組成物。
 發明背景
心房纖維顫動(本文下稱「AF」)為臨床檢查中最常觀察到的心律不整的類型。雖然不是一種致命的心律不整，AF導致心原性腦栓塞，並因此而被認為是一種嚴重影響存活預後及QOL之心律不整。已知AF之初發係隨著年齡而增加，且重覆性AF搏擊會導致慢性(嚴重)AF(The Journal of American Medical Association,285,2370-2375(2001) and Circulation,114,119-123(2006))。
慢性AF造成竇性心律回復的困難且增高心原性腦栓塞的風險，為了預防慢性AF，早期去纖維顫動與隨後預防復發(竇性心律的維持)係為必要的。抗心律不整藥(第I類及第III類)最常用作為藥物治療，但此等藥物所達成之療效不足，同時造成嚴重副作用，諸如先期心律不整效應(Am. J. Cardiol.,72,B44-B49(1993))。
AF的初發係由心房過早收縮所觸發，而真正病因諸如心房內傳導延遲、心房不應期(atrial refractory period)的縮短及多相性(Nature Reviews DRUG DISCOVERY 4,899-910(2005))。已知心房肌肉不應期的延長可結束AF(去纖維顫動)或預防AF的發生。哺乳動物心肌之作用電位持續時間主要係由電壓依賴型K+ 通道決定。K+ 通道的抑制會延長心肌作用電位持續時間，結果導致不應期的延長(Nature Reviews DRUG DISCOVERY 5,1034-49(2006))。第III類抗心律不整藥物(例如多菲提萊(Dofetilide))之作用機轉係抑制快速延遲的整流作用K+ 電流(IKr )，亦即由HERG所編碼之K+ 電流。然而，由於IKr 存在於心房及心室二者，此等藥物可能造成心室性心律不整，諸如尖端扭轉型心室性心搏過速(torsades de pointes)(Trends Pharmacol. soc.,22,240-246(2001))。
超快速延遲整流作用K+ 電流(IKur )，亦即由Kv1.5所編碼之K+ 電流已經被識別為僅特定地表現於人類心房之K+ 通道(Cric. Res.,73,1061-1076(1993),J. Physiol.,491,31-50(1996)及Cric. Res.,80,572-579(1997))。由分別稱作為GIRK1及GIRK4之兩個基因所編碼之蕈毒鹼鉀電流(IKACh )已知為一種專一性表現於人類心房之K+ 通道(Nature 374,135-141(1995))。據此，選擇性阻斷IKur 電流(Kv1.5通道)或IKAch 電流(GIRK1/4通道)之藥學上可接受物質可選擇性地作用於心房肌肉，且被認為可有效排除由心室肌肉之延長作用電位持續時間所造成的先期心律不整效應。
 發明概要
本說明書揭露三個發明(三種各具有一不同的結構的含氮化合物)。該等發明分別以「第一發明」、「第二發明」及「第三發明」表示，以下會詳細說明。
1.　第一發明(二氮呯化合物)
本案發明人實行大量研究以發展有力且比較其它K+ 通道更具有選擇性地阻斷IKur 電流(Kv1.5通道)及/或IKAch 電流(GIRK1/4通道)之化合物。結果，發明人發現一種由如下通式(1)所表示之新穎二氮呯化合物可為所期望的化合物。本發明係基於上述發現而完成。
本發明提供二氮呯化合物，及包含二氮呯化合物之藥學組成物，如以下第1至8項所概述者。
第1項.　由通式(1)所代表的二氮呯化合物
或其鹽，其中R1 、R2 、R3 、及R4 係各自獨立地為氫、低碳烷基、環低碳烷基或低碳烷氧低碳烷基；R2 及R3 可連接以形成低碳伸烷基；A1 為低碳伸烷基，其任擇地以一或多個選自於由羥基及側氧基所組成之群組中的取代基所取代；Y1 及Y2 係各自獨立地為-N=或-CH=；R5 為由所代表之基團；基中R6 及R7 係各自獨立地為氫或一有機基團；R6 及R7 可連接以與鄰接的基團-XA -N-XB -形成一環；XA 及XB 係各自獨立地為一鍵結、伸烷基、伸烯基、-CO-、-SO2 -、或-CONH-，其中伸烷基及伸烯基鏈各可任擇地包含一或多個選自於由下列所組成之群組中的取代基：－S-、-C(=S)-、-SO2 -、-CO-、-O-、-NH-、-CONH-及-SO2 NH-，且XA 及XB 中鍵結至氮原子(N)之氫原子(H)係任擇地以一擇自於由低碳烷基、苯基低碳烷基及苯基所組成群中之取代基所取代。
第2項.　一種如第1項由通式(1)所代表之二氮呯化合物或其鹽，其中Y1 及Y2 各自為-CH=。
第3項.　一種藥學組成物，其包含如第1項由通式(1)所代表之二氮呯化合物或其鹽、以及一藥學上可接受之載劑。
第4項.　一種用於預防及/或治療心律不整之如第3項的藥學組成物。
第5項.　一種如第1項由通式(1)所代表之二氮呯化合物或其鹽，其供用於藥學組成物中。
第6項.　如第1項由通式(1)所代表之二氮呯化合物或其鹽作為一藥學組成物之用途。
第7項.　如第1項由通式(1)所代表之二氮呯化合物或其鹽用於生產一藥學組成物之用途。
第8項.　一種預防及/或治療心律不整之方法，其包含對一病人投與一如第1項由通式(1)所代表之二氮呯化合物或其鹽。
本說明書中由R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、A1 、XA 、XB 、Y1 及Y2 所代表之基團或取代基係說明如下。
「一或多」之用語較佳可為1至6，更佳為1至3。
「低碳烷基」之實例包括具1至6個碳原子之線性或分支烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、第二丁基、正戊基、新戊基、正己基、異己基、及3-甲基戊基。
「伸烷基」之實例包括具1至12個碳原子之線性或分支伸烷基，諸如下列「低碳伸烷基」、七亞甲基、八亞甲基、十亞甲基及十二亞甲基。
「低碳伸烷基」之實例包括具1至6個碳原子之線性或分支伸烷基，諸如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、1-甲基三亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、二甲基亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、及六亞甲基。
「伸烯基」之實例包括具2至12個碳原子之線性或分支伸烯基，諸如下列「低碳伸烯基」、伸庚烯基、伸辛烯基、伸癸烯基、及伸十二烯基。
「低碳伸烯基」之實例包括具2至6個碳原子之線性或分支伸烯基，諸如伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基及伸己烯基。
「環低碳烷基」之實例包括具3至8個、較佳係3至7個碳原子之線性或分支環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基及環己基甲基。
「低碳烷氧基」之實例包括具1至6個碳原子之線性或分支烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基、及3-甲基戊氧基。
「鹵素」之實例為氟、氯、溴及碘。
「低碳伸烷基二氧基」之實例包括具1至4個碳原子之線性或分支伸烷基，諸如亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、三亞甲基二氧基、及四亞甲基二氧基。
「低碳烷醯基」之實例包括具1至6個碳原子之線性或分支烷醯基，諸如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三級丁基羰基、及己醯基。
「低碳烷氧羰基」之實例包括(具1至6個碳原子之線性或分支烷氧基)羰基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、及三級丁氧羰基。
「芳烷基」之實例包括以一或多個芳基基團取代之低碳烷基，諸如苯甲基及苯乙基。
「有機基團」之實例包括低碳烷基、環低碳烷基、芳基、及雜環基，其等各可經任擇取代。
「芳基基團」之實例包括單環或多環芳基，諸如苯基、甲苯基、二甲苯基、及萘基。
「芳醯基(aroyl)基團」之實例包括苯甲醯基及萘甲醯基。
「雜環基」之實例包括含有至少一個選自於氧、硫及氮之雜原子之飽和或不飽和單環或多環雜環基。較佳的雜環基之實例包括下列(a)至(n)：
(a)　含1至4個氮原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、及其N-氧化物、四氫吡啶基(例如1,2,3,6-四氫吡啶基)、嘧啶基、吡基、嗒基、三唑基(例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氫三基(例如4,5-二氫-1,2,4-三基、2,5-二氫-1,2,4-三基等)等；
(b)　含1至4個氮原子之飽和3至8員、較佳5或7員雜單環基，例如四氫氮唉基(azetidinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡唑啶基、哌基、疊氮烷基(azepanyl)、1,4-二疊氮烷基等；
(c)　含1至5個氮原子之飽和或不飽和縮合7至12員雜環基，例如十氫喹啉基、啉哚基、二氫吲哚基(例如2,3-二氫吲哚基等)、異吲哚基、吲哚基、苯並咪唑基、二氫苯並咪唑基(例如2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑基等)、喹啉基、二氫喹啉基(例如1,4-二氫喹啉基、1,2-二氫喹啉基等)、四氫喹啉基(例如1,2,3,4-四氫喹啉基等)、異喹啉基、二氫異喹啉基(例如3,4-二氫-1H-異喹啉基、1,2-二氫異喹啉基等)、四氫異喹啉基(例如1,2,3,4-四氫-1H-異喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基等)、咔苯乙烯基(carbostyril)、二氫咔苯乙烯基(例如3,4-二氫咔苯乙烯基等)、吲唑基、苯並三唑基(例如苯並[d][1,2,3]三唑基等)、四唑並吡啶基、四唑並嗒基(例如四唑並[1,5-b]嗒基等)、二氫三唑並嗒基、咪唑並吡啶基(例如咪唑並[1,2-a]吡啶基、咪唑並[4,5-c]吡啶基、咪唑並[1,5-a]吡啶基等)、啶基(naphthyridinyl)、噌啉基、喹啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基、吡唑並吡啶基(例如吡唑並[2,3-a]吡啶基等)、四氫吡啶並吲哚基(例如2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚基等)、氮雜二環辛基(azasbicyclooctanyl)(例如(1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛基)等；
(d)　含1至2個氧原子之飽和或不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如呋喃基、四氫哌喃基(例如四氫-2H-哌喃基等)、四氫呋喃基等；
(e)　含1至3個氧原子之不飽和縮合7至12員雜環基，例如苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基(例如2,3-二氫苯並[b]呋喃基等)、唍基(chromanyl)、苯並二烷基(benzodioxanyl)(例如1,4-苯並二烷基等)、苯並二呃基(benzodioxolyl)(苯並[1,3]二呃基等)等；
(f)　含1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如唑基、異唑基、二唑基(例如1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,5-二唑基等)等；
(g)　含1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如嗎啉基等；
(h)　含1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和縮合7至12員雜環基，例如苯並唑基、苯並二唑基、苯並異唑基、二氫苯並基(dihydrobenzoxazinyl)(例如2,3-二氫苯並-1,4-基等)、呋喃並吡啶基(例如呋喃並[2,3-c]吡啶基、6,7-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶基、呋喃並[3,2-c]吡啶基、4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基、呋喃並[2,3-b]吡啶基、6,7-二氫呋喃並[2,3-b]吡啶基等)、呋喃並吡咯基(例如呋喃並[3,2-b]吡咯基等)等；
(i)　含1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基等)、異噻唑基等；
(j)　含1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如噻唑啶基等；
(k)　含有1個硫原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如噻吩基等；
(l)　含1至3個硫原子之不飽和縮合7至12員雜環基，例如苯並噻吩基(例如苯並[b]噻吩基等)；
(m)　含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合7至12員雜環基，例如苯並噻唑基、苯並噻二唑基、噻吩並吡啶基(例如噻吩並[2,3-c]吡啶基、6,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶基、噻吩並[3,2-c]吡啶基、4,5-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶基、噻吩並[2,3-b]吡啶基、6,7-二氫噻吩並[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶基等)、咪唑並噻唑基(例如咪唑並[2,1-b]噻唑基等)、二氫咪唑並噻唑基(例如2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噻唑基等)、噻吩並吡基(例如噻吩並[2,3-b]吡基等)等；以及
(n)　含有1至2個氮原子之飽和或不飽和7至12員雜環螺基，例如氮雜螺十一烷基(例如3-氮雜螺[5.5]十一烷基)等；及類似物；其中該雜環基可經以一個或多個適當取代基取代。
更佳的雜環基之實例包括哌啶基、哌基、吡咯啶基、嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、三唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基(pyridazinyl)、吡基、咪唑並[2,1-b]噻唑基、噻吩並[2,3-b]吡基、2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噻唑基、苯並噻唑基、吲哚基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、咪唑並[1,5-a]吡啶基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、2,3-二氫苯並咪唑基、2,3-二氫苯並[b]呋喃基、苯並呋喃基、吲唑基、呋喃並[2,3-c]吡啶基、6,7-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶基、呋喃並[3,2-c]吡啶基、4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基、呋喃並[2,3-b]吡啶基、6,7-二氫呋喃並[2,3-b]吡啶基、噻吩並[2,3-c]吡啶基、6,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶基、噻吩並[3,2-c]吡啶基、4,5-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶基、噻吩並[2,3-b]吡啶基、6,7-二氫噻吩並[2,3-b]吡啶基、苯並[1,3]二呃基、苯並異唑基、吡唑並[2,3-a]吡啶基、吲哚基、2,3-二氫吲哚基、異喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫-1H-異喹啉基、咔苯乙烯基、3,4-二氫咔苯乙烯基、喹啉基、1,4-二氫喹啉基、1,2-二氫喹啉基、3,4-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吡啶並[3,4-d]咪唑基、吡啶並[2,3-d]咪唑基、唍基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、3,4-二氫-1H-異喹啉基、3,4-二氫異喹啉基、啶基、1,4-苯並二烷基、噌啉基、喹啉基、2,3-二氫苯並-1,4-基、四氫氮唉基、1,2,4-二唑基、及疊氮烷基，其各經任擇地取代。
由R6 及R7 所表示之「其經任擇地取代之芳基」的取代基係獨立地為一個或多個選自於由下列所組成之群組中之取代基：(a1)　氰基；(a2)　羥基；(a3)　鹵素；(a4)　低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：鹵素、羥基、低碳烷氧基、咪唑基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基及嗎啉基；(a5)　低碳烷氧基，其任擇地以一或多個選自於由胺基及低碳烷基胺基所組成群組中之取代基所取代；(a6)　吡啶基；(a7)　噻吩基；(a8)　哌基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(a9)　苯基；(a10)　吡唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(a11)　嘧啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(a12)　哌啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(a13)　呋喃基；(a14)　羧基；(a15)　低碳烷氧基羰基；(a16)　胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代；(a17)　低碳烷基硫基；(a18)　三唑基；(a19)　咪唑基；(a20)　吡咯啶基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(a21)　低碳烷基磺醯基；(a22)　低碳伸烷二氧基，其任擇地以一或多個鹵素所取代；(a23)　硝基；(a24)　唑基；(a25)　噻唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(a26)　低碳烷醯基；(a27)　磺酸基；及(a28)　嗎啉基。
由R6 及R7 所表示之「經任擇地取代之雜環基」的取代基係獨立地為一或多個選自於由下列所組成之群組中之取代基：(h1)　側氧基；(h2)　低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由下列(h2-1)至(h2-10)所組成之群組中之取代基所取代：(h2-1)　鹵素；(h2-2)　羥基；(h2-3)　胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、環低碳烷基及低碳烷醯基所組成群組中之取代基所取代；(h2-4)　吡啶基；(h2-5)　低碳烷醯基氧基；(h2-6)　低碳烷氧基；(h2-7)　芳氧基；(h2-8)　嘧啶基；(h2-9)　吡咯啶基，其任擇地以一或多個羥基所取代；及(h2-10)　咪唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(h3)　環低碳烷基；(h4)　低碳烷氧基，其任擇地以一或多個選自於由吡啶基及芳基所組成群組中之取代基所取代；(h5)　芳基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：任擇地以一或多個鹵素所取代之低碳烷基；低碳烷氧基；低碳烷醯基；羥基；鹵素；羧基；低碳烷氧基羰基；胺基；低碳烷基胺基、芳基及氰基；(h6)　芳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷醯基、羥基、鹵素、羧基、低碳烷氧基羰基、胺基、低碳烷基胺基、氰基及側氧基；(h7)　雜環基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷醯基、羥基、鹵素、羧基、低碳烷氧基羰基、胺基、低碳烷基胺基、氰基及側氧基；(h8)　羥基；(h9)　鹵素；(h10)　羧基；(h11)　低碳烷醯基；(h12)　低碳烷氧基羰基；(h13)　低碳伸烷二氧基；(h14)　氰基；(h15)　硝基；(h16)　磺酸基；(h17)　胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、芳基、芳醯基、低碳烷基磺醯基及低碳烷醯基所組成群組中之取代基所取代；(h18)　低碳烷基硫基；(h19)　低碳烷基磺醯基；以及(h20)　芳氧基。
由R6 及R7 所表示之較佳取代基係各自獨立地選自於由以下(1)至(54)取代基所組成群組中：(1)　氫；(2)　低碳烷基；(3)　環低碳烷基，其任擇地以一或多個苯基低碳烷氧基所取代；(4)　苯基，其任擇地以一或多個選自於由以下(4-1)至(4-27)所組成群組中之取代基所取代：(4-1)　氰基；(4-2)　羥基；(4-3)　鹵素；(4-4)　低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：鹵素、羥基、低碳烷氧基、咪唑基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基及嗎啉基；(4-5)　低碳烷氧基，其任擇地以一或多個選自於由胺基及低碳烷基胺基所組成群組中之取代基所取代；(4-6)　吡啶基；(4-7)　噻吩基；(4-8)　哌基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-9)　苯基；(4-10)　吡唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-11)　嘧啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-12)　哌啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-13)　呋喃基；(4-14)　羧基；(4-15)　低碳烷氧基羰基；(4-16)　胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代；(4-17)　低碳烷基硫基；(4-18)　三唑基；(4-19)　咪唑基；(4-20)　吡咯啶基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(4-21)　低碳烷基磺醯基；(4-22)　低碳伸烷二氧基，其任擇地以一或多個鹵素所取代；(4-23)　硝基；(4-24)　唑基；(4-25)　噻唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-26)　低碳烷醯基；及(4-27)　嗎啉基；(5)　萘基；(6)　呋喃基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：任擇地以鹵素所取代之低碳烷基、羧基、磺酸基、吡啶基氧基、低碳烷氧基羰基及苯基；(7)　噻吩基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基、低碳伸烷二氧基、羧基、鹵素、吡啶基、低碳烷氧基、低碳烷氧基羰基、唑基及呋喃基；(8)　咪唑基，其任擇地以一或多個選自於由苯基、低碳烷基及鹵素所組成群組中之取代基所取代；(9)　吡唑基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：任擇地以鹵素或低碳烷氧基所取代的低碳烷基；環低碳烷基；鹵素；任擇地以低碳烷氧基取代的苯基；呋喃基以及噻吩基；(10)　唑基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及苯基所組成群組中之取代基所取代；(11)　異唑基，其任擇地以一或多個選自於由苯基、低碳烷基、噻吩基及呋喃基所組成群組中之取代基所取代；(12)　噻唑基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：任擇地以鹵素或低碳烷氧基取代的低碳烷基；苯基；苯氧基及低碳烷醯基胺基；(13)　吡咯基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及低碳烷氧基羰基所組成群組中之取代基所取代；(14)　三唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(15)　吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由以下(15-1)至(15-14)所組成群組中之取代基所取代：(15-1)　鹵素；(15-2)　氰基；(15-3)　胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代；(15-4)　低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：鹵素、低碳烷氧基、低碳烷醯基氧基、環低碳烷基胺基、低碳烷基胺基、低碳烷醯基胺基、羥基及任擇地以一或多個羥基所取代之吡咯啶基；(15-5)　側氧基；(15-6)　羥基；(15-7)　低碳烷氧基，其任擇地以一或多個苯基所取代；(15-8)　吡咯啶基；(15-9)　低碳烷醯基；(15-10)　嗎啉基；(15-11)　苯氧基；(15-12)　吡唑基；(15-13)　噻吩基；以及(15-14)　N-氧化物；(16)　嘧定基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及苯基所組成群組中之取代基所取代；(17)　嗒基；(18)　吡基，其任擇地以一或多個苯基低碳烷氧基所取代；(19)　咪唑並[2,1-b]噻唑基，其任擇地以一或多個鹵素所取代；(20)　噻吩並[2,3-b]吡基；(21) 2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噻唑基，其任擇地以一或多個苯基所取代；(22)　苯並噻唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(23)　吲哚基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及鹵素所組成群組中之取代基所取代；(24)　咪唑並[1,2-a]吡定基或咪唑並[1,5-a]吡定基，其各任擇地經一或多個低碳烷基所取代；(25)　苯並噻吩基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(26)　苯並咪唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(27)　2,3-二氫苯並[b]呋喃基；(28)　苯並呋喃基，其任擇地以一或多個鹵素所取代；(29)　吲唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(30)　呋喃並[2,3-c]吡啶基或6,7-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶基，其各任擇地經一或多個選自於由側氧基及任擇地以低碳烷氧基取代之低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(31)　呋喃並[3,2-c]吡啶基或4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基，其各任擇地經一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：側氧基、任擇地以鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基、鹵素、呋喃基、吡啶基及任擇地以一或多個選自於由胺基及低碳烷氧基所組成群組中之取代基所取代的苯基；(32)　噻吩並[2,3-c]吡啶基或6,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶基，其各任擇地經一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(33)　噻吩並[3,2-c]吡啶基或4,5-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶基，其各任擇地經一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(34)　噻吩並[2,3-b]吡啶基；(35)　苯並[1,3]二呃基，其任擇地以一或多個鹵素所取代；(36)　苯並異唑基；(37)　吡唑並[2,3-a]吡啶基；(38)　吲哚基；(39)　2,3-二氫吲哚基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基、低碳烷基及低碳烷醯基所組成群組中之取代基所取代；(40)　異喹啉基或1,2-二氫異喹啉基，其各任擇地經一或多個選自於由低碳烷基、鹵素及側氧基所組成群組中之取代基所取代；(41) 1,2,3,4-四氫異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(42)　喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：任擇地以一或二個低碳烷基取代的胺基、低碳烷氧基、低碳烷基及側氧基；(43) 1,2,3,4-四氫喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基、吡啶基低碳烷基、芳烷基(例如苯基低碳烷基)、低碳烷氧基及側氧基；(44) 1,2-二氫喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：任擇地以一或二個低碳烷基取代的胺基、低碳烷氧基、低碳烷基及側氧基；(45)　唍基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(46) 5,6,7,8-四氫異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(47) 3,4-二氫異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(48)　啶基；(49) 1,4-苯並二烷基；(50) 噌啉基；(51)　喹啉基；(52) 2,3-二氫苯並-1,4-基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及側氧基所組成群組中之取代基所取代；(53) 2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及側氧基所組成群組中之取代基所取代；以及(54)　哌啶基，其任擇地以一或多個芳基羰基所取代(例如苯基羰基)。
由R6 及R7 所表示之更佳取代基的實例包括以下取代基(1)、(4a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)、(11a)、(12a)、(15a)、(16a)、(17)、(18)、(23a)、(24a)、(24b)、(26)、(29)、(30a)、(30b)、(31a)、(31b)、(32a)、(32b)、(33a)、(33b)、(35a)、(40a)、(40b)、(42a)、(43a)、(44a)、及(53)：(1)　氫；(4a)　苯基，其任擇地以一或多個選自於由以下(4-1)、(4-2)、(4a-4)、(4a-5)、(4-10)、(4a-16)、(4-18)、(4-19)、(4-23)、(4-26)及(4-27)所組成群組中之取代基所取代：(4-1)　氰基；(4-2)　羥基；(4a-4)　低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：鹵素、羥基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基、低碳烷氧基、咪唑基及嗎啉基；(4a-5)　低碳烷氧基；(4-10)　吡唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4a-16)　任擇地以一或多個低碳烷基磺醯基所取代之胺基；(4-18)　三唑基(4-19)　咪唑基；(4-23)　硝基；(4-26)　低碳烷醯基；及(4-27)　嗎啉基；(6a)　呋喃基，其任擇地以一或多個鹵素所取代低碳烷基；(7a)　噻吩基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(8a)　咪唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(9a)　吡唑基，其任擇地以一或多個經任擇以低碳烷氧基取代之低碳烷基所取代；(10a)　唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(11a)　異唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(12a)　噻唑基，其任擇地以一或多個經任擇以鹵素取代之低碳烷基所取代；(15a)　吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由以下(15-1)至(15-5)、(15a-7)、(15-9)、(15-11)、(15-12)及(15-14)所組成群組中之取代基所取代：(15-1)　鹵素；(15-2)　氰基；(15-3)　胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代；(15-4)　低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：鹵素、低碳烷氧基、低碳烷醯基氧基、環低碳烷基胺基、低碳烷基胺基、低碳烷醯基胺基、羥基及任擇地以一或多個羥基取代之吡咯啶基；(15-5)　側氧基；(15a-7)　低碳烷氧基；(15-9)　低碳烷醯基；(15-11)　苯氧基；(15-12)　吡唑基；及(15-14) N-氧化物；(16a)　嘧啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(17)　嗒基；(18)　吡基，其任擇地以一或多個苯基低碳烷氧基所取代；(23a)　吲哚基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(24a)　咪唑並[1,2-a]吡啶基；(24b)　咪唑並[1,5-a]吡啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(26)　苯並咪唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(29)　吲唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(30a)　呋喃並[2,3-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(30b) 6,7-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(31a)　呋喃並[3,2-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(31b) 4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：側氧基以及任擇地以鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基；(32a)　噻吩並[2,3-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(32b) 6,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(33a)　噻吩並[3,2-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(33b) 4,5-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(35a)　苯並[1,3]二呃基；(40a)　異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(40b) 1,2-二氫異喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(42a)　喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(43a) 1,2,3,4-四氫喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：芳烷基(例如苯基低碳烷基)、吡啶基低碳烷基及側氧基；(44a) 1,2-二氫喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；及(53) 2,3-二氫苯並[d]咪唑基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及側氧基所組成群組中之取代基所取代。
以下說明式(1)之二氮呯化合物的較佳實施例。
R1 、R2 、R3 及R4 係各自獨立地為氫、低碳烷基、環低碳烷基或低碳烷氧基低碳烷基，且較佳為氫、C1-6 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第二丁基)、C1-6 環烷基(例如環丙基、環丙基甲基、環戊基及環己基)、或C1-6 烷氧基C1-6 烷基(例如2-甲氧乙基及2-乙氧乙基)。
Y1 及Y2 二者均為-C=。
A1 為低碳伸烷基、且較佳為C1-6 伸烷基，諸如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、或四亞甲基。XA 及XB 係各自獨立地為低碳伸烷基，其較佳為C1-6 伸烷基，諸如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、或四亞甲基；一鍵結；-CO-；或-SO2 -。
R6 及R7 係各自獨立地為一選自於(1)、(4a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)、(11a)、(12a)、(15a)、(16a)、(17)、(18)、(23a)、(24a)、(24b)、(26)、(29)、(30b)、(31b)、(32b)、(33b)、(35a)、(40b)、(42a)、(43a)、(44a)、及(53)之基團：
XA 及XB 之實例包括一鍵結、低碳伸烷基、低碳伸烯基、-CO-、-SO2 -、-低碳伸烷基-SO2 -、-低碳伸烷基-CO-、-低碳伸烯基-CO-、-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-O-低碳伸烷基-、-N(苯基低碳烷基)-低碳伸烷基-、-CO-低碳伸烷基-CO-、-CO-NH-低碳伸烷基-、-低碳伸烷基-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-低碳伸烷基-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-O-、-低碳伸烷基-NH-低碳伸烷基-、-低碳伸烷基-SO2 -NH-低碳伸烷基-、-N(低碳烷基)-CO-低碳伸烷基-、-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-CO-、-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-N(苯基)-低碳伸烷基-CO-、-N(苯基)-低碳伸烷基-CO-、-NH-CO-、-NH-CO-低碳伸烷基-、-NH-低碳伸烷基-、-O-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-O-低碳伸烷基-CO-、-NH-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-S-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-SO2 -N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-SO2 -NH-低碳伸烷基-、-低碳伸烯基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、低碳伸烷基-N(苯基低碳烷基)-低碳伸烷基-、-N(苯基低碳烷基)-低碳伸烷基-、-N(苯基)-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、及-CO-低碳伸烷基-O-CO-低碳伸烷基-O-。
XA 及XB 之較佳實例包括一鍵結、低碳伸烷基、低碳伸烯基、-CO-、-SO2 -、-低碳伸烷基-SO2 -、-低碳伸烷基-CO-、-低碳伸烯基-CO-、-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、及-O-低碳伸烷基-。
XA 中之二個鍵結的任一者可結合至R1 或N，且XB 中之二個鍵結的任一者可結合至R2 或N。
當R6 及R7 相連結時，與鄰接基團-XA -N-XB -所一起形成之環為一任擇地具有一或多個取代基之含氮雜環基。該含氮雜環基之實例包括上述雜環基(a)至(c)、(f)至(j)、及(m)至(n)。該任擇地具有一或多個取代基之含氮雜環基的取代基實例包括上述取代基(h1)至(h20)。
式(1)所表示之本發明二氮呯化合物或其鹽可為熟習此藝者基於本案說明書之實施例及參考實施例、利用技術知識而輕易製造。例如，二氮呯化合物或其鹽可依據下列反應式所示方法製備。
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、A1 、Y1 及Y2 與上述相同，且X1 係為一脫離基。
式(2)之化合物與式(3)之化合物的反應可於存在或不存在一鹼性化合物及/或催化劑之下、於一通常為惰性的溶劑中或者不使用任何溶劑而進行。
由X1 所表示之脫離基之實例包括鹵素原子(例如氯、溴、碘及類似的原子)、低碳烷磺醯基氧基(例如甲烷磺醯基氧基)、經鹵取代之低碳烷磺醯基氧基(例如三氟甲烷磺醯基氧基)、伸芳基磺醯基氧基(例如p-甲苯磺醯基氧基、苯磺醯基氧基)等。
惰性溶劑之實例包括水；醚類，諸如二烷(dioxane)、四氫呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲醚、及乙二醇二甲醚；芳香族烴類，諸如苯、甲苯及二甲苯；鹵化烴類，諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、及四氯甲烷；低碳(C1-6 )醇類，諸如甲醇、乙醇及異丙醇；酮類，諸如丙酮及甲基乙基酮；極性溶劑，諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、六甲基磷酸三醯胺、及乙腈；以及其等之混合物。
許多不同的已知鹼性化合物可被用作為鹼性化合物。此等鹼性化合物之實例包括無機鹼，例如鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、及碳酸氫鉀；鹼金屬，諸如鈉及鉀；醯胺化鈉；氫化鈉；及氫化鉀；以及有機鹼類，例如鹼金屬醇酸鹽類，諸如甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、及乙氧化鉀；三乙基胺；三丙基胺；吡啶；喹啉；1,5-二吖雙環(diazabicyclo)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；及1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。此等鹼性化合物可單獨使用或兩種或多種組合使用。
催化劑之實例包括鈀化合物，諸如醋酸鈀、雙(三丁錫)/雙(二亞苄丙酮)鈀、碘化銅/2,2'-二吡啶基、雙(二亞苄丙酮)鈀、碘化銅/雙(三苯基膦)二氯化鈀、參(二亞苄丙酮)二鈀、R-參(二亞苄丙酮)-二鈀、S-參(二亞苄丙酮)二鈀、醋酸鈀(II)、[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵(ferrocene)]二氯鈀(II)、及四倍(三苯基膦)鈀。
添加劑(配位子等)可與催化劑一起被使用。添加劑之實例包括諸如R-2,2'-雙二苯基膦基)-1,1'-二萘基(R-BINAP)、S-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-二萘基(S-BINAP)、RAC-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-二萘基(RAC-BINAP)、及2,2-雙(二苯基咪唑啶基(imidazolidinyliden)之化合物、呫噸(xanthene)化合物，諸如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸、及硼酸酯，諸如三-三級丁基膦四氟硼酸酯、以及其等之混合物。
上述反應如所需者，可藉由對反應系統添加一諸如碘化鉀或碘化鈉之鹼金屬碘化物作為一反應加速劑而進行。
每莫耳之式(2)之化合物，通常係使用一至少0.5莫耳之量的式(3)之化合物，且較佳為約0.5至約10莫耳。
每莫耳之式(2)之化合物，鹼性化合物之量通常為0.5至10莫耳，且較佳為約0.5至6莫耳。
每莫耳之化合物(2)，催化劑適合以一通常催化量使用，較佳為0.0001至1莫耳，且更佳為0.001至0.5莫耳。
反應通常在一0至250℃的溫度下進行，且較佳為0至200℃，且通常係在約1至約80小時內完成。
其中R1 、R2 、R3 、R4 、Y1 及Y2 與上述相同。
將式(4)之化合物轉化為式(1a)之化合物的反應可在一催化性氫化反應還原劑之存在下、於一適當的溶劑中、藉由式(4)之化合物之催化性反應來進行。
溶劑不限，只要不會不利地影響還原反應。此等溶劑之實例包括羧酸，諸如甲酸及乙酸；醚類，諸如二烷、四氫呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲醚、及乙二醇二甲醚；以及低碳(C1-6 )醇類，諸如甲醇、乙醇及異丙醇。
催化性氫化反應還原劑之實例包括鈀黑、鈀碳、氧化鈀、鉑黑、及雷氏鎳。
催化性氫化反應還原劑之量，基於式(4)之化合物，通常為0.1至40 wt%，且較佳為1至20 wt%。
該反應通常可於一氫環圍中、在至約20 atm之大氣壓下進行，較佳至10 atm之大氣壓；或在一氫供體的存在下，諸如甲酸、甲酸銨、環己烯、或水合肼。反應溫度通常可為約-30至約100℃，且較佳約0至約60℃。
反應式3
其中R1 、R2 、R3 、R4 、Y1 及Y2 與上述相同，且R8 為低碳烷基。
將式(5)之化合物轉化為式(6)之化合物的反應可於一通常惰性的溶劑中或不使用溶劑下、在一疊氮化合物、一鹼性化合物、及一低碳(C1-6 )醇(R8 OH)之存在下進行。
由R8 所表示之「低碳烷基」的實例包括具有1-6個碳原子的線性或分支烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及三級丁基，以三級丁基為較佳。
惰性溶劑之實例包括醚類，諸如二烷、四氫呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲醚、及乙二醇二甲醚；芳香族烴類，諸如苯、甲苯及二甲苯；鹵化烴類，諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、及四氯甲烷；以及此等溶劑之混合物。
疊氮化合物之實例包括疊氮化鈉、疊氮化鋰、及二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)。
可用的鹼性化合物的實例包括有機鹼，諸如三乙基胺；三丙基胺；二異丙基乙胺；吡啶；喹啉；1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；及1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。
反應溫度不限，且該反應通常係於慣常條件下進行。
於該反應中，一羧酸疊氮化物(carboxylic azide)係由式(5)之羧酸化合物及一疊氮化合物產生，且該羧酸疊氮化物進行接續的柯提斯重排(Curtius rearrangement)以產生異氰酸酯。該異氰酸酯與一低碳(C1-6 )醇(R8 OH)反應以產生一式(6)之胺甲酸酯(urethane)化合物。
其次，將式(6)之化合物轉換為式(1b)之化合物的反應可藉由在一酸或鹼性化合物之存在下、於適當溶劑中之溶離反應而進行。
可使用之溶劑的實例包括水；低碳(C1-6 )醇類，諸如甲醇、乙醇、異丙醇及三級丁醇；酮類，諸如丙酮及甲基乙基酮；醚類，諸如二乙醚、二烷、四氫呋喃、單甘二甲醚(monoglyme)及二甘二甲醚(diglyme)；脂族酸，諸如乙酸及甲酸；酯類，諸如醋酸甲酯及醋酸乙酯；鹵化烴類，諸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、及四氯甲烷；二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、六甲基磷酸三醯胺；以及其等之混合物。
酸之實例包括無機酸(mineral acids)，諸如氫氯酸、硫酸及氫溴酸；以及有機酸，諸如甲酸、乙酸、硫代乙醇酸、三氟乙酸及諸如p-甲苯磺酸之磺酸。這些酸可被單獨或者二或多者組合使用。
鹼性化合物之實例包括碳酸化合物，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、及碳酸氫鉀；以及金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、及氫氧化鋰。這些鹼性化合物可被單獨或者二或多者組合使用。
每莫耳的式(6)化合物，酸或鹼性合物物之用量通常為至少1莫耳，且較佳約1至約10莫耳。
溶離反應(特別是水解反應)通常有利地在約0至約200℃進行，且較佳約0至約150℃，且通常係在約10分鐘至約80小時內完成。
特別是常R8 為三級丁基時，該溶離反應可使用上述酸類(特別是氫氯酸及類似者)而輕易地完成以產生式(1b)之化合物。
或者，式(5)之化合物可被直接地轉化為式(1b)之化合物。此一反應的進行可藉由於一通常惰性之溶劑中或不使用任何溶劑、在一鹼性化合物之存在下，使化合物(5)與一疊氮化合物反應，接著以水處理產物。此一反應中，一異氰酸酯由上述式(5)之羧酸化合物及疊氮化合物產生，並且該異氰酸酯被水解以產生式(1b)之胺化合物。
反應式4
其中R1 、R2 、R3 、R4 、Y1 及Y2 與上述相同，且A1a 為具3或更多碳原子的低碳伸烷基。
由A1a 所表示之「具3或更多碳原子的低碳伸烷基」的實例包括具3至6個碳原子的伸烷基，諸如三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、及六亞甲基。
將式(7)之化合物轉化為式(1c)之化合物的反應可藉由化合物(7)與肼於一適當溶劑中反應、或藉由水解反應而進行。此處，水合肼可被用作為肼。
用於肼之反應之溶劑包括水；諸如氯仿、二氯甲烷及二氯乙烷之鹵化烴；諸如苯、甲苯及二甲苯之芳香烴；諸如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃及二甲氧乙烷之醚類；諸如醋酸甲酯及醋酸乙酯之酯類；諸如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸及六甲基磷酸三醯胺之非質子性極性溶劑；諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧-1-丁醇、乙賽路蘇(ethyl cellosolve)及甲賽路蘇之醇類；乙腈；吡啶；及其等之混合物。
每莫耳的式(7)化合物，肼之用量通常為至少約1莫耳，且較佳為約1至約5莫耳。
反應通常係在約0至約120℃下進行，且較佳約0至約100℃，且通常係在約0.5至約5小時內完成。
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、XA 、A1 、Y1 及Y2 與上述相同，且A7a 為氫或低碳烷基。
由R7a 所表示之「低碳烷基」的實例包括具有1至6個碳原子的線性或分支烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、第二丁基、正戊基、新戊基、正己基、異己基及3-甲基戊基。
式(1d)之化合物及式(8)之化合物間的反應，例如於一合適的溶劑中或不使用溶劑下、在一還原劑之存在下進行的。
合適的溶劑之實例包括水；諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、三級丁醇及乙二醇之低碳(C1-6 )醇類；諸如甲酸及乙酸之脂族酸；諸如二乙基醚、四氫呋喃、二烷、單甘二甲醚及二甘二甲醚之醚類；諸如苯、甲苯及二甲苯之芳香烴；諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及四氯甲烷之鹵化烴；乙腈；及其等之混合物。
還原劑之實例包括諸如甲酸之脂族酸；諸如甲酸鈉之脂族酸鹼金屬鹽；氫化物還原劑，諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧硼氫化鈉、三甲氧硼氫化鈉、鋁氫化鋰、及其等之混合物，或者脂族酸或脂族酸鹼金屬鹽與氫化物還原劑之混合物；以及催化性氫化反應還原劑，諸如鈀黑、鈀碳、鉑氧化物、鉑黑及雷氏鎳。
當一諸如甲酸之脂族酸或一諸如甲酸鈉之脂族酸鹼金屬鹽被用作為一還原劑時，一合適的反應溫度通常為約室溫至約200℃，且較佳約50至約150℃。該反應通常係在約10分鐘至約10小時內完成。較佳者，脂族酸或脂族酸鹼金屬鹽係相對於式(1d)之化合物大量過量使用。
當使用一氫化物還原劑時，一合適的反應溫度通常為約-80至約100℃，且較佳約-80至約70℃。該反應通常係在約30分鐘至約60小時內完成。每莫耳的式(1d)之化合物，氫化物還原劑通常係使用約1至約20莫耳之量，且較佳約1至約10莫耳。特別是當鋁氫化鋰被用作為氫化物還原劑時，較佳用作為溶劑者係諸如二乙醚、四氫呋喃、二烷、單甘二甲醚或二甘二甲醚之醚類；或者諸如苯、甲苯或二甲苯之芳香烴。對該反應系統可加入一諸如三甲基胺、三乙基胺或N-乙基二異丙基胺之胺類；或者一諸如分子篩3A(MS-3A)或分子篩4A(MS-4A)之分子篩。
當使用一催化性氫化反應還原劑時，該反應的進行通常係在約-30至約100℃下、且較佳在約0至約60℃，在通常約大氣壓至約20 atm之一氫氣壓下、且較佳在約大氣壓至約10 atm下，或在一諸如甲酸、甲酸銨、環己烯或水合肼之氫供體存在下進行。該反應通常係在約1至約12小時內完成。該催化性氫化反應還原劑，以式(1d)之化合物為基礎，係通常使用約0.1至約40 wt%之量，且較佳係約1至約20 wt%。
於式(1d)之化合物及式(8)之化合物的反應中，每莫耳的式(1d)之化合物，通常式(8)之化合物係以至少1莫耳之量使用，且較佳係1至5莫耳。
式(8)之化合物亦可為一水合化合物，其中一水分子係附接至羰基基團。
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、R7 、XA 、XB 、A1 、X1 、Y1 及Y2 與上述相同。
式(1d)化合物與式(9)化合物的反應可於和上述反應式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應之相同反應條件下進行。
或者，式(1d)化合物與式(9)化合物的反應可藉由已知的「烏耳曼縮合反應(Ullmann condensation)」等予以進行。該反應可被較佳採用，特別當XB 為一鍵結且R7 為芳基或任擇取代之雜環(特別是不飽和雜環)基時。例如，該反應的進行可於一溶劑(例如甲苯、四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯酮(NMP)及二甲亞碸(DMSO))中、於下列化合物之存在下進行：銅化合物(例如氧化銅、諸如碘化銅之鹵化銅)、一鹼性化合物(例如三級丁氧化鈉、K3 PO4 及Cs2 CO3 )，以及若有需要，一膦(例如三苯基膦、呫吨(xantphos)、三三級丁基膦、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-二萘基(BINAP)、四氟硼酸、N,N'-二甲基乙二胺及L-脯胺酸)。
反應溫度不受限制，且該反應通常在環境溫度、加溫或加熱下進行。
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Y1 及Y2 與上述相同。
式(10)化合物與式(3)化合物的反應可於和上述反應式5中所示式(1d)化合物與式(8)化合物的反應相同之反應條件下進行。
其中R2 、R3 、R4 、R5 、A1 、X1 、Y1 及Y2 與上述相同；且R1a 係低碳烷基。
由R1a 所表示之「低碳烷基」的實例包括具有1至6個碳原子的線性或分支烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、及第二丁基。
式(1g)化合物與式(11)化合物的反應可於和上述反應式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應相同之反應條件下進行。
於此一反應中，當(1g)化合物中之R4 為氫時，可獲得一其中苯並二氮呯架構之1-及5-位置係同時被基團R1a 所取代的化合物。
其中R1a 、R4 、R5 、A1 、X1 、Y1 及Y2 與上述相同。
式(1i)化合物與式(11)化合物的反應可於和上述反應式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應相同之反應條件下進行。
於此一反應中，當(1i)化合物中之R4 為氫時，可獲得一化合物，其中苯並二氮呯架構之1-、3-及5-位置係同時被基團R1a 所取代。
其中R1 、R4 、R5 、A1 、X1 、Y1 及Y2 與上述相同；且R2a 係低碳烷基。
由R2a 所表示之「低碳烷基」的實例包括具有1至6個碳原子的線性或分支烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、及第二丁基。
式(1k)化合物與式(11)化合物的反應可於和上述反應式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應相同之反應條件下進行。
於此一反應中，當式(1k)化合物中之R1 及/或R4 為氫時，可獲得一其中苯並二氮呯架構之1-、3-及5-位置係同時被基團R2a 所取代的化合物。
其中R2 、R3 、R4 、R1a 、X1 、Y1 及Y2 與上述相同；且R9 係低碳烷氧基；且R10 係低碳烷氧基羰基。
由R9 所表示之「低碳烷氧基」的實例包括具有1至6個碳原子的線性或分支烷氧基，諸如甲氧基及乙氧基。由R10 所表示之「低碳烷氧基羰基」的實例包括(C1-6 烷氧基)羰基基團，諸如甲氧羰基及乙氧羰基。
於式(13)化合物與式(14)化合物之反應中，式(13)化合物透過一通常的醯胺鍵形成反應與式(14)之羧酸化合物反應。已知的醯胺鍵形成反應之條件可被輕易地用於此一醯胺鍵形成反應中。例如，可使用下列的反應方法：(i)一種混合酸酐法，其中羧酸(14)係與一鹵化羧酸烷酯反應以形成一混合酸酐，然後其與胺(13)反應；(ii)一種活性酯法，其中羧酸(14)被轉化為一活化酯，諸如苯基酯、p-硝基苯基酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯或1-羥基苯並三唑酯，或轉化為一具苯並唑啉-2-硫酮之活化醯胺，且該活化酯或醯胺與胺(13)反應；(iii)一種碳二醯亞胺法，其中在一活性劑之存在下羧酸(14)予以進行一與胺(13)之縮合反應，活性劑諸如二環己基碳二醯亞胺、1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC)或羰基二咪唑；及(iv)其它方法，例如一種其中使用一諸如醋酸酐之脫水劑將羧酸(14)轉化為一羧酸酐，並且該羧酸酐與胺(13)反應之方法、一種其中具低碳(C1-6 )醇之羧酸(14)的一酯在一高壓及一高溫下與胺(13)反應、以及一種其中一羧酸(14)之酸鹵化物，即一羧酸鹵化物，與胺(13)反應。
一般而言，混合酸酐法(i)係於一溶劑中、在有或無一鹼性化合物之存在下進行。任何用於一般混合酸酐法之溶劑均為可用。可用溶劑之特定實例包括諸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷及四氯甲烷之鹵化烴；諸如苯、甲苯及二甲苯之芳香烴；諸如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃及二甲氧乙烷之醚類；諸如醋酸甲酯、醋酸乙酯及醋酸異丙酯之酯類；諸如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸及六甲基磷酸三醯胺之非質子性極性溶劑；及其等之混合物。
可用之鹼性化合物之實例包括有機鹼，諸如三乙基胺、三甲基胺、吡啶、二甲基苯胺、N-乙基二異丙基胺、二甲胺基吡啶、N-甲基嗎啉、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)；無機鹼，例如諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀之碳酸鹽；諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鈣之金屬氫氧化物；氫化鉀；氫化鈉；鉀；鈉；醯胺化鈉；以及諸如甲醇鈉及乙醇鈉之金屬醇化物。
可用於混合酸酐法中的鹵化羧酸烷酯的實例包括氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯及氯甲酸異丁酯。此一方法中，羧酸(14)、鹵化羧酸烷酯及胺(13)係較佳地使用相等莫耳量，但對於每莫耳的胺(13)，鹵化羧酸烷酯及羧酸(14)亦可各以大約1至約1.5莫耳的量使用。
反應通常在約-20至約150℃下，且較佳在約10至約50℃，通常進行約5分鐘至約30小時，且較佳約5分鐘至約25小時。
方法(iii)，其中一縮合反應係在一活化劑之存在下進行的，可於一合適溶劑中在有或無一鹼性化合物之存在下進行。可用於此一方法中之溶劑及鹼性化合物包括那些後文提到的作為可用於如上述其它方法(iv)之一者，即其中一羧酸鹵化物與胺(13)反應之方法，其中的溶劑及鹼性化合物。一適當量之活化劑就每莫耳化合物(13)而言，通常為至少1莫耳、且較佳1至5莫耳。當WSC用作為活化劑時，將1-羥基苯並三唑添加至反應系統可容許反應有利地進行。反應通常在約-20至約180℃下，且較佳在約0至約150℃下進行，且通常於約5分鐘至約90小時內完成。
當使用其中一羧酸鹵化物與胺(13)反應之方法時，如上述其它方法(iv)之一所述者，該反應係在一鹼性化合物之存在下於一合適溶劑中進行。可用鹼性化合物之實例包括一廣泛的已知鹼性化合物，諸如那些供用於上述蕭藤-包曼反應(Schotten-Baumann reaction)中者。除了那些可用於混合酸酐法中者之外，可用的溶劑包括諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧-1-丁醇、乙賽路蘇及甲賽路蘇之醇類；乙腈；吡啶；丙酮；及水。羧酸鹵化物對胺(13)之比例不受限制，且可合適地選自於一廣泛範圍。每莫耳的胺(13)，通常適合選用，例如，至少約1莫耳、且較佳約1至約5莫耳的羧酸鹵化物。該反應通常在約-20至約180℃下，且較佳在約0至約150℃下進行，且通常於約5分鐘至約30小時內完成。
反應式11中所示之醯胺鍵形成反應亦可藉由在一作為縮合劑之磷化合物存在下的羧酸(14)與胺(13)之反應來進行，磷化合物諸如三苯基膦、二苯基亞膦醯氯(diphenylphosphinyl chloride)、苯基-N-苯基膦醯胺氯化物(phenyl-N-phenylphosphoramide chloridate)、氯磷酸二乙酯、氰磷酸二乙酯、二苯基磷酸疊氮化物(diphenylphosphoric疊氮化物)、雙(2-側氧基-3-唑啶基)次磷醯氯(phosphinic chloride)，或其類似物。
該反應係在一溶劑及一可用於一羧酸鹵化物與胺(13)反應方法中之鹼性化合物的存在下進行的，通常在約-20至約150℃，且較佳在約0至約100℃，且通常於約5分鐘至約30小時內完成。每莫耳的胺(13)，可適合使用縮合劑及羧酸(14)各至少約1莫耳、且較佳約1至約2莫耳的量。
將式(15)化合物轉化至式(16)化合物之反應可藉由下列進行，例如，[1]於一合適溶劑中使用一催化性氫化反應還原劑還原式(15)化合物，或[2]於一合適惰性溶劑中使用一還原劑還原式(15)化合物，該還原劑諸如一酸與一金屬或金屬鹽之混合物、一金屬或金屬鹽與一鹼金屬氫氧化物、硫化物或銨鹽之混合物。
當方法[1]其中使用一催化性氫化反應還原劑時，可用溶劑之實例為水；乙酸；諸如甲醇、乙醇及異丙醇之醇類；諸如正己烷及環己烷之烴類；諸如二烷、四氫呋喃、二乙基醚及二甘醇二甲醚之醚類；諸如醋酸乙酯及醋酸甲酯之酯類；諸如N,N-二甲基甲醯胺之非質子性極性溶劑；及其等之混合物。可用催化性氫化反應還原劑之實例包括鈀、鈀黑、鈀碳、鉑碳、鉑、鉑黑、鉑氧化物、亞鉻酸銅及雷氏鎳。還原劑通常係以一約0.02倍至約等量於式(15)化合物之重量的量使用。反應溫度通常係約-20至約150℃，且較佳係約0至約100℃。氫壓通常為約1至10 atm。該反應通常於約0.5至約100小時內完成。諸如氫氯酸之酸可被加至該反應。
當使用上述方法[2]，一鐵、鋅、錫或氯化錫(II)與一諸如氫氯酸或硫酸之無機酸的混合物；或者一鐵、硫酸鐵(II)、鋅或錫與一諸如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物、一諸如硫化鋁之硫化物、水性氨溶液或一諸如氯化銨之銨鹽的混合物，可被用作為一還原劑。惰性溶劑之實例為水；乙酸；諸如甲醇及乙醇之醇類；諸如二烷之醚類；及其等之混合物。該還原反應之條件可依據要被使用之還原劑而合適地選擇。例如，當氯化錫(II)與氫氯酸之混合物被用作為還原劑時，該反應有利地在約0至約150℃進行約0.5至約10小時。每莫耳之式(15)化合物，還原劑係使用至少1莫耳之量，且較佳約1至5莫耳。
將式(16)化合物轉化至式(17)化合物之反應的進行，其反應條件係和那些用於式(13)化合物與式(14)化合物之反應相同。
式(17)化合物與式(11)化合物之反應的進行，其反應條件係和那些用於反應式8中式(1g)化合物與式(11)化合物之反應相同。
其中R1 、R2a 、R4 、R9 、X1 、Y1 及Y2 與上述相同。
式(19)化合物與式(12)化合物的反應可於和上述反應式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應相同反應條件下進行。
當式(19)化合物與式(12)化合物反應中R1 及/或R4 為氫時，該氫原子可被R2a 所取代。
式(18)化合物亦可依據下列反應式13所示之方法製造。
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R9 、Y1 及Y2 與上述相同。
式(20)化合物與式(21)化合物的反應可於和上述反應式11中所示式(13)化合物與式(14)化合物的反應相同反應條件下進行。
反應式14
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R9 、Y1 及Y2 與上述相同；且Tf為三氟甲烷磺醯基(CF3 SO2 -)。
將式(18)化合物轉化為式(22)化合物之反應可於一合適溶劑中在一酸之存在下進行。
溶劑之實例包括水；諸如甲醇、乙醇及異丙醇之低碳(C1-6 )醇類；諸如二烷、四氫呋喃及二乙基醚之醚類；諸如二氯甲烷、氯仿及四氯甲烷之鹵化烴；諸如乙腈之極性溶劑；及其等之混合物。酸之實例包括諸如氫氯酸、硫酸及氫溴酸之無機酸；諸如甲酸及乙酸之脂族酸；諸如p-甲苯磺酸之磺酸；諸如氟化硼、氯化鋁及三溴化硼之路易士酸；諸如碘化鈉及碘化鉀之碘化物；及這些碘化物及路易士酸之混合物。
反應通常在約0至約200℃，且較佳在約0至約150℃進行，且通常於約0.5至約25小時內完成。酸的用量通常係每莫耳式(18)化合物約1至約10莫耳，且較佳約1至約2莫耳。
將式(22)化合物轉化為式(23)化合物之反應係藉由將式(22)化合物與三氟甲烷磺酸酐於一合適溶劑中在有或無一鹼性化合物之存在下進行。
溶劑之實例包括諸如二烷、四氫呋喃及二乙基醚之醚類；諸如二氯甲烷、氯仿及四氯甲烷之鹵化烴；諸如乙腈之極性溶劑；及其等之混合物。鹼性化合物之實例包括有機鹼，諸如三乙基胺、三甲基胺、吡啶、二甲基苯胺、N-乙基二異丙基胺、二甲胺基吡啶、N-甲基嗎啉、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、及1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。反應溫度不受限制，且該反應通常係在一般條件下進行。
其中R1 、R2 、R3 、R4 、Tf、Y1 及Y2 與上述相同；M為一金屬，例如Na、K、Ag、Zu、Cu及類似者；且X為一正數。
將式(23)化合物轉化為式(4)化合物之反應可藉由將式(23)化合物與一氰化金屬於一合適溶劑中、在一催化劑之存在下進行。
金屬氰化物(M(CN)x )之實例包括氰化鈉、氰化鉀、氰化銀、氰化鋅及氰化亞銅。
可用於此一反應中之溶劑的實例包括水；諸如苯、甲苯及二甲苯之芳香烴；諸如二乙醚、四氫呋喃、二烷、2-甲氧乙醇、單甘二甲醚及二甘二甲醚之醚類；諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及四氯甲烷之鹵化烴；諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、三級丁醇及乙二醇之低碳(C1-6 )醇；諸如乙酸之脂族酸；諸如醋酸乙酯及醋酸甲酯之酯類；諸如丙酮及甲基乙基酮之酮類；乙腈；吡啶；二甲亞碸；N,N-二甲基甲醯胺；六甲基磷酸三醯胺；及其等之混合物。
催化劑之實例包括鈀化合物，諸如四倍(三苯基膦)鈀(0)；二氯雙(三苯基膦)鈀(II)；及三倍(二亞苄丙酮)二鈀(0)。
若有所需，可加入一諸如1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵或鋅塵之配位子，以便於促進反應。
催化劑之通常使用量為每莫耳式(23)化合物0.01至1莫耳，且較佳係0.01至0.5莫耳。
金屬氰化物之通常使用量為每莫耳式(23)化合物至少1莫耳，且較佳係1至3莫耳。
反應通常在室溫至200℃，且較佳在約室溫至約150℃進行。該反應通常於約1小時至約1週內完成。
將式(4)化合物轉化為式(10)化合物之反應係於一合適的溶劑中、在一還原劑之存在下進行的。
合適的溶劑之實例包括諸如甲酸之脂族酸；諸如二烷、四氫呋喃、二乙基醚，及二甘二甲醚之醚類；諸如苯、甲苯及二甲苯之芳香烴；諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及四氯甲烷之鹵化烴；及其等之混合物。
還原劑之實例包括諸如二異丁基鋁氫化物之烷基鋁氫化物；及雷氏鎳。該還原劑之通常使用量係至少等於、且較佳自一等重至5倍於該式(4)化合物之重量。
反應通常在室溫至200℃、且較佳在約室溫至約150℃進行。該反應通常於約0.5至20小時內完成。
其中R1 、R2 、R3 、R4 、Tf、Y1 及Y2 與上述相同，且R11 為低碳烷基。
由R11 所表示之「低碳烷基」的實例包括具有1-6個碳原子的線性或分支烷基，諸如甲基及乙基。
將式(23)化合物及式(24)化合物轉化為式(25)化合物之反應可於一合適溶劑中、在一催化劑之存在下進行。
可用溶劑的實例包括水；諸如苯、甲苯及二甲苯之芳香烴；諸如二乙醚、四氫呋喃、二烷、2-甲氧乙醇、單甘二甲醚及二甘二甲醚之醚類；諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及四氯甲烷之鹵化烴；諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、三級丁醇及乙二醇之低碳(C1-6 )醇；諸如乙酸之脂族酸；諸如醋酸乙酯及醋酸甲酯之酯類；諸如丙酮及甲基乙基酮之酮類；乙腈；吡啶；二甲亞碸；N,N-二甲基甲醯胺；六甲基磷酸三醯胺；及其等之混合物。
較佳的催化劑為鈀化合物，例如，四倍(三苯基膦)鈀(0)；二氯雙(三苯基膦)鈀(II)；及類似物。催化劑之通常使用量為每莫耳式(23)化合物0.01至1莫耳，且較佳係0.01至0.5莫耳。
再者，若有所需，可加入一諸如三乙基胺、吡啶之鹼性化合物。
反應溫度不受限制，且該反應通常係於一般條件下進行。
將式(25)化合物轉化為式(26)化合物之反應可藉由式(25)化合物於一合適溶劑中、在一氫環圍下的催化性還原反應進行。
已知的氫解反應法可廣泛地利用於氫解反應中。此等氫解反應法之實例包括化學性還原反應及催化性還原反應。
適合用於催化性還原反應中之催化劑包括鉑催化劑，諸如鉑板、鉑絨(spongy platinum)、鉑黑、鉑膠(colloidplatinum)、鉑氧化物、及鉑線；鈀催化劑，諸如鈀絨、鈀黑、鈀氧化物、鈀碳、鈀/鋇硫酸鹽及鈀/鋇碳酸鹽；鎳催化劑，諸如還原鎳、鎳氧化物及雷氏鎳；鈷催化劑，諸如還原鈷及雷尼鈷(Raney cobalt)；及鐵催化劑，諸如還原鐵。
用於催化性還原反應中之催化劑的量係不受限制，且可為一通常使用之量。
反應溫度通常係0至120℃，較佳係室溫至約100℃，且更佳為室溫至約80℃。反應時間通常係30分鐘至24小時，較佳為30分鐘至10小時，更佳為30分鐘至4小時。
將式(26)化合物轉化為式(5)化合物之反應可藉由式(26)化合物之水解反應進行。
此一水解反應係於一合適的溶劑中或無任何溶劑下、在一酸或鹼性化合物之存在下進行。
溶劑的實例包括水；諸如甲醇、乙醇、異丙醇及三級丁醇之低碳(C1-6 )醇；諸如丙酮及甲基乙基酮之酮類；諸如二乙醚、二烷、四氫呋喃、單甘二甲醚及二甘二甲醚之醚類；諸如乙酸及甲酸之脂族酸；諸如醋酸甲酯及醋酸乙酯之酯類；諸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷及四氯甲烷之鹵化烴；二甲亞碸；N,N-二甲基甲醯胺；六甲基磷酸三醯胺；及其等之混合物。
酸之實例包括諸如氫氯酸、硫酸及氫溴酸之無機酸；諸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、p-甲苯磺酸及類似磺酸之有機酸。這些酸可單獨或者二或多者組合使用。
鹼性化合物之實例包括諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀之碳酸鹽；以及諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鋰之金屬氫氧化物。這些鹼性化合物可單獨或者二或多者組合使用。
水解反應通常有利地在約0至約200℃，且較佳在約0至約150℃進行。該反應通常於約10分鐘至約30小時內完成。
其中R1 、R2 、R3 、R4 、Tf、Y1 及Y2 與上述相同，且A1b 為低碳伸烷基。
由A1b 所表示之「低碳伸烷基」的實例包括具有1-4個碳原子的伸烷基，諸如亞甲基、伸乙基、三亞甲基及四亞甲基。
將式(23)化合物及式(27)化合物轉化為式(28)化合物之反應可於一合適溶劑中、在一鹵化銅及一鈀催化劑之存在下進行。
溶劑的實例包括諸如丙酮及甲基乙基酮之酮類；諸如二乙醚、二烷、四氫呋喃、單甘二甲醚及二甘二甲醚之醚類；諸如乙酸及甲酸之脂族酸；諸如醋酸甲酯及醋酸乙酯之酯類；諸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷及四氯甲烷之鹵化烴；二甲亞碸；N,N-二甲基甲醯胺；六甲基磷酸三醯胺；及其等之混合物。
鹵化銅之實例包括氯化銅(I)、溴化銅(I)及碘化銅(I)。
鈀催化劑之實例包括鈀化合物，諸如四倍(三苯基膦)鈀(0)；及二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。
若有所需，可添加一鹼性化合物。鹼性化合物之實例包括三乙基胺、二異丙基乙胺、吡啶及二乙胺。每莫耳式(23)化合物，該鹼性化合物通常可使用0.01至10莫耳，且較佳係0.01至1莫耳的量。
反應有利地在通常約0至約200℃，且較佳在約0至約180℃進行。該反應通常於約10分鐘至約30小時內完成。
將式(28)化合物轉化為式(7)化合物的反應可於和上述反應式16中所示式(25)化合物轉化為式(26)化合物的反應相同反應條件下進行。
其中R6 、R7 、R8 、XA 、XB 及X1 與上述相同。
式(3a)化合物與式(8)化合物的反應可於和上述反應式5中所示式(1d)化合物與式(8)化合物的反應相同反應條件下進行。
式(3a)化合物與式(9)化合物的反應可於和上述反應式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應相同反應條件下進行。
式(3)化合物，其被用作為一起始物質，可容易地藉由下列反應式中所示的方法製備。
反應式19
其中R7b 為一含氮雜環基，任擇地具有一或多個取代基；且XB1 為低碳伸烷基。
R7b 之實例包括，上述由R7 基所表示之基團之中，藉由從飽和或不飽和、單環或多環、具一N-H鍵之雜環化合物及任擇具有一或多個取代基之基團移除氫所獲得之基團。
由XB1 所表示之「低碳伸烷基」之實例包括具有2至4個碳原子之伸烷基，諸如伸乙基及三亞甲基。
式(29)化合物與式(30)化合物的反應可於和上述反應式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應相同反應條件下進行。
將式(31)化合物轉化為式(3d)化合物的反應可於和上述反應式4中所示將式(7)化合物轉化為式(1c)化合物的反應相同反應條件下進行。
反應式20
其中R7b 係如上述；XB2 為低碳伸烷基；且R12 及R13 係各自獨立地為低碳烷基，或者R12 及R13 連結以形成低碳伸烷基。
由R12 及R13 所表示之「低碳烷基」之實例包括具有1至6個碳原子之線性或分支烷基，諸如甲基、乙基及正丙基。R12 及R13 連結時所形成之「低碳伸烷基」之實例包括具有1至4個碳原子之伸烷基，諸如伸甲基、伸乙基、三亞甲基及四亞甲基。
由XB2 所表示之「低碳伸烷基」之實例包括具有1至6個碳原子之伸烷基，諸如伸甲基、伸乙基、三亞甲基及四亞甲基。
式(29)化合物與式(32)化合物的反應可於和上述反應式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應相同反應條件下進行。
將式(33)化合物轉化為式(8a)化合物的反應可藉由式(33)化合物之水解反應進行。
此一水解反應係於一合適的溶劑中或無任何溶劑下、在一酸性化合物之存在下進行。
溶劑的實例包括水；諸如甲醇、乙醇、異丙醇及三級丁醇之低碳(C1-6 )醇；諸如丙酮及甲基乙基酮之酮類；諸如二乙醚、二烷、四氫呋喃、單甘二甲醚及二甘二甲醚之醚類；諸如乙酸及甲酸之脂族酸；諸如醋酸甲酯及醋酸乙酯之酯類；諸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷及四氯甲烷之鹵化烴；二甲亞碸；N,N-二甲基甲醯胺；六甲基磷酸三醯胺；及其等之混合物。
酸之實例包括諸如氫氯酸、硫酸及氫溴酸之無機酸；諸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、p-甲苯磺酸、吡啶基p-甲苯磺酸(pyridinium p-toluenesulfonic acid；PPTS)及類似磺酸之有機酸。這些酸可單獨或者二或多者組合使用。
水解反應通常有利地在約0至約100℃，且較佳在約0至約80℃進行。該反應通常於約10分鐘至約30小時內完成。
其中A1b 係如上述；且Ms係甲烷磺醯基(CH3 SO2 -)。
將式(34)化合物轉化為式(35)化合物的反應係藉由使用一一般方法之式(34)化合物的甲烷磺醯化反應(甲磺醯化)進行。通常地，式(35)化合物可藉由將式(34)化合物與三氟甲烷磺酸酐於一合適溶劑(例如二氯甲烷)中、在一鹼性化合物(例如三乙基胺)之存在下反應而被製備。
將式(35)化合物轉化為式(36)化合物的反應係藉由式(35)化合物與一諸如碘化鈉之碘化劑於一合適溶劑(例如丙酮)中的碘化反應進行。
將式(36)化合物轉化為式(27)化合物的反應可藉由將式(36)化合物與一酞醯亞胺鉀(potassium phthalimide)於一合適溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中反應進行。
或者，式(27)化合物可藉由將式(34)化合物與酞醯亞胺在光延反應(Mitsunobu reaction)條件下(例如使用二乙基偶氮二羧酸(diethyl azodicarboxylate；DEAD)及三苯基膦)反應而直接製得。
本發明式(1)之化合物及其起始物質可使用一上述製造方法以外的已知或慣用合成方法製造。
此外，呈溶劑合物(例如水合物、乙醇合物等)添加至各反應式所示起始物料化合物及目標化合物之形式之化合物係含括於各化學式中。
本發明式(1)之化合物包括立體異構物及光學異構物。
由每一反應式所表示之起始物質化合物及目標化合物可以一合適的鹽形式使用。
依據上述反應式所獲得之每一目標化合物可自反應混合物被分離及純化，例如，藉由在反應混合物冷卻之後，進行一諸如過濾、濃縮、萃取等之分離程序，以分開一粗製反應產物，然後令該粗製反應產物接受一通常的純化程序，諸如管柱層析法、再結晶法等。
本發明化合物之中，具有鹼性基團者可容易地與一般的藥學上可接受酸形成鹽。此等酸之實例包括氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸及其它無機酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、延胡索酸、蘋果酸、乳酸及其它有機酸。
本發明化合物之中，具有酸性基團者可容易地藉由與藥學上可接受的鹼性化合物反應而形成鹽。此等鹼性化合物之實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。
本發明化合物中，一或多個原子可被一或多個同位素原子所取代。該等同位素原子之實例包括氘(2 H)、氚(3 H)、13 C、14 N、18 O等。
以下為包含本發明化合物作為一活性成分之藥學製劑的說明。
此等藥學製劑的獲得，係藉由將本發明化合物調配入一般的藥學製劑中、使用通常利用之稀釋劑或賦形劑，諸如填充劑、增量劑、結合劑、潤濕劑、崩散劑、界面活性劑、潤滑劑等。
此等藥學製劑的形式可依據治療的目的而選自於各種形式。通常的實例包括錠劑、丸劑、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒、膠囊、栓劑、注射劑(溶液、懸浮液等)及類似物。
為形成錠劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶織維素及其它賦形劑；水、乙醇、丙醇、單純糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯酮及其它結合劑；乾澱粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉、昆布多醣粉(laminaran powder)、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧伸乙基山梨多醣之脂族酸酯、十二烷基硫酸鈉(sodium laurylsulfate)、硬脂酸單酸甘油脂、澱粉、乳糖及其它崩散劑；白糖、硬脂(stearin)、可可脂、氫化油及其它崩解抑制劑；四級銨鹼、十二烷基硫酸鈉及其它吸收促進劑；甘油、澱粉及其它潤濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨土(bentonite)、膠態矽酸及其它吸收劑；純化滑石、硬脂酸酯、硼酸粉、聚乙二醇及其它潤滑劑等。
此等錠劑若有需要可以一般包衣材料包覆來製備，例如糖衣錠、明膠衣錠、腸衣錠、膜衣錠、雙層錠或多層錠等。
為形成丸劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石及其它賦形劑；阿拉伯膠粉末、西黃蓍膠粉末、明膠、乙醇及其它結合劑；昆布多醣、瓊脂及其它崩散劑等。
為形成栓劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如聚乙二醇、可可脂、高碳醇類、高碳醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。
為形成注射劑，一溶液、乳劑或懸浮液經滅菌且較佳使與血液呈等張性。任可各種已知之廣為使用之稀釋劑均可利用來製備該溶液、乳劑或懸浮液。此等稀釋劑之實例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、多氧化異硬脂醇、聚氧伸乙基山梨多醣之脂族酸酯類等。於此例中，藥學製劑可含有足夠製備等張溶液之量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，且可含有一般的增溶劑、緩衝劑、麻醉劑等，以及進一步若有所需，可含有著色劑、保存劑、香料、甜味劑等、及/或其它藥物。
本發明化合物於藥學製劑中之比例不受限制且可適當地選自於一寬廣範圍。通常較佳者，該藥學製劑含有1至70 wt%比例之本發明化合物。
本發明藥學製劑之投予途徑不受限制，且該製劑可藉適合該製劑型式、病人的年齡及性別、病情及其它情況之途徑投予。
例如錠劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒及膠囊可經口服投予。注射劑係單獨或與諸如葡萄糖溶液、胺基酸溶液或類似物之一般注射輸液混合而經靜脈投予，或者若有所需，可經肌肉、皮內、皮下或腹內單獨投予。栓劑係經直腸內投予。
藥學製劑之劑量係依據用法、病人年齡及性別、病情嚴重度及其它情況適當選用，通常為約0.001至約100毫克/千克體重/日，且較佳為0.001至50毫克/千克體重/日以單劑或分多劑投予。
由於劑量係隨各種情況而變化，一小於上述範圍之劑量可能足夠，或者可能需要一大於上述範圍之劑量。
當作為藥物投予人體時，本發明化合物可與諸如凝血抑制劑及抗血小板劑(例如殺鼠靈(warfarin)、阿斯匹靈等)之抗血栓劑同時、或其前或後使用。又，本化合物可與諸如抗高血壓藥(ACE抑制劑、貝它阻斷劑、血管緊張素II受體拮抗劑)、心臟衰竭藥(強心劑、利尿劑)、及糖尿病治療劑之用於治療慢性病的藥物同時、或者其前或後使用。
本發明化合物對人Kv1.5及/或GIRK1/4通道具有力阻斷效果，且對HERG通道具有微弱阻斷效果。因此，本發明化合物具有作為心房選擇性K+ 通道阻斷劑之特性。
因此，本發明化合物可用作為藥理活性物質，其較習知抗心律不整劑更安全且對心房不應期之延長提供一更有力效果。本發明化合物較佳用作為諸如心房纖維顫動、心房撲動及心房性心搏過速之心律不整的一治療劑(心律不整之消除及/或心律不整發生之預防)。本發明化合物特別較佳地用作為心房纖維顫動之治療劑(去纖維顫動及維持竇性節律)。本發明化合物亦可用作為諸如心肌梗塞之血栓栓塞的一預防劑以及用作為心臟衰竭之一治療劑。
對於人Kv1.5及人GIRK1/4通道二者具有力阻斷效果之化合物，相較於可抑制該等通道中之一者的化合物，具有更有力之心房不應期延長效果、且為高度安全。並且，此種化合物較抑制該等通道中之一者的化合物對心房纖維顫動具有更有力的治療效果(去纖維顫動及竇性節律的維持)。因此，對人Kv1.5及人GIRK1/4通道二者具有力阻斷效果之化合物作為諸如心房纖維顫動、心房撲動及心房性心搏過速之心律不整的治療劑(終結心律不整及/或心律不整發生之預防)係特別有用。此種化合物作為一心房纖維顫動之治療劑(去纖維顫動及維持竇性節律)係特別有用。
2.　第二發明(胺基化合物)
本案發明人實行大量研究以發展一有力且較其它K+ 通道更具有選擇性地阻斷IKur 電流(Kv1.5通道)及/或IKAch 電流(GIRK1/4通道)之化合物。結果，發明人發現一種由如下通式(1)所表示之新穎胺基化合物可為所期望的化合物。本發明係基於上述發現而完成。
本發明提供胺基化合物，及包含該胺基化合物之藥學組成物，如以下第1至7項所概述者。
第1項.　由通式(1)所代表的胺基化合物：
或其鹽，其中R1 及R2 係各自獨立地為氫或一有機基團；XA 及XB 係各自獨立地為一鍵結、伸烷基、伸烯基、-CO-、-SO2 -、或-CONH-，其中伸烷基及伸烯基鏈各可任擇地包含一或多個選自於由下列所組成之群組中的取代基：-S-、-C(=S)-、-SO2 -、-CO-、-O-、-NH-、-CONH-及-SO2 NH-，且XA 及XB 中鍵結至氮原子(N)之氫原子(H)可任擇地以一擇自於由低碳烷基、苯基低碳烷基及苯基所組成群組中之取代基所取代；A1 為任擇地以一或多個選自於由羥基及側氧基所組成之群組中的取代基所取代之低碳伸烷基；R3 為(i)一雜環基，其經一或多個取代基所任擇地取代，或者(ii)一芳基基團，其經一或多個擇自於由下列所構成之群組中的取代基所取代：側氧基、低碳烷基、羧基、鹵-低碳烷基、低碳烷醯基低碳烷基、苯基低碳烷基、環低碳烷基、低碳烷氧基、鹵低碳烷氧基、苯基低碳烷氧基、苯氧基、氰基、羥基、鹵素、硝基、低碳烷基硫基、低碳烷醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烯基、苯基、三唑基、異唑基、咪唑基、吡咯基、苯並[d]唑基、苯並[d]噻唑基以及由通式(2)所表示之基團：
其中Y為一鍵結、低碳伸烷基或-CO-；R4 及R5 各自獨立地為氫、低碳烷基、環低碳烷基、苯基或低碳烷醯基；或者R4 及R5 可連接而與鄰近的氮形成一環，且該讓可任擇地具有一或多個取代基。
第2項.一種藥學組成物，其包含一如第1項由通式(1)所代表之胺基化合物或其鹽以及一藥學上可接受之載劑。
第3項.　一種用於預防及/或治療心律不整之一如第1項之藥學組成物。
第4項.　一種如第1項由通式(1)所代表之胺基化合物或其鹽，供用於藥學組成物中。
第5項.　如第1項由通式(1)所代表之胺基化合物或其鹽作為一藥學組成物之用途。
第6項.　如第1項由通式(1)所代表之胺基化合物或其鹽用於生產一藥學組成物之用途。
第7項.　一種預防及/或治療心律不整之方法，其包含投與一病人一如第1項由通式(1)所代表之胺基化合物或其鹽。
於本說明書中由R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、A1 、XA 、XB 及Y所代表之基團或取代基係說明如下。
「一或多」之用語較佳可為1至6，更佳為1至3。
「低碳烷基」之實例包括含1至6個碳原子之線性或分支烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、第二丁基、正戊基、新戊基、正己基、異己基、及3-甲基戊基。
「伸烷基」之實例包括含1至12個碳原子之線性或分支伸烷基，諸如下列「低碳伸烷基」、七亞甲基、八亞甲基、十亞甲基及十二亞甲基。
「低碳伸烷基」之實例包括含1至6個碳原子之線性或分支伸烷基，諸如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、1-甲基三亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、二甲基亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、及六亞甲基。
「伸烯基」之實例包括含2至12個碳原子之線性或分支伸烯基，諸如下列「低碳伸烯基」、伸庚烯基、伸辛烯基、伸癸烯基、及伸十二烯基。
「低碳伸烯基」之實例包括含2至6個碳原子之線性或分支伸烯基，諸如伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基及伸己烯基。
「烷叉基」之實例包括具1至6個碳原子之線性或分支烷叉基，諸如甲叉基、乙叉基、丙叉基及丁叉基。
「環低碳烷基」之實例包括含3至8個碳原子之線性或分支環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
「低碳烷氧基」之實例包括含1至8個碳原子、較佳為一至6個碳原子之線性或分支烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基、及3-甲基戊氧基。
「鹵素」之實例包括氟、氯、溴及碘。
「低碳伸烷基二氧基」之實例包括含1至4個碳原子之線性或分支伸烷基，諸如亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、三亞甲基二氧基、及四亞甲基二氧基。
「低碳烷醯基」之實例包括含1至6個碳原子之線性或分支烷醯基，諸如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三級丁基羰基、及己醯基。
「低碳烷氧羰基」之實例包括(含1至6個碳原子之線性或分支烷氧基)羰基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、及三級丁氧羰基。
「芳烷基」之實例包括以一或多個芳基基團取代之低碳烷基，諸如苯甲基及苯乙基。
「有機基團」之實例包括低碳烷基、低碳烷氧基、環低碳烷基、胺基、低碳烷硫基、芳基、及雜環基，其等各可經任擇取代。
「芳基基團」之實例包括單環或多環芳基，諸如苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基及四氫萘基、茚基及二氫茚基。
「雜環基」之實例包括含有至少一個選自於由氧、硫及氮所構成之群組中的雜原子之飽和或不飽和單環或多環雜環基。更佳的雜環基之實例包括下列(a)至(o)：(a)含1至4個氮原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、及其N-氧化物、嘧啶基、吡基、嗒基、三唑基(例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氫三基(例如4,5-二氫-1,2,4-三基、2,5-二氫-1,2,4-三基等)等；(b)　含1至4個氮原子之飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如四氫氮唉基(azetidinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡唑啶基、哌基、1,4-二疊氮烷基等；(c)　含1至5個氮原子之飽和或不飽和縮合7至14員雜環基，例如十氫喹啉基、二氫吲哚基(例如2,3-二氫吲哚基等)、異吲哚基、吲哚基、苯並咪唑基、二氫苯並咪唑基(例如2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑基等)、喹啉基、二氫喹啉基(例如1,4-二氫喹啉基、1,2-二氫喹啉基等)、四氫喹啉基(例如1,2,3,4-四氫喹啉基等)、異喹啉基、二氫異喹啉基(例如3,4-二氫-1H-異喹啉基、1,2-二氫異喹啉基等)、四氫異喹啉基(例如1,2,3,4-四氫-1H-異喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基等)、咔苯乙烯基、二氫咔苯乙烯基(例如3,4-二氫咔苯乙烯基等)、吲唑基、苯並三唑基(例如苯並[d][1,2,3]三唑基等)、四唑並吡啶基、四唑並嗒基(例如四唑並[1,5-b]嗒基等)、二氫三唑並嗒基、咪唑並吡啶基(例如咪唑並[1,2-a]吡啶基、咪唑並[4,5-c]吡啶基等)、啶基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡唑並吡啶基(例如吡唑並[2,3-a]吡啶基等)、四氫吡啶並吲哚基(例如2,3,4,9-四氫-1H-吡啶並[3,4-b]吲哚基等)等；(d)　含1至2個氧原子之飽和或不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如呋喃基、四氫哌喃基(例如四氫-2H-哌喃基等)、四氫呋喃基等；(e)　含1至3個氧原子之不飽和縮合7至12員雜環基，例如苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基(例如2,3-二氫苯並[b]呋喃基等)、唍基、苯並二烷基(例如1,4-苯並二烷基等)、苯並二呃基(苯並[1,3]二呃基等)等；(f)　含1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如唑基、異唑基、二唑基(例如1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,5-二唑基等)等；(g)　含1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如嗎啉基等；(h)　含1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和縮合7至12員雜環基，例如苯並唑基、苯並二唑基、苯並異唑基、二氫苯並基(例如2,3-二氫苯並-1,4-基等)、呋喃並吡啶基(例如呋喃並[2,3-c]吡啶基、6,7-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶基、呋喃並[3,2-c]吡啶基、4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基、呋喃並[2,3-b]吡啶基、6,7-二氫呋喃並[2,3-b]吡啶基等)、呋喃並吡咯基(例如呋喃並[3,2-b]吡咯基等)等；(i)　含1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如噻唑基、1,2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基等)、異噻唑基等；(j)　含1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如噻唑啶基等；(k)　含有1個硫原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如噻吩基等；(l)　含1至3個硫原子之不飽和縮合7至12員雜環基，例如苯並噻吩基(例如苯並[b]噻吩基)等；(m)　含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合7至12員雜環基，例如苯並噻唑基、苯並[d]異噻唑基、2,3-二氫苯並[d]異噻唑基、苯並噻二唑基、噻吩並吡啶基(例如噻吩並[2,3-c]吡啶基、6,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶基、噻吩並[3,2-c]吡啶基、4,5-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶基、噻吩並[2,3-b]吡啶基、6,7-二氫噻吩並[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶基等)、咪唑並噻唑基(例如咪唑並[2,1-b]噻唑基等)、二氫咪唑並噻唑基(例如2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噻唑基等)、噻吩並吡基(例如噻吩並[2,3-b]吡基等)等；(n)　含有1至2個氮原子之飽和或不飽和7至12員雜環螺基，例如氮雜螺十一烷基(例如3-氮雜螺[5.5]十一烷基)等；以及(o)　含有1至3個氮原子之飽和7至12員雜二環基，例如氮雜二環辛烷基(azabicyclooctanyl)(例如(1R,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷基)等；其中該雜環基可由一個或多個適當取代基所取代。
由R1 及R2 所表示之「其經任擇地取代之芳基」的取代基係各自獨立地為一個或多個選自於由下列所組成之群組中之取代基：(a1)　氰基；(a2)　羥基；(a3)　鹵素；(a4)　低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：側氧基、鹵素、羥基、咪唑基、嗎啉基、三唑基及苯基；(a5)　低碳烷氧基，其任擇地以一或多個選自於由鹵素、胺基、低碳烷基胺基及苯基所組成群組中之取代基所取代；(a6)　吡啶基；(a7)　噻吩基；(a8)　哌基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及鹵苯基低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(a9)　苯基；(a10)　吡唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(a11)　嘧啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(a12)　哌啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(a13)　呋喃基；(a14)　羧基；(a15)　低碳烷氧基羰基；(a16)　胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、苯基、低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代；(a17)　低碳烷基硫基；(a18)　三唑基；(a19)　咪唑基；(a20)　吡咯啶基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(a21)　低碳烷基磺醯基；(a22)　低碳伸烷二氧基，其任擇地以一或多個鹵素所取代；(a23)　硝基；(a24)　唑基；(a25)　噻唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(a26)　低碳烷醯基；(a27)　磺酸基；(a28)　胺甲醯基，其任擇地以一或二個低碳烷基所取代；(a29)　苯氧基；(a30)　異唑基；(a31)　吡咯基；(a32)　低碳烯基；(a33)　環低碳烷基；(a34)　苯並[d]唑基；以及(a35)　側氧基。
由R1 及R2 所表示之「經任擇地取代之雜環基」的取代基係各自獨立地為一個或多個選自於由下列所組成之群組中之取代基：(h1)　側氧基；(h2)　低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：鹵素、側氧基、苯基胺基、環低碳烷基、低碳烷氧基、吡啶基、單-或二-低碳烷基胺基、羥基、經低碳烷基取代之異唑基、1,3-二氧戊環基(dioxolanyl)、經低碳烷基取代之哌啶基(piperidinyl)、單或二低碳烷基胺基、呋喃基(fulyl)、咪唑基、嗎啉基、經低碳烷基取代之1,4-二疊氮烷基、苯基噻唑基、苯基低碳烷基四唑基、低碳烷基四唑基、喹啉基、吡咯基、咪唑基、2,3-二氫苯並呋喃基及苯並二呃基；(h3)　環低碳烷基；(h4)　低碳烷氧基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：吡啶基、鹵-低碳烷氧基苯基、鹵苯基、苯基及鹵-低碳烷基苯基；(h5)　芳基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基、鹵-低碳烷基、低碳烷氧基、鹵低碳烷氧基、低碳烷醯基、羥基、鹵素、羧基、低碳烷氧基羰基、胺基、低碳烷基胺基及氰基；(h6)　芳烷基，其於芳基及/或芳烷基之低碳烷基基團上任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基、鹵-低碳烷基、低碳烷氧基、鹵-低碳烷氧基、低碳烷醯基、羥基、鹵素、羧基、低碳烷氧基羰基、胺基、低碳烷基胺基、氰基、苯基及側氧基；(h7)　雜環基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷醯基、羥基、鹵素、羧基、低碳烷氧基羰基、胺基、低碳烷基胺基、氰基、苯基及側氧基；(h8)　羥基；(h9)　鹵素；(h10)　羧基；(h11)　低碳烷醯基；(h12)　低碳烷氧基羰基；(h13)　低碳伸烷二氧基；(h14)　氰基；(h15)　硝基；(h16)　磺酸基；(h17)　胺基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基、單-或二-低碳烷基胺基低碳烷基、(低碳烷基)(苯基)胺基低碳烷基、低碳烷基取代之苯氧基低碳烷基、苯基低碳烷基、環低碳烷基低碳烷基、低碳烷氧基苯基低碳烷基、低碳烷基苯基低碳烷基、三唑基低碳烷基、鹵取代之苯基、鹵-低碳烷基取代之苯基、鹵-低碳烷氧基取代之苯基、哌基低碳烷基羰基、苯基低碳烷基羰基及低碳烷氧基二氫茚基；(h18)　低碳烷基硫基；(h19)　低碳烷基磺醯基；(h20)　低碳烯基，其任擇地以一或多個苯基所取代；(h21)　苯並[d][1,3]二呃基羰基；(h22) 2,3-二氫茚基；(h23)　苯氧基，其任擇地以一或多個擇自於由鹵-低碳烷氧基及鹵素所組成群組中之取代基所取代；(h24)　烷叉基，其任擇地以一或多個低碳烷氧基苯基所取代；由R1 及R2 所表示之「經任擇地取代之低碳烷基」之取代基係各自獨立地為一或多個擇自於由側氧基及苯基所組成群組中之取代基。
由R1 及R2 所表示之「經任擇地取代之環低碳烷基」之取代基係各自獨立地為一或多個擇自於由低碳烷基苯基及苯基所組成群組中之取代基。
由R1 及R2 所表示之「經任擇地取代之胺基」之取代基係各自獨立地為一或多個擇自於由低碳烷基、低碳烷醯基及苯基低碳烷基所組成群組中之取代基。
由R1 及R2 所表示之「經任擇地取代之二氫茚基」之取代基係各自獨立地為一或多個側氧基。
由R1 及R2 所表示之較佳取代基係各自獨立地為擇自於由下列取代基(1)至(69)所組成之群組中：(1)　氫；(2)　低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及苯基所組成群組中之取代基所取代；(3)　環低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基苯基及苯基所組成群組中之取代基所取代；(4)　苯基，其任擇地以一或多個選自於由以下(4-1)至(4-25)所組成群組中之取代基所取代：(4-1)　氰基；(4-2)　羥基；(4-3)　鹵素；(4-4)　低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由鹵素、咪唑基、羥基、三唑唑(例如1,2,4-三唑基)及嗎啉基所組成群組中之取代基所取代；(4-5)　低碳烷氧基，其任擇地以一或多個選自於由胺基及低碳烷基胺基所組成群組中之取代基所取代；(4-6)　吡啶基；(4-7)　噻吩基；(4-8)　哌基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-9)　苯基；(4-10)　吡唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-11)　嘧啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-12)　哌啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-13)　呋喃基；(4-14)　羧基；(4-15)　低碳烷氧基羰基；(4-16)　胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代；(4-17)　低碳烷基硫基；(4-18)　三唑基；(4-19)　咪唑基；(4-20)　吡咯啶基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(4-21)　低碳烷基磺醯基；(4-22)　低碳伸烷二氧基，其任擇地以一或多個鹵素所取代；(4-23)　硝基；(4-24)　唑基；(4-25)　噻唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-26)　苯氧基；及(4-27)　胺甲醯基，其任擇地以一或二個低碳烷基所取代；(5)　萘基；(6)　呋喃基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：以鹵素所任擇取代之低碳烷基、羧基、磺酸基、吡啶基氧基、低碳烷氧基羰基、及苯基；(7)　噻吩基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基、低碳伸烷二氧基、羧基、鹵素、吡啶基、低碳烷氧基、低碳烷氧基羰基、唑基及呋喃基；(8)　咪唑基，其任擇地以一或多個選自於由苯基、低碳烷基及鹵素所組成群組中之取代基所取代；(9)　吡唑基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：以鹵素所任擇取代之低碳烷基、鹵素、以低碳烷氧基所任擇取代之苯基、呋喃基及噻吩基；(10)　唑基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及苯基所組成群組中之取代基所取代；(11)　異唑基，其任擇地以一或多個選自於由苯基、低碳烷基、噻吩基及呋喃基所組成群組中之取代基所取代；(12)　噻唑基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：以低碳烷氧基所任擇取代之低碳烷基、苯基及低碳烷醯基胺基；(13)　吡咯基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及低碳烷氧基羰基所組成群組中之取代基所取代；(14)　三唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(15)　吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：以鹵素所任擇取代之低碳烷基、側氧基、羥基、低碳烷氧基、鹵素、吡咯啶基、嗎啉基、噻吩基、哌基低碳烷基羰基胺基；(16)　嘧啶基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及苯基所組成群組中之取代基所取代：；(17)　嗒基；(18)　吡基；(19)　咪唑並[2,1-b]噻唑基，其任擇地以一或多個鹵素所取代；(20)　噻吩並[2,3-b]吡基；(21) 2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噻唑基，其任擇地以一或多個苯基所取代；(22)　苯並噻唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(23)　吲哚基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及鹵素所組成群組中之取代基所取代；(24)　咪唑並[1,2-a]吡啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(25)　苯並噻吩基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(26)　苯並咪唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(27)　2,3-二氫苯並[b]呋喃基；(28)　苯並呋喃基，其任擇地以一或多個鹵素所取代；(29)　吲唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(30)　呋喃並[2,3-c]吡啶基或6,7-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶基，其各任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(31)　呋喃並[3,2-c]吡啶基或4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基，其各任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：側氧基、任擇地以鹵素所取代之低碳烷基、鹵素、呋喃基、吡啶基以及任擇地以一或多個選自於由胺基及低碳烷氧基所組成群組中之取代基所取代的苯基；(32)　噻吩並[2,3-c]吡啶基或6,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶基，其各任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(33)　噻吩並[3,2-c]吡啶基或4,5-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶基，其各任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(34)　噻吩並[2,3-b]吡啶基；(35)　苯並[1,3]二呃基，其任擇地以一或多個鹵素所取代；(36)　苯並異唑基；(37)　吡唑並[2,3-a]吡啶基；(38)　吲哚基；(39) 2,3-二氫吲哚基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基、低碳烷基及低碳烷醯基所組成群組中之取代基所取代；(40)　異喹啉基或1,2-二氫異喹啉基，其各任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、鹵素、低碳烷氧基及側氧基所組成群組中之取代基所取代；(41) 1,2,3,4-四氫異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(42) 1,2-二氫喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷氧基及側氧基所組成群組中之取代基所取代；(43) 1,2,3,4-四氫喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷氧基所組成群組中之取代基所取代；(44)　喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：任擇地以一或二個低碳烷基所取代之胺基、低碳烷氧基、低碳烷基及側氧基；(45)　唍基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(46) 5,6,7,8-四氫異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(47) 3,4-二氫異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(48)啶基；(49) 1,4-苯並二烷基；(50)　噌啉基；(51)　喹啉基；(52) 2,3-二氫苯並-1,4-基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及側氧基所組成群組中之取代基所取代；(53) 2,3-二氫茚基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷氧基所組成群組中之取代基所取代；(54)　胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及苯基低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(55)　低碳烷氧基；(56)　低碳烷基硫基；(57)　十氫喹啉基；(58)　哌基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：(58-1)　低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：側氧基、低碳烷氧基、1,3-二氧戊環基、低碳烷基-取代之哌啶基、呋喃基、咪唑基、苯基胺基、苯基-取代之噻唑基、苯基低碳烷基-取代之四唑基、低碳烷基-取代之四唑基、喹啉基、吡咯基、單-或二-低碳烷基胺基、吡啶基及苯並[d][1,3]二呃基；(58-2)　側氧基；(58-3)　鹵-低碳烷基取代之苯基胺基；(58-4)　環低碳烷基；(58-5) 2,3-二氫茚基；(58-6)　苯基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷氧基、鹵-低碳烷基及鹵-低碳烷氧基所組成群組中之取代基所取代；以及(58-7)　苯基低碳烷基，其在苯環上及/或苯基低碳烷基之低碳烷基上任擇地以一或多個選自於由鹵素、鹵-低碳烷基、鹵-低碳烷氧基及吡啶基所組成群組中之取代基所取代；(59)　1,4-二疊氮烷基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、吡啶基及嗎啉基低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(60)　哌啶基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：(60-1)　低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：側氧基、單-或二-低碳烷基胺基、2,3-二氫苯並呋喃基及咪唑基；(60-2)　胺基，其任擇地以一或二個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基、鹵-苯基、鹵-低碳烷氧基-取代之苯基、單-或二-低碳烷基胺基低碳烷基、低碳烷基-取代之苯氧基低碳烷基、苯基低碳烷基、苯基低碳烷基羰基、環低碳烷基低碳烷基、低碳烷氧基苯基低碳烷基、1,2,4-三唑基低碳烷基、吡啶基苯基、(苯基)(低碳烷基)胺基低碳烷基、低碳烷氧基-取代之2,3-二氫-1H-茚基以及低碳烷基苯基低碳烷基；(60-3)　低碳烷氧基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：苯基、鹵-苯基、鹵-低碳烷氧基-取代之苯基、鹵-低碳烷基取代之苯基及吡啶基；(60-4)　苯氧基，其任擇地以一或多個選自於由鹵素及鹵-低碳烷氧基所組成群組中之取代基所取代；(60-5)　苯基低碳烷基，其在苯環上及/或苯基低碳烷基之低碳烷基上任擇地以一或多個選自於由鹵素、側氧基、低碳烷氧基及胺基所組成群組中之取代基所取代；(60-6)　低碳烷氧基苯基烷叉基；(60-7)　苯基咪唑基；(60-8)　苯基嗎啉基；以及(60-9)　苯基；(61)　嗎啉基，其任擇地以一或多個單-或二-低碳烷基胺基-取代之哌啶基低碳烷基所取代；(62)　苯並[d][1,2,3]三唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(63) 4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶基；(64) 2,3,4,9-四氫吡啶並[3,4-b]吲哚基)；(65) 3-氮雜螺[5,5]十一基；(66) 8-氮雜雙環[3,2,1]辛基；(67)　四氫-2H-哌喃基；(68)　呋喃並[3,2-b]吡咯基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；以及(69)　四氫呋喃基.就R1 及R2 而言，「經任擇地取代之芳基」的較佳實例包括取代基(4)、(5)及(53)。
就R1 及R2 而言，「經任擇地取代之雜環基」的較佳實例包括取代基(6)至(52)以及(57)至(69)。
XA 及XB 之實例包括一鍵結、低碳伸烷基、低碳伸烯基、-CO-、-SO2 -、-低碳伸烷基-SO2 -、-低碳伸烷基-CO-、-低碳伸烯基-CO-、-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-O-低碳伸烷基-、-N(苯基低碳烷基)-低碳伸烷基-、-CO-低碳伸烷基-CO-、-CO-NH-低碳伸烷基-、-低碳伸烷基-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-低碳伸烷基-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-O-、-低碳伸烷基-NH-低碳伸烷基-、-低碳伸烷基-SO2 -NH-低碳伸烷基-、-N(低碳烷基)-CO-低碳伸烷基-、-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-CO-、-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-N(苯基)-低碳伸烷基-CO-、-NH-CO-、-NH-CO-低碳伸烷基-、-NH-低碳伸烷基-、-O-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-O-低碳伸烷基-CO-、-NH-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-S-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-SO2 -N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-SO2 -NH-低碳伸烷基-、-低碳伸烯基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-N(苯基)-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、及-CO-低碳伸烷基-O-CO-。
XA 中二個鍵結之一者可結合至R1 或N且XB 中二個鍵結之一者可結合至R2 或N。
由A1 所表示之「低碳伸烷基，其任擇地以一或多個選自於由羥基及側氧基所組成群組中之取代基所取代」的實例為C1-6 伸烷基及-CO-C1-6 伸烷基-。
由R3 所表示之「經任擇地取代之雜環基」的雜環基實例包括吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、喹啉基、1,2-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、異喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、喹唑啉基、1,2,3,4-四氫喹唑啉基、喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吲哚基、2,3-二氫吲哚基、異吲哚基、1,3-二氫異吲哚基、苯並咪唑基、2,3-二氫苯並咪唑基、苯並[d]異噻唑基、2,3-二氫苯並[d]異噻唑基、2,3,4,5-四氫苯並[f]1,4-噻氮雜呯基(thiazepinyl)、1,7-啶基、1,2,3,4-四氫-1,8-啶基、苯並[d][1,3]二呃基、苯並[d]噻唑基、苯並[d][1,3]硫基(oxathiolyl)、2H-烯基(chromenyl)、2H-哌喃基、苯並呋喃基、3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噻基(thiazinyl)、2,3,4,5-四氫苯並[e][1,4]二氮雜呯基(diazepinyl)、2,3,4,5-四氫苯並[b]氮雜呯基(azepinyl)、2,3-二氫苯並[d]噻唑基、2,3-二氫苯並[d]唑基、2,3,4,5-四氫苯並[c]氮雜呯基、2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]噻氮雜呯基、苯並[d]唑基、苯並[d]異唑基、苯並[c][1,2,5]二唑基、2H-哌喃基、3,4-二氫異喹啉基、2,3,4,5-四氫苯並[f][1,4]氮雜呯基(oxazepinyl)、1,2,3,5-四氫苯並[e][1,4]氮雜呯基、2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]氮雜呯基、二苯並[b,d]呋喃基、9H-咔唑基、苯並[c][1,2,5]二唑基、1,2,3,4,5,6-六氫苯並[b]吖基(azocinyl)、2,3-二氫苯並呋喃基、3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]基、2,4-二氫-1H-苯並[d][1,3]基及苯並[b]硫苯基。
由R3 所表示之「經取代雜環基」之取代基的實例包括取代基(h1)至(h17)及(h20)至(h24)，其如同由R1 及R2 所表示之「經取代雜環基」之取代基所述。其中，較佳取代基為(h1)、(h2)、(h5)、(h6)、(h8)、(h10)、(h11)、(h12)及(h20)，且更佳取代基為(h1)及/或(h2)。
由R3 所表示之「經取代之芳基」之芳基基團的實例包括如上所界定者。
當通式(2)中之R4 及R5 連結以與鄰接氮形成一環時，基團-NR4 R5 之實例包括以下：
該環之各者可任擇地具有一或多個選自於由以下所組成群組中的取代基：側氧基；低碳烷基；苯基低碳烷基；鹵-苯基低碳烷基；以及胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、苯基及鹵-苯基所組成群組中之取代基所取代。
由通式(1)所表示之本發明胺基化合物或其鹽類可由熟習此藝者基於本說明書之實施例及參考實施例、利用技術知識而輕易製造。例如，該胺基化合物或其鹽類可依據以下反應式中所示之方法製造。
其中R1 、R2 、R3 、XA 、XB 及A1 與上述相同；且X1 為一脫離基。
式(3)化合物與式(4)化合物的反應可於一通常惰性溶劑中或不使用任何溶劑下、在有或無一鹼性化合物之存在下進行。
由X1 所表示之脫離基的實例包括鹵素原子(例如氯、溴、碘及類似的原子)、低碳烷磺醯基氧基(例如甲烷磺醯基氧基)、鹵取代低碳烷磺醯基氧基(例如三氟甲烷磺醯基氧基)、亞芳基磺醯基氧基(例如p-甲苯磺醯基氧基、苯磺醯基氧基)等。
惰性溶劑之實例包括水；醚類，諸如二烷、四氫呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲醚、及乙二醇二甲醚；芳香族烴類，諸如苯、甲苯及二甲苯；鹵化烴類，諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、及四氯甲烷；低碳(C1-6 )醇類，諸如甲醇、乙醇及異丙醇；酮類，諸如丙酮及甲基乙基酮；極性溶劑，諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、六甲基磷酸三醯胺、及乙腈；以及此等溶劑之混合物。
許多不同的已知鹼性化合物可被用作為鹼性化合物。可用鹼性化合物之實例包括無機鹼，例如鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、及碳酸氫鉀；鹼金屬，諸如鈉及鉀；醯胺化鈉；氫化鈉；及氫化鉀；以及有機鹼類，例如鹼金屬醇酸鹽類，諸如甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、及乙氧化鉀；三乙基胺、三丙基胺、吡啶、喹啉、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5(DBN)、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7(DBU)、及1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。這些鹼性化合物可單獨使用或兩種或多種組合使用。
上述反應如有所需，可藉由對反應系統添加一諸如碘化鉀或碘化鈉之鹼金屬碘化物作為一反應加速劑而進行。
每莫耳之式(3)化合物，通常係使用一至少0.5莫耳、且較佳為約0.5至約10莫耳之量的式(4)之化合物。
每莫耳之式(3)之化合物，鹼性化合物之量通常為0.5至10莫耳，且較佳為約0.5至6莫耳。
反應通常在一0至250℃的溫度下進行，且較佳為0至200℃，且通常係在約1至約80小時內完成。
其中R1 、R2 、R3 、XA 及A1 與上述相同；且R2a 為氫或低碳烷基。
由R2a 所表示之低碳烷基的實例包括具1至6個碳原子之線性或分支烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、及異丙基。
式(1b)化合物與式(5)化合物間的反應可，例如於一通常惰性溶劑或合適溶劑中、在一還原劑之存在下進行。
可用溶劑的實例包括水；諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、三級丁醇及乙二醇之低碳(C1-6 )醇；諸如乙腈、甲酸及乙酸之脂族酸；諸如二乙醚、四氫呋喃、二烷、單甘二甲醚及二甘二甲醚之醚類；諸如苯、甲苯及二甲苯之芳香烴；諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及四氯甲烷之鹵化烴；及其等之混合物。
還原劑之實例包括諸如甲酸之脂族酸；諸如甲酸鈉之脂族酸鹼金屬鹽；氫化物還原劑，諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧硼氫化鈉、三甲氧硼氫化鈉及鋁氫化鋰；及其等之混合物，或者脂族酸或脂族酸鹼金屬鹽與氫化物還原劑之混合物；以及催化性氫化反應還原劑，諸如鈀黑、鈀碳、鉑氧化物、鉑黑及雷氏鎳。
當一諸如甲酸之脂族酸或一諸如甲酸鈉之脂族酸鹼金屬鹽被用作為一還原劑時，一合適的反應溫度通常為約室溫至約200℃，且較佳約50至約150℃。該反應通常係在約10分鐘至約10小時內完成。較佳者，脂族酸或脂族酸鹼金屬鹽係相對於式(1b)之化合物大量過量使用。
當使用一氫化物還原劑時，一合適的反應溫度通常為約-80至約100℃，且較佳約-80至約70℃。該反應通常係在約30分鐘至約60小時內完成。每莫耳的式(1b)之化合物，氫化物還原劑通常係使用約1至約20莫耳之量，且較佳約1至約10莫耳。特別是當鋁氫化鋰被用作為氫化物還原劑時，較佳用作為溶劑者係諸如二乙醚、四氫呋喃、二烷、單甘二甲醚或二甘二甲醚之醚類；或者諸如苯、甲苯或二甲苯之芳香烴。對該反應系統可加入一諸如三甲基胺、三乙基胺或N-乙基二異丙基胺之胺類；或者一諸如分子篩3A(MS-3A)或分子篩4A(MS-4A)之分子篩。
當使用一催化性氫化反應還原劑時，該反應的進行通常係在約-30至約100℃下、且較佳在約0至約60℃，在通常約大氣壓至約20 atm之一氫氣壓下、且較佳在約大氣壓至約10 atm，或在一諸如甲酸、甲酸銨、環己烯或水合肼之氫供體存在下進行。該反應通常係在約1至約12小時內完成。該催化性氫化反應還原劑之通常用量，以式(1b)之化合物為基礎，係約0.1至約40 wt%之量使用，且較佳係約1至約20 wt%。
於式(1b)化合物及式(5)化合物的反應中，每莫耳的式(1b)之化合物，式(5)之化合物通常係以至少1莫耳之量使用，且較佳係1至5莫耳。
式(5)之化合物亦可為一水合化合物，其中一水分子係附接至一羰基基團。
其中R1 、R2 、R3 、XA 、XB 、A1 及X1 與上述相同。
式(1b)化合物與式(6)化合物的反應可於和上述反應式1中所示式(3)化合物與式(4)化合物的反應之相同反應條件下進行。
或者，式(1b)化合物與式(6)化合物的反應可藉由已知的「烏耳曼縮合反應」、「鈀耦合反應」等予以進行。該反應可被較佳採用，特別當XB 為一鍵結且R2 為芳基或任擇取代之雜環(特別是不飽和雜環)基時。例如，該反應的進行可於一溶劑(例如甲苯、四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯酮(NMP)及二甲亞碸(DMSO))中、於下列化合物之存在下進行：過渡金屬化合物(例如Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 及碘化銅)、一鹼性化合物(例如三級丁氧化鈉、K3 PO4 及Cs2 CO3 )，以及若有需要，一膦(例如呫吨、三三級丁基膦、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-二萘基(BINAP)、四氟硼酸、N,N'-二甲基乙二胺及L-脯胺酸)。
反應溫度不受限制，且該反應通常在環境溫度、加溫或加熱下進行。
用作為一起始物質之式(3)化合物可藉由以下反應式中所示之方法而輕易製造。
其中R1 、R2 、R3 、XA 、XB 及X1 與上述相同。
式(3a)化合物與式(7)化合物的反應可於如上述反應式2中所示式(1b)化合物與式(5)化合物的反應之相同反應條件下進行。
式(3a)化合物與式(6)化合物的反應可於如上述反應式1中所示式(3)化合物與式(4)化合物的反應之相同反應條件下進行。
反應式5
其中R1 、R2 、R3 、XA 、XB 及A1 與上述相同。
式(8)化合物與式(9)化合物的反應可藉由已知的「光延(Mitsunobu)反應」條件予以進行(例如使用二乙基偶氮二羧酸(DEAD)及三苯基膦)。
其中R1 、R2 、R3 、XA 、XB 、X1 及A1 與上述相同。
式(10)化合物與式(9)化合物的反應可藉由已知的O-烷基化反應予以進行。例如，該反應可於一惰性溶劑(例如DMF、THF、二烷及乙腈)之存在及一鹼性化合物(例如K2 CO3 及Cs2 CO3 )之存在下進行。
反應溫度不受限制，且該反應通常在環境溫度、加溫或加熱下進行。
其中R1 、R2 、R3 、XA 及XB 與上述相同；且A10 為一二價殘基，其係藉由自基團A1 移除-CH2 -所得。
式(3)化合物與式(11)化合物的反應可於如上述反應式2中所示式(1b)化合物與式(5)化合物的反應之相同反應條件下進行。
其中R3 、X1 、X2 及A1 與上述相同。
式(9)化合物與式(15)化合物的反應可於如上述反應式6中所示式(9)化合物與式(10)化合物的反應之相同反應條件下進行。
式(9)化合物與式(12)化合物的反應可於如上述反應式6中所示式(9)化合物與式(10)化合物的反應之相同反應條件下進行。
式(4)化合物與式(13)化合物的反應可藉由已知的N-烷基化反應予以進行。例如，該反應可於一惰性溶劑(例如DMF、THF、二烷及乙腈)之存在及一鹼性化合物(例如K2 CO3 及Cs2 CO3 )之存在下進行。
該N-烷基化反應之溫度不受限制，且該反應通常在環境溫度、加溫或加熱下進行。
將式(14)化合物轉化為式(1e)化合物之反應可藉由已知方法予以進行。例如，該反應可於肼之存在下進行。
其中R1 、R2 、XA 、XB 、X1 及A1 與上述相同；且P為一羥基-保護基以及X1 為一脫離基。
由P所表示之羥基-保護基的實例包括四氫哌喃-2-基、甲氧甲基、苄基。
由X2 所表示之脫離基的實例包括鹵素原子(例如氯、溴、碘及類似的原子)、低碳烷磺醯基氧基(例如甲烷磺醯基氧基)、鹵取代低碳烷磺醯基氧基(例如三氟甲烷磺醯基氧基)、亞芳基磺醯基氧基(例如p-甲苯磺醯基氧基、苯磺醯基氧基)等。
當X1 及X2 均為鹵原子，則由X2 所表示之鹵原子較佳係一具有相等於或高於由X1 所表示之鹵原子之原子數的原子數。
式(3)化合物與式(12)化合物的反應可於如上述反應式1中所示式(3)化合物與式(4)化合物的反應之相同反應條件下進行。
式(3)化合物與式(17)化合物的反應可於如上述反應式1中所示式(3)化合物與式(4)化合物的反應之相同反應條件下進行。
將式(18)化合物轉化為式(8)化合物之反應可基於該保護基(P)之類型在已知去保護方法下進行。
本發明式(1)之化合物及其起始物質可使用一上述製造方法以外的已知或慣用合成方法製造。
此外，呈溶劑合物(例如水合物、乙醇合物等)添加至各反應式所示起始物料化合物及目標化合物之形式之化合物係含括於各化學式中。
本發明式(1)之化合物包括立體異構物及光學異構物。
由每一反應式所表示之起始物質化合物及目標化合物可以一合適的鹽形式使用。
依據上述反應式所獲得之每一目標化合物可自反應混合物被分離及純化，例如，藉由在反應混合物冷卻之後，進行一諸如過濾、濃縮、萃取等之分離程序，以分開一粗製反應產物，然後令該粗製反應產物接受一通常的純化程序，諸如管柱層析法、再結晶法等。
本發明化合物之中，具有鹼性基團者可容易地與一般的藥學上可接受酸形成鹽。此等酸之實例包括氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸及其它無機酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、延胡索酸、蘋果酸、乳酸及其它有機酸。
本發明化合物之中，具有酸性基團者可容易地藉由與藥學上可接受的鹼性化合物反應而形成鹽。此等鹼性化合物之實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。
本發明化合物中，一或多個原子可被一或多個同位素原子所取代。該等同位素原子之實例包括氘(2 H)、氚(3 H)、13 C、14 N、18 O等。
以下為包含本發明化合物作為一活性成分之藥學製劑的說明。
此等藥學製劑的獲得，係藉由將本發明化合物調配入一般的藥學製劑中、使用通常利用之稀釋劑或賦形劑，諸如填充劑、增量劑、結合劑、潤濕劑、崩散劑、界面活性劑、潤滑劑等。
此等藥學製劑的形式可依據治療的目的而選自於各種形式。通常的實例包括錠劑、丸劑、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒、膠囊、栓劑、注射劑(溶液、懸浮液等)及類似物。
為形成錠劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶織維素及其它賦形劑；水、乙醇、丙醇、單純糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯酮及其它結合劑；乾澱粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉、昆布多醣粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧伸乙基山梨多醣之脂族酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單酸甘油脂、澱粉、乳糖及其它崩散劑；白糖、硬脂、可可脂、氫化油及其它崩解抑制劑；四級銨鹼、十二烷基硫酸鈉及其它吸收促進劑；甘油、澱粉及其它潤濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨土、膠態矽酸及其它吸收劑；純化滑石、硬脂酸酯、硼酸粉、聚乙二醇及其它潤滑劑等。
此等錠劑若有需要可以一般包衣材料包覆來製備，例如糖衣錠、明膠衣錠、腸衣錠、膜衣錠、雙層錠或多層錠等。
為形成丸劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石及其它賦形劑；阿拉伯膠粉末、西黃蓍膠粉末、明膠、乙醇及其它結合劑；昆布多醣、瓊脂及其它崩散劑等。
為形成栓劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如聚乙二醇、可可脂、高碳醇類、高碳醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。
為形成注射劑，一溶液、乳劑或懸浮液經滅菌且較佳使與血液呈等張性。任可各種已知之廣為使用之稀釋劑均可利用來製備該溶液、乳劑或懸浮液。此等稀釋劑之實例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、多氧化異硬脂醇、聚氧伸乙基山梨多醣之脂族酸酯類等。於此例中，藥學製劑可含有足夠製備等張溶液之量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，且可含有一般的增溶劑、緩衝劑、麻醉劑等，以及進一步若有所需，可含有著色劑、保存劑、香料、甜味劑等、及/或其它藥物。
本發明化合物於藥學製劑中之比例不受限制且可適當地選自於一寬廣範圍。通常較佳者，該藥學製劑以1至70 wt%之比例含有本發明化合物。
本發明藥學製劑之投予途徑不受限制，且該製劑可藉適合該製劑型式、病人的年齡及性別、病情及其它情況之途徑投予。
例如錠劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒及膠囊可經口服投予。注射劑係單獨或與諸如葡萄糖溶液、胺基酸溶液或類似物之一般注射輸液混合而經靜脈投予，或者若有所需，可經肌肉、皮內、皮下或腹內單獨投予。栓劑係經直腸內投予。
藥學製劑之劑量係依據用法、病人年齡及性別、病情嚴重度及其它情況適當選用，通常為約0.001至約100毫克/千克體重/日，且較佳為0.001至50毫克/千克體重/日以單劑或分多劑投予。
由於劑量係隨各種情況而變化，一小於上述範圍之劑量可能足夠，或者可能需要一大於上述範圍之劑量。
當作為藥物投予人體時，本發明化合物可與諸如凝血抑制劑及抗血小板劑(例如殺鼠靈、阿斯匹靈等)之抗血栓劑同時、或其前或後使用。又，本化合物可與諸如抗高血壓藥(ACE抑制劑、貝它阻斷劑、血管緊張素II受體拮抗劑)、心臟衰竭藥(強心劑、利尿劑)、及糖尿病治療劑之用於治療慢性病的藥物同時、或者其前或後使用。
本發明化合物對人Kv1.5及/或GIRK1/4通道具有力阻斷效果，且對HERG通道具有微弱阻斷效果。因此，本發明化合物具有作為心房選擇性K+ 通道阻斷劑之特性。
因此，本發明化合物可用作為藥理活性物質，其較習知抗心律不整劑更安全且對心房不應期之延長提供一更有力效果。本發明化合物較佳用作為諸如心房纖維顫動、心房撲動及心房性心搏過速之心律不整的一治療劑(心律不整之消除及/或心律不整發生之預防)。本發明化合物特別較佳地用作為心房纖維顫動之治療劑(去纖維顫動及維持竇性節律)。本發明化合物亦可用作為諸如心肌梗塞之血栓栓塞的一預防劑以及用作為心臟衰竭之一治療劑。
對於人Kv1.5及人GIRK1/4通道二者具有力阻斷效果之化合物，相較於可抑制該等通道中之一者的化合物，具有更有力之心房不應期延長效果、且為高度安全。並且，此種化合物較抑制該等通道中之一者的化合物對心房纖維顫動具有更有力的治療效果(去纖維顫動及竇性節律的維持)。因此，對人Kv1.5及人GIRK1/4通道二者具有力阻斷效果之化合物作為諸如心房纖維顫動、心房撲動及心房性心搏過速之心律不整的治療劑(終結心律不整及/或心律不整發生之預防)係特別有用。此種化合物作為一心房纖維顫動之治療劑(去纖維顫動及維持竇性節律)係特別有用。
3.　第三發明(苯並二氮呯化合物)
本案發明人實行大量研究以發展一有力且較其它K+ 通道更具有選擇性地阻斷IKur 電流(Kv1.5通道)及/或IKA ch 電流(GIRK1/4通道)之化合物。結果，發明人發現一種由如下通式(1)所表示之新穎苯並二氮呯化合物可為所期望的化合物。本發明係基於上述發現而完成。
本發明提供苯並二氮呯化合物，及包含該苯並二氮呯化合物之藥學組成物，如以下第1至7項所概述者。
第1項.　由通式(1)所代表的苯並二氮呯化合物：
或其鹽，其中R1 、R2 、R3 、及R4 係各自獨立地為氫或低碳烷基；R2 及R3 可連接以形成低碳伸烷基；A1 為任擇地以一或多個羥基所取代之低碳伸烷基；且R5 為一芳基或雜環基，其各任擇地被取代。
第2項.　一種藥學組成物，其包含一如第1項由通式(1)所代表之苯並二氮呯化合物或其鹽、以及一藥學上可接受之載劑。
第3項.　一種用於預防及/或治療心律不整之一如第1項之藥學組成物。
第4項.　一種如第1項由通式(1)所代表之苯並二氮呯化合物或其鹽，供用於藥學組成物中。
第5項.　如第1項由通式(1)所代表之苯並二氮呯化合物或其鹽作為一藥學組成物之用途。
第6項.　如第1項由通式(1)所代表之苯並二氮呯化合物或其鹽用於生產一藥學組成物之用途。
第7項.　一種預防及/或治療心律不整之方法，其包含投與一病人一如第1項由通式(1)所代表之苯並二氮呯化合物或其鹽。
於本說明書中由R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及A1 所代表之基團或取代基係說明如下。
「一或多」之用語較佳可為1至6，更佳為1至3。
「低碳烷基」之實例包括含1至6個碳原子之線性或分支烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、第二丁基、正戊基、新戊基、正己基、異己基、及3-甲基戊基。
「低碳伸烷基」之實例包括含1至6個碳原子之線性或分支伸烷基，諸如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、1-甲基三亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、及六亞甲基。
「低碳伸烯基」之實例包括含2至6個碳原子之線性或分支伸烯基，諸如伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基及伸己烯基。
「環低碳烷基」之實例包括含3至6個碳原子之線性或分支環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「低碳烷氧基」之實例包括含1至6個碳原子之線性或分支烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基、及3-甲基戊氧基。
「鹵素」之實例包括氟、氯、溴及碘。
「低碳伸烷基二氧基」之實例包括含1至4個碳原子之線性或分支伸烷基，諸如亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、三亞甲基二氧基、及四亞甲基二氧基。
「低碳烷醯基」之實例包括含1至6個碳原子之線性或分支烷醯基，諸如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三級丁基羰基、及己醯基。
「低碳烷氧羰基」之實例包括(含1至6個碳原子之線性或分支烷氧基)羰基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、及三級丁氧羰基。
「芳烷基」之實例包括其中於烷基基團上芳基基團被取代之基團，諸如苯甲基及苯乙基。
「芳基基團」之實例包括單環或多環芳基，諸如苯基、甲苯基、二甲苯基及萘基。
「雜環基」之實例包括含有至少一個選自於由氧、硫及氮所構成之群組中的雜原子之飽和或不飽和單環或多環雜環基。較佳的雜環基之實例包括下列(a)至(m)：(a)　含1至4個氮原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、及其N-氧化物、嘧啶基、吡基、嗒基、三唑基(例如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氫三基(例如4,5-二氫-1,2,4-三基、2,5-二氫-1,2,4-三基等)等；(b)　含1至4個氮原子之飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如四氫氮唉基(azetidinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、吡唑啶基、哌基等；(c)　含1至5個氮原子之不飽和縮合7至12員雜環基，例如吲哚基、二氫吲哚基(例如2,3-二氫吲哚基等)、異吲哚基、吲哚基、苯並咪唑基、喹啉基、二氫喹啉基(例如1,4-二氫喹啉基等)、四氫喹啉基(例如1,2,3,4-四氫喹啉基等)、異喹啉基、二氫異喹啉基(例如3,4-二氫-1H-異喹啉基、1,2-二氫異喹啉基等)、四氫異喹啉基(例如1,2,3,4-四氫-1H-異喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基等)、咔苯乙烯基、二氫咔苯乙烯基(例如3,4-二氫咔苯乙烯基等)、吲唑基、苯並三唑基、四唑並吡啶基、四唑並嗒基(例如四唑並[1,5-b]嗒基等)、二氫三唑並嗒基、咪唑並吡啶基(例如咪唑並[1,2-a]吡啶基、咪唑並[4,5-c]吡啶基等)、啶基、噌啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡唑並吡定基(例如吡唑並[2,3-a]吡定基等)等；(d)　含1至2個氧原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如呋喃基等；(e)　含1至3個氧原子之不飽和縮合7至12員雜環基，例如苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基(例如2,3-二氫苯並[b]呋喃基等)、唍基、苯並二烷基(例如1,4-苯並二烷基等)、二氫苯並基(例如2,3-二氫苯並-1,4-基等)、苯並二呃基(苯並[1,3]二呃基等)等；(f)　含1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如唑基、異唑基、二唑基(例如1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,5-二唑基等)等；(g)　含1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如嗎啉基等；(h)　含1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和縮合7至12員雜環基，例如苯並唑基、苯並二唑基、苯並異唑基、呋喃並吡啶基(例如呋喃並[2,3-c]吡啶基、6,7-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶基、呋喃並[3,2-c]吡啶基、4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基、呋喃並[2,3-b]吡啶基、6,7-二氫呋喃並[2,3-b]吡啶基等)等；(i)　含1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,,-噻二唑基等)等；(j)　含1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如噻唑啶基等；(k)　含有1個硫原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單環基，例如噻吩基等；(l)　含1至3個硫原子之不飽和縮合7至12員雜環基，例如苯並噻吩基(例如苯並[b]噻吩基)等；(m)　含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合7至12員雜環基，例如苯並噻唑基、苯並噻二唑基、噻吩並吡啶基(例如噻吩並[2,3-c]吡啶基、6,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶基、噻吩並[3,2-c]吡啶基、4,5-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶基、噻吩並[2,3-b]吡啶基、6,7-二氫噻吩並[2,3-b]吡啶基等)、咪唑並噻唑基(例如咪唑並[2,1-b]噻唑基等)、二氫咪唑並噻唑基(例如2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噻唑基等)、噻吩並吡基(例如噻吩並[2,3-b]吡基等)等；其中該雜環基可為一或多個適合的取代基所取代。
由R5 所表示之「各經任擇地取代之芳基及雜環基」的取代基係各自獨立地為一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基：(1)　側氧基；(2)　低碳烷基，其任擇地以一或多個鹵素或雜環基所取代，該等雜環基係任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基；低碳烷氧基；低碳烷醯基；低碳烷基磺醯基；羥基；鹵素；羧基；低碳烷氧基羰基；任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代之胺基；低碳烷基硫基；氰基；以及側氧基；(3)　環低碳烷基；(4)　低碳烷氧基；(5)　芳基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基；低碳烷氧基；低碳烷醯基；低碳烷基磺醯基；羥基；鹵素；羧基；低碳烷氧基羰基；任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代的胺基；低碳烷基硫基；以及氰基；(6)　芳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基；低碳烷氧基；低碳烷醯基；低碳烷基磺醯基；羥基；鹵素；羧基；低碳烷氧基羰基；任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代的胺基；低碳烷基硫基；氰基；以及側氧基；(7)　一任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代的雜環基：低碳烷基；低碳烷氧基；低碳烷醯基；低碳烷基磺醯基；羥基；鹵素；羧基；低碳烷氧基羰基；任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代的胺基；低碳烷基硫基；氰基；以及側氧基；(8)　羥基；(9)　鹵素；(10)　羧基；(11)　低碳烷醯基；(12)　低碳烷氧基羰基；(13)　低碳伸烷二氧基；(14)　氰基；(15)　硝基；(16)　磺酸基；(17)　胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代；(18)　低碳烷基磺醯基；以及(19)　低碳烷基硫基。
上述第(7)項中之「雜環基」可選自於上述基團(a)至(m)。
由通式(1)所表示之較佳苯並二氮呯化合物的實例包括彼等其中：R1 、R2 、R3 及R4 係各自獨立地為低碳烷基；A1 為低碳伸烷基；且R5 為哌啶基、哌基、吲哚基、苯並咪唑基、2,3-二氫苯並咪唑基、2,3-二氫吲哚基、呋喃並[2,3-c]吡啶基、6,7-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶基、呋喃並[3,2-c]吡啶基、4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基、呋喃並[2,3-b]吡啶基、6,7-二氫呋喃並[2,3-b]吡啶基、噻吩並[2,3-c]吡啶基、6,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1H-異喹啉基、咔苯乙烯基、3,4-二氫咔苯乙烯基、喹啉基、1,4-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吡啶並[3,4-d]咪唑基或吡啶並[2,3-d]咪唑基；其各者係任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代取代：(1)　側氧基；(2a)　低碳(C1-3 )烷基，其任擇地以6,7-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶基或4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基取代，其各任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代取代；(4a) C1-3 烷氧基；(5a)　苯基；(6a)　苄基；(7a)　吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及低碳烷氧基所組成群組中之取代基所取代；(9)　鹵素；(10)　羧基；(12a) C1-3 烷氧基羰基；以及(13a) C1-4 伸烷基二氧基。
式(1)所表示之本發明苯並二氮呯化合物或其鹽可為熟習此藝者基於本案說明書之實施例及參考實施例、利用技術知識而輕易製造。例如，苯並二氮呯化合物或其鹽可依據下列反應式所示方法製備。
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及A1 與上述相同，且X1 係為鹵素或羥基。
式(2)化合物與其中X1 為鹵素之式(3)化合物的反應可於一通常為惰性的溶劑中或者不使用任何溶劑、在有或無一鹼性化合物存在下進行。
惰性溶劑之實例包括水；醚類，諸如二烷、四氫呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲醚、及乙二醇二甲醚；芳香族烴類，諸如苯、甲苯及二甲苯；鹵化烴類，諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、及四氯甲烷；低碳(C1-6 )醇類，諸如甲醇、乙醇及異丙醇；酮類，諸如丙酮及甲基乙基酮；極性溶劑，諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、六甲基磷酸三醯胺、及乙腈；以及此等溶劑之混合物。
鹼性化合物可選自於多種已知化合物。此等化合物之實例包括無機鹼，例如鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、及碳酸氫鉀；鹼金屬，諸如鈉及鉀；醯胺化鈉；氫化鈉；及氫化鉀；以及有機鹼類，例如鹼金屬醇酸鹽類，諸如甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、及乙氧化鉀；三乙基胺；三丙基胺；吡啶；喹啉；1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5(DBN)；1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7(DBU)；及1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。此等鹼性化合物可單獨使用或兩種或多種組合使用。
上述反應如有所需，可藉由對反應系統添加一諸如碘化鉀或碘化鈉之鹼金屬碘化物而進行。
每莫耳之式(2)之化合物，通常係使用一至少0.5莫耳之量的式(3)之化合物，且較佳為約0.5至約10莫耳。
每莫耳之式(2)之化合物，鹼性化合物之量通常為0.5至10莫耳，且較佳為約0.5至6莫耳。
反應通常在一0至250℃的溫度下進行，且較佳為0至200℃，且通常係在約1至約80小時內完成。
式(2)化合物與其中X1 為羥基之式(3)化合物的反應可於一合適溶劑中、在有或無一縮合劑之存在下進行。
本文中可用溶劑之實例包括水；諸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、及四氯甲烷之鹵化烴類；諸如苯、甲苯及二甲苯之芳香族烴類；諸如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、及二甲氧乙烷之醚類；諸如醋酸甲酯、醋酸乙酯及醋酸異丙酯之酯類；諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧-1-丁醇、乙賽路蘇及甲賽路蘇之醇類；諸如乙腈、吡啶、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸及六甲基磷酸三醯胺之非質子性極性溶劑；以及此等溶劑之混合物。
縮合劑之實例包括偶氮羧酸酯(azocarboxylates)，諸如二三級丁基偶氮二羧酸酯、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶、二乙基偶氮二羧酸；以及磷化合物，諸如三苯基膦及三-n-丁基膦。
於此一反應中，每莫耳之式(2)之化合物，通常係使用一至少1莫耳之量的式(3)之化合物，且較佳為1至2莫耳。
每莫耳之式(2)之化合物，縮合劑之使用量通常為至少1莫耳，且較佳為1至2莫耳。
反應通常在一0至200℃進行，且較佳為約0至約150℃，且通常係在約1至約10小時內完成。
其中R1 、R2 、R3 、R4 及A1 與上述相同，且R5a 係為一任擇地具有取代基之含氮雜環基；且X2 為一鹵原子。
由上述基團R5 所表示的基團中，R5a 的實例包括藉由從飽和或未飽和、單環或多環、具一N-H鍵結之雜環化合物移除氫所獲得之基團，該等基團任擇地具有取代基。
式(4)化合物與式(5)化合物的反應可於一通常為惰性的溶劑中或者不使用任何溶劑下、於有或無一鹼性化合物之存在下進行。
由X2 所表示之鹵原子之實例包括氯、溴、碘及類似的原子。
惰性溶劑之實例包括水；醚類，諸如二烷、四氫呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲醚、及乙二醇二甲醚；芳香族烴類，諸如苯、甲苯及二甲苯；鹵化烴類，諸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、及四氯甲烷；低碳醇類，諸如甲醇、乙醇及異丙醇；酮類，諸如丙酮及甲基乙基酮；極性溶劑，諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、六甲基磷酸三醯胺、及乙腈；以及其等之混合物。
許多不同的已知鹼性化合物可被用作為鹼性化合物。此等鹼性化合物之實例包括無機鹼，例如鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、及氫氧化鋰；鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、及碳酸氫鉀；鹼金屬，諸如鈉及鉀；醯胺化鈉；氫化鈉；及氫化鉀；以及有機鹼類，例如鹼金屬醇酸鹽類，諸如甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、及乙氧化鉀；三乙基胺；三丙基胺；吡啶；喹啉；1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5(DBN)；1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7(DBU)；及1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。這些鹼性化合物可單獨使用或兩種或多種組合使用。
上述反應如有所需，可藉由對反應系統添加一諸如碘化鉀或碘化鈉之鹼金屬碘化物作為一反應加速劑而進行。
每莫耳之式(4)化合物，通常係使用一至少0.5莫耳之量的式(5)化合物，且較佳為約0.5至約10莫耳。
每莫耳之式(4)化合物，鹼性化合物之量通常為0.5至10莫耳，且較佳為約0.5至6莫耳。
反應通常在一0至250℃的溫度下進行，且較佳為0至200℃，且通常係在約1至約80小時內完成。
其中R2 、R3 、R4 及X2 與上述相同；且R1a 係低碳烷基；R7 係低碳烷氧基；且R6 係低碳烷氧基羰基。
由R1a 所表示之低碳烷基的實例包括具有1至6個碳原子的線性或分支烷基，諸如甲基、乙基及丙基。
由R6 所表示之低碳烷氧基羰基的實例包括(C1-6 烷氧基)羰基基團，諸如甲氧羰基及乙氧羰基。
由R7 所表示之低碳烷氧基的實例包括具有1至6個碳原子的線性或分支烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。
於式(7)化合物與式(8)化合物之反應中，式(7)化合物透過一普通的醯胺鍵形成反應與式(8)之羧酸化合物反應。已知的醯胺鍵形成反應之條件可被輕易地用於該醯胺鍵形成反應中。例如，可使用下列的反應方法：(i)一種混合酸酐法，其中羧酸(8)係與一鹵化羧酸烷酯反應以形成一混合酸酐，然後其與一胺(7)反應；(ii)一種活性酯法，其中羧酸(8)被轉化為一活化酯，諸如苯基酯、p-硝基苯基酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯、1-羥基苯並三唑酯或類似者，或轉化為一具苯並唑啉-2-硫酮之活化醯胺，且該活化酯或醯胺與胺(7)反應；(iii)一種碳二醯亞胺法，其中在一活性劑之存在下羧酸(8)予以進行一與胺(7)之縮合反應，該活性劑諸如二環己基碳二醯亞胺、1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(WSC)、羰基二咪唑或類似者；以及(iv)其它方法，例如一種其中使用一諸如醋酸酐之脫水劑將羧酸(8)轉化為一羧酸酐，並且該羧酸酐與胺(7)反應之方法、一種其中具低碳醇之羧酸(8)的一酯在一高壓及一高溫下與胺(7)反應、及一種其中一羧酸(8)之酸鹵化物，即一羧酸鹵化物，與胺(7)反應。
一般而言，混合酸酐法(i)係於一溶劑中、有或無一鹼性化合物之存在下進行。任何用於一般混合酸酐法之溶劑均為可用。可用溶劑之特定實例包括諸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷及四氯甲烷之鹵化烴；諸如苯、甲苯及二甲苯之芳香烴；諸如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃及二甲氧乙烷之醚類；諸如醋酸甲酯、醋酸乙酯及醋酸異丙酯之酯類；諸如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸及六甲基磷酸三醯胺之非質子性極性溶劑；及其等之混合物。
可用之鹼性化合物之實例包括有機鹼，諸如三乙基胺、三甲基胺、吡啶、二甲基苯胺、N-乙基二異丙基胺、二甲胺基吡啶、N-甲基嗎啉、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)；無機鹼，例如諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氰鉀之碳酸鹽；諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鈣之金屬氫氧化物；氫化鉀；氫化鈉；鉀；鈉；醯胺化鈉；以及諸如甲醇鈉及乙醇鈉之金屬醇化物。
可用於混合酸酐法中的鹵化羧酸烷酯的實例包括氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯及氯甲酸異丁酯。此一方法中，羧酸(8)、鹵化羧酸烷酯及胺(7)係較佳地使用相等莫耳量，但對於每莫耳的胺(7)，鹵化羧酸烷酯及羧酸(8)亦可各以大約1至約1.5莫耳的量使用。
反應通常在約-20至約150℃下，且較佳在約10至約50℃進行，通常進行約5分鐘至約30小時，且較佳約5分鐘至約25小時。
其中一縮合反應係在一活化劑之存在下進行的方法(iii)，可於一合適溶劑中在有或無一鹼性化合物之存在下進行。可用於此一方法中之溶劑及鹼性化合物包括那些後文提到的作為可用於如上述其它方法(iv)之一者，其中一羧酸鹵化物與胺(7)反應之方法中的溶劑及鹼性化合物。一適當量之活化劑就每莫耳化合物(7)而言，通常為至少1莫耳、且較佳1至5莫耳。當WSC用作為活化劑時，將1-羥基苯並三唑添加至反應系統可容許反應有利地進行。反應通常在約-20至約180℃下，且較佳在約0至約150℃下進行，且通常於約5分鐘至約90小時內完成。
當使用如上述其它方法(iv)之一所述者，其中一羧酸鹵化物與胺(7)反應之方法時，該反應係在一鹼性化合物之存在下於一合適溶劑中進行。可用鹼性化合物之實例包括一廣泛的已知鹼性化合物，諸如那些供用於上述方法(i)中者。除了那些可用於混合酸酐法中者之外，可用的溶劑包括諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧-1-丁醇、乙賽路蘇及甲賽路蘇之醇類；乙腈；吡啶；丙酮；及水。羧酸鹵化物對胺(7)之吡例不受限制，且可合適地選自於一廣範圍。每莫耳的胺(7)，通常適合使用，例如，至少約1莫耳、且較佳約1至約5莫耳的羧酸鹵化物。該反應通常在約-20至約180℃下，且較佳在約0至約150℃下進行，且通常於約5分鐘至約30小時內完成。
上述反應式3中所示之醯胺鍵形成反應亦可藉由在一作為縮合劑之磷化合物存在下的羧酸(8)與胺(7)之反應來進行，磷化合物諸如三苯基膦、二苯基亞膦醯氯、苯基-N-苯基膦醯胺氯化物、氯磷酸二乙酯、氰磷酸二乙酯、二苯基磷酸疊氮化物、雙(2-側氧基-3-唑啶基)次磷醯氯，或類似物。
該反應係在一溶劑及一可用於一羧酸鹵化物與胺(7)反應方法中之鹼性化合物的存在下進行的，通常在約-20至約150℃，且較佳在約0至約100℃，且通常於約5分鐘至約30小時內完成。每莫耳的胺(7)，可適合使用縮合劑及羧酸(8)各至少約1莫耳、且較佳約1至約2莫耳的量。
將式(9)化合物轉化至式(10)化合物之反應可藉由下列進行，例如，[1]於一合適溶劑中使用一催化性氫化反應還原劑還原式(9)化合物，或[2]於一合適惰性溶劑中使用一還原劑還原式(9)化合物，該還原劑諸如一酸與一金屬或金屬鹽之混合物、一金屬或金屬鹽與一鹼金屬氫氧化物、硫化物或銨鹽之混合物。
當方法[1]其中使用一催化性氫化反應還原劑時，可用溶劑之實例為水；乙酸；諸如甲醇、乙醇及異丙醇之醇類；諸如正己烷及環己烷之烴類；諸如二烷、四氫呋喃、二乙基醚及二甘醇二甲醚之醚類；諸如醋酸乙酯及醋酸甲酯之酯類；諸如N,N-二甲基甲醯胺之非質子性極性溶劑；及其等之混合物。可用催化性氫化反應還原劑之實例包括鈀、鈀黑、鈀碳、鉑碳、鉑、鉑黑、鉑氧化物、亞鉻酸銅及雷氏鎳。還原劑通常係以一約0.02倍至約等量於式(9)化合物之重量的量使用。反應溫度通常係約-20至約150℃，且較佳係約0至約100℃。氫壓通常為約1至10 atm。該反應通常於約0.5至約100小時內完成。諸如氫氯酸的一酸可被加至該反應。
當使用上述方法[2]，一鐵、鋅、錫或氯化錫(II)與一諸如氫氯酸或硫酸之無機酸的混合物；或者一鐵、硫酸鐵(II)、鋅或錫與一諸如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物、一諸如硫化鋁之硫化物、水性氨溶液、或一諸如氯化銨之銨鹽的混合物或類似物，可被用作為一還原劑。惰性溶劑之實例為水；乙酸；諸如甲醇及乙醇之醇類；諸如二烷之醚類；及其等之混合物。該還原反應之條件可依據要被使用之還原劑而合適地選擇。例如，當氯化錫(II)與氫氯酸之混合物被用作為還原劑時，該反應有利地在約0至約150℃進行約0.5至約10小時。每莫耳之式(9)化合物，還原劑係使用至少1莫耳之量，且較佳約1至5莫耳。
將式(10)化合物轉化至式(6b)化合物之反應的進行，其反應條件係和那些用於式(7)化合物與式(8)化合物之反應相同。
式(6b)化合物與式(11)化合物之反應的進行，其反應條件係和那些用於反應式1中式(2)化合物與式(3)化合物之反應相同。
反應式4
其中R1 、R2 、R3 、R4 ,及R7 與上述相同。
式(12)化合物與式(13)化合物的反應可於和上述反應式3中所示式(7)化合物與式(8)化合物的反應相同反應條件下進行。
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R7 、A1 及X2 與上述相同；且X3 為一鹵原子。
式(6)化合物與式(2)化合物的反應可於一合適溶劑中、在一酸之存在下進行。
溶劑之實例包括水；諸如甲醇、乙醇及異丙醇之低碳(C1-6 )醇類；諸如二烷、四氫呋喃及二乙基醚之醚類；諸如二氯甲烷、氯仿及四氯甲烷之鹵化烴；諸如乙腈之極性溶劑；及其等之混合物。酸之實例包括諸如氫氯酸、硫酸及氫溴酸之無機酸；諸如甲酸及乙酸之脂族酸；諸如p-甲苯磺酸之磺酸；諸如氟化硼、氯化鋁及三溴化硼之路易士酸；諸如碘化鈉及碘化鉀之碘化物；及這些碘化物及路易士酸之混合物。
反應通常在約0至約200℃、且較佳在約0至約150℃進行，且通常於約0.5至約25小時內完成。酸的用量通常就每莫耳式(6)化合物而言，約1至約10莫耳、且較佳約1至約2莫耳。
由X3 所表示之鹵原子的實例包括氯、溴、碘及類似的原子。由X3 所表示之鹵原子較佳為一具有一等於或高於由所表示之鹵原子之原子數者。
式(2)化合物與式(14)化合物的反應可於和上述反應式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應相同反應條件下進行，其中X1 為一鹵原子。
本發明式(1)之化合物及其起始物質可使用一上述製造方法以外的已知或慣用合成方法製造。
此外，呈溶劑合物(例如水合物、乙醇合物等)添加至各反應式所示起始物料化合物及目標化合物之形式之化合物係含括於各化學式中。
本發明式(1)之化合物包括立體異構物及光學異構物。
由每一反應式所表示之起始物質化合物及目標化合物可以一合適的鹽形式使用。
依據上述反應式所獲得之每一目標化合物可自反應混合物被分離及純化，例如，藉由在反應混合物冷卻之後，進行一諸如過濾、濃縮、萃取等之分離程序，以分開一粗製反應產物，然後令該粗製反應產物接受一通常的純化程序，諸如管柱層析法、再結晶法等。
本發明化合物之中，具有鹼性基團者可容易地與一般的藥學上可接受酸形成鹽。此等酸之實例包括氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸及其它無機酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、延胡索酸、蘋果酸、乳酸及其它有機酸。
本發明化合物之中，具有酸性基團者可容易地藉由與藥學上可接受的鹼性化合物反應而形成鹽。此等鹼性化合物之實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。
本發明化合物中，一或多個原子可被一或多個同位素原子所取代。該等同位素原子之實例包括氘(2 H)、氚(3 H)、13 C、14 N、18 O等。
以下為包含本發明化合物作為一活性成分之藥學製劑的說明。
此等藥學製劑的獲得，係藉由將本發明化合物調配入一般的藥學製劑中、使用通常利用之稀釋劑或賦形劑，諸如填充劑、增量劑、結合劑、潤濕劑、崩散劑、界面活性劑、潤滑劑等。
此等藥學製劑的形式可依據治療的目的而選自於各種形式。通常的實例包括錠劑、丸劑、粉末、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒、膠囊、栓劑、注射劑(溶液、懸浮液等)及類似物。
為形成錠劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶織維素及其它賦形劑；水、乙醇、丙醇、單純糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯酮及其它結合劑；乾澱粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉、昆布多醣粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧伸乙基山梨多醣之脂族酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單酸甘油脂、澱粉、乳糖及其它崩散劑；白糖、硬脂、可可脂、氫化油及其它崩解抑制劑；四級銨鹼、十二烷基硫酸鈉及其它吸收促進劑；甘油、澱粉及其它潤濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨土、膠態矽酸及其它吸收劑；純化滑石、硬脂酸酯、硼酸粉、聚乙二醇及其它潤滑劑等。
此等錠劑若有需要可以一般包衣材料包覆來製備，例如糖衣錠、明膠衣錠、腸衣錠、膜衣錠、雙層錠或多層錠等。
為形成丸劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石及其它賦形劑；阿拉伯膠粉末、西黃蓍膠粉末、明膠、乙醇及其它結合劑；昆布多醣、瓊脂及其它崩散劑等。
為形成栓劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如聚乙二醇、可可脂、高碳醇類、高碳醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。
為形成注射劑，一溶液、乳劑或懸浮液經滅菌且較佳使與血液呈等張性。任可各種已知之廣為使用之稀釋劑均可利用來製備該溶液、乳劑或懸浮液。此等稀釋劑之實例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、多氧化異硬脂醇、聚氧伸乙基山梨多醣之脂族酸酯類等。於此例中，藥學製劑可含有足夠製備等張溶液之量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，且可含有一般的增溶劑、緩衝劑、麻醉劑等，以及進一步若有所需，可含有著色劑、保存劑、香料、甜味劑等、及/或其它藥物。
本發明化合物於藥學製劑中之比例不受限制且可適當地選自於一寬廣範圍。通常較佳者，該藥學製劑以1至70 wt%之比例含有本發明化合物。
本發明藥學製劑之投予途徑不受限制，且該製劑可藉適合該製劑型式、病人的年齡及性別、病情及其它情況之途徑投予。
例如錠劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒及膠囊可經口服投予。注射劑係單獨或與諸如葡萄糖溶液、胺基酸溶液或類似物之一般注射輸液混合而經靜脈投予，或者若有所需，可經肌肉、皮內、皮下或腹內單獨投予。栓劑係經直腸內投予。
藥學製劑之劑量係依據用法、病人年齡及性別、病情嚴重度及其它情況適當選用，通常為約0.001至約100毫克/千克體重/日，且較佳為0.001至50毫克/千克體重/日以單劑或分多劑投予。
由於劑量係隨各種情況而變化，一小於上述範圍之劑量可能足夠，或者可能需要一大於上述範圍之劑量。
當作為藥物投予人體時，本發明化合物可與諸如凝血抑制劑及抗血小板劑(例如殺鼠靈、阿斯匹靈等)之抗血栓劑同時、或其前或後使用。又，本化合物可與諸如抗高血壓藥(ACE抑制劑、貝它阻斷劑、血管緊張素II受體拮抗劑)、心臟衰竭藥(強心劑、利尿劑)、及糖尿病治療劑之用於治療慢性病的藥物同時、或者其前或後使用。
本發明化合物對人Kv1.5及/或GIRK1/4通道具有力阻斷效果，且對HERG通道具有微弱阻斷效果。因此，本發明化合物具有作為心房選擇性K+ 通道阻斷劑之特性。
因此，本發明化合物可用作為藥理活性物質，其較習知抗心律不整劑更安全且對心房不應期之延長提供一更有力效果。本發明化合物較佳用作為諸如心房纖維顫動、心房撲動及心房性心搏過速之心律不整的一治療劑(心律不整之消除及/或心律不整發生之預防)。本發明化合物特別較佳地用作為心房纖維顫動之治療劑(去纖維顫動及維持竇性節律)。本發明化合物亦可用作為諸如心肌梗塞之血栓栓塞的一預防劑以及用作為心臟衰竭之一治療劑。
對於人Kv1.5及人GIRK1/4通道二者具有力阻斷效果之化合物，相較於可抑制該等通道中之一者的化合物，具有更有力之心房不應期延長效果、且為高度安全。並且，此種化合物較抑制該等通道中之一者的化合物對心房纖維顫動具有更有力的治療效果(去纖維顫動及竇性節律的維持)。因此，對人Kv1.5及人GIRK1/4通道二者具有力阻斷效果之化合物作為諸如心房纖維顫動、心房撲動及心房性心搏過速之心律不整的治療劑(終結心律不整及/或心律不整發生之預防)係特別有用。此種化合物作為一心房纖維顫動之治療劑(去纖維顫動及維持竇性節律)係特別有用。
較佳實施例之詳細說明
進行本發明之最佳模式
下列實施例意圖更詳細地說明本發明。
1.　第一發明
■參考實施例1
‧8-甲氧-1-甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
乙氧化鈉(204mg)加至一N-(2-胺基-5-甲氧苯基)-N-甲基丙醯胺酸乙酯(266mg)之乙醇溶液(15ml)。該混合物在65℃攪拌2.5小時。將該反應溶液冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=1:0→10:1)純化殘留物。將純化產物於減壓下濃縮至乾，以得到白色粉末之標題化合物(176.3mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm:3.36(2H,s),3.43(3H,s),3.84(3H,s),6.79-6.83(1H,m),7.06-7.09(1H,m)及8.72(1H,br-s)。
■參考實施例2
‧1-乙基-7-甲氧-5-甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
將氫化鈉(60%於油中，44mg)懸浮於DMF(8ml)之中，並且於一冰水浴中冷卻至0℃。在相同溫度下將8-甲氧-1-甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(220mg)加至其中，並在0℃攪拌該混合物一小時。加入碘乙烷(187mg)，並且該混合物在室溫下攪拌過夜。將水加入該反應液體，接著藉由醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(己烷：醋酸乙酯=4:1→1:1)。將純化產物濃縮至乾，以得到黃色固體的標題化合物(190.2mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 1.11(3H,t,J=7.1 Hz),3.32(2H,m),3.59-3.68(1H,m),3.85(3H,s),4.18-4.30(1H,m),6.78(1H,d,J=2.8 Hz),6.84(1H,dd,J=9.0及2.8 Hz),7.26(1H,d,J=9.0 Hz)。
■參考實施例3
‧1-乙基-7-甲氧-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
將氫化鈉(60%於油中，76mg)懸浮於DMF(8ml)之中。在0℃加入1-乙基-7-甲氧-5-甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(190mg)。在相同溫度下攪拌該混合物一小時。加入碘甲烷(0.19ml)，並且在室溫下攪拌該混合物三天。將水加入該反應混合物，接著藉由醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯)。將純化產物濃縮至乾，以得到黃色粉末的標題化合物(169mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.86(3H,s),1.15(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),3.40(3H,s),3.65-3.76(1H,m),3.85(3H,s),4.12-4.24(1H,m),6.73(1H,d,J=2.8 Hz),6.83(1H,dd,J=9.0及2.8 Hz),及7.22(1H,d,J=9.0 Hz)。
■參考實施例4
‧7-甲氧-1,3,3,5-四甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
將氫化鈉(60%於油中，128mg)懸浮於DMF(10ml)之中。在0℃加入8-甲氧-1-甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(176mg)。在相同溫度下攪拌該混合物一小時。加入碘甲烷(0.25mg)，並且在室溫下攪拌該混合物過夜。將水加入該反應液體，接著藉由醋酸乙酯萃取。有機層以水清洗、以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物由己烷再結晶，以得到白色粉末的標題化合物(161.6mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.87(3H,s),1.54(3H,s),3.40(3H,s),3.42(3H,s),3.84(3H,s),6.73(1H,s),6.84(1H,d,J=8.9 Hz),7.14(1H,d,J=8.9 Hz)。
■參考實施例5
‧1-乙基-7-羥基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
在0℃將1.0M-三溴化硼/二氯甲烷溶液(1.22ml)加至一1-乙基-7-甲氧-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(169mg)的二氯甲烷溶液(3ml)。在室溫下攪拌該混合物過夜。將水及甲醇加至該反應混合物，並使用二氯甲烷/甲醇混合物(二氯甲烷：甲醇=10:1)進行萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮，以得到白色粉末的標題化合物(156.4 mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.90(3H,s),1.16(3H,t,J=7.0Hz),1.55(3H,s),3.41(3H,s),3.66-3.78(1H,m),4.12-4.23(1H,m),6.79(1H,d,J=2.7 Hz),6.84(1H,dd,J=8.8及2.7 Hz),6.88(1H,s),7.18(1H,d,J=8.8 Hz)。
■參考實施例6
‧7-羥基-1,3,3,5-四甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與參考實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.90(3H,s),1.49(3H,s),3.39(3H,s),3.40(3H,s),6.73(1H,d,J=2.7 Hz),6.80(1H,dd,J=8.9及2.7 Hz),7.13(1H,d,J=8.9 Hz)。
■參考實施例7
‧三氟甲烷磺酸1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基酯之合成
將1-乙基-7-羥基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(2.6g)之二氯甲烷溶液(50ml)以冰冷卻。在將三乙基胺(1.5ml)加至該溶液之後，加入三氟甲烷磺酸酐(1.9ml)，並在室溫攪拌該混合物4小時。再加入三乙基胺(0.75ml)及三氟甲烷磺酸酐(0.75ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至該反應液體，並接著以醋酸乙酯進行萃取。有機層於減壓下濃縮，並將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(正己烷：醋酸乙酯=10:1→5:5)。將純化產物於減壓下濃縮至乾，以得到白色固體的標題化合物(3.4g)(產率=86%)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.87(3H,s),1.23(3H,t,J=7.2Hz),1.52(3H,s),3.42(3H,s),3.81-3.91(1H,m),4.04-4.14(1H,m),7.15-7.22(2H,m),7.40(1H,d,J=8.9 Hz)。
■參考實施例8
‧三氟甲烷磺酸1,5-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基酯之合成
標題化合物之合成係在與參考實施例7相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 3.29(1H,d,J=12.7Hz),3.43(6H,s),3.48(1H,d,J=12.7Hz),7.21-7.26(2H,m),7.38-7.41(1H,m)。
■參考實施例9
‧三氟甲烷磺酸1,3,3,5-四甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基酯之合成
標題化合物之合成係在與參考實施例7相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.88(3H,s),1.56(3H,s),3.44(3H,s),3.45(3H,s),7.16-7.21(2H,m),7.33(1H,d,J=8.9 Hz)。
■參考實施例10
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈(carbonitrile)之合成
將三氟甲烷磺酸1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基酯(0.12g)、氰化鋅(70mg)、三倍(二亞苄丙酮)二鈀(7mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(8mg)以及鋅粉末(2mg)加至DMF(1ml)，並將混合物在170℃加熱(微波反應器)20分鐘。將反應液體冷卻至室溫，並受矽藻土過濾。過濾液於減壓下濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(己烷：醋酸乙酯=50:50→0:100)。將純化產物於減壓下濃縮，以得到白色固體的標題化合物(77mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.88(3H,s),1.25(3H,t,J=7.1 Hz),1.55(3H,s),3.44(3H,s),3.89-3.95(1H,m),4.05-4.11(1H,m),7.43(1H,d,J=9.1 Hz),7.53-7.56(2H,m)。
■參考實施例11
‧1,5-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈之合成
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 3.25(1H,d,J=12.7Hz),3.438(3H,s),3.444(3H,s),3.50(1H,d,J=12.7 Hz),7.42(1H,J=8.4 Hz),7.57-7.62(2H,m)。
■參考實施例12
‧1,3,3,5-四甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈之合成
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.88(3H,s),1.56(3H,s),3.45(3H,s),3.46(3H,s),7.34-7.37(1H,m),7.53-7.57(2H,m)。
■參考實施例13
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛(carbaldehyde)之合成
將1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈(1.0g)及雷氏鎳(3.0g)懸濁於甲酸(10 ml)中，並在100℃攪拌該混合物2小時。過濾該反應混合物以移除不溶物質，並在減壓下濃縮該過濾液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(己烷：醋酸乙酯=50:50→20:80)。將純化產物於減壓下濃縮，以得到白色固體的標題化合物(0.92g)(產率=92%)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.88(3H,s),1.26(3H,t,J=7.1 Hz),1.56(3H,s),3.48(3H,s),3.92-3.99(1H,m),4.07-4.15(1H,m),7.50(1H,d,J=8.9 Hz),7.77-7.80(2H,m),10.01(1H,s)。
■參考實施例14
7-[4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)丁-1-炔基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
將三氟甲烷磺酸1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基酯(0.59g)、2-(丁-3-炔基)異吲哚-1,3-二酮(0.3g)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(53mg)、碘化銅(I)(29mg)及三乙基胺(0.39ml)加至DMF(4ml)。在150℃加熱(微波反應器)該混合物10分鐘。將反應液體冷卻至室溫，並受矽藻土過濾。過濾液於減壓下濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(己烷：醋酸乙酯=60:40→30:70)。將純化產物於減壓下濃縮，以得到黃色狀白色固體的標題化合物(0.51g)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.84(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),2.84(2H,t,J=6.3Hz),3.38(3H,s),3.68-3.80(1H,m),3.99(2H,t,J=6.3 Hz),4.00-4.15(1H,m),7.19-7.20(3H,m),7.73-7.76(2H,m),7.87-7.89(2H,m)。
■參考實施例15
‧7-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)-丙-1-炔基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與參考實施例14相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.83(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),3.38(3H,s),3.71-3.89(1H,m),4.03-4.18(1H,m)4.70(2H,s),7.20-7.31(3H,m),7.75-7.78(2H,m),7.90-7.93(2H,m)。
■參考實施例16
‧(E)-3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)丙烯酸乙酯之合成
將三氟甲烷磺酸1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基酯(0.40g)、丙烯酸乙酯(0.13g)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(35mg)、氯化鋰(64mg)及三乙基胺(0.19ml)加入至DMF(4ml)。在180℃加熱(微波反應器)該混合物20分鐘。將反應液體冷卻至室溫，並受矽藻土過濾。過濾液於減壓下濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(己烷：醋酸乙酯=70:30→30:70)。將純化產物於減壓下濃縮，以得到淡黃色固體的標題化合物(0.36g)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.88(3H,s),1.22(3H,t,J=7.2 Hz),1.35(3H,t,J=7.1 Hz),1.55(3H,s),3.44(3H,s),3.81-3.90(1H,m),4.08-4.25(1H,m),4.13(2H,q,J=7.1 Hz),6.45(1H,d,J=16.0 Hz),7.25-7.27(1H,m),7.32-7.37(2H,m),7.65(1H,d,J=16.0 Hz)。
■參考實施例17
‧3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)丙酸乙酯之合成
將10%碳上鈀(0.1g)加至一(E)-3-(1-乙基3,3,5-三甲基2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)丙烯酸乙酯(0.36g)之甲醇溶液(10ml)。令該混合物在室溫及正常壓力下進行催化還原反應。藉由矽藻土過濾移除催化劑，接著於減壓下之濃縮以得到一棕色固體的標題化合物(0.29g)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.83(3H,s),1.18(3H,t,J=7.2 Hz),1.23(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.65(2H,t,J=7.5 Hz),2.98(2H,t,J=7.5 Hz),3.40(3H,s),3.77-3.90(1H,m),4.01-4.21(3H,m),7.07-7.11(2H,m),7.21-7.26(1H,m)。
■參考實施例18
‧3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)丙酸之合成
將50%氫氧化鈉水溶液(1ml)加入至一3-(1-乙基3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)丙酸乙酯(1.1g)之甲醇(20ml)溶液。在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至該反應液體，接著以乙醚清洗。將氫氯酸加至水層，接著使用醋酸乙酯進行萃取並使用硫酸鎂乾燥。將乾燥產物於減壓下濃縮，以得到無色油狀物的標題化合物(0.97g)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.82(3H,s),1.18(3H,t,J=7.2 Hz),1.52(3H,s),2.72(2H,t,J=7.5 Hz),3.00(2H,t,J=7.5 Hz),3.40(3H,s),3.72-3.88(1H,m),4.03-4.21(1H,m),7.09-7.13(2H,m),7.23-7.26(1H,m)。
■參考實施例19
‧2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)乙基胺甲酸三級丁酯之合成
將二苯基磷醯基疊氮化物(1.0ml)及三級丁醇(10ml)加至一3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)丙酸(0.97g)及三乙基胺(0.67ml)之THF溶液(10ml)。在100℃攪拌該混合物過夜。將反應液體冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(己烷：醋酸乙酯=80:20→50:50)。將純化產物於減壓下濃縮，以得到一無色油狀物的標題化合物(0.38g)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.83(3H,s),1.18(3H,t,J=7.2 Hz),1.43(9H,s),1.53(3H,s),2.83(2H,t,J=7.1 Hz),3.38(2H,t,J=7.1 Hz),3.41(3H,s),3.71-3.85(1H,m),4.03-4.19(1H,m),4.57(1H,br),7.06-7.11(2H,m),7.22-7.27(1H,m)。
■參考實施例20
‧5-(2,2-二羥基乙基)-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮之合成
將氫化鈉(60%於油中，0.36g)懸濁於DMF(10ml)中，並於一冰水浴中冷卻至0℃。在相同溫度下加入5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮(1.0g)，並在0℃攪拌該混合物一小時。加入溴乙醛二乙縮醛(2.6ml)，並在80℃攪拌該混合物5小時。將水加至該反應液體，接著以醋酸乙酯萃取。該有機層以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將一3N-氫氯酸(5.8ml)加至該殘留物之一丙酮溶液(20ml)，並在60℃攪拌該液體5小時。將水加至該反應液體，並在室溫攪拌。分離沈澱不溶物質、以水清洗、並乾燥，以得到一白色固體的標題化合物(0.90g)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm:3.88(d,J=5.4 Hz,2H),4.95-5.03(m,1H),6.08(d,J=6.4 Hz,2H),6.69(dd,J=7.4,0.8 Hz,1H),6.94(dd,J=2.1及0.8 Hz,1H),7.50(d,J=7.4 Hz,1H),7.86(d,J=2.1 Hz,1H)。
■參考實施例21
‧5-(2,2-二羥基-乙基)-7-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮之合成
標題化合物之合成係在與參考實施例20相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.28(3H,d,J=1.0 Hz),3.85(2H,d,J=5.4 Hz),4.95-5.02(1H,m),6.06(2H,d,J=6.3 Hz),6.95(1H,d,J=2.1 Hz),7.33(1H,d,J=1.0 Hz),7.90(1H,d,J=2.1 Hz)。
■參考實施例22
‧5-(2,2-二羥基乙基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮之合成
標題化合物之合成係在與參考實施例20相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ),δppm:2.36(s,3H),3.86(d,J=5.4 Hz,2H),4.94-4.98(m,1H),6.04(d,J=6.4 Hz,2H),6.52(s,1H),6.59(d,J=7.4 Hz,1H),7.41(d,J=7.4 H,1H)。
■參考實施例23
‧5-(2,2-二羥基乙基)-2,3-二甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮之合成
標題化合物之合成係在與參考實施例20相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ),δppm: 2.18(3H,s),2.28(3H,s),3.84(2H,d,J=5.4 Hz),4.95-5.02(1H,m),6.04(2H,d,J=6.2 Hz),6.53(1H,d,J=7.4 Hz),7.38(1H,d,J=7.4 Hz)。
■參考實施例24
‧5-(2,2-二羥基乙基)-2,7-二甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮之合成
標題化合物之合成係在與參考實施例20相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ),δppm: 2.14(3H,s),2.39(3H,s),3.82(2H,d,J=5.4 Hz),4.95-5.01(1H,m),6.10(2H,d,J=6.2 Hz),6.55(1H,s),7.24(1H,s)。
■參考實施例25
‧6-(2,2-二羥基乙基)-4-甲基-6H-呋喃並[2,3-c]吡啶-7-酮之合成
標題化合物之合成係在與參考實施例20相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ),δppm: 2.17(3H,s),3.86(2H,d,J=5.4 Hz),4.95-5.01(1H,m),6.06(2H,d,J=6.2 Hz),6.92(1H,d,J=1.8 Hz),7.17(1H,s),8.10(1H,d,J=1.8 Hz)。
■參考實施例26
‧5-(2,2-二羥基乙基)-5H-噻吩並[3,2-c]吡啶-4-酮之合成
標題化合物之合成係在與參考實施例20相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ),δppm: 3.90(d,J=6.3 Hz,2H),4.99-5.04(m,1H),6.07(d,J=6.3 Hz,2H),6.86(d,J=7.2 Hz,1H),7.41-7.49(m,2H),7.57-7.64(m,1H)。
■參考實施例27
．6-(2,2-二羥基乙基)-6H-噻吩並[2,3-c]吡啶-7-酮之合成
標題化合物之合成係在與參考實施例20相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ),δppm: 3.98(d,J=5.3 Hz,2H),5.11-5.16(m,1H),6.04(d,J=6.4 Hz,1H),6.66(d,J=7.1 Hz,2H),7.27(d,J=5.2 Hz,1H),7.41(d,J=7.1 Hz,1H),7.84(d,J=5.2 H,1H)。
■參考實施例28
(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)-乙腈
在室溫下對一於DMF(15ml)中之7-氯甲基-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(1.11g)溶液加入氰化鈉(0.59g)，攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮，以得到一淡黃色油狀物的標題化合物(0.84g)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: : 0.85(3H,s),1.19(3H,t,J =7.1Hz),1.54(3H,s),3.43(3H,s),3.77-3.86(3H,m),4.09-4.19(1H,m),7.21-7.24(2H,m),7.34(1H,d,J =8.3 Hz)。
■參考實施例29
2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)-2-甲基-丙腈
將(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)-乙腈(0.84g)溶於DMF(20ml)中，並於一冰水浴中冷卻至0℃。在相同溫度下加入氫化鈉(60%於油中，0.259g)，並在0℃攪拌該混合物0.5小時。加入碘甲烷(0.405ml)，並在室溫下攪拌該混合物過夜。將甲醇加至該反應混合物，並在減壓下濃縮該混合物。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(己烷：醋酸乙酯=4:1→1:1)。將純化產物於減壓下濃縮至乾，以得到一白色粉末的標題化合物(0.9g)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.84(3H,s),1.20(3H,t,J =7.06 Hz),1.54(3H,s),1.77(6H,s),3.45(3H,s),3.78-3.87(1H,m),4.09-4.18(1H,m),7.34(3H,s)。
■參考實施例30
1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-羧酸
對一1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛(2.25g)及2-甲基-2-丁烯(3.25ml)之t-丁醇(20ml)H2O(5ml)溶液加入磷酸二氫鈉(0.92g)及氯化鈉(2.081g)，並在室溫下攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮，以得到一白色粉末的標題化合物(0.98g)。mp:296-299℃
■參考實施例31
7-溴甲基-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將溴化鋰(0.678g)加入至一7-氯甲基-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.23g)之THF溶液(2.3ml)，並在室溫下攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮，以得到一白色固體的標題化合物(0.24g)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.85(3H,s),1.20(3H,t,J =7.1 Hz),1.53(3H,s),3.43(3H,s),3.77-3.87(1H,m),4.08-4.17(1H,m),4.49(2H,s),7.28-7.29(3H,m)。
■參考實施例32
1-乙基-7-(3-羥基-丙基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)丙酸(1.0g)溶於THF(20ml)中並於冰水浴中冷卻至0℃。將三乙基胺(0.525ml)及氯甲酸乙酯(0.325ml)加入至此一溶液並且在相同溫度下攪拌30分鐘。在於冰甲醇浴中冷卻下將硼氫化鈉(0.36g)加入至該混合物。將甲醇(0.64ml)逐滴加至該混合物並在相同溫度下攪拌1小時。將水加至該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(己烷：醋酸乙酯=1:1→0:1)。將純化產物於減壓下濃縮至乾，以得到一無色油狀物的標題化合物(0.71g)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),1.88-1.95(2H,m),2.76(2H,t,J=7.8 Hz),3.41(3H,s),3.71(2H,t,J=6.3 Hz),3.74-3.83(1H,m),4.10-4.19(1H,m),7.07(1H,d,J=1.8 Hz),7.11(1H,dd,J=8.3及1.8 Hz),7.23(1H,d,J=8.3 Hz)
■參考實施例33
1-(2-甲氧-乙基)-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:184-185℃
■參考實施例34
1-異丁基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:204-205℃
■參考實施例35
1-(2-甲氧-乙基)-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:163-166℃
■參考實施例36
1-異丁基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:154-155℃
■參考實施例37
1-環丙基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.43(2H,br),1.07(2H,br),1.66(3H,br),3.17-3.23(1H,m),7.35(1H,br),7.50-7.56(2H,m),8.67(1H,br)。
■參考實施例38
1-環丙基甲基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.22-0.23(2H,m),0.46-0.48(2H,m),0.98-1.07(1H,m),3.90(1H,br-d),7.38-7.54(3H,m),9.42(1H,br)。
■參考實施例39
1-環丙基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.44(2H,br),1.08(2H,br),1.30(6H,br),3.20-3.25(1H,m),7.49(1H,d,J =1.8 Hz),7.58(1H,d,J =8.4 Hz),7.78(1H,dd,J =8.4,1.8 Hz),9.98(1H,s)。
■參考實施例40
1-環丙基甲基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:124-125℃
■參考實施例41
1-環丙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
將1-(2-甲氧-乙基)-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈(1.0g)溶於DMF(10ml)中，並於冰水浴中冷卻至0℃。在相同溫度下加入氫化鈉(60%於油中，0.167g)，在0℃攪拌該混合物0.5小時。加入碘甲烷(0.261ml)，並在室溫下攪拌該混合物過夜。將水(100ml)加至該反應混合物，並於冰水浴中冷卻至0℃。分離沈澱不溶物質並乾燥，以得到一白色粉末的標題化合物(0.61g)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.10-0.17(1H,m),0.66-0.73(1H,m),0.82-0.92(1H,m),0.89(3H,s),1.21-1.29(1H,m),1.55(3H,s),3.16-3.22(1H,m),3.41(3H,s),7.50-7.57(3H,m)。
■參考實施例42
1-異丁基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1，4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例41相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.72(3H,d,J =6.7 Hz),0.75(3H,d,J =6.7 Hz),0.86(3H,s),1.55(3H,s),1.77-1.88(1H,m),3.35(1H,dd,J =13.7,6.6 Hz),3.45(3H,s),4.40(1H,dd,J =13.7,8.4 Hz),7.41(1H,d,J =8.4 Hz),7.53-7.57(2H,m)。
■參考實施例43
1-(2-甲氧-乙基)-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例41相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.89(3H,s),1.55(3H,s),3.32(3H,s),3.43(3H,s),3.59(1H,ddd,J =10.4,5.0,3.7 Hz),3.75(1H,ddd,J =10.4,7.8,3.4 Hz),3.94(1H,ddd,J =14.4,7.8,3.7 Hz),4.12(1H,ddd,J =14.4,5.0,3.4 Hz),7.52-7.55(2H,m),7.81-7.84(1H,m)。
■參考實施例44
5-環丙基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:252-253℃
■參考實施例45
5-異丁基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:219-220℃
■參考實施例46
5-環丙基甲基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:234-236℃
■參考實施例47
5-(2-甲氧-乙基)-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:247-248℃
■參考實施例48
甲磺酸3-(1-乙基-3,3，5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)-丙酯
標題化合物之合成係從1-乙基-7-羥丙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯及甲磺醯基氯化物以一慣常方式獲得。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.86(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.05-2.16(2H,m),2.79(2H,t,J=7.6 Hz),3.03(3H,s),3.42(3H,s),3.74-3.83(1H,m),4.10-4.18(1H,m),4.26(2H,t,J=6.2 Hz),7.07(1H,dd,J=8.3及2.0 Hz),7.10(1H,d,J=2.0 Hz),7.25(1H,d,J=8.3 Hz)。
■參考實施例49
1-環丙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.10-0.20(1H,m),0.66-0.73(1H,m),0.73-0.94(1H,m),0.89(3H,s),1.21-1.28(1H,m),1.55(3H,s),3.91-3.45(1H,m),3.45(3H,s),7.57(1H,d,8.4 Hz),7.74(1H,d,J =1.8 Hz),7.79(1H,dd,J =8.4,1.8 Hz),10.01(1H,s)。
■參考實施例50
1-異丁基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.71(3H,d,J =6.7 Hz),0.75(3H,d,J =6.7 Hz),0.86(3H,s),1.53(3H,s),1.76-1.90(1H,m),3.39(1H,dd,J =13.6,6.6 Hz),3.49(3H,s),4.42(1H,dd,J =13.6,8.4 Hz),7.47(1H,d,J =9.0 Hz),7.76-7.79(2H,m),10.01(1H,s)。
■參考實施例51
1-(2-甲氧-乙基)-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.88(3H,s),1.55(3H,s),3.31(3H,s),3.48(3H,s),3.60(1H,ddd,J =10.4,5.2,4.1 Hz),3.74(1H,ddd,J =10.4,7.1,4.1 Hz),4.01-4.15(2H,m),7.75-7.78(2H,m),7.80-7.83(1H,m),10.01(1H,s)。
■參考實施例52
5-異丁基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:208-211℃
■參考實施例53
5-環丙基甲基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:183-188℃
■參考實施例54
1,3,3-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:289-294℃
■參考實施例55
1-乙基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:215-218℃
■參考實施例56
3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:250-251℃
■參考實施例57
5-乙基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:241-247℃
■參考實施例58
1,3,3-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:208-210℃
■參考實施例59
1-乙基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 1.07(3H,br),1.29(3H,t,J =7.1 Hz),1.57(3H,br),4.57(2H,q,J=7.1 Hz),7.50(1H,d,J =8.5 Hz),7.57(1H,br),7.77(1H,dd,J =8.5,1.8 Hz),8.42(1H,br).9.99(1H,s)。
■參考實施例60
3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:197-202℃
■參考實施例61
5-乙基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。mp:188-191℃
■參考實施例62
5-環丙基甲基-1-(2-甲氧-乙基)-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例41相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.15-0.24(2H,m),0.38-0.51(2H,m),0.87(3H,s),0.93-1.01(1H,m),1.55(3H,s),3.32(3H,s),3.53-3.62(1H,m),3.73-3.79(1H,m),3.97-4.04(1H,m),4.06-4.13(1H,m),7.55(1H,dd,J =8.5,1.9 Hz),7.66(1H,d,J =1.9 Hz),7.82(1H,d,J =8.5 Hz)。
■參考實施例63
1-環丙基甲基-5-(2-甲氧-乙基)-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例41相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.14-0.22(2H,m),0.38-0.49(2H,m),0.87(3H,s),0.93-1.02(1H,m),1.55(3H,s),3.34(3H,s),3.53-3.65(1H,m),3.77-3.83(1H,m),3.91-3.98(1H,m),4.05-4.13(1H,m),7.45(1H,d,J =8.5 Hz),7.53(1H,dd,J =8.5,1.9 Hz),8.10(1H,d,J =1.9 Hz)。
■參考實施例64
5-環丙基-1-環丙基甲基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例41相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.03-0.19(3H,m),0.27-0.41(2H,m),0.61-0.68(1H,m),0.81-0.93(1H,m),0.88(3H,s),1.21-1.29(2H,m),1.54(3H,s),3.06-3.26(1H,m),3.42(1H,dd,J =14.3,6.8 Hz),4.31(1H,dd,J =14.3,7.5 Hz),7.38(1H,d,J =8.5. Hz),7.53(1H,dd,J =8.5,1.8 Hz),7.72(1H,d,J =1.8 Hz)。
■參考實施例65
5-環丙基甲基-1-(2-甲氧-乙基)-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.13-0.25(2H,m),0.37-0.48(2H,m),0.87(3H,s),0.96-1.03(1H,m),1.55(3H,s),3.32(3H,s),3.54-3.59(1H,m),3.66(1H,dd,J =14.2,6.4 Hz),3.75(1H,ddd,J =10.3,7.2,4.7 Hz),4.04-4.19(3H,m),7.78(1H,dd,J =8.4,1.7 Hz),7.82(1H,d,J =8.4 Hz),7.88(1H,d,J =1.7 Hz),10.0(1H,s)。
■參考實施例66
1-環丙基甲基-5-(2-甲氧-乙基)-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.14-0.24(2H,m),0.38-0.50(2H,m),0.87(3H,s),0.97-1.07(1H,m),1.55(3H,s),3.33(3H,s),3.53-3.59(1H,m),3.65(1H,dd,J =14.2,6.4 Hz),3.73-3.79(1H,m),4.03-4.16(3H,m),7.51(1H,d,J =8.4 Hz),7.79(1H,dd,J =8.4,1.9 Hz),8.19(1H,d,J =1.9 Hz),10.0(1H,s)。
■參考實施例67
5-環丙基-1-環丙基甲基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.09-0.07(1H,m),0.09-0.20(2H,m),0.27-0.40(2H,m),0.62-0.68(1H,m),0.83-0.92(1H,m),0.88(3H,s),1.20-1.28(2H,m),1.54(3H,s),3.27-3.33(1H,m),3.45(1H,dd,J =14.3,6.8 Hz),4.34(1H,dd,J =14.3,7.5 Hz),7.43(1H,d,J =8.4 Hz),7.77(1H,dd,J =8.4,1.9 Hz),7.92(1H,d,J =1.9 Hz),10.0(1H,s)。
■實施例1
‧7-[4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)丁基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
10%碳上鈀(0.52g)加至一7-[4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫異引哚-2-基)丁-1-炔基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(2.2g)之甲醇溶液(50ml)。使混合物在室溫於正常壓力下進行催化性還原反應。藉由矽藻土過濾移除催化劑，接著在減壓下濃縮，以得到棕色固體的標題化合物(1.93g)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.81(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),1.61-1.79(4H,m),2.68(2H,t,J=7.0 Hz),3.40(3H,s),3.71-3.81(3H,m),4.01-4.18(1H,m),7.02-7.08(2H,m),7.20(1H,d,J=8.3 Hz),7.70-7.74(2H,m),7.83-7.86(2H,m)。
■實施例2
‧7-(4-胺丁基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
將水合肼(0.5ml)加至一7-[4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)丁基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯2,4-二酮(1.93g)之甲醇溶液(60ml)。攪拌該混合物5.5小時同時在回流下加熱。在冷卻至室溫之後，將一1N-氫氧化鈉水溶液加至該反應混合物，接著利用醋酸乙酯進行萃取。有機層以硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮，以得到黃色固體的標題化合物(1.2g)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.83(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.47-1.58(2H,m),1.52(3H,s),1.62-1.73(4H,m),2.66(2H,t,J=7.6 Hz),2.76(2H,t,J=7.0 Hz),3.41(3H,s),3.71-3.84(1H,m),4.03-4.18(1H,m),7.02-7.09(2H,m),7.21(1H,d,J=8.3 Hz)。
■實施例3
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{4-[(吡啶-4-基甲基)胺基]丁基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
將4-吡啶甲醛(0.15ml)加至一7-(4-胺丁基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.51g)之甲醇溶液(10ml)。在室溫、氮氣環圍下攪拌該混合物一小時。將硼氫化鈉(0.2g)加至該混合物，並在室溫攪拌該混合物過夜。然後在減壓下濃縮該液體，並且藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=9:1→3:2)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色油狀物的標題化合物(0.38g)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.82(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.47-1.58(2H,m),1.53(3H,s),1.53-1.60(2H,m),1.62-1.71(2H,m),2.62-2.68(4H,m),3.40(3H,s),3.69-3.81(3H,m),4.03-4.19(1H,m),7.01(1H,d,J=1.9Hz),7.06(1H,dd,J=8.3,1.9 Hz),7.21(1H,d,J=8.3 Hz),7.25-7.28(2H,m),8.53-3.56(2H,m)。
■實施例4
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(4-{N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}丁基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
將(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶5-基)乙醛(0.18g)及醋酸(0.1ml)加至一1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{4-[(吡啶-4-基甲基)胺基]丁基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯2,4-二酮(0.38g)的1,2-二氯乙烷溶液(5ml)。在室溫攪拌該混合物30分鐘。將三乙醯氧硼氫化鈉(0.32g)加至該混合物，並在室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=1:0→9:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一6N-氯化氫醋酸乙酯溶液(1.0ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液(20ml)，並在室溫攪拌該液體。分離沈澱的不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一白色固體的標題化合物(0.43g)。1 H-NMR(DMSOd6 )δppm: 0.69(3H,s),1.03(3H,t,J=7.1 Hz),1.30(3H,s),1.56(2H,br),1.76(2H,br),2.38(3H,s),2.59(2H,t,J=7.6 Hz),3.13(2H,br),3.31(3H,s),3.22-3.38(2H,m),3.40-3.55(1H,m),3.99-4.08(1H,m),4.42(2H,br),4.64(2H,br),6.56(1H,s),6.75(1H,d,J=7.4 Hz),7.13(1H,d,J=8.4 Hz),7.25(1H,s),7.38(1H,d,J=8.4 Hz),7.63(1H,br),8.22(2H,br),8.92(2H,br)。
■實施例5
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{4-[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]丁基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.82(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),1.52-1.61(2H,m),1.63-1.70(2H,m),2.56(3H,s),2.62-2.73(4H,m),3.40(3H,s),3.68-3.81(3H,m),4.02-4.19(1H,m),7.01-7.11(3H,m),7.20(1H,d,J=8.3 Hz),7.58-7.61(1H,m),8.38-8.40(1H,m)。
■實施例6
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(4-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}丁基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.70(3H,s),1.04(3H,t,J=7.1 Hz),1.31(3H,s),1.59(2H,br),1.74(2H,br),2.50(3H,s),2.61(2H,t,J=7.6 Hz),2.80(2H,br),3.10(2H,br),3.31(3H,s),3.55-3.70(1H,m),3.95-4.08(1H,m),4.37(4H,br),6.56(1H,s),6.82(1H,br),6.95(1H,s),7.13(1H,d,J=8.4 Hz),7.25(1H,s),7.39(1H,d,J=8.4 Hz),7.68(1H,br),7.81(1H,br),7.91(1H,br),8.71(2H,br)。
■實施例7
‧7-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫異吲哚-2-基)丙基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例1相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 )δppm: 0.80(3H,s),1.15(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),2.00-2.13(2H,m),2.72(2H,t,J=7.7 Hz),3.42(3H,s),3.68-3.73(3H,m),3.98-4.11(1H,m),7.07-7.10(2H,m),7.17-7.20(1H,m),7.70-7.75(2H,m),7.82-7.85(2H,m)。
■實施例8
．7-(3-胺丙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例2相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 )δppm: 0.84(3H,s),1.19(3H,t,J=7.1 Hz),1.54(3H,s),1.76(2H,br),1.74-1.91(2H,m),2.71(2H,t,J=8.2 Hz),2.84(2H,t,J=7.0 Hz),3.42(3H,s),3.81-3.95(1H,m),4.08-4.19(1H,m),7.09-7.14(2H,m),7.22-7.26(1H,m)。
■實施例9
．1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]丙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 )δppm: 0.81(3H,s),1.20(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),1.78-1.91(2H,m),2.66-2.74(4H,m),3.39(3H,s),3.71-3.89(3H,m),4.05-4.16(1H,m),7.02-7.10(3H,m),7.19-7.26(2H,m),8.52-8.56(2H,m)。
■實施例10
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}丙基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.69(3H,s),1.03(3H,t,J=7.1 Hz),1.32(3H,s),2.05(2H,br),2.38(3H,s),2.60(2H,br),3.04(2H,br),3.31(3H,s),3.25-3.50(2H,m),3.40-3.65(1H,m),3.91-4.08(1H,m),4.38(2H,br),4.58(2H,br),6.55(1H,s),6.75(1H,d,J=7.4 Hz),7.13(1H,d,J=8.4 Hz),7.25(1H,s),7.38(1H,d,J=8.4 Hz),7.63(1H,d,J=7.4 Hz),8.17(2H,br),8.88(2H,br)。
■實施例11
‧7-(2-胺乙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮鹽酸鹽之合成
將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(6ml)加至一[2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)乙基]胺甲酸三級丁基酯(0.38g)之醋酸乙酯溶液(20ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反應混合物，以得到一淡橙色非晶形固體的標題化合物(0.26g)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.79(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1Hz),1.39(3H,s),2.91-3.00(2H,m),3.02-3.13(2H,m),3.38(3H,s),3.68-3.83(1H,m),3.95-4.11(1H,m),7.11-7.16(1H,m),7.23(1H,br),7.31-7.35(1H,m),8.06(3H,br)。
■實施例12
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[(吡啶-4-基甲基)amino]乙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
將三乙基胺(0.1ml)及4-吡啶甲醛(0.094ml)加至一7-(2-胺乙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯2,4-二酮鹽酸鹽(0.26g)之甲醇溶液(10ml)。在室溫攪拌該混合物1小時。加入硼氫化鈉(0.11g)，並在室溫進一步攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反應液體，並藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=9:1→3:2)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色油狀物的標題化合物(0.21g)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.83(3H,s),1.86(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.82-2.94(4H,m),3.40(3H,s),3.73-3.85(1H,m),3.84(2H,s),4.02-4.18(1H,m),7.05-7.11(2H,m),7.20-7.26(3H,m),8.52-8.55(2H,m)。
■實施例13
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.82(3H,s),118(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.52(3H,s),2.82-2.88(2H,m),2.93-2.99(2H,m),3.40(3H,s),3.75-3.82(1H,m),3.81(3H,s),4.11-4.18(1H,m),7.06-7.12(2H,m),7.22-7.26(2H,m),7.53-7.57(1H,m),8.37-8.40(1H,m)。
■實施例14
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.82(3H,s),118(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.33(3H,s),2.82-2.87(2H,m),2.93-2.99(2H,m),3.39(3H,s),3.75-3.84(1H,m),3.82(3H,s),4.10-4.20(1H,m),7.06-7.12(3H,m),7.21-7.26(1H,m),8.38(1H,d,J=4.9 Hz),8.41(1H,s)。
■實施例15
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-{N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成。
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.69(3H,s),1.02(3H,t,J=7.1 Hz),1.31(3H,s),2.39(3H,s),3.08(2H,br),3.29(3H,s),3.11-3.42(2H,m),3.42-3.70(3H,m),3.91-4.10(1H,m),4.36(2H,br),4.57(2H,br),6.54(1H,s),6.71(1H,d,J=7.2 Hz),7.15-7.20(1H,m),7.30(1H,s),7.37-7.40(1H,m),7.60-7.63(1H,m),8.16(2H,br),8.86(2H,br)。
■實施例16
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}乙基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.70(3H,s),1.03(3H,t,J=7.1 Hz),1.32(3H,s),2.50(3H,s),2.84(2H,br),3.14(2H,br),3.34(3H,s),3.25-3.45(2H,m),3.50-3.70(1H,m),3.90-4.08(1H,m),4.38(2H,br),4.47(2H,br),6.76(1H,d,J=7.1 Hz),6.93(1H,s),7.23(1H,d,J=8.2 Hz),7.36(1H,s),7.40(1H,d,J=8.2 Hz),7.69(1H,br),7.82(1H,br),7.90(1H,d,J=2.1 Hz),8.71(2H,br)。
■實施例17
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.72(3H,s),1.04(3H,t,J=7.1 Hz),1.33(3H,s),2.40(3H,s),2.51(3H,s),2.89(4H,br),3.31(3H,s),3.50(2H,br),3.72-3.77(1H,m),4.02-4.07(1H,m),4.42(2H,br),4.61(2H,br),6.54(1H,s),6.70(1H,br),7.23(1H,br),7.34(1H,s),7.40(1H,br),7.64(1H,br),7.86(1H,br),8.73(2H,br)。
■實施例18
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.71(3H,s),1.04(3H,t,J=7.1 Hz),1.33(3H,s),2.39(3H,s),2.51(3H,s),2.74(2H,br),3.15(2H,br),3.33(3H,s),3.51(2H,br),3.72-3.77(1H,m),4.02-4.07(1H,m),4.42(2H,br),4.75(2H,br),6.53(1H,s),6.70(1H,br),7.23-7.26(1H,m),7.36(1H,s),7.42-7.44(1H,m),7.64(1H,br),7.86(1H,br),8.76(1H,br),9.20(1H,br)。
■實施例19
‧7-胺甲基-1,5-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
10%碳上鈀(0.1g)加至一1,5-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈(0.3g)之醋酸溶液(20ml)，並於室溫在4 atm下進行催化性還原反應。藉由矽藻土過濾移除催化劑，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=9:1→5:5)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色狀白色固體的標題化合物(0.17 g)。1 H NMR(CDCl3 )δppm: 3.28(1H,d,J=12.4 Hz),3.42(3H,s),3.44(3H,s),3.38-3.42(1H,m),3.94(2H,s),7.26-7.29(3H,m)。
■實施例20
‧7-胺甲基-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例19相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.84(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),3.43(3H,s),3.75-3.82(1H,m),3.93(2H,s),4.13-4.19(1H,m),7.20-7.23(1H,m),7.25-7.27(2H,m)。
■實施例21
‧7-胺甲基-1,3,3,5-四甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例19相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 )δppm： 0.85(3H,s),1.54(3H,s),3.42(3H,s),3.44(3H,s),3.93(2H,s),7.18-7.26(3H,m)。
■實施例22
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(吡啶-4-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.83(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),3.42(3H,s),3.69-3.82(1H,m),3.84(2H,s),3.87(2H,s),4.04-4.20(1H,m),7.23-7.26(3H,m),7.29-7.32(2H,m),8.56-8.58(2H,m)。
■實施例23
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.84(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.56(3H,s),3.42(3H,s),3.77-3.88(1H,m),3.84(2H,s),3.88(2H,s),4.09-4.18(1H,m),7.11-7.15(1H,m),7.24-7.29(3H,m),7.63-7.65(1H,m),8.41-8.43(1H,m)。
■實施例24
‧1,5-二甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 )δppm:2.59(3H,s),3.27(1H,d,J=12.4 Hz),3.37-3.43(7H,m),3.82(2H,s),3.86(2H,s),7.10-7.14(1H,m),7.23-7.26(3H,m),7.61-7.65(1H,m),8.39-8.42(1H,m)。
■實施例25
‧1,3,3,5-四甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 )δppm:0.85(3H,s),1.54(3H,s),2.56(3H,s),3.43(3H,s),3.44(3H,s),3.82(2H,s),3.88(2H,s),7.11-7.15(1H,m),7.20-7.26(3H,m),7.62-7.64(1H,m),8.41-8.43(1H,m)。
■實施例26
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[[[2-(吡啶-3-基)乙基]胺基]甲基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
將原甲酸三甲酯(9ml)加至一1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛(2.2g)及3-(2-胺乙基)吡啶(1.0g)之甲醇溶液(50ml)。在室溫攪拌該混合物2小時。在減壓下濃縮該反應液體，並以冰冷卻該殘留物之甲醇溶液(50ml)。加入硼氫化鈉(0.34g)，並在室溫攪拌該混合物30分鐘。將水加至該反應液體，接著在減壓下進行濃縮。該殘留物以醋酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=9:1)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色油狀物的標題化合物(2.5g)。1 H NMR(CDCl3 )δppm: 0.82(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.80-2.90(2H,m),2.90-2.99(2H,m),3.39(3H,s),3.72-3.90(1H,m),3.83(2H,s),4.06-4.22(1H,m),7.14-7.20(2H,m),7.20-7.28(2H,m),7.54(1H,td,J=2.0,7.8 Hz),8.45-8.53(2H,m)。
■實施例27
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
將硼氫化鈉(0.15g)加至一1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛(1.1g)及5-(2-胺乙基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮(1.0g)之甲醇溶液(150ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。過濾該反應液體以移除不溶物，並在減壓下濃縮過濾物。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=9:1→5:5)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色非晶形固體的標題化合物(1.1g)。1 H NMR(CDCl3 )δppm: 0.79(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),2.15(1H,br),2.42(3H,s),3.02-3.10(2H,m),3.36(3H,s),3.75-3.81(1H,m),3.86(2H,s),4.09-4.20(3H,m),6.49(1H,d,J=6.7 Hz),6.53(1H,d,J=1.9 Hz),7.15-7.21(4H,m)。
■實施例28
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例27相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.80(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),2.95(2H,br),3.36(3H,s),3.74-3.82(1H,m),3.86(2H,br),4.02-4.14(1H,m),4.20(2H,br),6.57(1H,d,J=7.3 Hz),6.96(1H,d,J=2.0 Hz),7.14-7.26(4H,m),7.50(1H,d,J=2.0 Hz)。
■實施例29
‧7,7'-氮烷二基(azanediyl)雙(亞甲基)雙(1-乙基-3,3,5-三甲基-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮)之合成
將10%碳上鈀(0.3g)加至一1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-碳化腈(1.4g)之醋酸溶液(20ml)，並於室溫在4 atm下進行催化性還原反應。藉由矽藻土過濾移除催化劑，接著在減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=9:1→5:5)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色油狀物的標題化合物(0.19g)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.84(6H,s),1.19(6H,t,J=7.1 Hz),1.54(6H,s),3.43(6H,s),3.71-3.92(2H,m),3.87(4H,s),4.01-4.18(2H,m),7.24-7.27(6H,m)。
■實施例30
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
將5-(2,2-二羥基乙基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮(0.21g)及醋酸(0.1ml)加至一1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(吡啶-4-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.38g)之1,2-二氯乙烷溶液(15ml)，並在室溫攪拌該混合物30分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.42g)，並在室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=1:0→4:1)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化產物，並自乙醚再結晶該殘留物，以得到一白色粉末的標題化合物(0.47g)。mp: 143至145℃
■實施例31
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 153至154℃
■實施例32
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 172至173℃
■實施例33
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[3-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)丙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.66(3H,s),1.04(3H,br),1.33(3H,s),2.29(2H,br),2.41(3H,s),2.80(3H,br).3.08(2H,br),3.33(3H,s),3.73-3.79(1H,m),3.93-4.01(3H,m),4.46(2H,br),4.57(2H,br),6.56(1H,s),6.67(1H,d,J=6.2 Hz),7.42-7.44(1H,m),7.48-7.59(2H,m),7.88(2H,br),8.76(1H,br),8.93(1H,br)。
■實施例34
‧7,7'-(吡啶-4-基甲基氮烷二基)雙(亞甲基)雙(1-乙基-3,3,5-三甲基-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮)二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.69(6H,s),1.07(6H,t,J=7.1 Hz),1.32(6H,s),3.35(6H,s),3.74-3.81(2H,m),3.94-4.04(2H,m),4.52(2H,br),4.82(4H,s),7.45-7.47(4H,m),8.08(2H,d,J=6.7 Hz),8.05-8.40(2H,m),8.88(2H,d,J=6.7 Hz)。
■實施例35
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.67(3H,s),1.01(3H,t,J=7.1 Hz),1.32(3H,s),2.41-2.59(5H,m),2.83(2H,br),3.25(3H,s),3.61-3.83(3H,m),3.92-3.97(1H,m),4.16(2H,br),6.58(1H,br),7.22(2H,br),7.40(2H,br),7.48-7.63(2H,m),7.67-7.68(1H,m),7.71-7.75(1H,m),8.10-8.12(1H,m),8.24(1H,br),8.44(1H,br)。
■實施例36
‧1,5-二甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.38(3H,s),2.51(3H,s),2.54(2H,br),2.75(2H,br),3.05(1H,d,J=12.4 Hz),3.26(6H,s),3.32(1H,d,J=12.4Hz),3.75(2H,br),4.14(2H,br),6.45(1H,br),6.63(1H,br),7.24(1H,br),7.33(1H,br),7.50(2H,br),7.68(1H,br),8.25(1H,br),8.56(1H,br)。
■實施例37
‧1,3,3,5-四甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.70(3H,s),1.34(3H,s),2.51(3H,s),2.55(2H,br),2.82(2H,br),3.30(6H,s),3.78(2H,br),4.19(2H,br),6.73(1H,br),6.88(1H,br),7.31(3H,br),7.60(2H,br),7.91(1H,d,J=2.0 Hz),8.26(1H,br),8.56(1H,br)。
■實施例38
‧1,3,3,5-四甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.70(3H,s),1.34(3H,s),2.41(3H,s),2.51(3H,s),2.56(2H,br),2.79(2H,br),3.30(6H,s),3.77(2H,br),4.15(2H,br),6.46(1H,br),6.63(1H,br),7.31(3H,br),7.50(1H,br),7.68(1H,br),8.24(1H,br),8.56(1H,br)。
■實施例39
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成
將1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛(0.92g)及醋酸(0.1ml)加至一(2-吡啶3-基乙基)吡啶-4-基甲基胺(0.81g)之1,2-二氯乙烷溶液(15ml)，並在室溫攪拌該混合物30分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.90g)，並在室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=100:0→90:10)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(1.0ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液(20ml)，並在室溫攪拌該液體。分離沈澱的不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一白色固體的標題化合物(0.83g)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.68(3H,s),1.06(3H,t,J=7.1 Hz),1.33(3H,s),3.00(2H,br),3.32(3H,s),3.10-3.45(4H,m),3.74-3.79(1H,m),3.94-4.00(3H,m),7.43(2H,br),7.98-8.02(2H,m),8.45(1H,d,J=8.0 Hz),8.82-8.88(6H,m)。
■實施例40
‧N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽之合成
在冰冷卻下將苯甲醯基氯化物(0.13ml)加至一1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[(2-吡啶-3-基乙胺基)甲基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.38g)及三乙基胺(0.17ml)之乙腈溶液(6ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。將一水性碳酸氫鈉溶液加至該反應混合物，接著以醋酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=91:9)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一1N-氯化氫乙醇溶液(0.87ml)加至該殘留物之異丙醇溶液(10ml)，並在減壓下濃縮該液體。自乙醇-乙醚混合物再結晶該殘留物，以得到一淡棕白色粉末的標題化合物(0.26g)。1 H NMR(DMSO-d6 )δppm:0.73(3H,bs),0.98-1.14(3H,m),1.34(3H,s),2.74-3.94(8H,m),3.94-4.11(1H,m),4.52及4.82(2H,bs),6.90-7.60(8H,m),7.60-9.10(4H,m)。
■實施例41
‧N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例40相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d6 )δppm:0.73(3H,s),1.09(3H,t,J=7.0 Hz),1.34(3H,s),2.31(3H,s),2.88-3.94(8H,m),3.94-4.11(1H,m),4.35-5.05(2H,m),6.88-7.63(7H,m),7.63-9.10(4H,m)。
■實施例42
．N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺之合成
將三乙基胺(0.15ml)加至一1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[(2-吡啶-3-基-乙胺基)甲基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.35g)之乙腈溶液(6ml)。以冰冷卻該混合物。加入苯磺醯基氯化物(0.13ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反應液體。將水加至殘留物，接著以醋酸乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮之後，藉由NH矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=30:70)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化產物，並自醋酸乙酯-乙醚混合物再結晶該殘留物，以得到一白色粉末的標題化合物(0.1g)。mp: 143.2至146.4℃
■實施例43
．7-{[N-苄基-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.72(3H,s),1.05(3H,t,J=7.0 Hz),1.34(3H,s),2.59-3.72(8H,m),3.72-3.94(1H,m),3.94-4.11(1H,m),4.33-4.65(3H,m),6.85-8.18(10H,m),8.30-8.77(2H,m),11.17(1H,bs)。
■實施例44
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 160至161℃
■實施例45
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 171至174℃
■實施例46
‧7-({N-(2,6-二甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 148至149℃
■實施例47
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(6-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 123至125℃
■實施例48
‧N-[2-({[(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1,5-苯並二氮呯-7-基)甲基][2-(吡啶-3-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲磺醯胺二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.71及0.73(3H,s),0.90-1.20(3H,m),1.33(3H,s),2.69-2.80(1H,bs),2.85(2H,bs),2.92-3.10(4H,m),3.20-3.70(3H,m),3.70-3.96(3H,m),3.96-4.10(1H,m),4.46-4.73(2H,m),7.00-7.70(7H,m),7.70-8.30(2H,m),8.52-8.80(2H,m),9.30-9.59(1H,m),10.90(1H,bs)。
■實施例49
‧7-{[N-(2,4-二甲噻唑-5-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.73(3H,s),1.09(3H,t,J=7.0 Hz),1.34(3H,s),2.30(3H,bs),2.59(3H,s),2.65-5.20(13H,m),6.32-8.07(4H,m),8.16-8.40(1H,m),8.66-8.90(2H,m),11.91(1H,bs)。
■實施例50
‧N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-甲基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例40相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.71及0.75(3H,s),1.00-1.12(3H,m),1.32及1.34(3H,s),2.03及2.04(3H,s),2.85-5.50(8H,m),3.26及3.34(3H,s),6.86(0.4H,d,J=7.8 Hz),7.05-7.98(8.3H,m),8.39(0.9H,bs),8.63(0.4H,bs),8.74(0.5H,bs),8.87(0.5H,bs)。
■實施例51
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.72(3H,s),1.06(3H,t,J=7..1 Hz),1.34(3H,s),2.68(3H,br),3.10(2H,br),3.34(3H,s),3.18-3.60(4H,m),3.74-3.90(3H,m),3.99-4.05(1H,m),7.49(2H,br),7.73(1H,br),7.87(1H,br),7.98-8.01(1H,br),8.45(1H,br),8.68-8.70(2H,m),8.81(1H,d,J=5.5 Hz),8.89(1H,br)。
■實施例52
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(噻唑-2-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 171至172℃
■實施例53
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(噻唑-2-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 146至147℃
■實施例54
‧7-{[N-(2,6-二甲基吡啶-3-基甲基)-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.68(3H,s),1.02(3H,t,J=7.1 Hz),1.32(3H,s),3.32(9H,s),3.32(3H,s),3.67(2H,br),3.60-3.82(1H,m),3.78(2H,br),3.82(2H,br),3.97-4.04(1H,m),7.28(1H,br),7.34(1H,br),7.39-7.41(1H,m),7.67(1H,d,J=7.8 Hz),7.82-7.85(1H,m),8.43(1H,br),8.56(1H,br),8.61(1H,br)。
■實施例55
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.67(3H,s),1.01(3H,t,J=7.1 Hz),1.32(3H,s),2.48(3H,s),2.70(3H,s),3.31(3H,s),3.63-3.75(3H,m),3.87(4H,br),3.95-4.08(1H,m),7.25(1H,m),7.34(1H,m),7.38-7.40(1H,m),7.81-7.86(2H,m),8.55(1H,br),8.62(1H,d,J=5.2 Hz),8.69(1H,d,J=5.9 Hz),8.86(1H,br)。
■實施例56
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例39相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末1 H NMR(DMSO-d6 )δppm:0.70(3H,s),1.03(3H,br),1.33(3H,s),2.33(3H,br),2.86(2H,br),3.10(2H,br),3.32(3H,s),3.31-3.41(1H,m),3.77(4H,br),4.00-4.06(1H,m),7.20(1H,br),7.43(2H,br),7.80(1H,br),7.97(1H,br),8.41(1H,br),8.70(2H,br),8.79-8.81(2H,m)。
■實施例57
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 161至162℃
■實施例58
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 188至189℃
■實施例59
‧2-甲基-2H-吡唑-3-磺酸N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)醯胺之合成
標題化合物之合成係在與實施例42相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(醋酸乙酯)mp:123至124℃
■實施例60
‧7-{[N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(二乙醚)mp:136至145℃
■實施例61
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-(2-吡啶-4-基乙基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例39相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d6 )δppm:0.71(3H,s),1.07(3H,t,J=7.1 Hz),1.34(3H,s),2.71(5H,br),3.20-3.39(3H,m),3.37(3H,s),3.55(2H,br),3.77(2H,br),3.99-4.04(1H,m),7.31(1H,br),7.47(2H,br),7,85(2H,br),7.95(2H,br),8.68(1H,br),8.85(2H,br)。
■實施例62
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 164至165℃
■實施例63
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 181至183℃
■實施例64
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 134至136℃
■實施例65
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(噻唑-2-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 )δppm: 0.83(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),3.43(3H,s),3.74-3.84(1H,m),3.92(2H,s),4.09-4.18(3H,m),7.25-7.27(3H,m),7.30(1H,d,J=3.3 Hz),7.75(1H,d,J=3.3 Hz)。
■實施例66
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 )δppm: 0.83(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.38(3H,s),3.42(3H,s),3.74-3.84(1H,m),3.83(2H,s),3.87(2H,s),4.09-4.18(1H,m),7.09(1H,d,J=4.9 Hz),7.24-7.27(3H,m),8.39(1H,d,J=4.9 Hz),8.46(1H,s)。
■實施例67
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(4-甲基噻唑-5-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 )δppm:0.83(3H,s),1.18(3H,t,J：7.1 Hz),1.53(3H,s),2.40(3H,s),3.43(3H,s),3.75-3.84(1H,m),3.86(2H,s),3.97(2H,s),4.09-4.18(1H,m),7.22-7.28(3H,m),8.65(1H,s)。
■實施例68
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(4-甲基-7-側氧基-7H-呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末　(二乙醚)mp: 164-165℃
■實施例69
‧7-{[N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(二乙醚)mp: 193-195℃
■實施例70
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(4-甲基-7-側氧基-7H-呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(二乙醚)mp: 203-204℃
■實施例71
‧7-{[N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(二乙醚)mp: 181-182℃
■實施例72
‧7-({N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(噻唑-2-基甲基)胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(二乙醚)mp: 157-159℃
■實施例73
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm:0.68(3H,s),1.03(3H,t,J=7.1 Hz),1.32(3H,s),2.30(3H,s),2.70(3H,s),3.32(3H,s),3.68(2H,s),3.67-3.76(1H,m),3.84(4H,br),3.97-4.06(1H,m),7.25-7.27(1H,m),7.34(1H,s),7.43(1H,d,J=8.4 Hz),7.84(1H,dd,J=6.0,7.7 Hz),8.48-8.50(1H,m),8.62(1H,d,J=5.5 Hz),8.95-8.97(1H,m)。
■實施例74
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{(N-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]胺基)甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(D2 O),δppm: 0.73(3H,s),1.11(3H,t,J=7.0 Hz),1.41(3H,s),3.15-3.29(2H,m),3.30(3H,s),3.38-3.58(2H,m),3.68-3.88(1H,m),4.00-4.20(1H,m),4.04(3H,s),4.37(2H,bs),4.44(2H,bs),7.08-7.21(1H,m),7.35(1H,d,J=7.8 Hz),7.39-7.60(5H,m),7.65(1H,dd,J=6.0,7.5 Hz),8.10(1H,d,J=7.8 Hz),8.35-8.49(2H,m)。
■實施例75
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-甲基唑-4-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(D2 O),δppm: 0.79(3H,s),1.14(3H,t,J=7.0 Hz),1.43(3H,s),2.48(3H,s),3.21-3.33(2H,m),3.37-3.52(2H,m),3.40(3H,s),3.77-3.93(1H,m),4.07-4.21(1H,m),4.36(2H,s),4.47(2H,dd,J=13.6,22.0 Hz),7.50(1H,dd,J=1.4,8.4 Hz),7.54-7.60(1H,m),7.63(1H,d,J=8.4 Hz),7.73(1H,dd,J=5.6,7.9 Hz),7.95(1H,bs),8.09(1H,d,J=7.9 Hz),8.54(1H,bs),8.58(1H,d,J=5.6 Hz)。
■實施例76
‧7-{[N-[2-(2,3-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm:0.70(3H,s),1.04(3H,t,J =7.1 Hz),1.33(3H,s),2.12(3H,s),2.31(3H,s),2.45(3H,br),2.77(2H,br),3.28(3H,s),3.71-3.83(3H,m),3.94-4.07(3H,m),4.08(2H,br),6.54(1H,br),7.24(1H,br),7.35(2H,br),7.42(1H,br),7.67(1H,br),8.26(1H,br),8.52(1H,br)。
■實施例77
‧7-{[N-[2-(2,3-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm:0.70(3H,s),1.03(3H,t,J =7.1 Hz),1.33(3H,s),2.11(3H,s),2.24(3H,br),2.31(3H,s),2.80(2H,br),3.28(3H,s),3.71-3.84(3H,m),3.94-4.11(5H,m),6.50(1H,br),7.24(1H,br),7.36(2H,br),7.40(1H,br),7.59(1H,br),8.59(1H,br),8.64(1H,br)。
■實施例78
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基吡啶-3-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例39相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.72(3H,s),1.05(3H,t,J =7.1 Hz),1.34(3H,s),2.70(8H,br),3.34(3H,br),3.78(3H,br),4.01-4.20(5H,m),7.47(1H,br),7.52(1H,br),7.85(2H,br),8.35(2H,br),8.65(2H,br),9.00(1H,br)。
■實施例79
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(4-甲基吡啶-3-基)乙基]-N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.73(3H,s),1.06(3H,t,J =7.1 Hz),1.34(3H,s),2.43(3H,s),2.46(3H,s),3.36(5H,br),3.45(2H,br),3.77-3.88(1H,m),4.00-4.12(1H,m),4.45(2H,br),4.65(2H,br),7.52-7.54(1H,m),7.60(1H,br),7.88(1H,d,J =6.0 Hz),7.90(1H,br),7.71(1H,d,J =6.0 Hz),8.77(1H,s),9.15(1H,s)。
■實施例80
‧7-({N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(4-甲基吡啶-3-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm:0.73(3H,s),1.07(3H,t,J =7.1 Hz),1.34(3H,s),2.11(3H,s),2.45(3H,s),3.36(5H,br),3.50(2H,br),3.50-3.82(4H,m),3.95-4.08(1H,m),4.45(2H,br),4.53(2H,br),6.51(1H,br),7.56(1H,br),7.61(1H,br),7.87-7.89(1H,m),8.02(1H,m),8.71(1H,d,J =5.8 Hz),8.78(1H,s)。
■實施例81
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基吡啶-3-基)乙基]-N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.74(3H,s),1.06(3H,t,J =7.1 Hz),1.34(3H,s),2.41(3H,s),2.65(3H,s),3.36(7H,br),3.70-3.79(1H,m),3.95-4.08(1H,m),4.47(2H,br),4.73(2H,br),7.54(1H,br),7.60(1H,br),7.87(1H,dd,J =7.8,5.7 Hz),7.92(1H,br),8.33(1H,d,J =7.8 Hz),8.66(1H,d,J =5.7 Hz),9.12(1H,s)。
■實施例82
‧7-({N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基吡啶-3-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.75(3H,s),1.07(3H,t,J =7.1 Hz),1.35(3H,s),2.12(3H,s),2.67(3H,s),3.36(5H,br),3.43(2H,br),3.70-3.90(4H,m),4.00-4.08(1H,m),4.45(2H,br),4.50(2H,br),6.50(1H,br),7.55-7.57(1H,m),7.61(1H,br),7.85-7.88(1H,m),7.94(1H,br),8.36(1H,br),8.67(1H,d,J =5.6 Hz)。
■實施例83
‧7-({N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(二乙醚)mp: 152-153℃
■實施例84
‧1-乙基-7-({N-(4-甲氧吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.79(3H,s),1.14(3H,t,J =7.1 Hz),1.50(3H,s),2.43(3H,s),2.77-2.87(2H,m),3.29(3H,s),3.61(1H,d,J =14.3 Hz),3.68-3.74(2H,m),3.78(1H,d,J =14.3 Hz),3.86(3H,s),3.97-4.08(1H,m),4.09-4.19(3H,m),6.43-6.46(2H,m),6.78(1H,d,J =5.8 Hz),7.00(2H,br),7.05(1H,s),7.10(1H,d,J =7.3 Hz),8.39-8.40(2H,m)。
■實施例85
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-三氟甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(二乙醚)mp: 162-164℃
■實施例86
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
將1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛(0.423g)及醋酸(0.14g)加至一N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺(0.36g)之1,2-二氯乙烷溶液(10ml)。在室溫攪拌該混合物30分鐘。加入三乙醯氧硼氫化鈉(0.48g)，且在室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反應液體。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=100:0→50:50)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化產物。以二乙醚清洗殘留物，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(0.37g)。mp: 118-120℃
■實施例87
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(5-三氟甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(二乙醚)mp: 138-140℃
■實施例88
‧1-乙基-7-({N-(5-氟吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(二乙醚)mp: 144-146℃
■實施例89
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(3-甲基吡啶-4-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(二乙醚)mp: 153-154℃
■實施例90
‧1-乙基-7-({N-(3-氟吡啶-4-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(二乙醚)mp:149-151℃
■實施例91
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(D2 O),δppm: 0.79(3H,s),1.11(3H,t,J=7.0 Hz),1.43(3H,s),3.09-3.70(5H,m),3.39(3H,s),3.45(2H,s),3.70-3.94(1H,m),3.94-4.59(5H,m),6.3-6.57(1H,m),7.30-7.65(4H,m),7.82-8.06(1H,m),8.15-8.47(1H,m),8.51(1H,bs),8.54-8.74(1H,m)。
■實施例92
‧1-乙基-7-{[N-(1H-吲哚7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醇)mp: 155-167.8℃
■實施例93
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[2-(4-甲基吡啶-3-基)乙胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例27相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.18(3H,t,J =7.1 Hz),1.53(3H,s),2.32(3H,s),2.94-2.96(2H,m),3.00(2H,br),3.42(3H,s),3.74-3.74(1H,m),3.96(2H,br),4.04-4.11(1H,m),7.07(1H,d,J =4.9 Hz),7.26-7.28(2H,m),7.34(1H,br),8.33(1H,d,J =4.9 Hz),8.38(1H,s)。
■實施例94
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[2-(2-甲基吡啶-3-基)乙胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例27相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.18(3H,t,J =7.1 Hz),1.53(3H,s),2.55(3H,s),2.85-2.93(4H,m),3.41(3H,s),3.75-3.83(1H,m),3.86(2H,s),4.11-4.17(1H,m),7.08(1H,dd,J =7.6,4.8 Hz),7.19-7.21(2H,m),7.24-7.26(1H,m),7.44(1H,dd,J =7.6,1.6 Hz),8.37(1H,dd,4.8,1.6 Hz)。
■實施例95
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(2-甲基唑-4-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm: 0.69(3H,s),1.06(3H,t,J=7.1 Hz),1.33(3H,s),2.395(3H,s),2.404(3H,s),3.32(3H,s),3.47(2H,br),3.74-3.81(1H,m),3.95-4.06(1H,m),4.23(2H,br),4.37(4H,br),6.55(1H,s),6.76(1H,d,J=7.4 Hz),7.48(2H,br),7.57(1H,d,J=7.4 Hz),7.67(1H,br),8.14(1H,br)。
■實施例96
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(唑-5-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm: 0.66(3H,s),1.03(3H,t,J=7.1 Hz),1.32(3H,s),2.39(3H,s),3.21(3H,s),3.28-3.49(2H,m),3.74(1H,br),3.91-3.97(1H,m),4.20(6H,br),6.69(1H,s),6.69-6.71(1H,m),7.11-7.31(4H,m),7.54(1H,d,J=7.5 Hz),8.33(1H,br)。
■實施例97
‧7-({N-(2,4-二甲噻唑--5-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。淡黃色粉末mp: 187-188℃
■實施例98
‧7-{[N-(2-氯吡啶-3-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 183-187℃
■實施例99
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(喹啉-5-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 136-141℃
■實施例100
‧7-{[N-[2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙基]-N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 136-137℃
■實施例101
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 139-140℃
■實施例102
．1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 145-147℃
■實施例103
．1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-側氧基-7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-6-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 138-142℃
■實施例104
．7-{[N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 144-145℃
■實施例105
‧7-{[N-[2-(2,3-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 148-150℃
■實施例106
‧1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-側氧基-7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-6-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 125-127℃
■實施例107
‧7-({N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮之合成
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 193-195℃
■實施例108
‧7-({N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-[2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm: 0.75(3H,s),1.07(3H,t,J=7.1 Hz),1.35(3H,s),2.11(3H,s),2.65(3H,br),2.71(3H,br),3.36(5H,br),3.50(3H,s),3.60-3.82(3H,m),4.00-4.10(1H,m),4.44(2H,br),4.53(2H,br),6.50(1H,br),7.57-7.67(2H,m),7.69(1H,d,J=7.9 Hz),8.00(1H,br),8.23(1H,br)。
以下顯示於實施例109至308之化合物可藉由如上所述之相同方式或一使用適當起始物質的慣用方式來製備。
■實施例109
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[唑-5-基甲基-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例110
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(2-吡啶-3-基-乙基)-噻唑-2-基甲基-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例111
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(2-吡啶-3-基-乙基)-噻唑-5-基甲基-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例112
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(2-吡啶-3-基-乙基)-噻唑-4-基甲基-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例113
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例114
7-{[(4,5-二甲基-噻唑-2-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例115
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例116
1-乙基-7-{[(3-氟-吡啶-4-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例117
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(3-甲基-吡啶-4-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例118
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例119
7-{[[2-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-乙基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例120
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例121
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(2-吡啶-3-基-乙基)-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例122
1-乙基-7-{[(2-甲氧-吡啶-3-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例123
7-{[(2,6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例124
1-乙基-7-{[(3-羥基-苄基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例125
1-乙基-7-{[呋喃-2-基甲基-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例126
1-乙基-7-{[呋喃-3-基甲基-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例127
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例128
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(2-甲基-呋喃-3-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例129
7-{[(4,5-二甲基-呋喃-2-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例130
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(2-吡啶-3-基-乙基)-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例131
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例132
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(2-吡啶-3-基-乙基)-噻吩-2-基甲基-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例133
7-{[(4,5-二甲基-噻吩-2-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例134
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例135
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例136
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例137
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例138
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例139
7-{2-[(2,6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-乙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例140
N-(2-{[[2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)-乙基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-苯基)-甲磺醯胺
■實施例141
7-{2-[(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-乙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例142
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例143
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例144
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例145
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例146
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例147
N-(2-{[[3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)-丙基]-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-甲基}-苯基)-甲磺醯胺
■實施例148
7-{3-[(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-丙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例149
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(7-側氧基-7H-呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例150
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({唑-5-基甲基-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例151
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-噻唑-2-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例152
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-噻唑-4-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例153
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例154
7-({(4,5-二甲基-噻唑-2-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例155
7-({(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例156
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-吡啶-4-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例157
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例158
1-乙基-7-({(3-氟-吡啶-4-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例159
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(3-甲基-吡啶-4-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例160
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-吡啶-3-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例161
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例162
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例163
1-乙基-7-({(2-甲氧-吡啶-3-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例164
7-({(2,6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例165
N-[2-({(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯基]-甲磺醯胺
■實施例166
1-乙基-7-({(3-羥基-苄基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例167
1-乙基-7-({呋喃-2-基甲基-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例168
1-乙基-7-({呋喃-3-基甲基-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例169
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例170
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(2-甲基-呋喃-3-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例171
7-({(4,5-二甲基-呋喃-2-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例172
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例173
7-({(4,5-二甲基-噻吩-2-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例174
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-噻吩-2-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例175
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例176
7-({(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例177
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-唑-4-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例178
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-噻唑-5-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例179
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-噻唑-4-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例180
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例181
7-({(4,5-二甲基-噻唑-2-基甲基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例182
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例183
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-吡啶-3-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例184
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例185
1-乙基-7-({(2-甲氧-吡啶-3-基甲基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例186
N-[2-({(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯基]-甲磺醯胺
■實施例187
1-乙基-7-({(3-羥基-苄基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例188
1-乙基-7-({呋喃-2-基甲基-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例189
1-乙基-7-({呋喃-3-基甲基-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例190
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例191
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(2-甲基-呋喃-3-基甲基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例192
7-({(4,5-二甲基-呋喃-2-基甲基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例193
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例194
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-噻吩-2-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2，4-二酮
■實施例195
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例196
7-({(4,5-二甲基-噻吩-2-基甲基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例197
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例198
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例199
N-[2-({(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯基]-甲磺醯胺
■實施例200
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(3-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例201
7-{[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基]-甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例202
7-{[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺基]-甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例203
7-{[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基]-甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例204
N-(2-{[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-胺基]-甲基}-苯基)-甲磺醯胺
■實施例205
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-{(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例206
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-{(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例207
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-{(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例208
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-{(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例209
N-[2-({[2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)-乙基]-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯基]-甲磺醯胺
■實施例210
7-(2-{(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例211
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基]-乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例212
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺基]-乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例213
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基]-乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例214
7-(2-{(2,6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例215
N-[2-({[2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)-乙基]-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯基]-甲磺醯胺
■實施例216
7-(2-{(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例217
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基]-乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例218
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺基]-乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例219
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例220
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例221
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基]-乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例222
N-[2-({[2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)-乙基]-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯基]-甲磺醯胺
■實施例223
7-(2-{(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例224
7-{2-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基]-乙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例225
7-{2-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺基]-乙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例226
7-{2-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-乙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例227
7-{2-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-乙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例228
7-{2-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基]-乙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例229
N-[2-({[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-[2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯基]-甲磺醯胺
■實施例230
7-{2-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺基]-乙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例231
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例232
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例233
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例234
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例235
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例236
N-[2-({[3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)-丙基]-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯基]-甲磺醯胺
■實施例237
7-(3-{(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例238
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例239
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例240
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例241
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例242
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例243
7-{3-[(2,6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺基]-丙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例244
7-(3-{(2,6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例245
N-[2-({[3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)-丙基]-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯基]-甲磺醯胺
■實施例246
7-(3-{(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例247
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例248
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例249
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例250
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例251
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基]-丙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例252
N-[2-({[3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)-丙基]-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯基]-甲磺醯胺
■實施例253
7-(3-{(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例254
7-{3-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺基]-丙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例255
7-{3-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-胺基]-丙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例256
7-{3-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-丙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例257
7-{3-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-丙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例258
7-{3-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-胺基]-丙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例259
N-[2-({[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-[3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)-丙基]-胺基}-甲基)-苯基]-甲磺醯胺
■實施例260
7-{3-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺基]-丙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例261
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(7-側氧基-7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-6-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例262
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(4-甲基-7-側氧基-7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-6-基)-乙基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例263
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(4-甲基-7-側氧基-7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-6-基)-乙基]-(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例264
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例265
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例266
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例267
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({唑-5-基甲基-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例268
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-噻唑-2-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例269
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-噻唑-5-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例270
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-噻唑-4-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例271
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例272
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例273
7-({(4,5-二甲基-噻唑-2-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例274
7-({(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例275
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-吡啶-4-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例276
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例277
1-乙基-7-({(3-氟-吡啶-4-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例278
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(3-甲基-吡啶-4-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例279
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-吡啶-3-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例280
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例281
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例282
1-乙基-7-({(2-甲氧-吡啶-3-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例283
7-({(2,6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例284
N-[2-({(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯基]-甲磺醯胺
■實施例285
1-乙基-7-({(3-羥基苄基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例286
1-乙基-7-({呋喃-2-基甲基-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例287
1-乙基-7-({呋喃-3-基甲基-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例288
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例289
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(2-甲基-呋喃-3-基甲基)-[2-(2-側氧基-3,4-二乙烯基-2H-吡啶-1-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例290
7-({(4,5-二甲基-呋喃-2-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例291
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-胺基]-甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例292
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-噻吩-2-基甲基-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例293
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例294
7-({(4,5-二甲基-噻吩-2-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例295
7-({(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例296
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-{(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例297
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-{(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例298
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-{(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例299
7-(2-{(2,6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例300
7-(2-{(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例301
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例302
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例303
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例304
7-(3-{(2,6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例305
7-(3-{(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例306
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例307
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(4-甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例308
7-({(2,6-二甲基-吡啶-3-基甲基)-[2-(2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
■實施例309
7-{[N-(4-氯吡啶-3-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 200-205℃(dec.)
■實施例310
7-({N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 161-165℃
■實施例311
7-({N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 144-146℃
■實施例312
7-({N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(7-側氧基-7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-6-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 127-128℃
■實施例313
7-({N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 197-199℃
■實施例314
7-({N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(4-甲基-7-側氧基-7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-6-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 190-193℃
■實施例315
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。白色非晶形物1 H NMR(D2 O),δppm: 0.75(3H,s),1.10(3H,t,J=7.2 Hz),1.42(3H,s),2.39(3H,s),3.25-3.36(4H,m),3.37(3H,s),3.73-3.87(1H,m),4.07-4.22(3H,m),4.41(2H,s),7.18(1H,d,J=1.0 Hz),7.32-7.38(1H,m),7.38-7.43(1H,m),7.49(1H,d,J=8.3 Hz),7.99(1H,dd,J=6.0,8.0 Hz),8.44(1H,d,J=8.3 Hz),8.66-8.73(2H,m)
■實施例316
1-乙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 123-125℃
■實施例317
1-乙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 127-129℃
■實施例318
1-乙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 104-111℃
■實施例319
1-乙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
將4 M HCl/AcOEt(90 μl)加至一1-乙基-7-({(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(26 mg)之醋酸乙酯溶液(1 ml)，並在室溫攪拌5分鐘。收集所得沈澱物並以乙醚清洗，以得到一白色粉末標題化合物(14 mg)。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.75(3H,s),1.05(3H,t,J =7.1 Hz),1.35(3H,s),2.16(3H,s),3.27-3.33(8H,m),3.70-4.40(6H,m),4.52(2H,br),4.65(2H,br),6.93(1H,s),7.28-7.48(4H,m),7.72-7.84(1H,m),7.97(1H,s),8.35(1H,br),8.53-8.65(1H,m)。
■實施例320
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-2-三氟甲基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 132-134℃
■實施例321
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 106-108℃
■實施例322
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 100-105℃
■實施例323
1-乙基-7-({N-[2-(2-甲氧甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白粉末mp: 123-126℃
■實施例324
1-乙基-7-({N-[2-(2-甲氧甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。淡黃色粉末1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.69(3H,s),1.01(3H,t,J =7.1 HZ),1.33(3H,s),2.22(3H,s),2.80(2H,s),3.27(3H,s),3.30(3H,s),3.61-4.05(6H,m),4.12(2H,br),4.48(2H,s),6.63(1H,d,J =7.4 Hz),6.78(1H,s),7.22(1H,br),7.32-7.33(2H,m),7.54(1H,d,J =7.0 Hz),7.61(1H,d,J =5.7 Hz),8.61(1H,d,J =5.7 Hz),8.63(1H,s)。
■實施例325
7-({N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(2-甲氧甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白粉末1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.69(3H,s),1.03(3H,t,J =7.1 Hz),1.32(3H,s),2.04(3H,s),2.71(2H,br),3.27(3H,s),3.30(3H,br),3.45-4.00(6H,m),3.85(3H,s),4.39-4.63(4H,m),6.44(1H,br),6.61-7.02(2H,m),7.05-7.95(4H,m)。
■實施例326
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-苯基-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例40相同方式下使用適當起始物質而進行。白色非晶形物1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm:0.70及0.73(3H,s),0.95-1.13(3H,m),1.32及1.33(3H,s),2.91-3.03(2H,m),3.22及3.25(3H,s),3.50-3.82(5H,m),3.96-4.09(1H,m),4.56-4.74(2H,m),7.04-7.34(7H,m),7.42-7.52(1H,m),7.78(1H,bs),8.19(1H,bs),8.65-8.77(2H,m)
■實施例327
N-[2-({N’-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N’-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp： 161-163℃
■實施例328
7-({N-(2-氯吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 158.7-160.8℃
■實施例329
3-({N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-2-碳化腈
將2-氯-3-({(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶(0.3g)、氰化鋅(120mg)、三倍(二亞苄丙酮)二鈀(24mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(14mg)、及鋅粉末(3.4mg)加至DMF(3ml)，並在95℃加熱混合物3小時。將反應液體冷卻至室溫。將水加至該反應混合物並以矽藻土過濾。以醋酸乙酯進行萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=93:7)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化產物，並自乙醚再結晶該殘留物，以得到一白色粉末的標題化合物(1.35g)。mp: 113.5-117.5℃
■實施例330
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚3-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙醯胺鹽酸鹽
對一1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[(2-吡啶3-基乙胺基)甲基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.5g)、1-甲基-3-吲哚醋酸(0.27g)及1-羥基苯並三唑(HOBT)(0.24g)於乙腈(10 ml)中之溶液，加入N-(3-二甲基胺丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)(0.30g)，並在室溫攪拌3天。在減壓下濃縮該反應混合物。將醋酸乙酯及水加至該殘留物並以醋酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1:3→0:1)純化所得殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一於乙醇溶液(1.1ml)中的1N-鹽酸加至該殘留物的2-丙醇溶液(5ml)，並在室溫攪拌該液體，且於減壓下濃縮。將乙醇及乙醚加至該殘留物。分離沈澱不溶物、以乙醚清洗，並乾燥以得到一淡橙白色非晶形的標題化合物(0.26g)。1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm:0.65及0.69(3H,s),0.95-1.13(3H,m),1.31及1.32(3H,s),2.90-3.05(2H,m),3.06及3.14(3H,s),3.20-3.90(5H,m),3.70及3.73(3H,s),3.90-4.08(1H,m),4.55-4.79(2H,m),6.96(1H,t,J=7.4 Hz),7.05-7.24(4H,m),7.32-7.42(2H,m),7.43-7.55(1H,m),7.63-7.79(1H,m),8.13(1H,bs),8.57-8.72(2H,m)。
■實施例331
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(1-吡啶-3-基乙基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 128-132℃
■實施例332
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-苯基-N-(2-吡啶-3-基乙基)異丁醯胺鹽酸鹽
對一1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.5g)、2-苯基異丁酸(0.24g)、及二異丙基乙胺(0.23ml)於DMF(10 ml)中之溶液，加入2-(7-吖-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(uronium)六氟磷酸鹽(HATU)(0.50g)，並在40℃攪拌10小時。將水加至該反應混合物，並攪拌1小時，且以醋酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷:醋酸乙酯=1:1)純化所得殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一於乙醇溶液中的1N-鹽酸加至該殘留物的2-丙醇溶液(5ml)，並在室溫攪拌該液體，且於減壓下濃縮。將乙醇及乙醚加至該殘留物。分離沈澱不溶物、以乙醚清洗，並乾燥以得到一白色非晶形的標題化合物(0.35g)。1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm:0.67及0.72(3H,s),0.90-1.20(3H,m),1.20-1.40(3H,m),1.43及1.48(6H,s),2.30-2.50(1H,m),2.83-3.40(5H,m),3.40-4.30(4H,m),4.57-4.79(1H,m),6.76-7.03(1H,m),7.03-7.56(8H,m),7.56-8.80(3H,m)
■實施例333
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-3-苯基-N-(2-吡啶-3-基乙基)丙醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例40相同方式下使用適當起始物質而進行。白色非晶形物1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm: 0.70及0.72(3H,s),0.95-1.12(3H,m),1.33(3H,s),2.53-2.69(2H,m),2.69-2.86(2H,m),2.90-3.03(2H,m),3.25及3.28(3H,s),3.45-3.68(2H,m),3.69-3.81(1H,m),3.96-4.10(1H,m),4.53-4.69(2H,m),7.04-7.29(7H,m),7.43及7.45(1H,d,J=4.9Hz),7.78-7.86(1H,m),8.10-8.27(1H,m),8.57-8.77(2H,m)
■實施例334
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-2-喹啉-6-基乙醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例332相同方式下使用適當起始物質而進行。白色非晶形物1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm: 0.68及0.70(3H,s),1.00-1.08(3H,m),1.31及1.32(3H,s),3.03(1H,t,J=7.0 Hz),3.10-3.18(1H,m),3.23及3.26(3H,s),3.40-3.90(2H,m),3.95-4.13(4H,m),4.60-4.88(2H,m),7.18-7.29(2H,m),7.42-7.52(1H,m),7.66-8.04(4H,m),8.07-8.21(1H,m),8.28-8.45(1H,m),8.65-8.93(3H,m),9.06-9.16(1H,m)
■實施例335
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-(2-側氧基-2,3-二氫苯並咪唑-1-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例332相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm: 0.71及0.76(3H,s),1.00-1.13(3H,m),1.33及1.34(3H,s),2.98(1H,t,J=7.2 Hz),3.10-3.17(1H,m),3.29及3.33(3H,s),3.50-3.68(1H,m),3.68-3.84(2H,m),3.97-4.13(1H,m),4.55-4.72(2H,m),4.76-4.87(2H,m),6.63-7.05(4H,m),7.15-7.38(2H,m)7.41-7.60(1H,m),7.75-7.88(1H,m),8.17-8.38(1H,m),8.56-8.86(2H,m),10.84及10.89(1H,s)
■實施例336
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]N-(吡啶-3-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 124-127℃
■實施例337
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫苯並咪唑-1-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙醯胺鹽酸鹽
將N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-(2-側氧基-2,3-二氫苯並咪唑-1-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙醯胺鹽酸鹽(0.26g)、碳酸銫(0.43g)、及碘甲烷(0.04ml)加至DMF(5ml)，並在室溫攪拌該混合物1天。將水加至該反應混合物，並攪拌1小時，接著以醋酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層，並藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=85:15)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一於乙醇溶液(0.44ml)中的1N-鹽酸加至該殘留物的2-丙醇溶液(5ml)，並在室溫攪拌該液體，且於減壓下濃縮。將乙醇及乙醚加至該殘留物。分離沈澱不溶物、以乙醚清洗，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(0.20g)。1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm: 0.71及0.76(3H,s),1.00-1.13(3H,m),1.33及1.34(3H,s),2.92-3.03(1H,m),3.10-3.25(1H,m),3.30及3.30(3H,s),3.30-3.50(3H,m),3.50-3.81(3H,m),3.97-4.14(1H,m),4.57-4.91(4H,m),6.74-7.11(3H,m),7.11-7.40(3H,m),7.46及7.57(1H,d,J=8.3 Hz),7.72-7.85(1H,m),8.15-8.37(1H,m),8.63-8.86(2H,m)
■實施例338
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]苯甲醯胺
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末1 H NMR(CDCL3),δppm: 0.79(3H,bs),1.15-1.24(3H,m),1.52及1.54(3H,s),2.43(3H,d,J=0.4 Hz),3.33-3.42(3H,m),3.45-3.83(3H,m),3.83-5.04(5H,m),6.27-6.77(2H,m),6.80-7.14(2H,m),7.17-7.44(7H,m)
■實施例339
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-(4-甲基吲哚1-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例332相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm: 0.71及0.77(3H,s),0.90-1.15(3H,m),1.33及1.35(3H,s),2.44及2.46(3H,s),2.89-3.13(2H,m),3.29及3.30(3H,s),3.58-3.65(1H,m),3.66-3.86(2H,m),3.96-4.14(1H,m),4.56-4.89(2H,m),5.10及5.20(2H,s),6.38-6.50(1H,m),6.77-7.03(3H,m),7.15-7.36(3H,m),7.46及7.57(1H,d,J=8.3 Hz),7.66-7.78(1H,m),8.09-8.23(1H,m),8.60-8.79(2H,m)
■實施例340
7-({N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 103-104℃
■實施例341
1-乙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 119-122℃
■實施例342
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(5-甲基噻唑-4-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 144-145℃
■實施例343
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚3-基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]乙醯胺
標題化合物之合成係在與實施例330相同方式下使用適當起始物質而進行。白色非晶形物1 1H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.74及0.78(3H,s),1.15-1.24(3H,m),1.49及1.51(3H,s),2.41(3H,d,J=0.6 Hz),3.11及3.24(3H,s),3.60-3.94(9H,m),3.94-4.26(2H,m),4.33-4.78(2H,m),6.09-6.59(2H,m),6.77-6.90(1H,m),6.90-6.98(1H,m),7.03-7.37(5H,m),7.57(1H,d,J=8.0 Hz),7.66(1H,d,J=8.0 Hz)
■實施例344
7-({N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 138-139℃
■實施例345
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-2-喹啉-3-基乙醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例332相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 189-194℃
■實施例346
1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-羧酸-N-苄基-N-(2-吡啶-3-基-乙基)醯胺
標題化合物之合成係在與實施例330相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 181-182℃
■實施例347
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(5-甲基唑-4-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 129.0-130.5℃
■實施例348
1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-羧酸-N-(4-甲氧苄基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]醯胺
標題化合物之合成係在與實施例330相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(Et2 O-EtOH)mp: 151.1-155.1℃
■實施例349
7-({N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 113-116℃
■實施例350
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-(2-甲基苯並咪唑-1-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)乙醯胺
標題化合物之合成係在與實施例330相同方式下使用適當起始物質而進行。白色非晶形物1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82及0.87(3H,s),1.15-1.30(3H,m),1.53及1.55(3H,s),2.41及2.47(3H,s),2.87-3.01(2H,m),3.33及3.39(3H,s),3.60-3.94(3H,m),4.05-4.26(1H,m),4.50-4.87(4H,m),6.89(1H,t,J=8.0 Hz),6.98-7.60(7H,m),7.68(1H,t,J=9.1 Hz),8.44(1H,s),8.52及8.61(1H,d,J=3.5 Hz)
■實施例351
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-(3-甲基吡啶-2-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(AcOEt-Et2 O)mp: 139-143℃
■實施例352
1-乙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-側氧基-7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-6-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.69(3H,s),1.04(3H,t,J =7.1 Hz),1.31(3H,s),2.80-3.20(2H,m),3.29(3H,s),3.30(3H,s),3.39-3.45(2H,m),3.70-3.77(1H,m),3.92-4.04(3H,m),4.36(2H,br),4.74(2H,br),6.76(1H,d,J =6.9 Hz),7.30-7.40(3H,m),7.59(1H,br),7.83(2H,br),8.07(1H,d,J =5.2 Hz),8.65(2H,br)。
■實施例353
7-({N-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.72(3H,s),1.08(3H,t,J =7.1 Hz),1.34(3H,s),2.24(3H,s),3.30-3.43(5H,m),3.73(3H,s),3.66-3.86(3H,m),3.97-4.06(1H,m),4.27(2H,br),4.43(2H,br),6.32-6.35(1H,m),6.85(1H,d,J =7.4 Hz),6.97(1H,s),7.54-7.57(1H,m),7.61-7.72(2H,m),7.87(1H,br),7.94-7.95(1H,m)。
■實施例354
1-乙基-7-({N-(6-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.67(3H,s),1.04(3H,t,J =7.0 Hz),1.33(3H,s),2.40(3H,s),2.70-3.10(2H,m),3.27(5H,br),3.41(3H,s),3.65-4.10(6H,m),4.63(2H,br),6.51(1H,br),6.70(1H,br),7.57(1H,d,J =7.2 Hz),7.00-7.70(4H,m),8.23(1H,br),8.74(1H,m)。
■實施例355
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-(2-側氧基-2,3-二氫苯並咪唑-1-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)異丁醯胺
標題化合物之合成係在與實施例332相同方式下使用適當起始物質而進行。淡棕白色非晶形物1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.74及0.80(3H,s),1.08-1.23(3H,m),1.50及1.52(3H,s),1.95-2.07(6H,m),2.15-2.35(1H,m),2.87(1H,t,J=7.5 Hz),3.16及3.37(3H,s),3.42-3.63(2H,m),3.63-3.88(1H,m),3.95-4.18(1H,m),4.43-4.82(2H,m),6.52-6.62(1H,m),6.80-7.32(7H,m),7.48(1H,d,J=7.8 Hz),7.99及8.10(1H,s),8.30-8.63(2H,m)
■實施例356
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[1-(2-甲基吡啶-3-基)乙基]-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 164-167℃
■實施例357
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-[1-(2-甲基吡啶-3-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白粉末mp: 163-164℃
■實施例358
7-({N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-[1-(2-甲基吡啶-3-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 169-170℃
■實施例359
7-({N-(2-乙氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白粉末mp: 104-106℃
■實施例360
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(喹啉-5-基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽
將1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.45g)、5-溴喹啉(0.25g)、三倍(二亞苄丙酮)二鈀(5.4mg)、呫吨(10mg)、及碳酸銫(0.46g)加至甲苯(9ml)，並在130℃加熱該混合物3天。將反應液體冷卻至室溫。將水加至該反應混合物，並攪拌1小時，接著以醋酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層。在減壓下濃縮過濾液，並藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=85:15)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一於乙醇溶液(1ml)中的1N-鹽酸加至該殘留物的乙醇溶液(5ml)，並在室溫攪拌該液體，且於減壓下濃縮。將乙醇及乙醚加至該殘留物。分離沈澱不溶物、以乙醚清洗，並乾燥以得到一黃色非晶形物的標題化合物(0.20g)。1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm: 0.55(3H,s),0.99(3H,t,J=7.0 Hz),1.29(3H,s),3.03(2H,t,J=7.1 Hz),3.14(3H,s),3.30-3.80(3H,m),3.90-4.03(1H,m),4.49(2H,s),7.06-7.20(2H,m),7.33(1H,d,J=8.1 Hz),7.49(1H,d,J=5.4 Hz),7.73(1H,dd,J=4.8 Hz,8.8 Hz),7.78-7.90(3H,m),8.23(1H,d,J=8.1 Hz),8.64(1H,s),8.69(1H,d,J=4.8 Hz),8.73(1H,d,J=8.8 Hz),9.07(1H,d,J=3.6 Hz),
■實施例361
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-(1H-吲唑-3-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙醯胺
標題化合物之合成係在與實施例330相同方式下使用適當起始物質而進行。黃色非晶形物1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.70及0.79(3H,s),1.08-1.23(3H,m),1.49及1.52(3H,s),2.77(1H,t,J=7.7 Hz),2.85(1H,t,J=7.3 Hz),3.06及3.21(3H,s),3.52-3.82(3H,m),4.01-4.16(3H,m),4.50-4.70(2H,m),6.75-7.32(5H,m),7.32-7.50(3H,m),7.82-7.92(1H,m),8.27-8.55(2H,m),10.1及10.1(1H,bs)
■實施例362
7-({N-(4-氯吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 114-118℃
■實施例363
N-[3-({N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-2-基甲基]甲醯胺
將3-({N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-2-碳化腈(0.40g)及雷氏鎳(1.2g)懸浮於甲酸(8ml)中，並在60℃加熱該混合物3小時。將反應混合物過濾以移除不溶物，並在減壓下濃縮過濾液。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=75:25→80:20)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將丙酮及乙醚加至該殘留物。分離沈澱不溶物、以乙醚清洗，並乾燥以得到一淡棕白色非晶形物的標題化合物(33mg)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.77(3H,s),1.16(3H,t,J=7.1 Hz),1.51(3H,s),2.43(3H,d,J=0.9 Hz),2.85(2H,t,J=5.8 Hz),3.35(3H,s),3.58-3.84(5H,m),4.00-4.18(3H,m),4.54(2H,d,J=4.4 Hz),6.41(1H,dd,J=0.4 Hz,7.3 Hz),6.47(1H,t,J=0.8 Hz),6.96(1H,d,J=7.3 Hz),7.06(1H,dd,J=4.9,7.7 Hz),7.12-7.20(3H,m),7.38(1H,bs),7.55(1H,dd,J=1.2,7.7 Hz),8.32(1H,d,J=1.2 Hz),8.36(1H,dd,J=1.5,4.9 Hz)
■實施例364
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]N-(喹啉-5-基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 166-168℃
■實施例365
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)丙醯胺
將氫化鈉(55%於油中)(52mg)懸浮於DMF(7ml)中,並於一冰水浴中冷卻至0℃。於相同溫度加入N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-(1H-吲唑-3-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙醯胺(210mg)，並在0℃攪拌該混合物30分鐘，接著在室溫攪拌30分鐘。加入碘甲烷(0.03ml)，並在室溫攪拌該混合物3小時。將水加至該反應液體，接著以醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=90:10)純化殘留物。將純化產物濃縮至乾，以得到一淡黃白色非晶形物的標題化合物(20mg)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.75及0.86(3H,s),1.17及1.21(3H,t,J=7.1 Hz),1.51(3H,s),1.54(3H,s),2.94(1H,t,J=7.7 Hz),3.06(1H,t,J=7.2 Hz),3.40及3.48(3H,s),3.44-3.54(2H,m),3.68(1H,t,J=6.7 Hz),3.72-3.90(1H,m),3.95-4.22(2H,m),4.18及4.25(3H,s),4.70-4.84(1H,m),7.03-7.75(8H,m),8.27-8.35(1H,m),8.35-8.44(1H,m),8.51-8.64(1H,m)
■實施例366
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)甲醯胺
將氫化鈉(55%於油中)(52mg)懸浮於DMF(7ml)中，並於一冰水浴中冷卻至0℃。於相同溫度加入N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-(1H-吲唑-3-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙醯胺(210mg)，並在0℃攪拌該混合物30分鐘，接著在室溫攪拌30分鐘。加入碘甲烷(0.03ml)，並在室溫攪拌該混合物3小時。將水加至該反應液體，接著以醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=85:15)純化殘留物。將純化產物濃縮至乾，以得到一淡黃白色非晶形物的標題化合物(17mg)。淡黃白色　非晶形物1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.19及1.20(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,bs),2.85(2H,t,J=7.7 Hz),3.39 and 3.39(3H,s),3.44-3.54(2H,m),3.75-3.88(1H,m),4.06-4.20(1H,m),4.27-4.65(2H,m),6.98-7.10(1H,m),7.10-7.18(1H,m),7.21-7.35(2H,m),7.41及7.53(1H,dt,J=7.9,2.0 Hz),8.05及8.30(1H,s),8.39及8.41(1H,d,J=1.8 Hz),8.50及8.62(1H,dd,J=1.8,4.8 Hz)
■實施例367
1-乙基-7-({N-[1-(2-甲氧甲基吡啶-3-基)乙基]-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.75(3H,s),1.04(3H,t,J =7.1 Hz),1.34(3H,s),1.41(3H,s),2.09(3H,s),2.57-2.84(2H,m),3.16(2H,br),3.35(3H,s),3.40(3H,s),3.62-3.70(2H,m),4.00-4.13(1H,m),4.18(2H,br),6.83(1H,br),7.09(1H,br),7.43-7.63(3H,m),7.83(1H,br),7.91-7.92(1H,m),8.40(1H,br),8.46(1H,br)。
■實施例368
1-乙基-7-({N-(2-羥基甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 187-190℃
■實施例369
7-({N,N-雙-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 160-165℃
■實施例370
1-乙基-7-({N-(5-甲氧甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 169-170℃
■實施例371
1-乙基-7-({N-(5-甲氧甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 113-115℃
■實施例372
1-異丁基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白粉末mp: 184-186℃
■實施例373
1-異丁基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 207-210℃
■實施例374
1-異丁基-3,3-二甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 180-182℃
■實施例375
1-異丁基-3,3-二甲基-7-({N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 229-231℃
■實施例376
1-(2-甲氧乙基)-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 182-185℃
■實施例377
1-(2-甲氧乙基)-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 188-189℃
■實施例378
1-異丁基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白粉末mp: 149-151℃
■實施例379
1-(2-甲氧乙基)-3,3-二甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白粉末mp: 179-181℃
■實施例380
1-(2-甲氧乙基)-3,3-二甲基-7-({N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 205-206℃
■實施例381
1-環丙基甲基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3，2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白粉末mp: 189-191℃
■實施例382
1-環丙基甲基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 192-194℃
■實施例383
1-環丙基甲基-3,3-二甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 138-143℃
■實施例384
1-環丙基甲基-3,3-二甲基-7-({N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 220-221℃
■實施例385
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 130-131℃
■實施例386
1-環丙基-7-({N-(2-甲氧甲基-吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白粉末mp: 213-214℃
■實施例387
1-環丙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 182-184℃
■實施例388
1-環丙基-3,3-二甲基-7-({[2-N-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白粉末mp: 172-173℃
■實施例389
1-環丙基-3,3-二甲基-7-({N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 191-193℃
■實施例390
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-側氧基-2H-喹啉-1-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 149-150℃
■實施例391至582
以下化合物係以上述實施例中之相同方式使用適當起始物質所獲得。
■實施例583
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(嘧啶-5-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 146.2-148.2℃
■實施例584
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[4-(2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)哌啶-1-基甲基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛(0.203g)及醋酸(0.063ml)加至一1-(哌啶-4-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.170g)之1,2-二氯乙烷溶液(5ml)，並在室溫攪拌該混合物30分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.235g)，並在室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=100:0→90:10)純化該殘留物。將純化產物濃縮至乾，以得到一淡黃色非晶形物的標題化合物(0.205g)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.20(3H,t,J=7.1 Hz),1.54(3H,s),1.68-1.75(2H,m),2.13-2.21(2H,m),2.55-2.60(2H,m),2.64-2.76(2H,m),2.80-2.85(2H,m),2.95-3.03(2H,m),3.44(3H,s),3.57(2H,s),3.77-3.85(1H,m),4.10-4.19(1H,m),4.25-4.33(1H,m),7.01(1H,dt,J=1.9,7.4 Hz),7.14-7.28(6H,m)
■實施例585
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[4-(2-側氧基-2H-喹啉-1-基)-哌啶-1-基甲基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.85(3H,s),1.21(3H,t,J=7.0 Hz),1.54(3H,s),1.70-1.77(2H,m),2.28-2.34(2H,m),2.94(2H,br),3.05-3.13(2H,m),3.46(3H,s),3.64(2H,s),3.78-3.87(1H,m),4.11-4.19(1H,m),5.33(1H,bs),6.67(1H,d,J=9.4 Hz),7.21(1H,t,J=8.0 Hz),7.27-7.32(3H,m),7.50-7.57(2H,m),7.62(1H,d,J=9.4 Hz),7.78(1H,br)
■實施例586
N-[1-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)哌啶-4-基]-N-苯基苯甲醯胺
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.81(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),1.55-1.63(2H,m),1.88-1.95(2H,m),2.16-2.26(2H,m),2.88-2.94(2H,m),3.38(3H,s),3.45-3.53(2H,m),3.73-3.82(1H,m),4.10-4.16(1H,m),4.70-4.82(1H,m),6.98-7.02(2H,m),7.07-7.24(11H,m)
■實施例587
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)-吡咯啶-1-基甲基]-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.73-0.82(3H,m),1.16-1.20(3H,m),1.51-1.53(3H,m),2.10-2.35(2H,m),2.55-3.20(8H,m),3.40-3.44(3H,m),3.61-4.16(4H,m),5.30-5.45(1H,m),6.98-7.04(1H,m),7.14-7.30(5H,m),7.65-7.68(1H,m)
■實施例588
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.80(3H,s),1.18(3H,t,J=7.0 Hz),1.52(3H,s),2.48(3H,s),2.62-2.65(2H,m),2.94-2.98(2H,m),3.39(3H,s),3.46-3.59(6H,m),3.76-3.82(1H,m),4.09-4.13(1H,m),6.71(1H,d,J=8.0 Hz),7.09-7.17(4H,m),7.21-7.24(2H,m),7.68(1H,dd,J=1.6,7.7 Hz),7.91(1H,br),8.38(1H,dd,J=1.7,4.9 Hz)
■實施例589
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.80(3H,s),1.18(3H,t,J=7.0 Hz),1.52(3H,s),2.50(3H,s),2.62-2.65(2H,m),2.94-2.97(2H,m),3.39(3H,s),3.49-3.61(6H,m),3.76-3.84(1H,m),4.09-4.13(1H,m),6.74(1H,d,J=1.1 Hz),6.97(1H,dd,J=1.4,7.7 Hz),7.10-7.13(2H,m),7.16(1H,d,J=1.1 Hz),7.22-7.28(2H,m),7.70(1H,dd,J=1.6,7.7 Hz),8.17(1H,br),8.38(1H,dd,J=1.6,4.9 Hz)
■實施例590
7-{[N-(1-苄基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將1-苄基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醛(0.205g)加至一7-(胺甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4(3H,5H)-二酮(0.213g)之甲醇溶液(10ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。將硼氫化鈉(0.022g)加至該混合物，並在室溫攪拌該混合物過夜。然後在減壓下濃縮該液體，並藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=9:1)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一白色非晶形物的標題化合物(0.400g)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.82(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.77-2.81(2H,m),2.96-3.00(2H,m),3.40(3H,s),3.73(2H,s),3.74-3.83(1H,m),3.81(2H,s),4.12-4.17(1H,m),5.17(2H,s),6.83(1H,d,J=8.3 Hz),7.05(1H,dd,J=1.9,8.3 Hz),7.16(1H,d,J=1.6 Hz),7.19-7.25(6H,m),7.27-7.33(2H,m)
■實施例591
7-{[N-(1-苄基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例590相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.81(3H,s),1.18(3H,t,J=7.0 Hz),1.53(3H,s),2.77-2.80(2H,m),2.96-3.00(2H,m),3.38(3H,s),3.67(2H,s),3.68(2H,s),3.76-3.81(1H,m),4.12-4.18(1H,m),5.20(2H,s),6.90-6.95(2H,m),7.09(1H,dd,J=1.8,8.4 Hz),7.12-7.14(2H,m),7.17-7.24(4H,m),7.25-7.30(2H,m)
■實施例592
1-環丙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白色粉末mp: 146-148℃
■實施例593
1-(2-甲氧乙基)-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 127-130℃
實施例594
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-苯基哌啶-1-基甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.78 and 0.81(3H,s),1.15-1.20(3H,m),1.33-1.47(1H,m),1.51-1.53(3H,m),1.55-1.84(5H,m),1.95-2.05(1H,m),2.83-2.97(2H,m),3.12-3.17(1H,m),3.38 and 3.41(3H,s),3.70-3.85(2H,m),4.07-4.18(1H,m),7.07-7.26(4H,m),7.30-7.36(2H,m),7.40-7.45(2H,m)
實施例595
1-環丙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: -0.27-0.01(1H,m),0.43-0.46(1H,m),0.74(3H,s),0.73-0.79(1H,m),1.05-1.34(1H,m),1.34(3H,s),2.16(3H,s),2.81(2H,br),3.21-3.28(1H,m),3.28(3H,s),3.28(3H,s),3.84(4H,br),4.15(2H,br),4.55(2H,br),6.93(1H,s),7.36(2H,br),7.43(2H,br),7.77(1H,br),7.97(1H,d,J =2.1 Hz),8.38(1H,s),8.60(1H,br)。
實施例596
1-(2-甲氧乙基)-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.71(3H,s),1.35(3H,s),2.43(3H,s),2.51(3H,s),2.80(2H,br),3.12(3H,s),3.29(3H,s),3.41(2H,t,J =5.2 Hz),3.83(2H,br),3.85-3.88(2H,m),4.00-4.60(4H,m),6.46(1H,s),6.23(1H,s),7.10-7.49(4H,m),7.71(1H,br),8.28(1H,br),8.56(1H,br)。
實施例597
7-{N-(苯並[1,3]二氧雜戊環(dioxol)-4-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 135.9-137.5℃
實施例598
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{N-[3-(2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲基)苄基胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。白色非晶形物1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),2.77-2.83(2H,m),2.97-3.02(2H,m),3.41(3H,s),3.76-3.83(5H,m),4.10-4.18(1H,m),5.17(2H,s),6.86(1H,d,J=8.2 Hz),6.97(1H,dt,J=1.0 and 7.4 Hz),7.07-7.14(2H,m),7.17-7.29(7H,m)
實施例599
1-乙基-7-({N-(1H-吲哚7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.65(3H,s),1.08(3H,t,J=7.1 Hz),1.47(3H,s),2.48(3H,d,J=1.0 Hz),2.86(2H,t,J=5.1 Hz),3.13(3H,s),3.41(2H,s),3.61-3.72(1H,m),3.91-4.17(3H,m),4.22-4.35(1H,m),4.35-4.43(1H,m),6.24(1H,dd,J=0.62,7.4 Hz),6.47(1H,dd,J=2.0,3.0 Hz),6.67(1H,d,J=0.84 Hz),6.73-6.84(3H,m),6.89(1H,d,J=1.4 Hz),6.95-7.03(2H,m),7.17(1H,t,J=2.8 Hz),7.52-7.59(1H,m),10.51(1H,s)。
實施例600
7-{N-(苯並[1,3]二氧雜戊環-5-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 179.7-181.8℃
實施例601
1-乙基-7-({N-(1H-吲哚6-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色非晶形物1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.76(3H,s),1.15(3H,t,J=7.1 Hz),1.50(3H,s),2.44(3H,d,J=1.0 Hz),2.86(2H,dt,J=2.4,5.9 Hz),3.31(3H,s),3.62-3.83(5H,m),3.98-4.18(3H,m),6.40(1H,dd,J=0.70,7.3 Hz),6.48(1H,t,1=0.88 Hz),6.50-6.54(1H,m),6.95-7.11(4H,m),7.15(1H,bs),7.19(1H,dd,J=2.5,3.1 Hz),7.53(1H,d,J=8.1 Hz),8.10(1H,bs)。
實施例602
7-({N-(1H-苯並咪唑-5-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色非晶形物1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.76(3H,s),1.16(3H,t,J=7.0Hz),1.51(3H,s),2.43(3H,d,J=0.68 Hz),2.80-2.92(2H,m),3.33(3H,s),3.62-3.88(5.H,m),3.92-4.25(3H,m),6.40(1H,d,J=7.4 Hz),6.47(1H,s),6.82-7.25(5H,m),7.26-7.92(2H,m),8.02(1H,s),9.38(1H,bs)。
實施例603
1-異丁基-3,3-二甲基-8-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(醋酸乙酯-己烷-二異丙醚)mp: 128-130℃
實施例604
1-異丁基-3,3-二甲基-8-{[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 206-208℃
實施例605
1-異丁基-8-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。淡粉紅色粉末(醋酸乙酯-己烷-二異丙醚)mp: 155-159℃
實施例606
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(3-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-1-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 104.1-109.4℃
實施例607
1-環丙基甲基-3,3-二甲基-8-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白色粉末(醋酸乙酯-己烷-二異丙醚)mp: 153-155℃
實施例608
1-環丙基甲基-3,3-二甲基-8-{[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白色粉末(乙醚)mp: 207-210℃
實施例609
1-環丙基甲基-8-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 139-141℃
實施例610
1-異丁基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白色粉末(乙醚)mp: 151-152℃
實施例611
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)甲基]-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp：126.9-132.6o C
實施例612
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(3-吡唑-1-基苄基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色非晶形物1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.78(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.51(3H,s),2.44(3H,d,J=1.0 Hz),2.86(2H,dt,J=1.8,5.8 Hz),3.30(3H,s),363-3.84(5H,m),3.98-4.23(3H,m),6.37(1H,dd,J=0.68,7.3 Hz),6.49(1H,t,J=0.88 Hz),6.95(1H,d,J=7.4Hz),7.03-7.15(3H,m),7.16-7.26(4H,m),7.32(1H,d,1=7.7 Hz),7.32-7.37(1H,m),7.83(1H,t,J=1.1 Hz)。
實施例613
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-吡唑-1-基-苄基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。淡黃白色粉末mp: 123-130℃
實施例614
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]吡-2-基甲胺基}甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 128.7-130.7℃
實施例615
1-乙基-7-({N-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.76(3H,s),1.15(3H,t,J=7.1 Hz),1.50(3H,s),2.43(3H,d,J=0.72 Hz),2.91(2H,t,J=5.5 Hz),3.32(3H,s),3.69-3.85(3H,m),3.85-3.95(2H,m),3.95-4.22(3H,m),6.43(1H,dd,J=0.68,7.3 Hz),6.48(1H,s),6.76(1H,dt,J=1.1,6.8 Hz),7.02-7.11(2H,m),7.12-7.23(3H,m),7.32(1H,s),7.53(1H,q,J=3.2Hz),7.95(1H,td,J=1.1,6.8 Hz)。
實施例616
7-{[N-(1-苄基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基甲基)-N-甲胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將7-{[N-(1-苄基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(247mg)溶於DMF(2ml)中，並於一冰水浴中冷卻至0℃。在相同溫度加入氫化鈉(60%於油中，13.56mg)，並在0℃攪拌該混合物0.5小時。加入碘甲烷(73.5mg)，並在室溫攪拌該混合物4小時。將水加至該反應混合物，接著以醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=10:1)純化殘留物。在減壓下將純化產物濃縮至乾，以得到一白色非晶形物的標題化合物(169mg)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.80(3H,s),1.19(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.04(3H,s),2.75-2.8(2H,m),2.95-3.00(2H,m),3.38(3H,s),3.40-3.44(4H,m),3.75-3.85(1H,m),4.07-4.19(1H,m),5.20(2H,s),6.92-6.96(2H,m),7.07-7.14(3H,m),7.17-7.31(6H,m)
實施例617
1-乙基-7-({N-(2-羥基苄基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 166-170℃
實施例618
1-異丁基-8-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(醋酸乙酯-己烷)mp: 96-100℃
實施例619
1-環丙基甲基-8-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(醋酸乙酯-己烷)mp: 95-99℃
實施例620
2-({N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)苯並腈
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 156.7-158.6℃
實施例621
4-({N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)苯甲醛
將一2N-氫氯酸(5ml)加至一7-({N-(4-二乙氧甲基苄基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.52g)之THF溶液(5ml)，並在室溫攪拌該混合物1小時。將2N-氫氧化鈉溶液(5ml)加至該反應液體，接著以醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。自醋酸乙酯及乙醚再結晶殘留物，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(0.35g)。mp: 153-155 ℃
實施例622
1-乙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-側氧基-2H-喹啉-1-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 152-153℃
實施例623
1-乙基-7-({N-(6-甲氧-2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-側氧基-2H-喹啉-1-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 143-144℃
實施例624
1-乙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 112-114℃
實施例625
1,3,3-三甲基-8-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白色粉末(乙醚)mp: 117-122℃
實施例626
1,3,3-三甲基-8-{[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 154-157℃
實施例627
1-乙基-3,3-二甲基-8-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 108-114℃
實施例628
1-乙基-3,3-二甲基-8-{[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 177-179℃
實施例629
1-乙基-7-({N-(6-甲氧-2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 155-156℃
實施例630
1,3,3-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 176-178℃
實施例631
1,3,3-三甲基-7-{[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。淡粉紅色粉末(乙醚)mp: 142-144℃
實施例632
1-乙基-3,3-二甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 213-215℃
實施例633
1-乙基-3,3-二甲基-7-{[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 197-199℃
實施例634
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(嗒-4-基甲基)胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 137-141℃
實施例635
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 96-102℃
實施例636
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(7-甲基-1H-吲唑-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 111-118℃
實施例637
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)乙基]胺基}丙基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.70(3H,s),1.04(3H,t,J=7.0 Hz),1.32(3H,s),2.62-4.68(20H,m),6.69-8.75(12H,m),
實施例638
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}丙基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 150.9-154.7℃
實施例639
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]丙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.72(3H,s),1.04(3H,t,J=7.0Hz),1.33(3H,s),2.09-3.79(18H,m),4.65(2H,br-s),7.22(1H,d,J=8.0 Hz),7.33(1H,s),7.43(1H,d,J=8.4 Hz),7.83(1H,t,J=6.6 Hz),7.93-7.97(1H,m),8.44(1H,d,J：7.5 Hz),8.76-8.80(3H,m),8.90(1H,s)
實施例640
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-側氧基-7H-呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)乙基]胺基}丙基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 106.4-114.6℃
實施例641
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 128.2-130.9℃
實施例642
1-乙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 171-173℃
實施例643
1-乙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 168-170℃
實施例644
8-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,3,3-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 179-182℃
實施例645
8-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,3,3-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 123-134℃
實施例646
5-環丙基甲基-1-(2-甲氧乙基)-3,3-二甲基-7-{[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 159-160℃
實施例647
5-環丙基甲基-1-(2-甲氧乙基)-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 131-135℃
實施例648
7-[2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基甲基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.79 and 0.80(3H,s),1.16(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),1.65-1.98(3H,m),2.15-2.30(2H,m),3.05-3.17(2H,m),3.35-3.45(4H,m),3.70-3.83(2H,m),4.08-4.18(1H,m),7.06-7.23(3H,m),7.27-7.32(2H,m),7.34-7.38(2H,m)
實施例649
7-(3-苄基哌啶-1-基甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.77 and .79(3H,s),0.97-2.10(5H,m),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),2.45-2.55(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.35 and 3.40(3H,s),3.41-3.60(4H,m),3.75-3.85(1H,m),4.10-4.20(1H,m),7.08-7.26(8H,m)
實施例650
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-苯基四氫氮唉-1-基甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.70 and 0.71(3H,s),1.10-1.15(3H,m),1.50(3H,s),2.10-2.20(1H,m),2.32-2.40(1H,m),2.90-3.01(1H,m),3.26 and 3.32(3H,s),3.41-3.46(1H,m),3.58-3.78(3H,m),4.07-4.17(2H,m),7.07-7.21(4H,m),7.22-7.28(2H,m),7.33-7.38(2H,m)
實施例651
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(6-甲基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,3']二啶基(bipyridinyl)-1'-基甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.81 and 0.82(3H,s),1.19(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),1.54-1.83(3H,m),1.95-2.02(1H,m),2.03-2.14(1H,m),2.18-2.26(1H,m),2.51(3H,s),2.81-2.90(1H,m),2.95-3.10(2H,m),3.41 and 3.42(3H,s),3.50-3.60(2H,m),3.75-3.85(1H,m),4.08-4.17(1H,m),6.95-6.98(2H,m),7.21-7.24(3H,m),7.45-7.50(1H,m)
實施例652
7-(2-苄基吡咯啶-1-基甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),1.53-1.83(4H,m),2.15-2.25(1H,m),2.53-2.63(1H,m),2.68-2.76(1H,m),2.88-3.06(2H,m),3.26-3.35(1H,m),3.42 and 3.43(3H,s),3.75-3.85(1H,m),4.03-4.20(2H,m),7.17-7.30(8H,m)
實施例653
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[(2-苯氧基吡啶-3-基胺基)甲基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。白色非晶形物1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.84(3H,s),1.20(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),3.39(3H,s),3.75-3.85(1H,m),4.09-4.19(1H,m),4.45(2H,d,J=5.8 Hz),4.89(1H,t,J=5.8 Hz),6.80(1H,dd,J=1.7 and 7.8 Hz),6.85(1H,dd,J=4.8 and 7.8 Hz),7.13-7.23(3H,m),7.24-7.34(3H,m),7.38-7.43(2H,m),7.51(1H,dd,J=1.7 and 4.8 Hz)
實施例654
7-[(1-苄基-1H-吡唑-4-基胺基)甲基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。淡棕色非晶形物1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.79(3H,s),1.17(3H,t,J=7.0 Hz),1.51(3H,s),3.36(3H,s),3.75-3.82(1H,m),4.08-4.15(1H,m),4.17(2H,s),5.18(2H,s),6.85(1H,d,J=0.8 Hz),7.15-7.20(3H,m),7.21-7.35(6H,m)
實施例655
7-[(3-苄基氧基吡-2-基胺基)甲基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。淡黃色非晶形物1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),3.37(3H,s),3.75-3.83(1H,m),4.07-4.15(1H,m),4.68(2H,d,J=6.1 Hz),5.41(2H,s),5.46(1H,t,J=6.1 Hz),7.20-7.25(3H,m),7.35-7.43(4H,m),7.44-7.47(2H,m),7.61(1H,d,J=3.2 Hz)
實施例656
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-苯乙基哌啶-1-基甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82 and 0.83(3H,s),0.90-1.00(1H,m),1.19(3H,t,J=7.1 Hz),1.50-1.75(6H,m),1.53(3H,s),1.80-1.88(1H,m),1.90-2.00(1H,m),2.50-2.60(2H,m),2.71-2.84(2H,m),3.40 and 3.41(3H,s),3.45-3.52(2H,m),3.75-3.85(1H,m),4.10-4.20(1H,m),7.10-7.30(8H,m)
實施例657
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[(4-苯氧基甲基噻唑-2-基胺基)甲基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。白色非晶形物1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.19(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),3.39(3H,s),3.76-3.85(1H,m),4.09-4.19(1H,m),4.53(2H,d,J=5.0 Hz),5.04(2H,s),5.69(1H,brs),6.54(1H,s),6.95-7.00(3H,m),7.23-7.32(5H,m)
實施例658
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[2-(4-三氟甲基苯基)吡咯啶-1-基甲基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.79 and 0.80(3H,s),1.16(3H,t,J=7.0 Hz),1.52(3H,s),1.68-2.00(3H,m),2.20-2.32(2H,m),3.10-3.23(2H,m),3.39(3H,s),3.47-3.51(1H,m),3.70-3.82(2H,m),4.09-4.16(1H,m),7.07-7.23(3H,m),7.53-7.62(4H,m)
實施例659
7-[2-(2-氯苯基)吡咯啶-1-基甲基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.79 and 0.80(3H,s),1.16(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),1.55-1.70(1H,m),1.75-1.95(2H,m),2.28-2.45(2H,m),3.12-3.18(1H,m),3.25-3.30(1H,m),3.39 and 3.40(3H,s),3.71-3.85(2H,m),3.92-4.00(1H,m),4.09-4.20(1H,m),7.11-7.22(4H,m),7.24-7.34(2H,m),7.73-7.78(1H,m)
實施例660
7-[2-(3-氯苯基)吡咯啶-1-基甲基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.80(3H,s),1.14-1.19(3H,m),1.52(3H,s),1.65-2.00(3H,m),2.17-2.31(2H,m),3.06-3.22(2H,m),3.35-3.44(4H,m),3.73-3.81(2H,m),4.08-4.16(1H,m),7.06-7.30(6H,m),7.43-7.47(1H,m)
實施例661
5-環丙基甲基-1-(2-甲氧乙基)-3,3-二甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(二異丙醚)mp: 127-128℃
實施例662
1-環丙基甲基-5-(2-甲氧乙基)-3,3-二甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 131℃
實施例663
1-環丙基甲基-5-(2-甲氧乙基)-3,3-二甲基-7-{[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 146-148℃
實施例664
1-環丙基甲基-5-(2-甲氧乙基)-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(乙醚)mp: 128-129℃
實施例665
醋酸3-({N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-2-基甲基酯
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.78(3H,s),1.16(3H,t,J =7.1 Hz),1.51(3H,s),2.09(3H,s),2.43(1H,d,J =0.96 Hz),2.84(2H,t,J =6.4 Hz),3.35(3H,s),3.66-3.80(5H m),4.02-4.15(3H,m),5.16(2H,s),6.40(1H,d,J =7.3 Hz),6.50(1H,br),6.88(1H,d,J =7.3 Hz),7.07-7.19(4H,m),7.58(1H,dd,J =7.8,1.6 Hz),8.46(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例666
1-乙基-7-({N-(2-羥基甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將碳酸鉀(2.0 g)加至一(3-((((1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)甲基)(2-(2-甲基-4-側氧基呋喃並[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)甲酸乙酯(3.0 g)之甲醇溶液(30mL)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將所得混合物過濾並蒸發。藉由管柱層析法(甲醇：醋酸乙酯=0:100→1:9)純化殘留物，以得到一象牙白色粉末的標題化合物(1.95 g)。mp: 186-188℃
實施例667
5-環丙基-1-環丙基甲基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末(醋酸乙酯-己烷)mp: 121-122℃
實施例668
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]丙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 134.7-134.8℃
實施例669
3-({N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-2-甲醛
將2-碘氧苯酸(IBX，0.235 g)加至1-乙基-7-((N-((2-(羥基甲基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(2-甲基-4-側氧基呋喃並[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)胺基)甲基)-3,3,5-三甲基-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4(3H,5H)-二酮(0.48 g)之二甲亞碸懸浮液(10 mL)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至所得混合物，然後以醋酸乙酯萃取該混合物二次。組合後的有機層在減壓下濃縮，然後藉由管柱層析法(醋酸乙酯：己烷=50:50→100:0)純化殘留物。自乙醚再結晶純化產物，以獲得象牙白色粉末的標題化合物(0.29 g)。mp: 147-149℃
實施例670
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將三氟乙酸(43.2mg)加至一N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基甲基)胺甲酸三級丁酯(208mg)之二氯甲烷溶液(5ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將飽和碳酸氫鈉溶液加至該反應液體，接著使用二氯甲烷萃取，並在減壓下濃縮，以得到一白色非晶形物的標題化合物(148mg)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.62-2.67(2H,m),2.86-2.93(2H,m),3.37(3H,s),3.42(3H,s),3.75-3.86(5H,m),4.10-4.17(1H,m),6.97-7.02(2H,m),7.12-7.15(1H,m),7.22-7.29(3H,m)
實施例671
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(2-側氧基-1-吡啶-4-基甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例670相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.80(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),2.75-2.81(2H,m),2.95-3.02(2H,m),3.38(3H,s),3.69-3.73(4H,m),3.75-3.83(1H,m),4.09-4.16(1H,m),5.20(2H,s),6.78(1H,brs),6.96(1H,dd,J=1.2 and 7.6 Hz),7.08(1H,dd,J=1.9 and 8.4 Hz),7.11-7.18(4H,m),7.23(1H,d,J=8.4 Hz),8.50-8.53(2H,m)
實施例672
7-({N-(3-胺基吡啶-2-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。象牙白色粉末mp: 217-218℃
實施例673
7-({N-(3-胺基吡啶-2-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 188-192℃
實施例674
7-({N-(2-二乙氧甲基苄基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。mp: 138-139℃
實施例675
2-({N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)苯甲醛
標題化合物之合成係在與實施例621相同方式下使用適當起始物質而進行。mp: 157-158℃
實施例676
1-環丙基甲基-5-(2-甲氧乙基)-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.00(2H,br),0.21-0.23(2H,m),0.61(3H,s),0.75(1H,br),1.26(3H,s),2.35(3H,s),2.68(2H,br),3.24(3H,s),3.12-3.80(6H,m),3.90-4.20(6H,m),4.50(2H,s),6.41(1H,s),6.55(1H,br),7.20(1H,br),7.25-7.50(3H,m),7.60(1H,br),8.20(1H,br),8.48(1H,s)。
實施例677
5-環丙基-1-環丙基甲基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: -0.09-0.05(3H,m),0.12-0.23(2H,m),0.35-0.46(1H,m),0.63-0.80(2H,m),0.72(3H,s),1.06-1.13(1H,m),1.33(3H,s),2.43(3H,s),2.81(2H,br),3.20(1H,br),3.34(3H,s),3.37-3.45(2H,m),3.80(2H,br),4.15-4.20(3H,m),4.67(3H,br),6.49(1H,br),6.66(1H,br),7.13-7.60(4H,m),7.77-7.80(1H,m),8.42(1H,br),8.63(1H,br)。
實施例678
7-({N-(3-二乙氧甲基苄基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。mp: 112-114℃
實施例679
3-({N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)苯甲醛
標題化合物之合成係在與實施例621相同方式下使用適當起始物質而進行。mp: 79-84℃
實施例680
1-乙基-7-({N-(2-羥基甲基苄基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將硼氫化鈉(47mg)加至一2-({N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)苯甲醛(0.59g)之甲醇溶液(10ml)在0℃攪拌3小時。將水加入該反應混合物，接著藉由醋酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。自醋酸乙酯-乙醚混合物再結晶該殘留物，以得到一淡棕白色粉末的標題化合物(0.42g)。mp: 159-161℃
實施例681
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[4-(2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲基)苄基胺基]-甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.76-2.81(2H,m),2.95-3.02(2H,m),3.41(3H,s),3.74-3.83(5H,m),4.10-4.18(1H,m),5.17(2H,s),6.85-6.90(1H,m),6.96-7.00(1H,m),7.07-7.13(1H,m),7.15-7.35(8H,m)
實施例682
5-環丙基甲基-1-(2-甲氧乙基)-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm:0.03-0.10(2H,m),0.25-0.29(2H,m),0.66(3H,s),0.77-0.85(1H,m),1.30(3H,s),2.38(3H,s),2.95-3.15(2H,m),3.07(3H,s),3.10-3.42(4H,m),3.30(3H,s),3.50-3.57(1H,m),3.87(2H,br),3.97-4.09(1H,m),4.33(4H,br),4.77(2H,br),6.48(1H,s),6.64(1H,d,J =7.3 Hz),7.47(2H,br),7.57-7.60(1H,m),7.79-7.82(2H,m),8.66-8.67(2H,m)。
實施例683
5-環丙基-1-環丙基甲基-3,3-二甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm:-0.09-0.03(3H,m),0.15-0.27(2H,m),0.37-0.44(1H,m),0.72(3H,s),0.65-0.76(2H,m),1.06-1.10(1H,m),1.33(3H,s),2.43(3H,br),2.49(3H,br),2.79(2H,br),3.17-3.22(1H,m),3.38-3.49(1H,m),3.77(2H,br),3.81(2H,br),4.14(2H,br),4.16-4.22(1H,m),6.45(1H,s),6.62(1H,d,J =7.0 Hz),7.26(1H,br),7.36(1H,br),7.45-7.48(2H,m),7.68-7.72(1H,m),8.29(1H,br),8.56(1H,br)。
實施例684
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-嗎啉-4-基甲基苄基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將嗎啉(0.06ml)及醋酸(0.1ml)加至一2-({N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)苯甲醛(0.35g)之1,2-二氯乙烷溶液(7ml)，並在室溫攪拌該混合物30分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.2g)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將水加入該反應液體，接著藉由二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物藉由NH矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：己烷=3:2)純化。在減壓下濃縮純化產物，以得到一白色非晶形固體的標題化合物(0.30g)。1 H NMR(CDCl3 ),d ppm: 0.78(3H,s),1.16(3H,t,J=7.0 Hz),1.51(3H,s),2.28-2.38(4H,m),2.43(3H,d,J=1.0 Hz),2.83(2H,t,J=6.1 Hz),3.32(3H,s),3.43(2H,s),3.56-3.88(9H,m),3.96-4.07(2H,m),4.07-4.18(1H,m),6.40(1H,dd,J=0.64,7.4 Hz),6.48(1H,d,J=0.88 Hz),6.89(1H,d,J=7.3 Hz),7.08(2H,d,J=0.96 Hz),7.12-7.20(3H,m),7.21-7.26(1H,m),7.37(1H,dd,J=2.1,7.0 Hz)。
實施例685
1-乙基-7-({N-(3-羥基甲基苄基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例680相同方式下使用適當起始物質而進行。mp: 170-172℃
實施例686
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(3-嗎啉-4-基甲基苄基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
1 H NMR(CDCl3 ) 0.77(3H,s),1.16(3H,t,J=7.0 Hz),1.51(3H,s),2.37-2.46(4H,m),2.43(3H,d,J=0.96 Hz),2.82(2H,dt,J=2.3,5.8 Hz),3.31(3H,s),3.41(2H,s),3.59-3.82(9H,m),3.96-4.19(3.H,m),6.44(1H,dd,J=0.70 7.4 Hz),6.48(1H,t,J=0.9Hz),6.97-7.09(3H,m),7.11-7.26(5H,m)。
實施例687
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-側氧基-1-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-7-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例670相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.81(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.75-2.81(2H,m),2.95-3.01(2H,m),3.39(3H,s),3.70-3.73(4H,m),3.74-3.84(1H,m),4.08-4.14(1H,m),5.30(2H,s),6.95(1H,dd,J=1.3 and 7.6 Hz),7.05(1H,brs),7.11-7.25(6H,m),7.60(1H,dt,J=1.8 and 7.7 Hz),8.50-8.55(1H,m)
實施例688
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-側氧基-1-吡啶-3-基甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例670相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.81(3H,s),1.16(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.75-2.80(2H,m),2.94-2.99(2H,m),3.39(3H,s),3.70-3.73(4H,m),3.75-3.84(1H,m),4.08-4.18(1H,m),5.22(2H,s),6.91(1H,brs),6.96(1H,dd,J=1.2 and 7.6 Hz),7.10-7.18(3H,m),7.20-7.24(2H,m),7.55(1H,dt,J=2.2 and 7.8 Hz),8.47(1H,dd,J=1.6 and 4.8 Hz),8.56(1H,d,J=1.8 Hz)
實施例689
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-甲基-N-[3-(2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲基)苄基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例616相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.15-1.21(3H,m),1.53(3H,s),2.16(3H,s),2.76-2.81(2H,m),2.95-3.01(2H,m),3.40(3H,s),3.47-3.54(4H,m),3.75-3.82(1H,m),4.08-4.16(1H,m),5.18(2H,s),6.86(1H,dd,J=0.8 and 8.1 Hz),6.95(1H,dt,J=1.0 and 7.4 Hz),7.04-7.12(2H,m),7.15-7.30(7H,m)
實施例690
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-甲基-N-[4-(2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲基)-苄基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例616相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.18(3H,s),2.76-2.81(2H,m),2.95-3.01(2H,m),3.41(3H,s),3.48-3.52(4H,m),3.75-3.82(1H,m),4.08-4.17(1H,m),5.17(2H,s),6.85-6.90(1H,m),6.95-7.00(1H,m),7.06-7.13(1H,m),7.15-7.33(8H,m)
實施例691
7-({N-(2-二甲胺基甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽
在室溫對3-(((N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)甲基)-N-(2-(2-甲基-4-側氧基呋喃並[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)胺基)甲基)吡啶甲醛(picolinaldehyde)(205 mg)、二甲基氯化銨(59 mg)及三乙胺(0.10 ml)之1,2-二氯乙烷懸浮液(5 ml)加入三乙醯氧硼氫化鈉(114 mg)，並在室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該混合物，然後藉由管柱層析法(甲醇：醋酸乙酯=1:9→50:50)純化殘留物。將純化產物溶於醋酸乙酯(ca. 5 mL)中，然後將4 M HCl/醋酸乙酯加至該混合物。收集沈澱物並在真空下乾燥，以得到淺棕色粉末的標題化合物(114mg)。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.70(3H,s),1.06(3H,t,J =7..0Hz),1.34(3H,s),2.40(3H,br),2.89(6H,s),3.15-3.44(2H,m),3.34(3H,s),3.70-4.05(10H,m),6.55(1H,s),6.73(1H,d,J =7.4 Hz),7.20-8.00(5H,m),8.26(1H,br),8.64(1H,br)。
實施例692
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(2-甲胺基甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽
對一3-({N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-2-甲醛(243 mg)之甲醇溶液(5 ml)加入甲基胺(87 μl)之9.8 M THF溶液，並在室溫攪拌該混合物過夜。將NaBH4 (16 mg)加至該混合物，然後攪拌該混合物過夜。蒸發該所得混合物，並藉由管柱層析法(甲醇：醋酸乙酯=1:9→50:50)純化殘留物。將純化產物溶於醋酸乙酯(ca. 5 ml)中，然後將4 M HCl/醋酸乙酯加至該混合物。收集沈澱物並在真空下乾燥，以得到淺棕色粉末的標題化合物(18 mg)。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.70(3H,s),1.06(3H,t,J =7.0 Hz),1.34(3H,s),2.40(3H,br),2.66(3H,s),3.05-3.45(2H,m),3.34(3H,s),3.70-4.05(10H,m),6.56(1H,s),6.74(1H,d,J =7.4 Hz),7.48(3H,br),7.64(1H,d,J =6.5 Hz),7.77(1H,br),8.23(1H,br),8.62(1H,br),9.32(2H,br)。
實施例693
7-({N-(2-環丙基胺甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例692相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.72(3H,s),0.70-0.74(2H,m),0.98(2H,br),1.08(3H,t,J =7.0 Hz),1.35(3H,s),2.41(3H,br),2.75(2H,br),3.33(3H,s),3.60-3.90(5H,m),3.91-4.05(1H,m),4.20-4.70(5H,m),6.55(1H,s),6.73(1H,d,J =7.3 Hz),7.45(3H,br),7.59-7.61(2H,m),8.15(1H,br),8.59(1H,br),9.54(2H,br)。
實施例694
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-吡咯啶-1-基甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例691相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.71(3H,s),1.06(3H,t,J =7.0 Hz),1.35(3H,s),2.00(4H,br),2.43(3H,br),2.76(2H,br),3.28(7H,br),3.75(4H,br),3.90-4.30(2H,m),4.55(4H,br),6.52(1H,br),6.70(1H,br),7.25(2H,br),7.32(1H,br),7.52(2H,br),7.69(1H,br),8.47(1H,br),10.3(1H,br)。
實施例695
1-乙基-7-({N-[2-(3-羥基吡咯啶-1-基甲基)吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例691相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm:0.71(3H,s),1.07(3H,t,J =6.9 Hz),1.35(3H,s),1.95(1H,br),2.19(1H,br),2.42(3H,br),2.75(2H,br),3.10-3.60(9H,m),3.75(4H,br),3.90-4.25(3H,m),4.47(2H,br),6.52(1H,br),6.70(1H,br),7.27(3H,br),7.53(2H,br),7.69(1H,br),8.49(1H,br),10.4(1H,br)。
實施例696
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[2-(2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲基)苄基胺基]-甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.79(3H,s),1.16(3H,t,J=7.1 Hz),1.51(3H,s),2.78-2.83(2H,m),2.99-3.04(2H,m),3.32(3H,s),3.74-3.81(1H,m),3.90-3.93(4H,m),4.08-4.14(1H,m),5.30-5.34(2H,m),6.82(1H,dd,J=1.0 and 7.9 Hz),6.91-7.03(3H,m),7.13-7.35(7H,m)
實施例697
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-側氧基-2H-喹啉-1-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 120-121℃
實施例698
7-({N-(2,6-二甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-側氧基-2H-喹啉-1-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 159-160℃
實施例699
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 174-175℃
實施例700
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(4-甲基-7-側氧基-7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-6-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp:　163-165℃
實施例701
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基嘧啶-5-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 166-167℃
實施例702
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(4-甲基-7-側氧基-7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-6-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 174-177℃
實施例703
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-甲基-N-[2-(2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲基)苄基]胺基}甲基)-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例616相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 125-127℃
實施例704
1-乙基-7-({N-(6-羥基甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下進行，其使用6-((三級丁基二甲基矽氧基)甲基)菸鹼醛(nicotinaldehyde)及1-乙基-3,3,5-三甲基-7-((2-(1-側氧基異喹啉-2(1H)-基)乙胺基)甲基)-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4(3H,5H)-二酮，接著以氟化四丁銨進行TBDMS基團之去保護作用。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.75(3H,s),1.13(3H,t,J=7.1 Hz),1.50(3H,s),2.85-2.88(2H,m),3.27(3H,s),3.62-3.75(5H,m),3.96-4.02(1H,m),4.13(2H,t,J=7.2 Hz),4.65(2H,s),6.46(1H,d,J=7.3 Hz),6.93(1H,d,J=7.3 Hz),6.96-6.99(2H,m),7.05(1H,dd,J=1.8,8.4 Hz),7.13(1H,d,J=1.6 Hz),7.48-7.57(3H,m),7.66-7.71(1H,m),8.33(1H,dd,J=0.6,8.1 Hz),8.41(1H,d,J=1.5 Hz)。
實施例705
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-側氧基-7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-6-基)乙基]胺基}丙基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm:0.71(3H,s),1.04(3H,t,J=7.1 Hz),1.33(3H,s),1.65-2.34(2H,m),2.52-2.92(6H,m),3.25-4.82(12H,m),6.60-6.92(1H,m),7.03-7.19(1H,m),7.19-7.31(1H,m),7.31-7.41(2H,m),7.41-7.90(2H,m),8.00-8.11(1H,m),8.12-8.60(2H,m)。
實施例706
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-噻吩並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}丙基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.71(3H,s),1.04(3H,t,J=7.1 Hz),1.32(3H,s),1.66-2.29(2H,m),2.55-2.71(2H,m),2.71-2.92(4H,m),2.96-4.81(12H,m),6.81-7.02(2H,m),7.02-7.41(4H,m),7.41-7.69(1H,m),7.41-7.90(2H,m),8.42-8.93(1H,m),。
實施例707
7-{[2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例590相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.82(3H,s),1.18(3H,t,J =7.1 Hz),1.53(3H,s),2.49(3H,s),2.51(3H,s),2.78-2.83(2H,m),2.85-2.89(2H,m),3.40(3H,s),3.74-3.84(1H,m),3.84(2H,s),4.09-4.19(1H,m),6.93(1H,d,J =7.7 Hz),7.17-7.19(2H,m),7.24(1H,s),7.32(1H,d,J =7.7 Hz)。
實施例708
7-{[N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.18(3H,t,J =7.1 Hz),1.53(3H,s),2.23(3H,s),3.42(3H,s),3.75-3.83(8H,m),4.09-4.20(1H,m),5.94(1H,s),7.20-7.28(3H,m)。
實施例709
1-乙基-7-{[N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.18(3H,t,J =7.1 Hz),1.53(3H,s),3.41(3H,s),3.42(3H,s),3.74-3.85(1H,s),3.85(2H,s),3.91(2H,s),4.10-4.67(1H,m),4.67(2H,s),7.22-7.28(4H,m),7.72-7.74(1H,m),8.49-8.51(1H,m)。
實施例710
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.18(3H,t,J =7.1 Hz),1.53(3H,s),3.42(3H,s),3.69(3H,s),3.75-3.84(1H,m),3.80(2H,s),3.83(2H,s),4.11-4.18(1H,m),6.92(1H,s),7.20-7.23(2H,m),7.25-7.28(1H,m),7.42(1H,s)。
實施例711
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[(1-吡啶-3-基乙胺基)甲基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.81-0.82(3H,m),1.17(3H,t,J =7.1 Hz),1.42-1.44(3H,m),1.53(3H,s),3.40-3.41(3H,m),3.62-3.70(2H,m),3.73-3.83(1H,m),3.85-3.91(1H,m),4.09-4.19(1H,m),7.14-7.19(2H,m),7.22-7.31(2H,m),7.70-7.74(1H,m),8.51-8.53(1H,m),8.58(1H,d,J =2.0 Hz)。
實施例712
7-{[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.17(3H,t,J =7.1 Hz),1.53(3H,s),1.77(6H,s),2.26(3H,s),3.42(3H,s),3.74-3.85(1H,m),3.74(3H,s),3.77(2H,s),3.86(2H,s),5.96(1H,s),7.23-7.24(3H,m)。
實施例713
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-硝苯磺醯胺
將三乙基胺(0.6ml)加至一1-乙基-3,3,5-三甲基-7-胺甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(1.0g)之二氯甲烷溶液(6ml)。以冰冷卻該混合物。加入2-硝苯磺醯氯(0.80g),並在室溫攪拌該混合物過夜。將一飽和碳酸氫鈉溶液加至該反應混合物，接著使用二氯甲烷萃取。以水及飽和鹽水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1:1→1:4)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化產物，並自醋酸乙酯-己烷混合物再結晶該殘留物，以得到一白色固體的標題化合物(1.38g)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.78(3H,s),1.16(3H,t,J=7.1 Hz),1.51(3H,s),3.35(3H,s),3.72-3.83(1H,m),4.06-4.17(1H,m),4.35(2H,d,J=6.4 Hz),5.78(1H,d,J=6.4 Hz),7.16-7.23(3H,m),7.73-7.79(2H,m),7.86-7.91(1H,m),8.12-8.15(1H,m)
實施例714
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(5-甲基唑-4-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.29(3H,s),3.42(3H,s),3.68(2H,s),3.72-3.86(3H,m),4.09-4.23(1H,m),7.20-7.30(3H,m),7.74(1H,s)。
實施例715
1-乙基-7-{[(6-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.18(3H,t,J =7.1 Hz),1.53(3H,s),3.42(3H,s),3.49(3H,s),3.74-3.85(1H,m),3.83(2H,s),3.85(2H,s),4.10-4.20(1H,m),4.58(2H,s),7.23-7.37(3H,m),7.40(1H,d,J =8.0 Hz),7.71(1H,dd,J =8.0,2.1 Hz),8.53(1H,d,J =1.9 Hz)。
實施例716
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基-1-氧基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
在0℃對一1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(2.0 g)之二氯甲烷溶液(10 ml)加入m -氯過氧苯甲酸(mCPBA,0.89 g)，並攪拌該混合物過夜。將所得混合物載至矽膠上並藉由管柱層析法(甲醇/醋酸乙酯1:9→1:1)純化，以得到白色非晶形物的標題化合物(0.46 g)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.79(3H,s),1.17(3H,t,J =7.1 Hz),1.52(3H,s),2.35(3H,s),2.44(3H,d,J =1.0 Hz),2.84(2H,t,J =6.1 Hz),3.35(3H,s),3.62(2H,s),3.69-3.83(3H,m),4.03-4.18(3H,m),6.41(1H,dd,J =7.3,0.7 Hz),6.51(1H,t,J =0.9 Hz),6.85(1H,d,J =7.3 Hz),6.92-6.96(1H,m),7..09-7.11(2H,m),7.15-7.18(1H,m),7.21-7.22(1H,m),8.14(1H,d,J =6.0 Hz)。
實施例717
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(3-甲基-吡啶-2-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.84(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.28(3H,s),3.42(3H,s),3.73-3.87(1H,m),3.91(2H,s),3.93(2H,s),4.08-4.23(1H,m),7.11(1H,dd,J=4.8,7.6 Hz),7.22-7.34(3H,m),7.41-7.47(1H,m),8.41(1H,dd,J=1.1,4.8 Hz)。
實施例718
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[1-(2-甲基吡啶-3-基)乙胺基]-甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82-0.83(3H,m),1.15-1.89(3H,m),1.35-1.37(3H,m),1.53(3H,s),2.52(3H,d,J =8.0 Hz),3.39-3.40(3H,m),3.66(2H,s),3.73-3.82(1H,m),4.05-4.20(2H,m),7.18-7.20(3H,m),7.23-7.24(1H,m),7.85(1H,dd,J =7.8,1.6 Hz),8.40(1H,d,J =4.7 Hz)。
實施例719
7-{[(2-乙氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.17(6H,t,J =7.0 Hz),1.53(3H,s),3.42(3H,s),3.57(2H,q,J =7.0 Hz),3.74-3.83(1H,m),3.84(2H,s),3.92(2H,s),4.09-4.20(1H,m),4.71(2H,s),7.22-7.28(4H,m),7.71(1H,dd,J =7.7,1.6 Hz),8.49(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例720
1-乙基-7-{[1-(2-甲氧甲基吡啶-3-基)乙胺基]甲基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:: 0.82-0.83(3H,m),1.16(3H,t,J =6.9 Hz),1.40(3H,d,J =6.4 Hz),1.52(3H,s),3.37-3.40(6H,m),3.60(1H,d,J =13.6 Hz),3.68(1H,d,J =13.6 Hz),3.72-3.82(1H,m),4.09-4.20(1H,m),4.23-4.30(1H,m),4.57-4.66(2H,m),7.15-7.19(2H,m),7.22-7.26(1H,m),7.27-7.32(1H,m),7.96-7.98(1H,m),8.49(1H,dd,J =4.7,1.7 Hz)。
實施例721
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[2-(1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)乙胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將2-(2-胺乙基)-2H-異喹啉-1-酮(1.0g)加至一1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-甲醛(1.46g)之甲醇溶液(15ml)。在室溫下攪拌該混合物0.5小時。將硼氫化鈉(0.23g)加入該反應混合物，並在室溫下攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，接著使用二氯甲烷萃取。以水及飽和鹽水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=9:1→8:2)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一白色固體的標題化合物(1.92g)。1H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.78(3H,s),1.15(3H,t,J=7.1 Hz),1.51(3H,s),3.01-3.11(2H,m),3.31(3H,s),3.71-3.81(1H,m),3.84(2H,s),4.04-4.15(1H,m),4.16(2H,t,J=6.0 Hz),6.51(1H,d,J=7.3 Hz),7.12-7.18(4H,m),7.48-7.56(2H,m),7.63-7.70(1H,m),8.41(1H,d,J=8.1 Hz)
實施例722
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(喹啉-5-基胺甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.86(3H,s),1.21(3H,t,J=7.1 Hz),1.54(3H,s),3.38(3H,s),3.76-3.89(1H,m),4.09-4.22(1H,m),4.56(2H,d,J=4.4 Hz),4.70-4.88(1H,m),6.62(1H,dd,J=2.6,6.1Hz),7.28-7.35(3H,m),7.38(1H,dd,J=4.2,8.6 Hz),7.50-7.58(2H,m),8.23(1H,dd,J=1.4,8.6 Hz),8.92(1H,dd,J=1.6,4.2Hz)。
實施例723
7-{[(4-氯-吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.83(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),3.42(3H,s),3.72-3.90(3H,m),3.96(2H,s),4.08-4.22(1H,m),7.22-7.27(3H,m),7.33(1H,d,J=5.3 Hz),8.44(1H,d,J=5.3Hz),8.60(1H,s)。
實施例724
7-{[(2-氯吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.84(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),3.42(3H,s),3.74-3.86(1H,m),3.86(2H,s),3.93(2H,s),4.08-4.23(1H,m),7.21-7.31(4H,m),7.80(1H,dd,J=1.9,7.5 Hz),8.32(1H,dd,J=1.9,4.8 Hz)。
實施例725
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-甲基-吡啶-3-基甲基)胺甲酸三級丁酯
在室溫對一1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(((2-甲基吡啶-3-基)甲胺基)甲基)-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4(3H,5H)-二酮(0.92 g)之THF溶液(15 ml)加入二-三級丁基二碳酸酯(0.58 g)，攪拌該混合物過夜。將所得混合物濃縮並藉由管柱層析法(醋酸乙酯/己烷1:4→1:1→7:3)純化，以得到無色油狀物標題化合物(0.88 g)。1 H NMR(CDCl3 )，讦ppm: 0.82(3H,s),1.18(3H,t,J =7.0 Hz),1.49(9H,s),1.53(3H,s),2.45(3H,s),3.36(3H,s),3.75-3.84(1H,m),4.09-4.18(1H,s),4.43(4H,br),6.99-7.12(3H,m),7.23-7.25(1H,m),7.35-7.38(1H,m),8.39-8.41(1H,m)。
實施例726
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)胺甲酸三級丁酯
標題化合物之合成係在與實施例725相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.82(3H,s),1.18(3H,t,J =7.1 Hz),1.45-1.55(12H,m),2.34(3H,s),3.36(3H,s),3.76-3.84(1H,m),4.09-4.16(1H,m),4.42(2H,s),4.54(2H,s),7.00-7.09(2H,m),7.24-7.27(1H,m),8.62(1H,s)。
實施例727
N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)胺甲酸三級丁酯
標題化合物之合成係在與實施例725相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.19(3H,t,J =7.1 Hz),1.49(9H,br),1.54(3H,s),2.21(3H,s),3.38(3H,s),3.72(3H,br),3.75-3.85(1H,m),4.09-4.18(1H,m),4.35(2H,br),4.44(2H,br),5.88(1H,s),7.00-7.05(2H,m),7.24-7.27(1H,m)。
實施例728
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-甲基-1-氧基吡啶-3-基甲基)胺甲酸三級丁酯
標題化合物之合成係在與實施例716相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.20(3H,t,J =7.0 Hz),1.49(9H,s),1.54(3H,s),2.45(3H,s),3.38(3H,s),3.76-3.86(1H,m),4.08-4.16(1H,m),4.43(4H,br),6.99-7.12(4H,m),7.25-7.29(1H,m),8.21-8.23(1H,m)。
實施例729
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-羥基甲基吡啶-3-基甲基)胺甲酸三級丁酯
標題化合物之合成係在與實施例666相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.81(3H,s),1.13(3H,t,J =7.1 Hz),1.49(9H,br),1.53(3H,s),3.36(3H,s),3.75-3.84(1H,m),4.07-4.18(1H,m),4.40(4H,br),4.62(2H,s),7.00-7.08(2H,m),7.24-7.27(2H,m),7.47-7.49(1H,m),8.47-8.49(1H,m)。
實施例730
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[2-(7-側氧基-7H-呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)乙胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
1H NMR(CDCl3 ),δppm:0.79(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),3.00-3.10(2H,m),3.34(3H,s),3.72-3.81(1H,m),3.84(2H,s),4.08-4.17(1H,m),4.21(2H,t,J=6.0 Hz),6.47(1H,d,J=7.0 Hz),6.67(1H,d,J=2.0 Hz),7.13-7.22(4H,m),7.74(1H,d,J=2.0 Hz)
實施例731
1-乙基-7-{[(2-羥基甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
對一三級丁基(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)甲基((2-(羥基甲基)吡啶-3-基)甲基)胺甲酸酯(0.82 g)之乙醇溶液(20 ml)加入5 M HCl，並在50℃攪拌該混合物7小時。濃縮所得混合物，然後加入5 M NaOH。以醋酸乙酯萃取有機層二次，然後以MgSO4 乾燥。在蒸發之後，藉由管柱層析法(甲醇/醋酸乙酯1:9→1:1)純化殘留物，以得到淡黃色油狀物標題化合物(0.37g)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.18(3H,t,J =7.0 Hz),1.53(3H,s),3.42(3H,s),3.74-3.90(5H,m),4.09-4.19(1H,m),4.80(2H,s),7.20-7.29(4H,m),7.64-7.67(1H,m),8.49-8.51(1H,m)。
實施例732
1-乙基-7-{[(5-甲氧甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.18(3,t,J =7.0 Hz),1.53(3H,s),3.40(3H,s),3.42(3H,s),3.77-3.87(5H,m),4.11-1.18(1H,m),4.41(2H,s),6.18(1H,s),7.21-7.28(3H,m)。
實施例733
1-異丁基-3,3-二甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.75(3H,s),0.77(3H,s),0.98(3H,br),1.53(3H,br),1.76-1.84(1H,m),2.56(3H,s),3.37-3.42(1H,m),3.82(2H,s),3.85(2H,s),4.34-4.40(1H,m),7.00-7.02(1H,m),7.10-7.14(1H,m),7.20-7.23(1H,m),7.24-7.27(1H,m),7.62(1H,br),7.62-7.64(1H,m),8.41(1H,dd,J =4.9,1.7 Hz)。
實施例734
1-異丁基-7-{[(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.74(3H,s),0.76(3H,s),0.98(3H,br),1.53(3H,br),1.74-1.85(1H,m),3.39-3.42(1H,m),3.40(3H,s),3.82(2H,s),3.90(2H,s),4.34-4.39(1H,m),7.01-7.02(1H,m),7.18-7.21(1H,m),7.23-7.27(2H,m),7.68(1H,br),7.74(1H,dd,J =7.7,1.6 Hz),8.50(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例735
1-(2-甲氧乙基)-3,3-二甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm： 1.01(3H,br),1.53(3H,br),2.56(3H,s),3.34(3H,s),3.49(1H,br),3.60(1H,br),3.81(2H,s),3.84(2H,s),3.98(1H,br),4.11(1H,br),7.00(1H,d,J =1.8Hz),7.12(1H,dd,J =7.6,4.9 Hz),7.22(1H,dd,J =8.4,1.8 Hz),7.58(1H,d,J =8.4 Hz),7.64(1H,dd,J =7.6,1.5 Hz),7.92(1H,br),8.41(1H,dd,J =4.9,1.5 Hz)。
實施例736
1-(2-甲氧乙基)-7-{[(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 1.01(3H,br),1.53(3H,br),3.34(3H,s),3.41(3H,s),3.59(1H,br),3.72(1H,br),3.81(2H,s),3.89(2H,s),3.98(1H,br),4.10(1H,br),4.67(2H,s),6.98-7.00(1H,m),7.21(1H,dd,J =8.4,1.9 Hz),7.24-7.27(1H,m),7.57(1H,d,J =8.4 Hz),7.66(1H,br),7.73(1H,dd,J =7.7,1.6 Hz),8.50(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例737
1-環丙基甲基-3,3-二甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.18(2H,br),0.41(2H,d,J =8.0 Hz),0.96-1.07(4H,m),1.54(3H,br),3.65(1H,br),3.82(2H,s),3.85(2H,s),4.11(1H,br),7.03(1H,d,J =1.8 Hz),7.12(1H,dd,J =7.6,4.9 Hz),7.21(1H,dd,J =8.4,1.8 Hz),7.32(1H,d,J =8.4 Hz),7.63(1H,dd,J =7.6,1.6 Hz),7.84(1H,br),8.41(1H,dd.J =4.9,1.6 Hz)。
實施例738
1-環丙基甲基-7-{[(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.19(2H,br),0.40(2H,d,J =8.1 Hz),0.97-1.07(4H,m),1.54(3H,br),3.41(3H,s),3.66(1H,br),3.82(2H,s),3.90(2H,s),4.10(1H,br),4.67(2H,s),7.04(1H,d,J =1.8 Hz),7.20(1H,dd,J =8.4,1.8 Hz),7.23-7.26(1H,m),7.32(1H,d,J =8.4 Hz),7.74(1H,dd,J =7.7,1.6 Hz),8.07(1H,br),8.50(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例739
1-環丙基-3,3-二甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.40(2H,br),1.00(2H,br),1.54(6H,br),2.56(3H,s),3.16-3.22(1H,m),3.82(2H,s),3.85(2H,s),6.99(1H,br),7.12(1H,dd,J =7.6,4.9 Hz),7.23(1H,dd,J =8.4,1.9 Hz),7.34(1H,d,J =8.4 Hz),7.64(1H,dd,J =7.6,1.6 Hz),8.13(1H,br),8.41(1H,dd,J =4.9,1.6 Hz)。
實施例740
1-環丙基-7-{[(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.40(2H,br),1.00(2H,br),1.54(6H,br),3.16-3.21(1H,m),3.41(3H,s),3.82(2H,s),3.90(2H,s),4.67(2H,s),6.96(1H,br),7.21(1H,dd,J =8.4,1.9 Hz),7.24-7.26(1H,m),7.34(1H,d,J =8.4 Hz),7.60(1H,br),7.74(1H,dd,J =7.7,1.6 Hz),8.50(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例741
N-[3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)丙基]-2-硝基-N-[2-(1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)乙基]苯磺醯胺
將三丁基膦(1.2ml)及1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.17g)加至一2-硝基-N-[2-(1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯磺醯胺(1.39g)及1-乙基-7-(3-羥基-丙基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.94g)之甲苯溶液(100ml)。攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。以水及飽和鹽水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：己烷=1:1→1:0)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化產物，，以得到一白色非晶形物的標題化合物(0.54g)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.81(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),1.91-2.01(2H,m),2.61(2H,t,J=7.7 Hz),3.31-3.51(2H,m),3.40(3H,s),3.70(2H,t,J=6.7 Hz),3.72-3.81(1H,m),4.09-4.17(1H,m),4.22(2H,t,J=6.7 Hz),6.45(1H,d,J=7.3 Hz),6.94(1H,dd,J=8.4 and 1.9 Hz),7.02(1H,d,J=1.9 Hz),7.12-7.16(2H,m),7.46-7.66(6H,m),7.90-7.94(1H,m),8.34(1H,d,J=7.5 Hz)
實施例742
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[2-(1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)乙胺基]丙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將氫氧化鋰(3.2g)及硫代乙醇酸(2.4ml)加至一N-[3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)丙基]-2-硝基-N-[2-(1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)乙基]苯磺醯胺(4.56g)之DMF溶液(27.4ml)。在室溫攪拌該混合物1小時。在減壓下濃縮該反應混合物。將水加至該殘留物，接著使用二氯甲烷萃取。以水及飽和鹽水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=10:1)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色油狀物的標題化合物(2.24g)。1H NMR(CDCl3),δppm: 0.80(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),1.77-1.88(2H,m),2.64-2.72(4H,m),3.04(2H,t,J=6.3 Hz),3.38(3H,s),3.69-3.80(1H,m),4.08-4.17(3H,m),6.51(1H,d,J=7.3 Hz),7.00-7.03(2H,m),7.11-7.17(2H,m),7.46-7.53(2H,m),7.61-7.66(1H,m),8.42(1H,dd,J=8.0 and 0.6 Hz)
實施例743
1-環丙基-7-{[(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.12-0.19(1H,m),0.60-0.67(1H,m),0.75-0.83(1H,m),0.85(3H,s),1.24-1.28(1H,m),1.52(3H,s),3.15-3.21(1H,m),3.39(3H,s),3.40(3H,s),3.84(2H,s),3.91(2H,s),4.67(2H,s),7.19-7.20(1H,m),7.22-7.29(2H,m),7.33(1H,d,J =4.3 Hz),7.73(1H,dd,J =7.7,1.6 Hz),8.50(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例744
1-異丁基-7-{[(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.70(3H,d,J =6.7 Hz),0.75(3H,d,J =6.7 Hz),0.81(3H,s),1.53(3H,s),1.75-1.86(1H,m),3.31(1H,dd,J =13.6,6.4 Hz),3.85(2H,s),3.91(2H,s),4.37(1H,dd,J =13.6,8.6 Hz),4.67(2H,s),7.23-7.26(4H,m),7.72(1H,dd,J =7.7,1.6 Hz),8.50(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例745
1-(2-甲氧乙基)-3,3,5-三甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.85(3H,s),1.53(3H,s),2.56(3H,s),3.29(3H,s),3.41(3H,s),3.53-3.58(1H,m),3.69(1H,ddd,J =10.3,7.1,4.4 Hz),3.82(2H,s),3.87(2H,s),3.97(1H,ddd,J =14.1,5.2,4.6 Hz),4.07-4.15(1H,m),7.13(1H,dd,J =7.6,4.9 Hz),7.23-7.26(2H,m),7.50(1H,d,J =8.2 Hz),7.63(1H,dd,J =7.6,1.6 Hz),8.42(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例746
1-異丁基-3,3-二甲基-8-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.76(6H,d,J =6.7 Hz),0.98(3H,s),1.53(3H,s),1.78-1.89(1H,m),2.55(3H,s),3.41(1H,dd,J =13.8,6.5 Hz),3.80(2H,s),3.87(2H,s),4.37(1H,dd,J =13.8,8.3 Hz),6.97(1H,d,J =8.1 Hz),7.12(1H,dd,J =7.6,4.9 Hz),7.19(1H,dd,J =8.1,1.7 Hz),7.32(1H,d,J =1.7 Hz),7.62(1H,dd,J =7.6,1.6 Hz),7.70(1H,br),8.41(1H,dd,J =4.9,1.6 Hz)。
實施例747
1-異丁基-8-{[(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.76(6H,d,J =6.7 Hz),0.98(3H,s),1.53(3H,s),1.78-1.89(1H,m),3.39-3.46(1H,m),3.40(3H,s),3.83(2H,s),3.88(2H,s),4.33-4.42(1H,m),4.66(2H,s),6.97(1H,d,J =8.1 Hz),7.18(1H,dd,J =8.1,1.7 Hz),7.23-7.26(1H,m),7.31(1H,d,J =1.7 Hz),7.72(1H,dd,J =7.6,1.6 Hz),7.73(1H,br),8.41(1H,dd,J =4.9,1.6 Hz)。
實施例748
1-環丙基甲基-3,3-二甲基-8-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.18(2H,br),0.41(2H,d,J =7.9 Hz),0.95-1.08(4H,m),1.54(3H,br),2.55(3H,s),3.70(1H,br),3.80(2H,s),3.87(2H,s),4.14(1H,br),6.97(1H,d,J =8.1 Hz),7.12(1H,dd,J =7.6,4.9 Hz),7.19(1H,dd,J =8.1,1.6 Hz),7.39(1H,d,J =1.6 Hz),7.62(1H,dd,J =7.6,1.6 Hz),7.74(1H,br),8.41(1H,dd,J =4.9,1.6 Hz)。
實施例749
1-環丙基甲基-8-{[(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.18(2H,br),0.41(2H,d,J =7.9 Hz),0.95-1.08(4H,m),1.54(3H,br),3.40(3H,s),3.71(1H,br),3.84(2H,s),3.89(2H,s),4.10(1H,br),4.66(2H,s),6.97(1H,d,J =8.1 Hz),7.18(1H,dd,J =8.1,1.6 Hz),7.23-7.26(1H,m),7.37(1H,d,J =1.6 Hz),7.72(1H,dd,J =7.7,1.6 Hz),7.83(1H,br),8.41(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例750
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺甲酸三級丁酯
將N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-甲基-1-氧基吡啶-3-基甲基)胺甲酸三級丁酯(188mg)溶於DMF(20ml)中，並於冰水浴中冷卻至0℃。在相同溫度加入氫化鈉(60%於油中，19.7mg)，並在0℃攪拌該混合物0.5小時。加入碘甲烷(0.028ml)，並在0℃攪拌該混合物0.5小時。將水加入該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=10:1)純化。將純化產物於減壓下濃縮至乾，以得到一無色油狀物的標題化合物(162mg)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.48(9H,bs),1.53(3H,s),3.33(3H,s),3.36(3H,s),3.74-3.84(1H,m),4.08-4.18(1H,m),4.30-4.50(2H,m),4.52-4.72(4H,m),7.02-7.15(2H,m),7.20-7.25(2H,m),7.46-7.57(1H,m),8.46(1H,dd,J=1.5 and 4.8 Hz)
實施例751
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基甲基)胺甲酸三級丁酯
將N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-甲基-1-氧基吡啶-3-基甲基)胺甲酸三級丁酯(2.35 g)溶於乙酐(20 ml)中。在100℃攪拌該反應混合物2 h。該所得混合物經蒸發，並溶於MeOH(15 ml)中。將碳酸鉀(6.8 g)加至該混合物，並在室溫攪拌該反應混合物2 h。將水加至該所得混合物，然後以醋酸乙酯萃取該混合物。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=10:1)純化所得殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一淡黃色非晶形物的標題化合物(536 mg)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.49(9H,s),1.52(3H,s),2.37(3H,s),3.37(3H,s),3.77-3.83(1H,m),4.09-4.15(1H,m),4.30-4.52(4H,m),7.00-7.08(2H,m),7.09-7.15(1H,m),7.25-7.30(1H,m),8.07(1H,d,J=2.6 Hz)
實施例752
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2-吡啶-3-基-乙胺基)丙基]-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例742相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),1.78-1.85(2H,m),2.63-2.72(4H,m),2.79-2.83(2H,m),2.86-2.92(2H,m),3.40(3H,s),3.73-3.81(1H,m),4.09-4.18(1H,m),7.01-7.06(2H,m),7.19-7.23(2H,m),7.52-7.55(1H,m),8.47-8.49(2H,m)
實施例753
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[2-(7-側氧基-7H-呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)乙胺基]丙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例742相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.84(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),1.73-1.84(2H,m),2.60-2.71(4H,m),3.03(2H,t,J=6.2 Hz),3.39(3H,s),3.73-3.81(1H,m),4.09-4.18(1H,m),4.17(2H,t,J=6.2 Hz),6.47(1H,d,J=7.0 Hz),6.66(1H,d,J=2.0 Hz),6.98-7.05(2H,m),7.14-7.20(2H,m),7.74(1H,d,J=2.0 Hz)
實施例754
醋酸3-{[N-三級丁氧羰基-N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)胺基]甲基}吡啶-2-基甲酯
標題化合物之合成係在與實施例751相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.81(3H,s),1.19(3H,t,J =7.1 Hz),1.48(9H,br),1.57(3H,s),2.08(3H,s),3.36(3H,s),3.75-3.84(1H,m),4.09-4.18(1H,m),4.41(2H,br),4.57(2H,br),5.15(2H,s),7.03-7.12(2H,m),7.22-7.26(2H,m),7.47-7.50(1H,m),8.53(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例755
醋酸3-{[(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)胺基]甲基}吡啶-2-基甲酯
標題化合物之合成係在與實施例731相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.17(3H,t,J =7.1 Hz),.1.52(3H,s),2.11(3H,s),3.41(3H,s),3.74-3.82(1H,m),3.86(2H,s),3.90(2H,s),4.09-4.20(1H,m),5.33(2H,s),7.23-7.27(4H,m),7.72(1H,d,J =7.7 Hz),8.52-8.54(1H,m)。
實施例756
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙胺基]丙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例742相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.81(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),1.76-1.83(2H,m),2.63-2.70(4H,m),3.01(2H,t,J=6.2 Hz),3.39(3H,s),3.72-3.81(1H,m),4.09-4.18(3H,m),6.54(1H,dd,J=7.4 and 0.8 Hz),6.96-7.04(3H,m),7.19(1H,d,J=8.6 Hz),7.23(1H,d,J=7.4 Hz),7.49(1H,d,J=2.1 Hz),
實施例757
N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(6-甲氧-2-甲基吡啶-3-基甲基)胺甲酸三級丁酯
將N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基甲基)胺甲酸三級丁酯(536mg)溶於DMF(20ml)中，並於冰水浴中冷卻至0℃。在相同溫度加入氫化鈉(60%於油中，56.1mg)，並在0℃攪拌該混合物0.5小時。加入碘甲烷(0.081ml)，並在0℃攪拌該混合物0.5小時。將水加入該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=10:1)純化。將純化產物於減壓下濃縮至乾，以得到一黃色油狀物的標題化合物(550mg)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.50(9H,s),1.53(3H,s),2.37(3H,s),3.36(3H,s),3.75-3.85(4H,m),4.09-4.20(1H,m),4.30-4.50(4H,m),6.85-6.98(1H,m),7.00-7.12(2H,m),7.23-7.28(1H,m),8.08(1H,d,J=2.8 Hz)
實施例758
1-乙基-7-{[(6-甲氧-2-甲基-吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例670相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.83(3H,s),1.18(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.47(3H,s),3.42(3H,s),3.78-3.83(3H,m),3.85(3H,s),3.88(2H,s),4.10-4.17(1H,m),7.20-7.30(4H,m),8.10(1H,d,J=2.9 Hz)
實施例759
1,3,3-三甲基-8-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 1.08(3H,br),1.63(3H,br),2.56(3H,s),3.47(3H,s),3.81(2H,s),3.87(2H,s),6.97(1H,d,J =8.1 Hz),7.12(1H,dd,J =7.6,4.9 Hz),7.19(1H,dd,J =8.1,1.7 Hz),7.24-7.26(1H,m),7.62(1H,dd,J =7.6,1.6 Hz),7.98(1H,br),8.41(1H,dd,J =4.9,1.6 Hz)。
實施例760
1-乙基-3,3-二甲基-8-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 1.00(3H,br),1.26(3H,t,J =7.1 Hz),1.55(3H,br),2.56(3H,s),3.81(2H,s),3.87(2H,s),3.93(1H,br),4.09(1H,br),6.93-6.97(1H,m),7.12(1H,dd,J =7.5,4.9 Hz),7.19(1H,dd,J =8.2,1.8 Hz),7.24-7.26(1H,m),7.35(1H,br),7.63(1H,dd,J =3.5,1.5 Hz),8.41(1H,dd,J =4.8,1.5 Hz)。
實施例761
1,3,3-三甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 1.05(3H,br),1.55(3H,br),2.56(3H,s),3.46(3H,s),3.82(2H,s),3.85(2H,s),7.03(1H,br),7.12(1H,dd,J =7.6,4.9 Hz),7.20-7.23(2H,m),7.63(1H,dd,J =7.6,1.6 Hz),8.03(1H,br),8.41(1H,dd,J =4.9,1.6 Hz)。
實施例762
1-乙基-3,3-二甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 1.00(3H,br),1.22(3H,t,J =7.1 Hz),1.53(3H,br),2.56(3H,s),3.82(2H,s),3.85(2H,s),3.92(1H,br),4.12(1H,br),7.02(1H,d,J =1.6 Hz),7.12(1H,dd,J =7.6,4.9 Hz),7.22(1H,dd,J =8.4,1.8 Hz),7.29,(1H,d,J =8.4 Hz),7.63(1H,dd,J =7.6,1.5 Hz),7.85(1H,br),8.41(1H,dd,J =4.9,1.5 Hz)。
實施例763
1-乙基-7-{[(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 1.00(3H,br),1.22(3H,t,J =7.1 Hz),1.53(3H,br),3.41(3H,s),3.82(2H,s),3.90(2H,s),3.92(1H,br),4.08(1H,br),4.67(2H,s),7.01(1H,d,J =1.5 Hz),7.21(1H,dd,J =8.4,1.9 Hz),7.23-7.29(2H,m),7.74(1H,dd,J =7.7,1.6 Hz),7.79(1H,br),8.50(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例764
8-{[(2-甲氧甲基-吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,3,3-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 1.02(3H,br),1.53(3H,br),3.40(3H,s),3.47(3H,s),3.84(2H,s),3.90(2H,s),4.67(2H,s),6.97(1H,d,J =8.2 Hz),7.18(1H,dd,J =8.2,1.7 Hz),7.23-7.26(2H,m),7.72(1H,dd,J =7.7,1.6 Hz),7.94(1H,br),8.50(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例765
5-環丙基甲基-1-(2-甲氧乙基)-3,3-二甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDC13 ),δppm: 0.12-0.22(2H,m),0.34-0.50(2H,m),0.82(3H,s),0.94-1.03(1H,m),1.53(3H,s),2.56(3H,s),3.31(3H,s),3.49-3.60(2H,m),3.70(1H,ddd,J =10.0,7.1,5.5 Hz),3.81(2H,s),3.87(2H,s),3.94(1H,dt,J =13.9,5.3 Hz),4.12(1H,dd,J =14.1,7.4 Hz),4.15-4.22(1H,m),7.12(1H,dd,J =7.6,4.9 Hz),7.24-7.26(2H,m),7.33(1H,br),7.50(1H,d,J =8.4 Hz),7.63(1H,dd,J =7.6,1.6 Hz),8.41(1H,dd,J =4.9,1.6 Hz)。
實施例766
5-環丙基甲基-1-(2-甲氧乙基)-7-{[(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]-甲基}-3,3-二甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.12-0.23(2H,m),0.34-0.44(2H,m),0.82(3H,s),0.96-1.03(1H,m),1.53(3H,s),3.30(3H,s),3.40(3H,s),3.49-3.60(2H,m),3.69(1H,ddd,J =10.0,7.1,5.5 Hz),3.84(2H,s),3.89(2H,s),3.95(1H,dt,J =13.9,5.3 Hz),4.11-4.22(2H,m),4.66(2H,s),7.23-7.26(2H,m),7.32(1H,br),7.49(1H,d,J =8.4 Hz),7.72(1H,dd,J =7.6,1.6 Hz),8.50(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例767
1-環丙基甲基-5-(2-甲氧乙基)-3,3-二甲基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基)-胺基]甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.11-0.22(2H,m),0.34-0.44(2H,m),0.82(3H,s),0.94-1.03(1H,m),1.52(3H,s),2.56(3H,s),3.29(3H,s),3.49-3.57(2H,m),3.71(1H,ddd,J =10.0,7.1,5.5 Hz),3.82(2H,s),3.87(2H,s),3.97(1H,dt,J =13.9,5.2 Hz),4.11-4.22(2H,m),7.12(1H,dd,J =7.6,4.9 Hz),7.23-7.27(2H,m),7.55(1H,d,J =1.3 Hz),7.64(1H,dd,J =7.6,1.6 Hz),8.40(1H,dd,J =4.9,1.6 Hz)。
實施例768
1-環丙基甲基-5-(2-甲氧乙基)-7-{[(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]-甲基}-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.11-0.22(2H,m),0.34-0.44(2H,m),0.82(3H,s),0.94-1.04(1H,m),1.52(3H,s),3.29(3H,s),3.40(3H,s),3.48-3.57(2H,m),3.70(1H,ddd,J =10.0,7.0,5.6 Hz),3.85(2H,s),3.90(2H,s),3.96(1H,dt,J =13.9,5.3 Hz),4.14(1H,dd,J =14.1,7.4 Hz),4.18-4.25(1H,m),4.67(2H,s),7.23-7.29(3H,m),7.52(1H,br),7.75(1H,dd,J =7.7,1.6 Hz),8.50(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例769
5-環丙基-1-環丙基甲基-7-{[(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.00-0.06(1H,m),0.07-0.13(1H,m),0.18-0.35(3H,m),0.58-0.65(1H,m),0.75-0.90(2H,m),0.84(3H,s),1.14-1.22(1H,m),1.51(3H,s),3.20-3.25(1H,m),3.36(1H,dd,J =14.1,6.8 Hz),3.40(3H,s),3.86(2H,s),3.90(2H,s),4.30(1H,dd,J =14.1,7.4 Hz),4.67(2H,s),7.18-7.26(3H,m),7.36(1H,br),7.73(1H,dd,J =7.7,1.6 Hz),8.50(1H,dd,J =4.8,1.6 Hz)。
實施例770
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 165.3-166.5℃
實施例771
7-{2-[N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 155.1-155.8℃
實施例772
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基噻唑-2-基甲基)胺基]乙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.78(3H,s),1.15(3H,t,J =7.1 Hz),1.51(3H,s),2.23(3H,d,J =0.9 Hz),2.42(3H,d,J =0.8 Hz),2.76(2H,t,J =7.4 Hz),2.84-2.92(2H,m),2.95-3.04(2H,m),3.36(3H,s),3.71-3.79(1H,m),4.01 and 4.02(2H,s),4.03-4.16(3H,m),6.77(1H,br),6.93(1H,br),6.97-7.01(m,3H),7.12(1H,d,J =9.0 Hz),7.52(1H,d,J =2.1 Hz)。
實施例773
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基噻唑-2-基甲基)胺基]乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.79(3H,s),1.16(3H,t,J =7.1 Hz),1.51(3H,s),2.41(3H,s),2.42(3H,s),2.75(2H,t,J =7.4 Hz),2.83-2.91(2H,m),2.99(2H,t,J =6.4 Hz),3.36(3H,s),3.72-3.79(1H,m),4.01(2H,s),4.07(2H,t,J =6.4 Hz),4.09-4.16(1H,m),6.43(1H,d,J =7.3 Hz),6.55(1H,s),6.77(1H,br),6.98-7.02(m,2H),7.06(1H,d,J =7.3 Hz),7.13(1H,d,J =8.7 Hz)。
實施例774
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(3-甲基吡啶-2-基甲基)胺基]乙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.79(3H,s),1.16(3H,t,J =7.1 Hz),1.52(3H,s),2.24(3H,s),2.41(3H,d,J =0.9 Hz),2.79-2.85(2H,m),2.88-2.93(2H,m),2.95(2H,t,J =6.8 Hz),3.37(3H,s),3.71-3.79(1H,m),3.89(2H,s),3.94-3.98(2H,m),4.10-4.17(1H,m),6.34(1H,d,J =7.4 Hz),6.53(1H,br),6.89(1H,d,J =7.4 Hz),7.01(1H,d,J =1.8 Hz),7.04(1H,dd,J =1.8,8.3 Hz),7.12(1H,dd,J =4.8,7.6 Hz),7.16(1H,d,J =8.30 Hz),7.37(1H,dd,J =1.1,7.6 Hz),8.39(1H,dd,J =1.1,4.8 Hz)。
實施例775
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(3-甲基吡啶-2-基甲基)胺基]乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.80(3H,s),1.16(3H,t,J =7.1 Hz),1.52(3H,s),2.17(3H,d,J =1.0 Hz),2.22(3H,s),2.81-2.87(2H,m),2.89-2.97(4H,m),3.38(3H,s),3.71-3.80(1H,m),3.88(2H,s),3.93-4.00(2H,m),4.09-4.18(1H,m),6.70(1H,br),6.96(1H,d,J =2.1 Hz),7.03(1H,d,J =1.8 Hz),7.06(1H,dd,J =1.8,8.3 Hz),7.11(1H,dd,J =4.8,7.6 Hz),7.17(1H,d,J =8.3 Hz),7.34(1H,dd,J =1.2,7.6 Hz),7.50(1H,d,J =2.1 Hz),8.39(1H,dd,J =1.2,4.8 Hz)。
實施例776
7-{2-[N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(3-甲基吡啶-2-基甲基)胺基]乙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.79(3H,s),1.16(3H,t,J =7.1 Hz),1.52(3H,s),2.14(3H,d,J =1.0 Hz),2.23(3H,s),2.42(3H,d,J =1.0 Hz),2.80-2.86(2H,m),2.88-2.96(4H,m),3.38(3H,s),3.71-3.79(1H,m),3.88(2H,s),3.91-3.99(2H,m),4.10-4.16(1H,m),6.54(1H,br),6.63(1H,br),7.02(1H,d,J =1.9 Hz),7.05(1H,dd,J =1.9,8.3 Hz),7.12(1H,dd,J =4.8,7.6 Hz),7.16(1H,d,J =8.3 Hz),7.36(1H,dd,J =1.1,7.6 Hz),8.39(1H,dd,J =1.1,4.8 Hz)。
實施例777
N-[2-({N’-[2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)乙基]-N’-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.79(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),2.42(3H,d,J=1.0Hz),2.78-2.98(6H,m),3.03(3H,s),3.36(3H,s),3.70-3.83(1H,m),3.88(2H,s),4.06-4.22(3H,m),6.43-6.45(1H,m),6.53(1H,t,J=0.92 Hz),6.97(1H,d,J=1.8 Hz),6.99-7.03(1H,m),7.04(1H,d,J=7.4 Hz),7.06-7.11(1H,m),7.14-7.18(1H,m),7.19(1H,d,J=8.4 Hz),7.30-7.35(1H,m),7.44(1H,dd,J=0.96,8.1 Hz),9.88(1H,bs)。
實施例778
N-[2-({N’-[2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)乙基]-N’-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.79(3H,s),1.17(3H,t,J=7.0 Hz),1.52(3H,s),2.24(3H,s),2.79-2.97(6H,m),3.01(3H,s),3.36(3H,s),3.71-3.83(1H,m),3.87(2H,s),4.06-4.20(3H,m),6.87(1H,d,J=1.0 Hz),6.94-6.99(2H,m),7.02(1H,dd,J=1.9,8.3 Hz),7.05-7.13(1H,m),7.13-7.18(1H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.29-7.36(1H,m),7.43(1H,d,J=8.0 Hz),7.53(1H,d,J=2.1 Hz),9.84(1H,bs)。
實施例779
N-[2-({N’-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N’-[2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.79(3H,s),1.17(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),2.21(3H,d,J=1.0 Hz),2.43(3H,d,J=1.0 Hz),2.78-2.97(6H,m),3.02(3H,s),3.36(3H,s),3.72-3.85(1H,m),3.87(2H,s),4.04-4.19(3H,m),6.54(1H,d,J=1.2 Hz),6.81(1H,d,J=1.1 Hz),6.97(1H,d,J=1.9 Hz),7.01(1H,dd,J=1.9,8.3 Hz),7.06-7.13(1H,m),7.13-7.17(1H,m),7.19(1H,d,J=8.3 Hz),7.29-7.36(1H,m,),7.44(1H,dd,J=0.92,8.1 Hz),9.75(1H,bs)。
實施例780
7-{2-[N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)胺基]乙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 168.5-170.5℃
實施例781
7-(2-{N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}乙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 133.5-139.7℃
實施例782
7-(2-{N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}乙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。白色粉末mp: 171-172.9℃
實施例783
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)胺基]乙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.79(3H,s),1.16(3H,t,J=7.1 Hz),1.52(3H,s),2.39(3H,s),2.42(3H,s),2.70-2.85(4H,m),2.91(2H,t,J=6.4 Hz),3.36(3H,s),3.71-3.78(1H,m),3.83(2H,s),4.03(2H,t,J=6.4 Hz),4.06-4.16(1H,m),6.42(1H,dd,J=0.8 and 7.4 Hz),6.55(1H,t,J=1.0 Hz),6.95-7.02(3H,m),7.13(1H,d,J=8.8 Hz),8.58(1H,s)
實施例784
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)胺基]乙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.79(3H,s),1.16(3H,t,J=7.1 Hz),1.51(3H,s),2.24(3H,s),2.39(3H,s),2.70-2.85(4H,m),2.88-2.95(2H,m),3.36(3H,s),3.70-3.80(1H,m),3.82(2H,s),4.00-4.18(3H,m),6.86(1H,d,J=1.0 Hz),6.95-7.03(3H,m),7.12(1H,d,J=8.2 Hz),7.52(1H,d,2.1 Hz),8.59(1H,s)
實施例785
7-{2-[N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基噻唑-5-基甲基)胺基]乙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.79(3H,s),1.16(3H,t,J=7.1 Hz),1.51(3H,s),2.21(3H,s),2.39(3H,s),2.43(3H,s),2.70-2.85(4H,m),2.88-2.96(2H,m),3.36(3H,s),3.70-3.85(3H,m),3.96-4.18(3H,m),6.56(1H,d,J=1.1 Hz),6.79(1H,d,J=1.1 Hz),6.95-7.00(2H,m),7.12(1H,d,J=8.6 Hz),8.60(1H,s)
以下示於實施例786至791及實施例793以及實施例795至802之化合物可藉由上述相同方式或一慣用方式使用適當起始物質而製備。
實施例786
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
實施例787
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
實施例788
7-{2-[N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
實施例789
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-甲基嘧啶-5-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
實施例790
N-[3-({N’-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N’-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]胺基}甲基)吡啶-2-基]甲磺醯胺
實施例791
N-[3-({N’-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N’-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-2-基]乙醯胺
實施例792
醋酸3-({N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)吡啶-2-基甲酯二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(DMSO-d 6 ),δppm: 0.69(3H,s),1.04(3H,t,J =6.9 Hz),1.34(3H,s),2.01-2.04(3H,m),2.42(3H,s),2.74(2H,br),3.26(3H,s),3.45-4.30(8H,m),5.10(2H,br),6.48(1H,br),6.64(1H,br),7.17(1H,br),7.31(2H,br),7.48(2H,br),7.79(1H,br),8.46(1H,br)。
實施例793
1-乙基-7-({N-(2-咪唑-1-基甲基苄基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
實施例794
1-乙基-7-({N-(3-咪唑-1-基甲基苄基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm:0.77(3H,s),1.17(3H,t,J=7.0 Hz),1.51(3H,s),2.43(3H,d,J=1.0 Hz),2.79(2H,dt,J=2.1,5.9 Hz),3.32(3H,s),3.55-3.68(4H,m),3.71-3.83(1H,m),3.99-4.17(3H,m),5.02(2H,s),6.43(1H,dd,J=0.74,7.3 Hz),6.49(1H,t,J=1.0 Hz),6.88(1H,t,J=1.3 Hz),6.95(1H,d,J=7.3 Hz),6.98-7.07(3H,m),7.07-7.15(3H,m),7.15-7.25(2H,m),7.52(1H,d,J=1.1 Hz)。
實施例795
1-乙基-7-({N-(2-咪唑-1-基苄基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
實施例796
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-嗎啉-4-基苄基)胺基]甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
實施例797
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-[1,2,4]三唑-1-基-苄基)胺基]甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
實施例798
1-乙基-7-(N-{咪唑並[1,2-a]吡啶-8-基甲基-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
實施例799
1-乙基-7-(N-{咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基甲基-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
實施例800
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2-吡唑-1-基吡啶-3-基甲基)胺基]甲基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
實施例801
7-({N-(3H-苯並咪唑-4-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
實施例802
1-乙基-7-({N-(4-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
實施例802-a
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-N-(4-甲基-呋唑-2-基甲基)-胺基]-乙基}-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.78(3H,s),1.15(3H,t,J =7.1 Hz),1.51(3H,s),2.20(3H,d,J =0.9 Hz),2.42(3H,d,J =0.9 Hz),2.43(3H,d,J =0.9 Hz),2.76(2H,t,J =7.4 Hz),2.85-2.90(2H,m),2.95-3.02(2H,m),3.35(3H,s),3.71-3.77(1H,m),4.01 and 4.02(2H,s),4.02-4.16(3H,m),6.57(1H,br),6.77(1H,br),6.86(1H,br),6.97-7.01(m,2H),7.12(1H,d,J=8.9 Hz)。
實施例803至1038
以下化合物係在與上述實施例中之相同方式下使用適當起始物質所獲得。
實施例1039至1625
以下化合物可在與上述實施例中之相同方式下使用適當起始物質而獲得。
實施例1615至1625
以下化合物係在與上述實施例中之相同方式下使用適當起始物質所獲得。
藥理試驗1
(1)　人類Kv1.5表現性CHO-K1細胞株之製造
穩定地表現人類Kv1.5通道之CHO-K1細胞株係以下列方式製備。
由一人類心臟cDNA庫(由Stratagene所生產)選殖之全長人類Kv1.5 cDNA。所得人類Kv1.5序列係對應於FASEB J.5 ,331-337(1991)所述之序列。
所得人類Kv1.5 cDNA被插入至一編碼CMV啟動子及G418抗藥性標記之質體中以製造一Kv1.5表現載體。人類Kv1.5表現載體係藉脂染胺(lipofectamine)方法轉染進入CHO-K1細胞。該等細胞於含10% FBS(由Invitrogen Corp.所生產)之F-12培養基(由Invitrogen Corp.所生產)培養3或4天後，培養基以包括1,000 μg/ml之G418(由Invitrogen Corp.所生產)的含FBSF-12培養基置換，並分離單一群落。於單一群落中之Kv1.5通道表現量係藉RT-PCR以mRNA位準定量，然後藉由西方墨點法以蛋白質位準定量。最後，所表現之電流藉膜片鉗方法分析。每個細胞表現200 pA或以上電流之細胞株選用為通道表現性細胞株，用於藉由膜片鉗方法的活性測定。
(2)　表現人類GIRK1/4之CHO細胞株的製造
穩定地表現人類GIRK1/4通道之CHO細胞株係以下列方式製備。
由HuH細胞-及HeLa細胞衍生之cDNA庫中選殖全長人類GIRK1 cDNA。使用表1所示合成引子，藉PCR方法由人類心臟cDNA庫(由Clontech Laboratories,Inc,所生產)擴增全長GIRK4 cDNA，並且選殖入pCR-Blunt(由Invitrogen Corp.所生產)之Eco-RI限制酶位置或選殖入pUC118(由Takara Bio,Inc.所生產)之HincII位置。
所得人類GIRK1及GIRK4序列係對應至已知序列(NCBI資料庫：分別為GIRK1(NM_002239)及GIRK4(NM_000890))。將所得GIRK1及GIRK4 cDNA序列選殖入pCR-Blunt(得自Invitrogen Corp.)之Eco-RI限制酶位置或選殖入pUC118(得自Takara Bio,Inc.)之HincII位置。GIRK4表現載體係藉由插入pcDNA5/FRT之BamHI-XhoI位置所建構。GIRK1表現載體係藉由插入pcDNA3.1(+)或pCAG_neo之KpnI-XhoI位置所建構。藉由依據試劑隨附的操作方案使用脂染胺2000(由Invitrogen Corp.所生產)或使用電子感應法(「核染器套組-T(Nucleofector Kit-T」，由Amaxa所生產)，以人類GIRK1及GIRK4表現載體轉染FLP-IN-CHO細胞(由Invitrogen Corp.所生產)。首先，將以GIRK4表現載體轉染之細胞在一具有5%二氧化碳之37℃培養箱內培養於補充有600 μg/ml潮黴素(hygromycin)之含10%血清之F12培養基(由Sigma所生產)中。然後以GIRK1表現載體轉染可表現GIRK4之細胞，且於含5%二氧化碳之37℃培養箱內培養於補充有350 μg/ml之G418及600 μg/ml潮黴素之含10%血清F12培養基中，以選出GIRK1/4表現性細胞株。約2週後觀察得到生長之細胞族群使用選殖環分離，並將所得單一群落增殖。由單一群落萃取RNA，並藉由一cDNA合成套組(由Invitrogen Corp.所生產)合成單股cDNA，且藉由即時PCR(Applied Biosystems,Ltd.)以mRNA位準定量表現量。最後，藉由下述膜片鉗方法分析所表現的電流。每個細胞表現500 pA或以上電流之細胞株被選出為通道表現性細胞株，用於藉由膜片鉗方法的活性測定。
(3)　藉由膜片鉗方法測定離子通道電流(人類Kv1.5表現性CHO-K1細胞株)
使用膜片鉗設定在室溫(20至26。C)下進行實驗。直徑20 mm(流速：約5 ml/min)之灌注室安裝在置於震動隔離桌的相對比反相顯微鏡(由Nikon Corporation所生產)之鏡台上。將一經聚-L-離胺酸(由Sigma所生產)塗覆、其上培養有人類Kv1.5表現性細胞之蓋玻片(直徑：15 mm，由Matsunami Glass Ind.,Ltd.所生產)置於灌注室內。
施加去極化刺激脈衝，使用膜片鉗放大器(EPC-7或EPC-7 PLUS，由HEKA所生產)及安裝有離子通道電流之資料獲得與分析用軟體(PULSE 8.77，由HEKA所生產)的個人電腦(由IBM Corp.所生產)記錄離子電流。於膜片鉗技術之全細胞組態測量電流。藉由使用三度空間機械微操縱器(由Shoshin EM Corporation所生產)，將硼矽酸玻璃滴量管(由Sutter Instrument Co.所生產)之梢端(電阻：2至4MΩ)溫和地置放於細胞膜上。微弱的抽吸結果導致巨大密封的形成(滴量管電阻升高至超過1 GΩ)。隨後，施加更強力抽吸來打破細胞膜。使用膜片鉗放大器校正由細胞膜所衍生之電容電流。隨後，測量並校正滴量管與細胞內部間之串聯電阻(Rs)。
所使用之胞外溶液之組成顯示如下。除非另行表明，否則此等組分係得自於和光純化學工業公司(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)。
NaCl　140 mM,
KCl　40 mM,
CaCl2 　1.8 mM,
MgCl2 　1 mM,
NaH2 PO4 　0.33 mM,
HEPES　5 mM
葡萄糖　5.5 mM(pH=7.4)
各試驗化合物製備為一1000倍濃縮之儲備溶液，該溶液係溶解於DMSO中然後稀釋於胞外溶液中。
所使用之電極內部溶液之組成顯示如下。除非另行表明，否則此等組分係得自和光純化學工業公司。
KOH　100 mM,
KCl　40 mM,
天門冬胺酸　70 mM,
MgCl2 　1 mM,
MgATP　5 mM,
K2 肌酸磷酸　5 mM,
HEPES 5 mM
EGTA 5 mM(pH=7.2)
(4)　藉由膜片鉗方法測量離子通道電流(人類GIRK1/4表現性CHO-K1細胞株)
在室溫(20℃至26℃)使用膜片鉗設定進行實驗。將一直徑20 mm之灌注室(流速：約5 ml/min)安裝於放置在擺動隔離桌之相對比反相顯微鏡(由Nikon Corporation所生產)之鏡台上。經以聚-L-離胺酸(由Sigma所生產)塗覆、其上培養有人類GIRK1/4表現性細胞之蓋玻片(直徑：15 mm，Matsunami Glass Ind.,Ltd.所生產)置於灌注室內。
施加過極化刺激脈衝，使用膜片鉗放大器(EPC-7或EPC-7 PLUS，由HEKA所生產)以及安裝有離子通道電流之資料獲得與分析用軟體(PULSE 8.77，由HEKA所生產)的個人電腦(由IBM Corp.所製造)記錄離子電流。於膜片鉗技術之全細胞組態測量電流。
將硼矽酸玻璃滴量管(由Sutter Instrument Co.所生產)之梢端(電阻：2至4MΩ)藉由使用三度空間機械微操縱器(由Shoshin EM Corporation所生產)溫和地置放於細胞膜上。微弱的抽吸結果導致巨大密封的形成(滴量管電阻升高至超過1 GΩ)。隨後，施加更強力抽吸來打破細胞膜。使用膜片鉗放大器校正由細胞膜所衍生之電容電流。隨後，測量並校正滴量管與細胞內部間之串聯電阻(Rs)。
所使用之胞外溶液之組成顯示如下。除非另行表明，否則此等組分係得自於和光純化學工業公司。
NaCl　140 mM,
KCl　4 mM,
CaCl2 　1.8 mM,
MgCl2 　1 mM,
NaH2 PO4 　0.33 mM,
HEPES　5 mM
葡萄糖　5.5 mM(pH=7.4)
各試驗化合物製備為一1000倍濃縮之儲備溶液，該溶液係溶解於DMSO中然後稀釋於胞外溶液中。
所使用之電極內部溶液之組成顯示如下。除非另行表明，否則此等組分係得自和光純化學工業公司。
KOH　100 mM,
KCl　40 mM,
天冬酸　70 mM,
MgCl2 　1 mM,
MgATP　5mM,
K2 肌酸磷酸　5mM,
HEPES　5mM
EGTA　5mM(pH=7.2)
(5)　人類Kv1.5電流之測量
膜電位維持在-80 mV，以1 Hz刺激頻率施加去極化脈衝(-80 mV 0.05秒+40 mV 0.2秒-40 mV 0.2秒-80 mV 0.05秒)來測量Kv 1.5通道電流。更特定言之，首先灌注一含0.1% DMSO之胞外溶液且維持膜電位於-80 mV，同時施加去極化脈衝。將脈衝施加期間所得電流記錄為一於無試驗化合物存在下之電流。隨後，當灌注一含0.1 μM試驗化合物之胞外溶液且維持膜電位於-80 mV時，施加去極化脈衝。在試驗化合物之抑制作用穩定化之後，記錄電流。使用一含1 μM試驗化合物之胞外溶液以及然後使用含10 μM試驗化合物之胞外溶液重覆該程序。記錄使用含有各濃度試驗化合物之溶液所得電流。
藉由使用於+40 mV去極化刺激期間記錄的步階端電流來分析資料。「步階端電流」係指由+40 mV去極化脈衝刺激起點歷經195至199毫秒之一期間流動的平均電流。
使用試驗化合物存在下之步階端電流及無試驗化合物存在之步階端電流，根據下式計算含有各濃度試驗化合物之溶液中之相對電流：
相對電流=(試驗化合物存在下之步階端電流)/(無試驗化合物存在下之步階端電流)
(6)　人類GIRK1/4電流之測定
膜電位維持在-80 mV，以1 Hz刺激頻率施加過極化脈衝(-80 mV 0.05秒→-120 mV 0.2秒→-80 mV 0.05秒)來測量GIRK1/4通道電流。更特定言之，首先灌注一含0.1% DMSO之胞外溶液且維持膜電位於-80 mV，同時施加過極化脈衝。將脈衝施加期間所得電流記錄為一於無試驗化合物存在下之電流。隨後，當灌注一含0.1 μM試驗化合物之胞外溶液且維持膜電位於-80 mV時，施加過極化脈衝。在試驗化合物之抑制作用穩定化之後，記錄電流。使用一含1 μM試驗化合物之胞外溶液以及然後使用含10 μM試驗化合物之胞外溶液重覆該程序。記錄使用含有各濃度試驗化合物之溶液所得電流。
藉由使用於-120 mV去極化刺激期間記錄的步階端電流來分析資料。「步階端電流」係指由-120 mV去極化脈衝刺激起點歷經195至199毫秒之一期間流動的平均電流。
使用試驗化合物存在下之步階端電流及無試驗化合物存在之步階端電流，根據下式計算含有各濃度試驗化合物之溶液中之相對電流：
相對電流=(試驗化合物存在下之步階端電流)/(無試驗化合物存在下之步階端電流)
(7)　對Kv1.5通道離子電流及GIRK1/4通道電流之抑制活性的計算
依據下列非線性迴歸方程式，計算Kv1.5通道電流或GIRK1/4通道電流之50%抑制之濃度(IC50 值)：相對電流=1/(1+[化合物濃度]/IC50 )nH 其中nH為希爾係數(Hill coefficient)。
表2顯示試驗結果。
2.第二發明
■參考實施例1
‧合成6-羥基-2H-異喹啉-1-酮
一1.0 M三溴化硼/二氯甲烷溶液(8.5ml)在0℃被加至一6-甲氧-2H-異喹啉-1-酮(1.0g)之二氯甲烷溶液(50ml)。該混合物在室溫下攪拌過夜。將水及甲醇加入至該反應液體，並且以一二氯甲烷/甲醇混合溶劑(二氯甲烷：甲醇=10:1)進行萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，接著於減壓下濃縮至乾，藉此得到一淡黃色固體的標題化合物(0.4g)。
1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm: 6.37(1H,d,J=7.1 Hz),6.86-6.94(2H,m),7.03-7.08(1H,m),8.02(1H,d,J=8.7 Hz),10.22(1H,br),10.90(1H,s)。
■參考實施例2
‧合成6-羥基-1,3-二甲基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮
標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ),δppm: 2.87(3H,s),3.13(3H,s),4.26(2H,s),6.57(1H,d,J=2.7 Hz),6.65(1H,dd,J=2.7,8.7 Hz),6.73(1H,d,J=8.7 Hz),9.13(1H,s)。
■參考實施例3
‧合成6-羥基-1,3-二甲基-1H-喹唑啉e-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ),δppm: 3.29(3H,s),3.48(3H,s),7.20(1H,dd,J=2.8,9.0 Hz),7.31(1H,d,J=9.0 Hz),7.40(1H,d,J=2.8 Hz),9.76(1H,s)。
■參考實施例4
‧　合成6-羥基-2-甲基-2H-異喹啉-1-酮
標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ),δppm: 3.44(3H,s),6.43(1H,d,J=7.4 Hz),6.86(1H,d,J=2.2 Hz),6.93(1H,dd,J=8.7,2.2 Hz),7.35(1H,d,J=7.4 Hz),8.04(1H,d,J=8.7 Hz)。
■參考實施例5
‧　合成6-羥基-2-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 ),δppm: 2.95(2H,t,J=6.7 Hz),3.13(3H,s),3.57(2H,t,J=6.7 Hz),6.62(1H,d,J=2.4 Hz),6.76(1H,dd,J=8.6,2.4 Hz),7.83(1H,d,J=8.6 Hz)。
■參考實施例6
‧　合成2-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]異噻唑-5-醇
標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 ),δppm: 2.92(3H,s),4.24(2H,s),6.75(1H,s),6.92(1H,d,J=8.5 Hz),7.60(1H,d,J=8.5 Hz)。
■參考實施例7
‧　合成3-羥基-7,8-二氫-6H-5-噻-8-吖苯並環庚烯-9-酮
標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CD3 OD),δppm: 3.15(2H,t,J=6.0 Hz),3.21-3.40(2H,m),6.84(1H,dd,J=8.4,2.4 Hz),6.96(1H,d,J=2.4 Hz),7.46(1H,d,J=8.4 Hz)。
■參考實施例8
‧　合成3-羥基-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ),δppm: 3.70(3H,s),7.12(1H,s),7.17-7.28(1H,m),7.35-7.50(2H,m),7.56(1H,d-d,J=1.3,7.5 Hz),9.46(1H,br-s)。
■參考實施例9
‧　合成7-(3-碘丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
將7-(3-氯丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(2.5g)及碘化鈉(3.0g)加至30ml的乙腈。該混合物在回流加熱下攪拌18小時。冷卻至室溫之後，將水加入該反應混合物，接著使用二氯甲烷萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮，以得到一淡棕色粉末的標題化合物(2.4g)。1 H-NMR(CDCl3 ),δppm: 2.29-2.37(2H,m),3.41(2H,t,J=6.6 Hz),3.69(3H,s),4.17(2H,t,J=5.8 Hz),6.56(1H,d,J=9.4 Hz),6.81-6.84(2H,m),7.45-7.58(1H,m),7.60(1H,d,J=9.4 Hz)。
■參考實施例10
‧合成6-(5-溴戊氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
將氫化鈉(60%於油中，440mg)懸浮於DMF(20ml)中，並於一冰水浴中冷卻至0℃。於相同溫度加入6-(5-溴戊氧基)-1H-喹啉-2-酮(3.1g)，並在0℃攪拌該混合物一小時。加入碘甲烷(1.9ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=4:1→1:1)純化殘留物。在減壓下將純化產物濃縮至乾，以得到一黃色粉末的標題化合物(2.68g)。1 H-NMR(CDCl3 ),δppm: 1.53-1.70(2H,m),1.81-1.97(4H,m),3.45(2H,t,J=6.7 Hz),3.71(3H,s),4.00-4.04(2H,m),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),7.00(1H,d,J=3.0 Hz),7.16-7.20(1H,m),7.27-7.31(1H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz)。
■參考實施例11
‧合成6-(8-溴辛氧基)-2-甲氧喹啉
將氫化鈉(60%於油中，40mg)懸浮於DMF(2ml)中，並於一冰水浴中冷卻至0℃。於相同溫度加入6-羥基-2-甲氧喹啉(171mg)，並在0℃攪拌該混合物一小時。加入1,8-二溴辛烷(0.37ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=10:1)純化殘留物。在減壓下將純化產物濃縮至乾，以得到一白色粉末的標題化合物(225mg)。1 H-NMR(CDCl3 ),δppm: 1.37-1.51(8H,m),1.81-1.89(4H,m),3.41(2H,t,J=6.8 Hz),4.04(3H,s),4.04(2H,t,J=6.5 Hz),6.87(1H,d,J=8.8 Hz),7.03(1H,d,J=2.8 Hz),7.27(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.75(1H,d,J=9.1 Hz),7.87(1H,dJ=8.8 Hz)。
■參考實施例12
‧合成6-(5-溴戊氧基)-2-甲氧喹啉
標題化合物之合成係在與參考實施例11相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 ),δppm: 1.61-1.66(2H,m),1.821-1.96(4H,m),3.45(2H,t,J=6.7 Hz),3.47(3H,s),4.00-4.04(2H,m),6.70(1H,d,J=9.5 Hz),6.99(1H,d,J=2.8 Hz),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.29(1H,dJ=9.2 Hz),7.59(1H,d,J=9.5 Hz)。
■參考實施例13
‧合成5-(3-碘丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與參考實施例9相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 ),δppm: 2.30-2.44(2H,m),3.42(2H,t,J=6.7 Hz),3.71(3H,s),4.19(2H,t,J=5.8 Hz),6.66(1H,d,J=9.7 Hz),6.70(1H,d,J=8.1 Hz),6.97(1H,d,J=8.6 Hz),7.48(1H,dd,J=8.6,8.1 Hz),8.11(1H,d,J=9.7 Hz)。
■參考實施例14
‧合成8-(3-碘丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與參考實施例9相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 ),δppm: 2.32-2.40(2H,m),3.39(2H,t,J=6.6 Hz),3.96(3H,s),4.15(2H,t,J=5.9 Hz),6.70(1H,d,J=9.4 Hz),7.08-7.17(3H,m),7.60(1H,d,J=9.4 Hz)。
■參考實施例15
‧合成(2-吡啶-3-基-乙基)-吡啶-4-基甲基-胺
將4-吡啶甲醛(5.36g)及3-(2-胺乙基)吡啶(6.5ml)加至100ml的甲醇。在室溫攪拌該混合物7小時。將該混合物冷卻至0℃，並加入硼氫化鈉(2.8g)。更在0℃攪拌該混合物一小時。將水加至該反應混合物，並在減壓下將甲醇蒸餾掉。使用二氯甲烷萃取殘留物。以飽和鹽水清洗有機層、以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由鹼性矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=95:5→85:5)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一無色油狀物的標題化合物(10.03g)。1 H-NMR(CDCl3 ),δppm: 2.79-2.98(4H,m),3.82(2H,s),7.21(2H,d,J=5.8 Hz),7.20-7.27(1H,m),7.50-7.56(1H,m),8.48(1H,dd,J=6.7,1.6 Hz),8.49(1H,s),8.51-8.57(2H,m)。
■參考實施例16
‧　合成(2-吡啶-3-基-乙基)-吡啶-4-基甲基-[3-(四氫-哌喃-2-基氧基)-丙基]-胺
將碘化鈉(1.5g)加至一2-(3-溴丙氧基)四氫哌喃(0.85ml)之DMF溶液(20ml)。在70℃攪拌該混合物7小時。將該反應混合物冷卻至室溫。加入(2-吡啶-3-基-乙基)-吡啶-4-基甲基-胺(1.28g)及N-乙基二異丙基胺(1.3ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。以水、然後再以飽和鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=20:1→4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色油狀物的標題化合物(236mg)。1 H-NMR(CDCl3 ),δppm: 1.40-1.90(7H,m),2.51-2.83(6H,m),3.29-3.44(1H,m),3.44-3.54(2H,m),3.54-3.70(2H,m),3.69-3.90(2H,m),4.47-4.57(1H,m),7.12-7.23(3H,m),7.37-7.48(1H,m),8.38-8.53(4H,m)。
■參考實施例17
‧合成3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙-1-醇
將一2N-氯化氫甲醇溶液(1.2ml)加至一(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲基-[3-(四氫哌喃-2-基氧基)丙基]胺(236mg)之甲醇溶液(4ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。加入一2N-氯化氫甲醇溶液(0.5ml)，並且該混合物更在50℃再攪拌3小時。將三乙基胺(0.64ml)加至該反應混合物，並在減壓下濃縮該混合物。藉由鹼性矽膠管柱層析法(二氯甲烷)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一橙色油狀物的標題化合物(186.3mg)。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 1.66-1.88(2H,m),2.59-2.77(4H,m),2.77-2.88(2H,m),3.65(2H,s),3.68-3.84(3H,m),7.11-7.25(3H,m),7.42(1H,d,J=7.8 Hz),8.42(1H,s),8.43-8.47(1H,m),8.50-8.60(2H,m)。
■參考實施例18
‧合成(3-氯丙基)-(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲基胺
將(2-吡啶-3-基-乙基)-吡啶-4-基甲基-胺(210mg)及N-乙基二異丙基胺(0.34ml)加至一1-氯-3-碘丙烷(0.16ml)之DMF溶液(2ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。以水、然後再以飽和鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=20:1→4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色油狀物的標題化合物(74mg)。1 H-NMR(CDCl3 ),δppm: 1.82-1.99(2H,m),2.61-2.82(6H,m),3.52(2H,t,J=6.3 Hz),3.61(2H,s),7.14(2H,d,J=5.9 Hz),7.19(1H,dd,J=7.7,4.8 Hz),7.36-7.49(1H,m),8.38-8.56(4H,m)。
■參考實施例19
‧　合成2-硝基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺
在0℃將2-硝基苯磺醯基氯化物(11.64g)加至一3-(2-胺乙基)吡啶(6.11g)及三乙基胺(9ml)之二氯甲烷溶液(100ml)。在室溫攪拌該混合物2小時。將水加至該反應混合物，接著以二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。將殘留物自醋酸乙酯再結晶，以得到一黃色粉末的標題化合物(5.06g)。1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm: 2.76(2H,t,J=7.1 Hz),3.19(2H,t,J=7.1 Hz),7.26(1H,dd,J=4.8 Hz,7.8 Hz),7.60(1H,d,J=7.8 Hz),7.8-8.0(4H,m),8.19(1H,brs),8.3-8.4(2H,m)。
■參考實施例20
‧合成(2-甲基苄基)-(2-吡啶-3-基乙基)胺
標題化合物之合成係在與參考實施例15相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.95-1.95(1H,br-s),2.30(3H,s),2.77-2.88(2H,m),2.91-3.02(2H,m),3.78(2H,s),7.06-7.30(5H,m),7.53(1H,br-d,J=7.5Hz),8.41-8.53(2H,m)。
■參考實施例21
‧合成6-(3-氯丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
將碳酸鉀(0.829g)溶解於乙腈(10ml)及水(10ml)中，並加入6-羥基-2-甲氧喹啉(0.875g)及1-氯-3-溴丙烷(1.48ml)，並在回流加熱下攪拌該混合物4小時。在減壓下濃縮該反應混合物。將水加入該殘留物，接著藉由醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(己烷：醋酸乙酯=1:1)。將純化產物在減壓下濃縮至乾，以得到一白色粉末的標題化合物(1.107g)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.18-2.35(2H,m),3.71(3H,s),3.78(2H,t,J=6.2 Hz),4.18(2H,t,J=5.9 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),7.03(1H,d,J=2.8 Hz),7.19(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.30(1H,d,J=9.2 Hz),7.60(1H,d,J=9.5 Hz)。
■參考實施例22
‧合成6-(3-胺基丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
將水合肼(6.54 ml)加至一2-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]異吲哚-1,3-二酮(16.28 g)之乙醇溶液(250 ml)，並在回流加熱下攪拌該混合物2小時。在減壓下濃縮該反應混合物。將一1N-氫氧化鈉水溶液加至該殘留物，並攪拌30分鐘，並且進行以二氯甲烷萃取。順序以水及一飽和氯化鈉水溶液清洗有機層。以無水硫酸鎂乾燥該有機層，並於減壓下濃縮，以得到一無色油狀物的標題化合物(8.04g)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.89-2.06(2H,m),2.95(2H,t,J=6.8 Hz),3.71(3H,s),4.11(2H,t,J=6.1 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),7.02(1H,d,J=2.8 Hz),7.19(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.30(1H,d,J=9.2 Hz),7.60(1H,d,J=9.5 Hz)。
■參考實施例23
‧　合成6-(2-碘乙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與參考實施例9相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 3.45(2H,t,J=6.6 Hz),3.71(3H,s),4.31(2H,t,J=6.6 Hz),6.73(1H,d,J=9.5 Hz),7.02(1H,d,J=2.8 Hz),7.21(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.31(1H,d,J=9.2 Hz),7.60(1H,d,J=9.5 Hz)。
■參考實施例24
‧　合成6-(2-胺基乙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與參考實施例22相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 3.13(2H,t,J=5.1 Hz),3.71(3H,s),4.05(2H,t,J=5.1 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),7.02(1H,d,J=2.8 Hz),7.21(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.31(1H,d,J=9.2 Hz),7.60(1H,d,J=9.5 Hz)。
■參考實施例25
‧合成2-硝基-N-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與參考實施例19相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.42-1.99(4H,m),2.13-2.35(2H,m),2.43-2.69(4H,m),3.21(2H,t,J=6.0 Hz),3.39-3.54(1H,m),4.52(2H,s),7.28(1H,dd,J=7.9,4.8 Hz),7.63-7.70(1H,m),7.70-7.79(2H,m),7.83-7.89(1H,m),8.91-8.98(1H,m),8.53(1H,dd,J=4.8,1.6 Hz),8.56(1H,d,J=1.6 Hz)。
■參考實施例26
‧合成6-(4-胺基丁氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與參考實施例22相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58-1.72(2H,m),1.81-1.98(2H,m),2.80(2H,t,J=6.9 Hz),3.71(3H,s),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),7.00(1H,d,J=2.8 Hz),7.18(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.29(1H,d,J=9.2 Hz),7.59(1H,d,J=9.5 Hz)。
■參考實施例27
‧合成6-(3-碘丙氧基)-1-甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與參考實施例9相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.16-2.32(2H,m),2.56-2.70(2H,m),2.87(2H,t,J=6.7 Hz),3.33(3H,s),3.31-3.45(2H,m),4.02(2H,t,J=5.8 Hz),6.75(1H,d,J=2.8 Hz),6.78(1H,dd,J=8.7,2.8 Hz),6.89(1H,d,J=8.7 Hz)。
■參考實施例28
‧合成N-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-硝苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與參考實施例19相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.71-1.95(2H,m),2.85(2H,t,J=6.8 Hz),3.97(2H,t,J=6.9 Hz),6.86(1H,s),7.10(1H,s),7.55(1H,s),7.83-7.92(2H,m),7.92-8.02(2H,m),8.16(1H,s)。
■參考實施例30
‧合成N-(3-氯丙基)-N-(2-甲基苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺
標題化合物之合成係在與參考實施例18相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.78-1.95(2H,m),2.26(3H,s),2.60-2.79(6H,m),3.50(2H,t,J=6.5 Hz),3.58(2H,s),7.08-7.24(5H,m),7.33-7.39(1H,m),8.36(1H,d,J=1.7 Hz),8.41(1H,dd,J=4.8,1.7 Hz)。
■參考實施例31
‧　合成6-(3-碘丙氧基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
標題化合物之合成係在與參考實施例9相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.19-2.35(2H,m),2.97(2H,t,J=6.6 Hz),3.37(2H,t,J=6.7 Hz),3.50-3.62(2H,m),4.09(2H,t,J=5.8 Hz),5.98(1H,s),6.71(1H,d,J=2.4 Hz),6.86(1H,dd,J=8.6,2.4 Hz),8.01(1H,d,J=8.6 Hz)。
■參考實施例32
‧　合成2-羥基-7,8-二氫-6H-5-噻-8-吖-苯並環庚烯-9-酮
標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CD3OD)δppm: 3.06(2H,t,J=6.0 Hz),3.26(2H,t,J=6.0 Hz),6.85(1H,dd,J=8.3,2.8 Hz),7.01(1H,d,J=2.8 Hz),7.34(1H,d,J=8.3 Hz)。
■實施例1
‧合成1-甲基-6-{5-[(2-甲基苄基)-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
將碳酸鉀(360mg)及(2-甲基苄基)-(2-吡啶-3-基乙基)胺(591mg)加至一6-(5-溴戊基氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(650mg)之DMF溶液(6.5ml)。在60℃攪拌該混合物8小時。將冰水加至該混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。以水、然後再以飽和鹽水清洗有機層、以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：醋酸乙酯：甲醇：氨水=70:20:10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(1.0ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液(20ml)，其在室溫攪拌。在減壓下濃縮該液體至乾，以得到一淡黃色非晶形固體的標題化合物(270mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.32-1.50(2H,m),1.65-1.99(4H,m),2.47(3H,s),2.92-3.21(2H,m),3.21-3.50(4H,m),3.59(3H,s),3.88-4.09(2H,m),4.30-4.52(2H,m),6.61(1H,d,J=9.4Hz),7.05-7.35(5H,m),7.46(1H,d,J=9.2Hz),7.73(1H,d,J=7.2 Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),7.89-8.01(1H,m),8.40(1H,br-d,J=7.8Hz),8.79(1H,d,J=4.9Hz),8.89(1H,s)。
■實施例2
‧合成N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-2-硝基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺
將2-硝基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺(308mg)及碳酸鉀(276mg)加至一6-(5-溴戊基氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(348mg)之DMF溶液(5ml)。在室溫攪拌該混合物2小時。將冰水倒至該混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。有機層以水清洗、以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯→醋酸乙酯：甲醇=10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一黃色非晶形固體的標題化合物(535mg)。1 H-NMR(CDCl3 )5ppm: 1.4-1.9(6H,m),2.88(2H,t,J=7.5 Hz),3.40(2H,t,J=7.5 Hz),3.52(2H,t,J=7.7 Hz),3.71(3H,s),3.98(2H,t,J=6.3 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.98(1H,d,J=2.8 Hz),7.1-7.3(2H,m),7.29(1H,d,J=9.2 Hz),7.4-7.7(5H,m),7.9-8.1(1H,m),8.40(1H,d,J=1.8 Hz),8.45(1H,dd,J=1.8 Hz,4.8 Hz)。
■實施例3
‧合成1-甲基-6-[5-(2-吡啶-3-基乙胺基)戊基氧基]-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
將氫氧化鋰(102mg)及硫代乙醇酸(0.141ml)加至一N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-2-硝基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺(535mg)之DMF溶液(5ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。將冰水倒至該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。有機層以水清洗、以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將一1N-氯化氫乙醇溶液(1.0ml)及醋酸乙酯加至該殘留物。在室溫攪拌該混合物。分離沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗、並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(108mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.4-1.6(2H,m),1.6-1.8(4H,m),2.8-3.0(2H,m),3.2-3.4(4H,m),3.60(3H,s),4.04(2H,t,J=6.1 Hz),4.0-4.8(1H,br),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.25(1H,dd,J=2.8 Hz,9.2 Hz),7.31(1H,d,J=2.8 Hz),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.05(1H,dd,J=5.6 Hz,8.1 Hz),8.57(1H,d,J=8.1 Hz),8.84(1H,d,J=5.6 Hz),8.94(1H,s),9.36(1H,brs)。
■實施例4
‧　合成1-甲基-6-[5-((2-甲基苄基)-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}胺基)戊基氧基]-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
將甲烷磺醯基氯化物(0.59ml)加至一6-{5-[(2-羥基乙基)-(2-甲基苄基)胺基]戊基氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(2.83g)及N-乙基二異丙基胺(1.81ml)之二氯甲烷溶液(30ml)。在室溫攪拌該混合物一小時。將水加至該反應混合物，接著使用二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將殘留物溶解於乙腈(50ml)中。加入碘化鈉(1.56g)、3-(哌啶-4-基氧基甲基)吡啶(1.46g)及N-乙基二異丙基胺(3.61ml)，並在60℃攪拌該混合物3小時。在減壓下濃縮該反應混合物。將水加入殘留物，接著使用二氯甲烷萃取。以水、然後再以飽和鹽水清洗有機層、以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：醋酸乙酯：甲醇：氨水=70:20:10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一1N-氯化氫乙醇溶液(0.41ml)加至該殘留物之醋酸乙酯異丙基醇溶液。在室溫攪拌該混合物。在減壓下濃縮該液體至乾，以得到一白色非晶形固體的標題化合物(2.41g)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.4-1.6(2H,m),1.7-2.3(8H,m),2.46(3H,s),3.0-3.9(11H,m),3.60(3H,s),4.02(2H,t,J=6.2 Hz),4.46(2H,s),4.75(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.2-7.4(5H,m),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.73(1H,d,J=7.5 Hz),7.86(1H,d,J=9.5 Hz),8.04(1H,dd,J=5.7 Hz,8.0 Hz),8.5-8.6(1H,br),8.85(1H,d,J=5.7 Hz),8.94(1H,brs),10.2-11.8(2H,br)。
■實施例5
‧　合成6-{5-[環己基甲基-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
將三乙基胺(0.15ml)加至一1-甲基-6-[5-(2-吡啶-3-基乙胺基)戊基氧基]-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽(219mg)之1,2-二氯乙烷溶液(2.5ml)。在室溫攪拌該混合物30分鐘。加入環己烷羧醛(Cyclohexane carboxaldehyde)(0.073ml)及三乙醯氧硼氫化鈉(159mg)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將一飽和碳酸氫鈉水溶液加至該反應混合物，接著使用二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一1N-氯化氫乙醇溶液(1.0ml)加至該殘留物之乙醇溶液(20ml)，其在室溫攪拌。在減壓下濃縮該反應混合物並將醋酸乙酯加至殘留物。分離沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一淡黃色粉末的標題化合物(100mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.8-1.4(6H,m),1.5-2.0(11H,m),2.9-3.6(8H,m),3.59(3H,s),4.0-4.5(1H,br),4.06(2H,t,J=6.1 Hz),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.25(1H,dd,J=2.8 Hz,9.2 Hz),7.31(1H,d,J=2.8 Hz),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),8.01(1H,dd,J=5.6 Hz,8.1 Hz),8.53(1H,J=8.1 Hz),8.83(1H,d,J=5.6 Hz),8.95(1H,s),10.4(1H,brs)。
■實施例6
‧合成6-{5-[(2,6-二氯苄基)-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.3-1.6(2H,m),1.7-2.0(4H,m),3.0-3.7(8H,m),3.58(3H,s),4.02(2H,t,J=6.0 Hz),4.0-5.0(1H,br),6.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.22(1H,dd,J=2.8 Hz,9.1 Hz),7.27(1H,d,J=2.8 Hz),7.44(1H,d,J=9.1 Hz),7.4-7.7(3H,m),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),7.8-8.0(1H,m),8.38(1H,d,J=7.7 Hz),8.76(1H,d,J=5.3 Hz),9.02(1H,s),9.9-10.2(1H,br)。
■實施例7
‧合成6-{5-[異丁基-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。
■實施例8
‧合成6-{5-[環己基-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。
■實施例9
‧合成6-{5-[苄基-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.3-1.5(2H,m),1.7-2.0(4H,m),3.0-3.2(2H,m),3.3-3.5(4H,m),3.59(3H,s),4.03(2H,t,J=6.2 Hz),4.3-4.6(2H,m),4.0-4.5(1H,br),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.24(1H,dd,J=2.8 Hz,9.1 Hz),7.29(1H,d,J=2.8 Hz),7.4-7.5(4H,m),7.6-7.8(2H,m),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),7.90(1H,dd,J=5.3 Hz,8.1 Hz),8.35(1H,d,J=8.1 Hz),8.78(1H,d,J=5.3 Hz),8.85(1H,s),11.22(1H,brs)。
■實施例10
‧合成1-甲基-6-{5-[(2-吡啶-3-基乙基)-o-甲苯基胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
將1-甲基-6-[5-(2-吡啶-3-基乙胺基)戊基氧基]-1H-喹啉-2-酮(183mg)、2-溴甲苯(0.072ml)、醋酸鈀(II)(5.6mg)、三-三級丁基膦四氟硼酸(8mg)及t-丁氧化鈉(0.19ml)加至甲苯(1ml)。於氮氣環圍下在回流下加熱該混合物8小時。反應之後，藉由矽藻土過濾自反應混合物移除沈澱。加入水，接著使用二氯甲烷萃取。以水、然後以飽和鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯→醋酸乙酯：甲醇=20:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色油狀物的標題化合物(93mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.2-1.5(2H,m),1.6-1.9(2H,m),2.0-2.2(2H,m),2.50(3H,s),2.7-3.5(6H,m),3.59(3H,s),3.96(2H,t,J=6.3 Hz),4.0-5.0(2H,br),6.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.0-7.4(6H,m),7.44(1H,d,J=9.1 Hz),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),7.9-8.0(1H,m),8.3-8.4(1H,m),8.7-8.8(2H,m)。
■實施例11
‧　合成1-甲基-6-{5-[(3-苯基丙基)-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.3-1.5(2H,m),1.6-1.9(4H,m),2.0-2.2(2H,m),2.63(2H,t,J=7.7 Hz),3.0-3.5(8H,m),3.59(3H,s),3.8-4.2(3H,m),6.60(1H,d,J=9.5 Hz),7.1-7.4(7H,m),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.97(1H,dd,J=5.3 Hz,8.1 Hz),8.48(1H,d,J=8.1 Hz),8.80(1H,d,J=5.3 Hz),8.92(1H,s),11.04(1H,brs)。
■實施例12
.合成4-{[[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}苯甲酸甲酯二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.3-1.5(2H,m),1.6-1.9(4H,m),3.0-3.2(2H,m),3.2-3.5(4H,m),3.58(3H,s),3.85(3H,s),4.00(2H,t,J=6.3 Hz),4.3-4.6(2H,m),4.5-5.5(1H,br),6.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.22(1H,dd,J=2.8 Hz,9.2 Hz),7.27(1H,d,J=2.8 Hz),7.44(1H,d,J=9.2 Hz),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),7.86(2H,d,J=8.3 Hz),7.9-8.0(1H,m),7.99(2H,d,J=8.3 Hz),8.42(1H,d,J=8.2 Hz),8.79(1H,d,J=5.5 Hz),8.88(1H,s),11.50(1H,brs)。
■實施例13
‧　合成4-{[[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}苯甲酸
將1N-氫氧化鈉水溶液(0.72ml)加至一4-{[[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}苯甲酸甲酯(153mg)之甲醇溶液(2ml)。在50℃攪拌該混合物3小時。在減壓下濃縮該反應混合物。將水加至殘留物，並加入醋酸中和。使用二氯甲烷萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。將二異丙醚加至殘留物。藉由過濾分離所產生之不溶物，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(115mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.2-1.5(4H,m),1.6-1.8(2H,m),2.3-2.6(2H,m),2.6-2.8(4H,m),3.59(3H,s),3.67(2H,s),3.96(2H,t,J=6.4 Hz),6.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.1-7.3(3H,m),7.33(2H,d,J=8.2 Hz),7.44(1H,d,J=9.1 Hz),7.5-7.6(1H,m),7.7-7.9(3H,m),8.1-8.3(2H,m),12.5-13.0(1H,br)。
■實施例14
‧　合成1-甲基-6-{5-[(2-甲基苄基)吡啶-3-基甲胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.3-1.5(2H,m),1.6-1.8(2H,m),1.8-2.0(2H,m),2.35(3H,s),3.0-3.2(2H,m),3.60(3H,s),3.9-4.1(2H,m),4.2-5.7(5H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.1-7.4(5H,m),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.75(1H,d,J=7.3 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),7.99(1H,dd,J=5.4 Hz,7.9 Hz),8.85(1H,d,J=7.9 Hz),8.91(1H,d,J=5.4 Hz),9.21(1H,s),11.64(1H,brs)。
■實施例15
‧合成1-甲基-6-{5-[(3-苯基丙基)吡啶-3-基甲胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.3-1.5(2H,m),1.6-1.9(4H,m),1.9-2.2(2H,m),2.61(2H,t,J=7.5 Hz),2.9-3.2(4H,m),3.59(3H,s),4.02(2H,t,J=6.2 Hz),4.0-5.0(3H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.1-7.4(7H,m),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),7.9-8.1(1H,m),8.77(1H,d,J=7.9 Hz),8.92(1H,d,J=5.0 Hz),9.18(1H,s),11.71(1H,brs)。
■實施例16
‧合成6-[5-(雙{吡啶-3-基甲基}胺基)戊基氧基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
將吡啶-3-甲醛(0.076ml)加至一1-甲基-6-{5-[(吡啶-3-基甲基)-胺基]-戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮(237mg)之1,2-二氯乙烷溶液(3ml)。在室溫攪拌該混合物30分鐘。將三乙醯氧硼氫化鈉(0.23g)加至該混合物，並在室溫攪拌該混合物3天。將一飽和碳酸氫鈉水溶液加至該反應混合物，接著使用二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：己烷=1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色油狀物的標題化合物(247mg)。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 1.3-1.8(6H,m),2.47(2H,t,J=6.8 Hz),3.58(4H,s),3.71(3H,s),3.95(2H,t,J=6.4 Hz),6.70(1H,d,J=9.5 Hz),6.98(1H,d,J=2.8 Hz),7.16(1H,dd,J=2.8 Hz,9.2 Hz),7.2-7.4(3H,m),7.60(1H,d,J=9.5 Hz),7.6-7.7(2H,m),8.49(2H,dd,J=1.6 Hz,4.8 Hz),8.57(2H,d,J=1.7 Hz)。
■實施例17
‧合成1-甲基-6-{5-[(2-甲基苄基)吡啶-3-基胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例16相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm:1.5-1.7(2H,m),1.8-1.9(4H,m),2.32(3H,s),3.45(2H,t,J=7.6 Hz),3.71(3H,s),4.01(2H,t,J=6.3 Hz),4.46(2H,s),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),6.8-6.9(1H,m),6.98(1H,d,J=2.8 Hz),7.0-7.3(6H,m),7.29(1H,d,J=9.2 Hz),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.92(1H,dd,J=1.2 Hz,4.6 Hz),8.09(1H,d,J=3.0 Hz)。
■實施例18
‧合成1-甲基-6-{5-[(3-苯基丙基)吡啶-3-基胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例16相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 1.4-1.7(4H,m),1.8-2.1(4H,m),2.66(2H,t,J=7.7 Hz),3.2-3.4(4H,m),3.70(3H,s),4.00(2H,t,J=6.3 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.8-6.9(1H,m),6.98(1H,d,J=2.8 Hz),7.05(1H,dd,J=4.6 Hz,8.6 Hz),7.1-7.4(7H,m),7.58(1H,d,J=9.5 Hz),7.88(1H,dd,J=1.2Hz,4.5 Hz),8.04(1H,d,J=3.0 Hz)。
■實施例19
‧合成1-甲基-6-{5-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.80-2.02(6H,m),3.05-3.25(2H,m),3.36-3.52(4H,m),3.60(3H,s),3.97-4.10(2H,m),4.82(2H,s),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.25(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.32(1H,d,J=2.8 Hz),7.46(1H,d,J=9.1 Hz),7.86(1H,d,J=9.5 Hz),8.06(1H,dd,J=8.1,5.7 Hz),8.53(2H,d,J=6.3 Hz),8.59(1H,d,J=8.1 Hz),8.86(1H,d,J=5.7 Hz),8.88(1H,s),9.04(2H,d,J=6.3 Hz)。
■實施例20
‧　合成1-甲基-6-{2-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-3-基甲胺基]乙氧}-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例16相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )讦：2.78-2.91(4H,m),3.00(2H,t,J=5.6 Hz),3.69(3H,s),3.79(2H,s),4.04(2H,t,J=5.6 Hz),6.70(1H,d,J=9.5 Hz),6.63(1H,d,J=2.8 Hz),7.15-7.30(4H,m),7.41-7.50(1H,m),7.57-7.60(2H,m),8.42-8.53(4H,m)。
■實施例21
‧　合成1-甲基-6-{2-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]乙氧}-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 2.79-2.91(4H,m),3.01(2H,t,J=5.6 Hz),3.70(3H,s),3.79(2H,s),4.05(2H,t,J=5.6 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.93(1H,d,J=2.8 Hz),7.11-7.20(4H,m),7.27-7.30(1H,m),7.41-7.48(1H,m),7.58(1H,d,J=9.5 Hz),8.43-8.49(4H,m)。
■實施例22
．合成1-甲基-6-[3-(吡啶-4-基甲基吡啶-3-基甲胺基)丙氧基]-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.86-2.19(2H,m),3.61(3H,s),3.71-5.00(8H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.09(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.20(1H,d,J=2.8 Hz),7.44(1H,d,J=9.2 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.80-7.94(1H,m),8.02-8.12(2H,m),8.52(1H,d,J=7.3 Hz),8.73-8.83(3H,m),8.93(1H,s)。
■實施例23
．合成1-甲基-6-[4-(吡啶-4-基甲基吡啶-3-基甲胺基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.61-1.98(4H,m),2.60-3.00(2H,m),3.60(3H,s),3.23-5.11(6H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,dd,J=9.2,2.9 Hz),7.24(1H,d,J=2.9 Hz),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.89-8.00(1H,m),8.11-8.26(2H,m),8.64(1H,d,J=7.8 Hz),8.84(1H,d,J=4.5 Hz),8.88(2H,d,J=6.4 Hz),9.02(1H,s)。
■實施例24
‧　合成1-甲基-6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例16相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 1.88-1.96(2H,m),2.68-2.81(6H,m),3.66(2H,s),3.71(3H,s),3.93(2H,t,J=6.0 Hz),6.73(1H,d,J=9.5 Hz),6.92(1H,d,J=2.8 Hz),7.09-7.16(4H,m),7.28-7.31(1H,m),7.39-7.46(1H,m),7.62(1H,d,J=9.5 Hz),8.41-8.46(4H,m)。
■實施例25
‧　合成1-甲基-6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例16相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 1.85-1.91(2H,m),2.60-2.88(10H,m),3.33(3H,s),3.64(2H,s),3.88(2H,t,J=6.0 Hz),6.64-6.71(2H,m),6.89(1H,d,J=8.7 Hz),7.13-7.19(2H,m),7.30-7.33(1H,m),7.35-7.46(1H,m),8.40-8.52(3H,m),8.53(1H,d,J=1.2 Hz)。
■實施例26
‧　合成(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲基-[3-(喹啉-6-基氧基)丙基]胺
標題化合物之合成係在與實施例16相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 1.93-2.02(2H,m),2.71-2.80(6H,m),3.66(2H,s),4.02(2H,t,J=6.1 Hz),6.989(1H,d,J=2.8 Hz),7.09-7.18(3H,m),7.28-7.39(3H,m),7.98-8.06(2H,m),8.43-8.45(4H,m),8.77-8.78(1H,m)。
■實施例27
‧合成1-甲基-5-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
將(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲基胺(128mg)及N-乙基二異丙基胺(0.13ml)加至一5-(3-碘丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(172mg)之DMF溶液(5ml)。在60℃攪拌該混合物3.5小時。將該反應混合物加至冰水，接著使用醋酸乙酯萃取。以水、然後再以飽和鹽水清洗有機層、以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=10:1→1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液加至該殘留物之醋酸乙酯溶液，其在室溫攪拌。藉由過濾分離所產生的不溶物並乾燥，以得到一白色粉末的標題化合物(21mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.26-2.54(2H,m),3.00-5.29(10H,m),3.60(3H,s),6.56(1H,d,J=9.7 Hz),6.83(1H,d,J=8.2 Hz),7.12(1H,d,J=8.6 Hz),7.51-7.60(1H,m),7.92(1H,d,J=9.7 Hz),8.02(1H,dd,J=8.0,5.5 Hz),8.24-8.40(2H,m),8.54(1H,d,J=8.0 Hz),8.84(1H,d,J=5.5 Hz),8.92(2H,d,J=5.6 Hz),8.95(1H,s)。
■實施例28
‧合成1-甲基-7-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例27相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.14-2.43(2H,m),2.88-4.95(10H,m),3.59(3H,s),6.44(1H,d,J=9.4 Hz),6.85(1H,d,J=8.6 Hz),6.89(1H,s),7.65(1H,d,J=8.6 Hz),7.83(1H,d,J=9.4 Hz),7.97(1H,dd,J=8.0,5.6 Hz),8.07-8.24(2H,m),8.47(1H,d,J=8.0 Hz),8.81(1H,d,J=5.6 Hz),8.86(2H,d,J=5.6 Hz),8.90(1H,s)。
■實施例29
‧合成1-甲基-8-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例27相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.30-2.55(2H,m),3.25-3.60(6H,m),3.77(3H,s),4.09-4.29(2H,m),4.54-5.00(2H,m),6.60(1H,d,J=9.4 Hz),7.16-7.28(2H,m),7.31(1H,dd,J=6.8,2.3 Hz),7.84(1H,d,J=9.4 Hz),8.04(1H,dd,J=8.1,5.4 Hz),8.32-8.46(2H,m),8.56(1H,d,J=8.1 Hz),8.85(1H,d,J=5.4 Hz),8.91-9.02(3H,m)。
■實施例30
‧　合成6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例27相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.18-2.40(2H,m),3.15-3.56(6H,m),3.95-4.16(2H,m),4.59-4.87(2H,m),6.51(1H,d,J=9.5 Hz),7.12(1H,dd,J=8.9,2.7 Hz),7.20(1H,d,J=2.7 Hz),7.28(1H,d,J=8.9 Hz),7.86(1H,d,J=9.5 Hz),8.03(1H,dd,J=8.1,5.4 Hz),8.31-8.44(2H,m),8.55(1H,d,J=8.1 Hz),8.84(1H,d,J=5.4 Hz),8.93-9.03(3H,m)。
■實施例31
‧　合成1-甲基-4-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
將三苯基膦(102mg)及二乙基偶氮二羧酸(68mg)加至一4-羥基-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(63mg)及3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙-1-醇(81.4mg)之四氫呋喃(THF)溶液(5ml)。攪拌該混合物過夜。反應混合物於減壓下濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=20:1→10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(0.29ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液，其在室溫攪拌30分鐘。藉由過濾分離所產生的不溶物，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(126.8mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.29-2.56(2H,m),3.11-3.61(6H,m),3.56(3H,s),4.11-4.30(2H,m),4.50-4.94(2H,m),6.03(1H,s),7.32-7.41(1H,m),7.52(1H,d,J=8.4 Hz),7.62-7.76(2H,m),8.10(1H,dd,J=8.0,5.3 Hz),8.21-8.34(2H,m),8.53(1H,d,J=8.0 Hz),8.83(1H,d,J=5.3 Hz),8.90(2H,d,J=5.7 Hz),8.94(1H,s)。
■實施例32
‧　合成6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽
將三苯基膦(51mg)及二-三級丁基偶氮二羧酸(45mg)加至一6-羥基-2H-異喹啉-1-酮(29mg)及3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙-1-醇(40mg)之四氫呋喃(THF)溶液(1.5ml)。攪拌該混合物過夜。反應混合物於減壓下濃縮之後，藉由NH矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=1:0→4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(0.06ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液，其在室溫攪拌30分鐘。藉由過濾分離所產生的不溶物，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(31.4mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.14-2.45(2H,m),2.91-3.78(6H,m),4.08-4.25(2H,m),4.37-4.81(2H,m),6.46(1H,d,J=7.1 Hz),6.99(1H,dd,J=8.8,2.2 Hz),7.08(1H,d,J=2.2 Hz),7.10-7.18(1H,m),7.92(1H,dd,J=8.0,5.5 Hz),7.99-8.14(2H,m),8.08(1H,d,J=8.8 Hz),8.41(1H,d,J=8.0 Hz),8.78(1H,d,J=5.5 Hz),8.83(2H,d,J=5.8 Hz),8.87(1H,s),10.98-11.17(1H,m)。
■實施例33
‧合成2-甲基-6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.09-2.41(2H,m),2.85-3.44(6H,m),3.47(3H,s),4.08-4.26(2H,m),4.26-4.66(2H,m),6.52(1H,d,J=7.3 Hz),6.99(1H,dd,J=8.9,2.3 Hz),7.07(1H,d,J=2.3 Hz),7.44(1H,d,J=7.3 Hz),7.72(1H,dd,J=7.6,5.3 Hz),7.81-7.92(2H,m),8.11(1H,d,J=8.9 Hz),8.11-8.19(1H,m),8.67(1H,dd,J=5.3,1.2 Hz),8.69-8.76(3H,m)。
■實施例34
‧合成1,3-二甲基-6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.08-2.38(2H,m),2.88(3H,s),3.16(3H,s),3.08-3.56(6H,m),3.92-4.05(2H,m),4.32(2H,s),4.42-4.85(2H,m),6.73(1H,br-s),6.70-6.90(2H,m),7.98(1H,d-d,J=5.5,8.1Hz),8.04-8.28(2H,m),8.46(1H,d,J=8.1Hz),8.81(1H,d,J=5.5Hz),8.81-8.98(3H,m)。
■實施例35
‧　合成6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.13-2.40(2H,m),2.86(2H,t,J=6.5Hz),3.10-3.57(8H,m),4.00-4.15(2H,m),4.55-4.81(2H,m),6.74-6.88(2H,m),7.66-7.80(2H,m),8.01(1H,d-d,J=5.0,8.0Hz),8.19-8.40(2H,m),8.52(1H,d,J=8.0Hz),8.83(1H,d,J=5.0Hz),8.85-9.00(3H,m)。
■實施例36
‧　合成5-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.15-2.43(2H,m),3.00-3.58(6H,m),3.96-4.16(2H,m),4.32(2H,s),4.44-4.83(2H,m),6.96(1H,d-d,J=1.9,8.3 Hz),7.07(1H,s),7.57(1H,d,J=8.3 Hz),7.92-8.05(1H,m),8.10-8.40(3H,m),8.41-8.55(1H,m),8.78-9.00(4H,m)。
■實施例37
‧合成N-乙基-4-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}苯甲醯胺三鹽酸鹽
將1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)(95mg)及1-羥基苯並三唑(HOBt)(66mg)加至一4-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}苯甲酸(149mg)、乙基胺鹽酸鹽(38mg)及三乙基胺(0.08ml)之DMF溶液(4ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。將反應混合物加至冰水。加入一1N-氫氧化鈉水溶液，接著使用醋酸乙酯萃取。以水清洗有機層，然後以無水硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=10:1→4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(0.16ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液。分離沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(80mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.11(3H,t,J=7.2 Hz),2.10-2.38(2H,m),2.89-3.57(8H,m),3.95-4.20(2H,m),4.28-4.69(2H,m),6.92(2H,d,J=8.8 Hz),7.75(1H,dd,J=7.8,5.2 Hz),7.82(2H,d,J=8.8 Hz),7.83-7.94(2H,m),8.18(1H,d,J=7.8 Hz),8.35(1H,t,J=5.4 Hz),8.68(1H,dd,J=5.2,1.3 Hz),8.71-8.79(3H,m)。
■實施例38
‧　合成2-甲基-6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.10-2.40(2H,m),2.74-3.62(10H,m),2.99(3H,s),3.74-4.20(2H,m),4.39-4.82(2H,m),6.77(1H,s),6.82(1H,d,J=8.6 Hz),7.79(1H,d,J=8.6 Hz),7.87-8.00(1H,m),8.05-8.22(2H,m),8.46(1H,d,J=8.2 Hz),8.71-8.92(4H,m)。
■實施例39
‧　合成[3-(2-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基氧基)丙基]-(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲基胺三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.08-2.39(2H,m),2.79(3H,s),2.88-3.58(6H,m),4.00-4.20(2H,m),4.29-4.65(2H,m),4.35(2H,s),7.02-7.11(2H,m),7.70-7.81(2H,m),7.81-7.93(2H,m),8.18(1H,d,J=8.1 Hz),8.68(1H,dd,J=5.2,1.2 Hz),8.70-8.79(3H,m)。
■實施例40
‧合成1-甲基-6-[3-(苯乙基吡啶-4-基甲胺基)丙氧基]-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.10-2.40(2H,m),2.79-3.70(6H,m),3.60(3H,s),3.99-4.19(2H,m),4.30-4.61(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.15-7.36(7H,m),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.68-7.80(2H,m),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),8.67(2H,d,J=4.9 Hz)。
■實施例41
‧合成1-甲基-6-{3-[(2-吡啶-2-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.12-2.31(2H,m),3.07-3.29(2H,m),3.33-3.59(4H,m),3.60(3H,s),3.95-4.19(2H,m),4.53(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.17(1H,dd,J=9.2,2.7 Hz),7.25(1H,d,J=2.7 Hz),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.58-7.67(1H,m),7.72(1H,d,J=7.9 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.04(2H,d,J=6.2 Hz),8.11-8.21(1H,m),8.67(1H,d,J=4.7 Hz),8.80(2H,d,J=6.2 Hz)。
■實施例42
‧　合成N-甲基-N-(2-{[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]吡啶-4-基甲胺基}乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.15-2.41(2H,m),2.95(3H,s),3.01-3.51(4H,m),3.60(3H,s),3.70-4.24(4H,m),4.33-4.72(2H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,d,J=8.4 Hz),7.25(1H,s),7.33-7.54(6H,m),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),7.92-8.08(2H,m),8.67-8.82(2H,m)。
■實施例43
‧　合成1-乙基-6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.19(3H,t,J=7.0 Hz),2.18-2.41(2H,m),2.94-3.59(6H,m),3.96-4.18(2H,m),4.25(2H,q,J=7.0 Hz),4.35-4.63(2H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,dd,J=9.3,2.8 Hz),7.27(1H,d,J=2.8 Hz),7.52(1H,d,J=9.3 Hz),7.61-7.76(1H,m),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),7.85-8.00(2H,m),8.09-8.20(1H,m),8.67(1H,dd,J=5.3,1.4 Hz),8.69-8.80(3H,m)。
■實施例44
‧合成1-苄基-6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.80-2.00(2H,m),2.52-2.82(6H,m),3.63(2H,s),3.78-3.98(2H,m),5.54(2H,s),6.82(1H,d,J=9.5 Hz),6.84-6.99(2H,m),7.05-7.44(10H,m),7.67(1H,d,J=9.5 Hz),8.30-8.52(4H,m)。
■實施例45
‧合成N-甲基-N-(2-{[3-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基]吡啶-4-基甲胺基}乙基)苯甲醯胺三鹽酸鹽
在冰冷卻下將苯甲醯基氯化物(0.14ml)加至一6-{3-[(2-甲基胺乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽(382mg)及三乙基胺(0.56ml)之二氯甲烷溶液(10ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，接著使用二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=10:1→4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(0.28ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液(10ml)。分離沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(242mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.04-2.36(2H,m),2.78-2.92(2H,m),2.95(3H,s),3.00-3.46(6H,m),3.64-3.94(2H,m),3.94-4.21(2H,m),4.31-4.61(2H,m),6.77(1H,s),6.81(1H,d,J=8.5 Hz),7.29-7.59(6H,m),7.78(1H,d,J=8.5 Hz),7.91-8.18(2H,m),8.78(2H,d,J=4.9 Hz)。
■實施例46
.合成2,3-二氫苯並呋喃-7-羧酸甲基-(2-{[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]吡啶-4-基甲胺基}乙基)醯胺二鹽酸鹽
將PS-碳二醯亞胺樹脂(1.3g)及1-羥基苯並三唑(HOBt)(230mg)加至1-甲基-6-{3-[(2-甲基胺基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮(304mg)及2,3-二氫苯並呋喃-7-羧酸(164mg)之乙腈及THF溶液(4ml+6ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。反應混合物於減壓下過濾及濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=1:0→10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(0.35ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液。分離沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(324.2mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.10-2.44(2H,m),2.88-3.45(6H,m),2.91(3H,s),3.59(3H,s),3.70-4.25(4H,m),4.31-4.72(4H,m),6.58(1H,d,J=9.5 Hz),6.75-6.91(1H,m),6.91-7.12(1H,m),7.12-7.32(3H,m),7.43(1H,d,J=9.0 Hz),7.78(1H,d,J=9.5 Hz),7.98-8.30(2H,m),8.69-8.94(2H,m)。
■實施例47
．合成3-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-7,8-二氫-6H-5-噻-8-吖-苯並環庚烯-9-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.10-2.41(2H,m),3.00-3.60(10H,m),3.99-4.19(2H,m),4.43-4.84(2H,m),6.89-7.01(2H,m),7.48(1H,d,J=8.6 Hz),7.98(1H,dd,J=8.0,5.3 Hz),8.04-8.21(2H,m),8.27(1H,t,J=6.5 Hz),8.46(1H,d,J=8.0 Hz),8.81(1H,d,J=5.3 Hz),8.81-8.98(3H,m)。
■實施例48
．合成1-甲基-3-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例31相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.20-2.42(2H,m),3.10-3.33(2H,m),3.34-3.60(4H,m),3.67(3H,s),4.00-4.20(2H,m),4.55-4.82(2H,m),7.20-7.35(2H,m),7.40-7.53(2H,m),7.65(1H,d,J=7.7Hz),7.93-8.08(1H,m),8.18-8.35(2H,m),8.53(1H,d,J=8.1Hz),8.82(1H,d,J=5.1Hz),8.90-9.05(3H,m)。
■實施例49
‧　合成1-(6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)乙酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 1.71-1.92(2H,m),2.11(3H,s),2.01-2.39(2H,m),2.58-2.79(2H,m),3.00-3.48(6H,m),3.51-3.71(2H,m),3.89-4.10(2H,m),4.50(2H,s),6.59-6.79(2H,m),7.04-7.56(1H,m),7.78(1H,dd,J=7.8,5.3 Hz),7.94(2H,d,J=4.4 Hz),8.23(1H,d,J=7.8 Hz),8.63-8.82(4H,m)。
■實施例50
‧　合成2,3-二氫苯並呋喃-7-羧酸甲基-(2-{[3-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基]吡啶-4-基甲胺基}乙基)醯胺二鹽酸鹽
將1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)(144mg)及1-羥基苯並三唑(HOBt)(115mg)加至一6-{3-[(2-甲基胺乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽(234mg)及2,3-二氫苯並呋喃-7-羧酸(123mg)之DMF溶液(5ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。將水加入該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。有機層以水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥。在於減壓下濃縮之後，藉由NH矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=1:0→10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(0.19ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液。分離沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(164.6mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.04-2.35(2H,m),2.65-3.41(10H,m),2.90(3H,s),3.69-4.66(8H,m),6.65-6.90(3H,m),6.90-7.14(1H,m),7.27(1H,d,J=5.2 Hz),7.35-7.61(1H,m),7.77(1H,d,J=8.5 Hz),7.86-8.19(2H,m),8.64-8.90(2H,m)。
■實施例51
‧　合成1-甲基-6-(3-{[2-(1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)乙基]吡啶-4-基甲胺基}-丙氧基)-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例16相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 1.90-2.09(2H,m),2.65-2.81(4H,m),2.91(2H,t,J=6.6 Hz),3.48(2H,t,J=6.6 Hz),3.62-3.78(4H,m),3.70(3H,s),4.01(2H,t,J=6.1 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.88(1H,d,J=2.8 Hz),7.00-7.48(7H,m),7.54(1H,d,J=9.5 Hz),8.02-8.11(1H,m),8.39-8.50(2H,m)。
■實施例52
‧合成2-氟-N-甲基-N-(2-{[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]吡啶-4-基甲胺基}乙基)苯甲醯胺三倍(磷酸)
標題化合物之合成係在與實施例50相同方式下使用適當起始物質而進行。無色固體(乙醇)mp：190-191℃
■實施例53
‧合成1,3-二甲基-5-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-1,3-二氫苯並咪唑-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.06-2.42(2H,brs),2.97-3.73(m,12H),4.04(2H,t,J=7.0 Hz),4.42-4.95(2H,brs),6.60(1H,dd,J=2.0,8.5 Hz),6.78(1H,d,J=2.0 Hz),7.02(1H,d,J=8.5 Hz),8.00(1H,dd,J=5.6,7.9 Hz),8.15-8.40(2H,brs),8.51(1H,d,J=7.9 Hz),8.83(1H,d,J=5.6 Hz),8.92(3H,m),12.45(1H,Brs)。
■實施例54
‧合成1,3-二甲基-5-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-3-基甲胺基]丙氧基}-1,3-二氫苯並咪唑-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.17-2.43(2H,brs),3.09-3.64(m,12H),3.95-4.18(2H,m),4.49-4.84(2H,brs),6.63(1H,dd,J=2.2及8.5 Hz),6.81(1H,d,J=2.2 Hz),7.03(1H,d,J=8.5 Hz),7.89(1H,dd,J=7.9及5.6 Hz),8.01(1H,dd,J=7.9及5.6 Hz),8.26(1H,d,J=8.0 Hz),8.71(1H,d,J=8.0 Hz),8.77-8.92(2H,m),8.96(1H,s),9.16(1H,s),12.18(1H,brs)。
■實施例55
‧合成2-[2-({3-[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯氧基]丙基}吡啶-4-基甲胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮二鹽酸鹽
將2-(2-{[3-(4-溴苯氧基)丙基]吡啶-4-基甲胺基}乙基)-2H-異喹啉-1-酮(500mg)、2-吡咯酮(0.228ml)、碳酸鉀(415mg)、碘化銅(I)(190mg)及N,N'-二甲基乙二胺(0.39ml)加至甲苯(5ml)。在氮氣環圍下於100℃攪拌該混合物12小時。將該反應混合物冷卻至室溫。加入胺水之後，使用醋酸乙酯進行萃取。有機層以飽和鹽水清洗，並以硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮該有機層之後，藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=100:0→70:30)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一濃縮的氫氯酸(0.3ml)加至殘留物的乙醇溶液，接著於減壓下濃縮。殘留物自異丙基醇/水再結晶，以得到白色粉末的標題化合物(350mg)。mp: 210至214℃(dec.)
■實施例56
‧　合成N-甲基-N-[4-(3-{[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)乙基]吡啶-4-基甲胺基}-丙氧基)苯基]乙醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例55相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CD3 OD)δppm:1.82(3H,s),2.35-2.54(2H,m),3.21(3H,s),3.56-3.73(2H,m),3.75-3.90(2H,m),4.16(2H,t,J=5.7 Hz),4.53-4.75(2H,m),5.05(2H,brs),6.71-6.92(2H,m),6.98(2H,d,J=8.9 Hz),7.20(2H,d,J=8.9 Hz),7.49(1H,d,J=7.4 Hz),7.57(1H,d,J=8.2 Hz),7.68(1H,d,J=7.4 Hz),7.76(1H,d,J=8.2 Hz),8.31(1H,d,J=8.0 Hz),8.54(1H,d,J=6.7 Hz),8.99(1H,d,J=6.7 Hz)。
■實施例57
‧　合成2-[2-({3-[4-(2-側氧基哌啶-1-基)苯氧基]丙基}-吡啶-4-基甲胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例55相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CD3 OD)δppm:1.94-2.11(4H,m),2.22-2.42(2H,m),2.56-2.77(2H,m),3.59(2H,t,J=7.3 Hz),3.64-3.77(2H,m),3.78-3.92(2H,m),4.08(2H,t,J=5.5 Hz),4.67(2H,brs),5.04(2H,brs),6.80(1H,d,J=7.4 Hz),6.90(2H,d,J=8.9 Hz),7.24(2H,d,J=8.9 Hz),7.51(1H,d,J=7.4 Hz),7.55-7.63(1H,m),7.68(1H,d,J=7.5 Hz),7.72-7.84(1H,m),8.32(1H,d,J=7.8 Hz),8.49(2H,d,J=6.7 Hz),8.88(2H,d,J=6.7 Hz)。
■實施例58
‧合成2-[2-({3-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基)苯氧基]丙基}-吡啶-4-基甲胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例55相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CD3 OD)δppm: 2.25-2.54(2H,m),3.50-3.73(2H,m),3.76-3.93(2H,m),4.16(2H,t,J=5.6 Hz),4.67(2H,brs),4.84-5.21(2H,m),6.79(1H,d,J=7.4 Hz),6.86(1H,dt,J=1.2及6.8 Hz),6.96(1H,d,J=8.9 Hz),7.03(2H,d,J=8.9 Hz),7.39(2H,d,J=8.9 Hz),7.52(1H,d,7.4 Hz),7.57(1H,dt,J=1.2及8.2 Hz),7.67(1H,d,J=7.4 Hz),7.75(1H,dt,J=1.2及8.2 Hz),7.82-7.99(2H,m),8.32(1H,d,J=8.1 Hz),8.53(1H,d,J=6.6 Hz),8.94(1H,d,J=6.6 Hz)。
■實施例59
‧合成2-[2-({3-[4-(嗎啉-4-羰基)苯氧基]丙基}-吡啶-4-基甲胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮二鹽酸鹽
將2-(2-{[3-(4-溴苯氧基)丙基]吡啶-4-基甲胺基}乙基)-2H-異喹啉-1-酮(500mg)、己羰基鉬(hexacarbonylmolybdenum)(264mg)、反式-二-μ-乙酸基雙[2-(二-o-甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)(赫曼鈀環(Herrmann's palladacycle))(23mg)、碳酸鈉(318mg)及嗎啉(0.26ml)加至THF(5ml)。在170℃加熱該混合物10分鐘(微波反應器)。將反應混合物冷卻至室溫。加入水及醋酸乙酯，接著矽藻土過濾。以硫酸鈉乾燥有機層，並於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=1:0→7:3)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液加至該殘留物之醋酸乙酯溶液。分離沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(150mg)。1 H-NMR(CD3 OD)δppm: 2.17-2.41(2H,m),3.37-3.90(10H,m),3.99-4.15 2H,m),4.50-4.64(2H,m),4.67-5.00(2H,m),6.81(1H,d,J=7.4 Hz),6.88(2H,d,J=6.2 Hz),7.38(2H,d,J=8.5 Hz),7.45(1H,d,J=7.4 Hz),7.60(1H,t,J=8.2 Hz),7.71(1H,d,J=7.4 Hz),7.79(1H,t,J=8.2 Hz),8.32(1H,d,J=7.9 Hz),8.38(2H,brs),8.83(2H,brs)。
■實施例60
‧　合成1,3-二甲基-6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-1H-喹唑啉e-2,4-二酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.11-2.39(2H,m),3.00-5.03(16H,m),7.25-7.37(1H,m),7.37-7.54(2H,m),7.94-8.05(1H,m),8.05-8.35(2H,m),8.49(1H,d,J=8.2 Hz),8.73-8.99(4H,m),12.24(1H,brs)。
■實施例61
‧合成2-[2-(吡啶-4-基甲基-{3-[4-(吡咯啶e-1-羰基)苯氧基]丙基}胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例59相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ,80℃)δppm: 1.75-1.89(4H,m),1.92-2.08(2H,m),2.78-2.97(2H,m),2.99-3.16(2H,m),3.35-3.58(4H,m),3.91-4.00(2H,m),4.07-4.17(2H,m),4.17-4.30(2H,m),6.57(1H,d,J=7.3 Hz),6.79(2H,d,J=8.8 Hz),7.41(2H.d,J=8.8 Hz),7.34-7.54(2H,m),7.56-7.79(4H,m),8.20(1H,d,J=8.7 Hz),8.53(2H,d,J=6.2 Hz)。
■實施例62
‧合成N-三級丁基-4-(3-{[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)乙基]吡啶-4-基甲胺基}丙氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例59相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ,80℃)δppm: 1.38(9H,s),1.92-2.08(2H,m),2.83-3.00(2H,m),3.04-3.22(2H,m),3.96(2H,d,J=6.2 Hz),4.10-4.21(2H,m),4.21-4.31(2H,m),6.59(1H,d,J=7.3 Hz),6.77(2H,d,J=8.8 Hz),7.23(1H,brs),7.42(1H.d,J=7.3 Hz),7.49(1H,m),7.67(2H,t,J=7.0 Hz),7.71(2H,d,J=8.8 Hz),7.81(2H,d,J=6.3),8.20(1H,d,J=2.0),8.56(2H,d,J=6.3 Hz)。
■實施例63
‧　合成N-異丁基-4-(3-{[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)乙基]吡啶-4-基甲胺基}丙氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例59相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ,80℃)δppm: 0.90(6H,d,J=6.5 Hz),1.75-1.93(1H,m),1.93-2.14(2H,m),2.85-3.03(2H,m),3.03-3.26(4H,m),3.90-4.02(2H,m),4.15-4.35(4H,m),6.59(1H,d,J=7.4 Hz),6.80(2H,d,J=8.8 Hz),7.31-7.54(2H,m),7.61-7.74(2H,m),7.76(2H.d,J=8.8 Hz),7.86(2H,d,J=6.3 Hz),7.98(1H,brs),8.20(1H,d,J=7.4 Hz),8.59(2H,d,J=6.3 Hz)。
■實施例64
‧　合成N-環己基-4-(3-{[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)乙基]吡啶-4-基甲胺基}丙氧基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例59相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ,80℃)δppm: 1.00-1.45(4H,m),1.53-1.66(1H,m),1.66-1.88(4H,m),1.92-2.08(2H,m),2.82-3.01(2H,m),3.04-3.22(2H,m),3.65-3.84(2H,m),3.88-4.01(2H,m),4.21-4.30(4H,m),6.58(1H,d,J=7.3 Hz),6.79(2H,d,J=8.8 Hz),7.42(1H,d,J=7.3 Hz),7.46-7.53(1H,m),7.57-7.84(7H,m),8.20(1H,d,J=7.3 Hz),8.56(2H,d,J=6.4 Hz)。
■實施例65
1-甲基-6-(3-{[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)乙基]吡啶-4-基甲胺基}丙氧基)-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。無色固體(異丙基醇/水)mp: 171至174℃
■實施例66
‧合成2-[2-({3-[4-(2-側氧基-唑啶-3-基)苯氧基]丙基}吡啶-4-基甲胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例55相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ,80℃)δppm: 1.87-2.08(2H,m),2.79-3.00(2H,m),3.01-3.21(2H,m),3.86-3.96(2H,m),3.96-4.05(2H,m),4.11-4.33(4H,m),4.34-4.49(2H,m),6.58(1H,d,J=7.4 Hz),6.79(2H,d,J=9.1 Hz),7.39(2H,d,J=9.1 Hz),7.33-7.44(1H,m),7.44-7.55(2H,m),7.57-7.73(2H,m),7.77-7.87(2H,m),8.20(1H,d,J=8.0 Hz),8.50-8.64(2H,m)。
■實施例67
‧　合成2-[2-({3-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯氧基]丙基}吡啶-4-基甲胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例55相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ,80℃)δppm: 1.85-2.16(4H,m),2.35-2.55(2H,m),2.79-3.01(2H,m),3.01-3.21(2H,m),3.73-4.26(8H,m),6.49-6.63(2H,m),7.04-7.14(1H,m),7.14-7.28(2H,m),7.35-7.54(2H,m),7.55-7.72(2H,m),7.72-7.92(2H,m),8.19(1H,dd,J=8.1及0.6 Hz),8.47-8.66(2H,m)。
■實施例68
‧　合成2-[2-(吡啶-4-基甲基-{3-[3-(吡咯啶e-1-羰基)苯氧基]丙基}胺基)乙基]-2H-異喹啉-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例59相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 ,80℃)δppm: 1.72-1.90(4H,m),1.94-2.14(2H,m),2.86-3.05(2H,m),3.05-3.22(2H,m),3.25-3.50(4H,m),3.70-4.36(6H,m),6.58(1H,d,J=7.4 Hz),6.78-6.95(2H,m),7.01(1H,d,J=7.7 Hz),7.28(1H,t,J=7.9 Hz),7.42(1H,d,J=7.4 Hz),7.44-7.51(1H,m),7.55-7.74(2H,m),7.83(2H,d,J=4.9 Hz),8.20(1H,d,J=8.1 Hz),8.58(2H,d,J=5.6 Hz)。
■實施例69
‧　合成5-{2-[[3-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-5-基氧基)丙基]-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 1.92-1.95(2H,m),2.40(3H,s),2.48(3H,s),2.76(2H,t,J=6.9 Hz),2.86(2H,t,J=6.2 Hz),3.39(3H,s),3.40(3H,s),3.63(2H,s),3.90(2H,t,J=6.0 Hz),4.01(2H,t,J=6.2 Hz),6.31(1H,dd,J=7.3,0.6 Hz),6.49-6.51(2H,m),6.54(1H,dd,J=8.5,2.3 Hz),6.83(1H,d,J=8.4 Hz),6.86(1H,dd,J=7.7,4.9 Hz),6.93(1H,d,J=7.3 Hz),7.42-7.44(1H,m),8.28-8.30(1H,m)。
■實施例70
‧　合成2-{2-[[3-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-5-基氧基)丙基]-(2-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}-2H-異喹啉-1-酮
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 1.92-1.96(2H,m),2.48(3H,s),2.76(2H,t,J=6.9 Hz),2.88(2H,t,J=6.2 Hz),3.38(3H,s),3.39(3H,s),3.63(2H,s),3.91(2H,t,J=6.0 Hz),4.01(2H,t,J=6.2 Hz),6.35(1H,d,J=7.3 Hz),6.47(1H,d,J=2.3 Hz),6.50(1H,dd,J=8.4,2.3 Hz),6.72(1H,dd,J=7.6,4.8 Hz),6.81(1H,d,J=8.4 Hz),6.90(1H,d,J=7.3 Hz),7.41(1H,dd,J=7.6,1.5 Hz),7.44-7.49(2H,m),7.60-7.65(1H,m),8.20-8.22(1H,m),8.34-8.36(1H,m)。
■實施例71
‧合成
1-甲基-6-{2-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-3-基甲胺基]乙氧}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
將一1N-氯化氫乙醇溶液(1.7ml)加至一1-甲基-6-{2-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-3-基甲胺基]乙氧}-1H-喹啉-2-酮(195mg)之乙醇溶液(10ml)，其在室溫下被攪拌。該反應混合物於減壓下濃縮，並將醋酸乙酯加至該殘留物。分離沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一淡黃色粉末的標題化合物(199mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 ),δppm: 3.08-5.02(10H,m),3.61(3H,s),6.64(1H,d,J=9.5 Hz),7.26-7.38(2H,m),7.49(1H,d,J=9.3 Hz),7.75-7.83(1H,m),7.86(1H,d,J=9.5 Hz),7.92(1H,dd,J=8.0,5.6 Hz),8.41(1H,d,J=8.0 Hz),8.42-8.53(1H,m),8.73-8.81(2H,m),8.87(1H,s),8.92-9.05(1H,m)。
■實施例72
‧合成1-甲基-6-{2-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]乙氧}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例71相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 3.02-5.62(10H,m),3.61(3H,s),6.63(1H,d,J=9.5 Hz),7.21-7.34(2H,m),7.47(1H,d,J=9.1 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),7.92-8.01(1H,m),8.02-8.21(2H,m),8.49(1H,d,J=8.0 Hz),8.77(1H,d,J=5.3 Hz),8.82-8.92(3H,m)。
■實施例73
‧合成1-甲基-6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例71相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.18-2.43(2H,m),3.07-3.49(4H,m),3.60(3H,s),4.05-4.18(2H,m),4.50-4.88(4H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.19(1H,dd,J=9.1,2.7 Hz),7.27(1H,d,J=2.7 Hz),7.47(1H,d,J=9.1 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.94-8.05(1H,m),8.08-8.36(2H,m),8.49(1H,d,J=7.6 Hz),8.82(1H,d,J=4.9 Hz),8.83-8.99(3H,m)。
■實施例74
‧　合成1-甲基-6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙氧基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例71相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.14-2.38(2H,m),2.77-4.95(14H,m),3.22(3H,s),6.73-6.82(2H,m),6.99(1H,d,J=9.2 Hz),7.99(1H,d,J=5.7 Hz),8.22-8.34(2H,m),8.52(1H,d,J=8.1 Hz),8.81-8.98(4H,m)。
■實施例75
‧　合成(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲基-[3-(喹啉-6-基氧基)丙基]胺四鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例71相同方式下使用適當起始物質而進行。1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 2.22-4.78(12H,m),7.51-7.61(2H,m),7.73-7.97(4H,m),8.15(1H,d,J=9.1 Hz),8.20-8.33(1H,m),8.62-8.81(5H,m),8.98(1H,d,J=4.9 Hz)。
實施例76
‧　合成6-{5-[苯並[1,3]二氧雜戊環-5-基甲基-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.31-1.50(2H,m),1.68-1.93(4H,m),2.95-3.12(2H,m),3.12-3.40(4H,m),3.58(3H,s),3.91-4.38(4H,m),6.05(2H,s),6.59(1H,d,J=9.5 Hz),6.96(1H,d,J=8.0 Hz),7.10(1H,dd,J=8.0,1.5 Hz),7.23(1H,dd,J=9.1,2.9 Hz),7.27(1H,d,J=2.9 Hz),7.30(1H,d,J=1.5 Hz),7.44(1H,d,J=9.1 Hz),7.78-7.87(2H,m),8.26(1H,d,J=8.0 Hz),8.73(1H,d,J=5.4 Hz),8.79(1H,s)。
實施例77
‧合成6-(5-[苯並呋喃-2-基甲基-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.40-1.59(2H,m),1.68-1.83(2H,m),1.83-2.00(2H,m),3.04-3.24(2H,m),3.24-3.50(4H,m),3.58(3H,s),3.92-4.11(2H,m),4.70(2H,s),6.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.19-7.41(5H,m),7.44(1H,d,J=9.2 Hz),7.60(1H,d,J=8.4 Hz),7.70(1H,d,J=7.3 Hz),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),7.96(1H,dd,J=8.0,5.2 Hz),8.46(1H,d,J=8.0 Hz),8.79(1H,d,J=5.2 Hz),8.90(1H,s)。
實施例78
‧合成6-{5-[苯並[b]噻吩-3-基甲基-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.30-1.49(2H,m),1.60-1.98(4H,m),3.08-3.28(2H,m),3.28-3.51(4H,m),3.58(3H,s),3.90-4.08(2H,m),4.72(2H,s),6.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.20(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.26(1H,d,J=2.8 Hz),7.39-7.52(3H,m),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),7.90(1H,dd,J=7.9,5.4 Hz),8.06(1H,d,J=8.7 Hz),8.14(1H,d,J=7.3 Hz),8.30-8.40(2H,m),8.76(1H,d,J=5.4 Hz),8.85(1H,s)。
實施例79
．合成1-甲基-6-{5-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-2-基甲基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.39-1.55(2H,m),1.69-1.82(2H,m),1.69-2.01(2H,m),3.11-3.31(2H,m),3.39-3.57(4H,m),3.60(3H,s),3.96-4.11(2H,m),4.67(2H,s),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.25(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.31(1H,d,J=2.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.59(1H,dd,J=6.8,5.4 Hz),7.86(1H,d,J=9.5 Hz),7.94(1H,d,J=7.8 Hz),8.02-8.12(2H,m),8.60(1H,d,J=8.1 Hz),8.73(1H,d,J=4.7 Hz),8.87(1H,d,J=5.4 Hz),8.87(1H,s)。
實施例80
‧　合成1-甲基-6-{5-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.40-1.58(2H,m),1.71-1.88(2H,m),1.88-2.09(2H,m),3.08-3.32(2H,m),3.32-3.56(4H,m),3.60(3H,s),3.96-4.10(2H,m),4.79(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.26(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.33(1H,d,J=2.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.87(1H,d,J=9.5 Hz),8.08(1H,dd,J=8.1,5.7 Hz),8.16(1H,dd,J=8.1,5.8 Hz),8.65(1H,d,J=8.1 Hz),8.87(1H,d,J=5.7 Hz),9.02(1H,d,J=5.8 Hz),9.04(1H,s),9.08(1H,d,J=8.1 Hz),9.39(1H,s)。
實施例81
‧　合成N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺鹽酸鹽
將三乙基胺(0.35 ml)加至一1-甲基-6-[5-(2-吡啶-3-基乙胺基)戊基氧基]-1H-喹啉-2-酮(219 mg)之二氯甲烷溶液(5 ml)並以冰冷卻。將苯磺醯基氯化物(0.096 ml)加至所得混合物，並在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，並以二氯甲烷進行萃取。順序以水及一飽和氯化鈉水溶液清洗有機層，然後以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一1N-氯化氫乙醇溶液(0.16 ml)加至該殘留物之乙醇溶液，並在室溫攪拌30分鐘。藉由過濾收集沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一黃色粉末的標題化合物(68 mg)。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.19-1.39(2H,m),1.39-1.55(2H,m),1.55-1.78(2H,m),2.92-3.20(4H,m),3.31-3.50(2H,m),3.58(3H,s),3.86-4.07(2H,m),6.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.21(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.27(1H,d,J=2.8 Hz),7.44(1H,d,J=9.2 Hz),7.51-7.71(3H,m),7.71-7.89(3H,m),7.99(1H,dd,J=8.0,5.7 Hz),8.49(1H,d,J=8.0 Hz),8.79(1H,d,J=5.7 Hz),8.87(1H,s)。
實施例82
‧合成N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-2-硝基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.00-2.19(2H,m),2.92(2H,t,J=7.6 Hz),3.50-3.66(4H,m),3.71(3H,s),4.01(2H,t,J=5.8 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),6.93(1H,d,J=2.8 Hz),7.13(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.19(1H,dd,J=7.8,5.4 Hz),7.29(1H,d,J=9.2 Hz),7.50-7.64(5H,m),7.96-8.02(1H,m),8.42(1H,d,J=1.7 Hz),8.46(1H,dd,J=4.8,1.7 Hz)。
實施例83
‧合成N-[4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丁基]-2-硝基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.70-1.89(4H,m),2.89(2H,t,J=7.5 Hz),3.40-3.60(4H,m),3.68(3H,s),4.01(2H,t,J=5.1 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.98(1H,d,J=2.8 Hz),7.13-7.22(2H,m),7.29(1H,d,J=9.2 Hz),7.49-7.72(5H,m),7.95-8.01(1H,m),8.40(1H,d,J=1.7 Hz),8.44(1H,dd,J=4.9,1.7 Hz)。
實施例84
‧合成1-甲基-6-{3-[N-(2-甲基苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.20-2.45(2H,m),2.48(3H,s),3.60(3H,s),3.10-4.65(10H,m),6.63(1H,d,J=9.5 Hz),7.20(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.24-7.41(4H,m),7.48(1H,d,J=9.2 Hz),7.73(1H,d,J=7.0 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.96(1H,dd,J=7.8,5.5 Hz),8.43(1H,d,J=7.8 Hz),8.80(1H,d,J=5.5 Hz),8.90(1H,s)。
實施例85
‧　合成1-甲基-6-{4-[N-(2-甲基苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]丁氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.61-1.86(2H,m),1.86-2.14(2H,m),2.48(3H,s),3.10-3.33(2H,m),3.33-3.58(4H,m),3.60(3H,s),3.90-4.80(4H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.18-7.37(5H,m),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.75(1H,d,J=7.4 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.05(1H,dd,J=8.0,5.5 Hz),8.56(1H,d,J=8.0 Hz),8.85(1H,d,J=5.5 Hz),8.98(1H,s)。
實施例86
‧　合成1-甲基-6-{3-[N-(3-苯基丙基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.91-2.12(2H,m),2.12-2.31(2H,m),2.59-2.78(2H,m),3.58(3H,s),3.05-4.39(10H,m),6.60(1H,d,J=9.5 Hz),7.13-7.34(7H,m),7.45(1H,d,J=9.2 Hz),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),7.98(1H,dd,J=7.9,5.5 Hz),8.51(1H,d,J=7.9 Hz),8.80(1H,d,J=5.5 Hz),8.92(1H,s)。
實施例87
‧合成1-甲基-6-{4-[N-(3-苯基丙基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]丁氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.71-2.15(6H,m),2.55-2.75(2H,m),3.57(3H,s),3.00-4.34(10H,m),6.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.14-7.32(7H,m),7.44(1H,d,J=9.2 Hz),7.81(1H,d,J=9.5 Hz),7.99(1H,dd,J=7.9,5.5 Hz),8.53(1H,d,J=7.9 Hz),8.81(1H,d,J=5.5 Hz),8.93(1H,s)。
實施例88
‧合成1-甲基-6-{5-[N-((E)-3-苯基烯丙基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.40-1.60(2H,m),1.71-2.00(4H,m),3.59(3H,s),2.97-4.20(10H,m),6.51(1H,dt,J=15.9,7.0 Hz),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),6.95(1H,d,J=15.9 Hz),7.20-7.54(8H,m),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),8.00(1H,dd,J=8.0,5.5 Hz),8.53(1H,d,J=8.0 Hz),8.82(1H,d,J=5.5 Hz),8.96(1H,s)。
實施例89
‧合成N-甲基-4-{[N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}苯甲醯胺二鹽酸鹽
將氰基磷酸二乙酯(diethyl phosphorocyanidate)(39.1 mg)加至一4-{[N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}苯甲酸(0.10 g)、甲基胺鹽酸鹽(27 mg)及三乙基胺(0.07 ml)之DMF溶液(1 ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將冰水加至該反應混合物，並以醋酸乙酯進行萃取。順序以水及一飽和氯化鈉水溶液清洗有機層，然後以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一1N-氯化氫乙醇溶液(0.16 ml)加至該殘留物之乙醇溶液，並在室溫攪拌30分鐘。藉由過濾收集沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(81.3 mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.40-1.89(6H,m),2.54(2H,t,J=6.2 Hz),2.71-2.76(4H,m),3.03(3H,d,J=4.9 Hz),3.66(2H,s),3.73(3H,s),3.98(2H,t,J=6.4 Hz),6.22-6.31(1H,m),6.74(1H,d,J=9.5 Hz),7.01(1H,d,J=2.8 Hz),7.16-7.20(2H,m),7.28-7.33(3H,m),7.42-7.68(4H,m),8.41-7.46(2H,m)。
實施例90
‧合成N-乙基-4-{[N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例89相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.11(3H,t,J=7.2 Hz),1.34-1.50(2H,m),1.70-1.96(4H,m),3.60(3H,s),3.00-4.60(12H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.24(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.30(1H,d,J=2.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.78(2H,d,J=8.2 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),7.86-7.96(3H,m),8.31(1H,d,J=8.0 Hz),8.55-8.64(1H,m),8.76(1H,d,J=5.2 Hz),8.80-8.85(1H,m)。
實施例91
‧合成N,N-二甲基-4-{[[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基](2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例89相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.35-1.51(2H,m),1.68-1.92(4H,m),2.89(3H,s),3.00(3H,s),3.60(3H,s),3.04-4.59(10H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.25(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.30(1H,d,J=2.8 Hz),7.43-7.52(3H,m),7.75(2H,d,J=8.1 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),7.81-7.89(1H,m),8.29(1H,d,J=8.0 Hz),8.75(1H,d,J=5.4 Hz),8.81(1H,s)。
實施例92
‧　合成1-甲基-6-{5-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(喹啉-2-基甲基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.41-1.60(2H,m),1.69-1.88(2H,m),1.88-2.06(2H,m),3.60(3H,s),3.21-4.26(8H,m),4.85(2H,s),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.22(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.29(1H,d,J=2.8 Hz),7.45(1H,d,J=9.2 Hz),7.65-7.74(1H,m),7.79-7.91(3H,m),8.02-8.13(3H,m),8.53(1H,d,J=8.5 Hz),8.59(1H,d,J=8.2 Hz),8.86(1H,d,J=5.4 Hz),9.00(1H,s)。
實施例93
‧　合成1-甲基-6-{5-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(喹啉-3-基甲基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.42-1.60(2H,m),1.72-1.90(2H,m),1.90-2.10(2H,m),3.60(3H,s),3.14-4.36(8H,m),4.76(2H,s),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.24(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.30(1H,d,J=2.8 Hz),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.79-7.90(2H,m),7.97-8.08(2H,m),8.17(1H,d,J=7.9 Hz),8.27(1H,d,J=8.6 Hz),8.57(1H,d,J=8.1 Hz),8.83(1H,d,J=5.3 Hz),8.99(1H,s),9.13(1H,s),9.45(1H,d,J=1.7 Hz)。
實施例94
‧　合成1-甲基-6-{5-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(喹啉-4-基甲基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.33-1.52(2H,m),1.63-1.82(2H,m),1.82-2.04(2H,m),3.60(3H,s),2.99-4.26(8H,m),5.00-5.30(2H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.22(1H,dd,J=9.2,2.7 Hz),7.28(1H,d,J=2.7 Hz),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.87-7.96(1H,m),7.96-8.12(2H,m),8.37(1H,d,J=8.5 Hz),8.42-8.66(3H,m),8.83(1H,d,J=5.5 Hz),8.94(1H,s),9.25(1H,d,J=5.1 Hz)。
實施例95
‧　合成1-甲基-6-{5-[N-(萘-2-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.31-1.56(2H,m),1.67-1.82(2H,m),1.82-2.05(2H,m),3.05-3.25(2H,m),3.60(3H,s),3.36-4.20(6H,m),4.49-4.75(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.22(1H,dd,J=9.2,2.7 Hz),7.28(1H,d,J=2.7 Hz),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.53-7.65(2H,m),7.81-8.08(6H,m),8.24(1H,s),8.55(1H,d,J=8.2 Hz),8.83(1H,d,J=5.4 Hz),8.98(1H,s)。
實施例96
‧　合成1-甲基-6-{5-[N-(吡啶-2-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
將1-甲基-6-[5-(2-吡啶-3-基乙胺基)戊基氧基]-1H-喹啉-2-酮(182mg)、2-溴吡啶(0.060ml)、醋酸鈀(II)(11.2mg)、呫吨(32mg)及t-丁氧化鈉(68mg)加至甲苯(2ml)。在氮氣環圍下於80℃攪拌該混合物10小時。將該反應液體冷卻至室溫。將水加至該反應混合物，接著以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮過濾液，並藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一1N-氯化氫乙醇溶液(0.58 ml)加至該殘留物之乙醇溶液(5ml)，並在室溫攪拌該液體，且在減壓下濃縮。將乙醇及二乙醚加至該殘留物。分離沈澱不溶物、以二乙醚清洗，並乾燥以得到一黃色粉末的標題化合物(72 mg)。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.42-1.91(6H,m),3.60(3H,s),3.09-4.36(8H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),6.98(1H,t,J=6.6 Hz),7.24(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.29(1H,d,J=2.8 Hz),7.38(1H,d,J=9.1 Hz),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),7.98-8.11(3H,m),8.76-8.88(2H,m),9.16(1H,s)。
實施例97
‧合成N-[4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丁基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.50-1.76(4H,m),3.00-3.15(2H,m),3.15-3.29(2H,m),3.40-3.55(2H,m),3.60(3H,s),3.91-4.01(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.23(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.29(1H,d,J=2.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.1 Hz),7.54-7.73(3H,m),7.77-7.89(3H,m),8.02(1H,dd,J=8.0,5.6 Hz),8.52(1H,d,J=8.0 Hz),8.81(1H,d,J=5.6 Hz),8.90(1H,s)。
實施例98
‧合成N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯基甲磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.21-1.41(2H,m),1.41-1.59(2H,m),1.59-1.79(2H,m),2.91-3.18(4H,m),3.30-3.48(2H,m),3.59(3H,s),3.90-4.08(2H,m),4.44(2H,s),6.60(1H,d,J=9.5 Hz),7.23(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.29(1H,d,J=2.8 Hz),7.32-7.43(5H,m),7.45(1H,d,J=9.1 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),8.01(1H,dd,J=8.0,5.5 Hz),8.47(1H,d,J=8.0 Hz),8.81(1H,d,J=5.5 Hz),8.87(1H,s)。
實施例99
‧　合成2,4,6-三甲基-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.21-1.41(2H,m),1.41-1.75(4H,m),2.22(3H,s),2.37(6H,s),2.93-3.08(2H,m),3.26-3.38(2H,m),3.45-3.59(2H,m),3.60(3H,s),3.89-4.02(2H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),6.87(2H,s),7.23(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.27(1H,d,J=2.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.1 Hz),7.79-7.88(2H,m),8.32(1H,d,J=8.0 Hz),8.71-8.79(2H,m)。
實施例100
‧　合成N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)二苯基-4-磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.25-1.45(2H,m),1.45-1.63(2H,m),1.62-1.81(2H,m),3.00-3.18(2H,m),3.18-3.30(2H,m),3.41-3.57(2H,m),3.58(3H,s),3.90-4.10(2H,m),6.60(1H,d,J=9.5 Hz),7.21(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.27(1H,d,J=2.8 Hz),7.41-7.51(4H,m),7.69-7.72(2H,m),7.81(1H,d,J=9.5 Hz),7.85-7.90(4H,m),8.00-8.05(1H,m),8.53(1H,d,J=5.5 Hz),8.82(1H,d,J=5.5 Hz),8.92(1H,s)。
實施例101
‧合成6-[3-[N,N-雙(吡啶-3-基甲基)胺基]丙氧基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.05-2.36(2H,m),2.84-3.19(2H,m),3.60(3H,s),3.94-4.12(2H,m),4.40-4.71(4H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.16(1H,dd,J=9.2,2.6 Hz),7.24(1H,d,J=2.6 Hz),7.45(1H,d,J=9.2 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.00(2H,dd,J=7.7,5.4 Hz),8.77(2H,d,J=7.7 Hz),8.90(2H,dd,J=5.4 Hz),9.14(2H,s)。
實施例102
‧合成N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.21-1.44(2H,m),1.51-1.75(4H,m),2.98-3.19(2H,m),3.19-3.40(2H,m),3.59(3H,s),3.59-3.78(2H,m),3.89-4.08(2H,m),6.58(1H,d,J=9.5 Hz),7.14-7.28(4H,m),7.33-7.47(4H,m),7.79(1H,d,J=9.5 Hz),7.87-7.99(1H,m),8.25-8.45(1H,m),8.74(1H,d,J=5.4 Hz),8.69-8.85(1H,m)。
實施例103
‧　合成2-甲基-N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.21-1.49(2H,m),1.49-1.80(4H,m),2.13(3H,s),2.89-3.77(6H,m),3.58(3H,s),3.86-4.10(2H,m),6.55(1H,d,J=9.5 Hz),7.00(1H,d,J=7.4 Hz),7.10-7.28(5H,m),7.35-7.43(1H,m),7.59-7.73(1H,m),7.74(1H,d,J=9.5 Hz),7.89-8.23(1H,m),8.46-8.69(1H,m),8.59(1H,d,J=5.9 Hz)。
實施例104
‧　合成N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)-菸鹼醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.28-1.48(2H,m),1.52-1.79(4H,m),2.78-3.00(2H,m),3.22-3.51(2H,m),3.58(3H,s),3.51-3.67(2H,m),3.91-4.06(2H,m),6.55(1H,d,J=9.5 Hz),7.15-7.28(3H,m),7.33-7.42(2H,m),7.47-7.55(1H,m),7.55-7.63(1H,m),7.74(1H,d,J=9.5 Hz),8.32-8.44(3H,m),8.57(1H,dd,J=4.8,1.7 Hz)。
實施例105
‧合成1-甲基-6-{5-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.38-1.56(2H,m),1.68-2.00(4H,m),3.00-3.19(2H,m),3.27-3.49(4H,m),3.60(3H,s),3.92-4.10(2H,m),4.67(2H,s),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.14(1H,dd,J=5.1,3.5 Hz),7.25(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.31(1H,d,J=2.8 Hz),7.46(1H,d,J=9.1 Hz),7.49-7.54(1H,m),7.72(1H,dd,J=5.1,1.1 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.02(1H,dd,J=8.0,5.6 Hz),8.50(1H,d,J=8.0 Hz),8.83(1H,d,J=5.6 Hz),8.93(1H,s)。
實施例106
‧合成1-甲基-6-{5-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(噻吩-3-基甲基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.35-1.55(2H,m),1.69-2.00(4H,m),2.95-3.14(2H,m),3.29-3.51(4H,m),3.60(3H,s),3.97-4.10(2H,m),4.43(2H,s),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.25(1H,dd,J=9.1,2.7 Hz),7.31(1H,d,J=2.7 Hz),7.44-7.52(2H,m),7.63-7.69(1H,m),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),7.95(1H,d,J=1.8 Hz),8.05(1H,dd,J=8.1,5.6 Hz),8.54(1H,d,J=8.1 Hz),8.85(1H,d,J=5.6 Hz),8.96(1H,s)。
實施例107
‧合成1-甲基-6-{5-[N-(吡啶-3-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例96相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.40-1.55(4H,m),1.66-1.87(2H,m),2.98-3.15(2H,m),3.32-4.10(6H,m),3.59(3H,s),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.22(1H,dd,J=9.1,2.9 Hz),7.28(1H,d,J=2.9 Hz),7.45(1H,d,J=9.1 Hz),7.77(1H,dd,J=9.0,5.0 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),7.88-8.09(3H,m),8.35(1H,d,J=2.6 Hz),8.61(1H,d,J=8.1 Hz),8.81(1H,d,J=5.5 Hz),9.01(1H,s)。
實施例108
‧　合成N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.95-2.10(2H,m),3.50(2H,t,J=7.2 Hz),3.58(3H,s),3.75-4.18(2H,m),4.77(2H,s),6.57(1H,d,J=9.5 Hz),7.08(1H,dd,J=9.1,2.7 Hz),7.12(1H,d,J=2.7 Hz),7.35-7.45(6H,m),7.70-7.79(1H,m),7.75(1H,d,J=9.5 Hz),8.18(1H,d,J=6.9 Hz),8.67(1H,d,J=5.2 Hz),8.71(1H,s)。
實施例109
‧　合成N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.82-2.00(2H,m),3.02-3.15(2H,m),3.29-3.39(2H,m),3.45-3.54(2H,m),3.60(3H,s),3.97(2H,t,J=6.0 Hz),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.19-7.27(2H,m),7.47(1H,d,J=9.1 Hz),7.53-7.71(3H,m),7.77-7.83(2H,m),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.02(1H,dd,J=8.0,5.5 Hz),8.53(1H,d,J=8.0 Hz),8.82(1H,d,J=5.5 Hz),8.91(1H,s)。
實施例110
‧合成1-甲基-6-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.20-2.45(2H,m),3.18-3.35(2H,m),3.35-3.53(4H,m),3.60(3H,s),4.01-4.20(2H,m),4.50-4.78(2H,m),6.63(1H,d,J=9.5 Hz),7.23(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.30(1H,d,J=2.8 Hz),7.48(1H,d,J=9.1 Hz),7.82-7.93(1H,m),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.01(1H,dd,J=8.2,5.8 Hz),8.52(1H,d,J=8.2 Hz),8.67(1H,d,J=7.0 Hz),8.80-8.90(2H,m),8.95(1H,s),9.14(1H,s)。
實施例111
.合成N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙烷磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.15(3H,t,J=7.4 Hz),1.30-1.49(2H,m),1.49-1.65(2H,m),1.65-1.82(2H,m),2.80-2.93(2H,m),3.14-3.50(6H,m),3.59(3H,s),4.02(2H,t,J=6.4 Hz),6.60(1H,d,J=9.5 Hz),7.23(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.29(1H,d,J=2.8 Hz),7.45(1H,d,J=9.2 Hz),7.39-7.48(1H,m),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),7.78-7.85(1H,m),8.48(1H,d,J=5.2 Hz),8.54(1H,s)。
實施例112
‧　合成N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)環己基甲磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 0.90-1.89(17H,m),2.75-2.95(4H,m),3.08-3.49(4H,m),3.59(3H,s),4.02(2H,t,J=6.5 Hz),6.60(1H,d,J=9.5 Hz),7.24(1H,dd,J=9.0,2.8 Hz),7.29(1H,d,J=2.8 Hz),7.42(1H,dd,J=7.9,4.9 Hz),7.45(1H,d,J=9.0 Hz),7.77-7.82(1H,m),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),8.48(1H,dd,J=4.9,1.6 Hz),8.53(1H,d,J=1.6 Hz)。
實施例113
‧　合成N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.70-1.91(2H,m),3.36(2H,t,J=7.7 Hz),3.60(3H,s),3.89(2H,t,J=6.0 Hz),4.60(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.11-7.19(2H,m),7.44(1H,d,J=8.8 Hz),7.60-7.77(3H,m),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),7.92(2H,d,J=7.2 Hz),8.03(1H,dd,J=8.0,5.6 Hz),8.55(1H,d,J=8.0 Hz),8.83(1H,d,J=5.6 Hz),8.89(1H,s)。
實施例114
‧合成N-[2-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)乙基]-2-硝基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例2相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 3.10-3.25(2H,m),3.60(3H,s),3.70-3.90(4H,m),4.11-4.28(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.10(1H,dd,J=9.2,2.9 Hz),7.23(1H,d,J=2.9 Hz),7.44(1H,d,J=9.2 Hz),7.74-7.91(3H,m),7.93-8.09(3H,m),8.53(1H,d,J=8.1 Hz),8.79(1H,d,J=5.5 Hz),8.93(1H,s)。
實施例115
‧合成N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯基甲磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.88-2.04(2H,m),3.00-3.14(2H,m),3.23-3.39(2H,m),3.39-3.51(2H,m),3.60(3H,s),3.89-4.09(2H,m),4.47(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.21-7.30(2H,m),7.33-7.44(5H,m),7.48(1H,d,J=9.0 Hz),7.86(1H,d,J=9.5 Hz),8.02(1H,dd,J=8.0,5.5 Hz),8.47(1H,d,J=8.0 Hz),8.81(1H,d,J=5.5 Hz),8.87(1H,s)。
實施例116
‧合成N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯基甲磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.71-1.89(2H,m),3.24-3.41(2H,m),3.59(3H,s),3.88(2H,t,J=6.0 Hz),4.55(2H,s),4.67(2H,s),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.09-7.21(2H,m),7.34-7.51(6H,m),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),7.94-8.06(1H,m),8.50(1H,d,J=7.9 Hz),8.81(1H,d,J=5.1 Hz),8.85(1H,s)。
實施例117
‧合成N-[2-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)乙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯基甲磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 3.01-3.19(2H,m),3.40-3.61(4H,m),3.60(3H,s),4.00-4.15(2H,m),4.54(2H,s),6.63(1H,d,J=9.5 Hz),7.26(1H,dd,J=9.0,2.8 Hz),7.30(1H,d,J=2.8 Hz),7.32-7.44(5H,m),7.48(1H,d,J=9.0 Hz),7.86(1H,d,J=9.5 Hz),8.02(1H,dd,J=8.1,5.6 Hz),8.49(1H,d,J=8.1 Hz),8.80(1H,d,J=5.6 Hz),8.87(1H,s)。
實施例118
‧合成1-甲基-6-(2-[N-(2-甲基苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]乙氧}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.48(3H,s),3.35-3.84(6H,m),3.61(3H,s),4.59(4H,s),6.64(1H,d,J=9.5 Hz),7.23-7.41(5H,m),7.50(1H,d,J=9.2 Hz),7.80(1H,d,J=7.4 Hz),7.86(1H,d,J=9.5 Hz),8.03(1H,dd,J=8.0,5.5 Hz),8.53(1H,d,J=8.0 Hz),8.85(1H,d,J=5.5 Hz),8.96(1H,s)。
實施例119
‧合成2-甲基-N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.80-2.06(2H,m),2.17(3H,s),3.26-3.49(2H,m),3.59(3H,s),3.78-4.00(2H,m),4.80-5.01(2H,m),6.58(1H,d,J=9.5 Hz),6.91-7.51(7H,m),7.77(1H,d,J=9.5 Hz),7.89-8.11(1H,m),8.44-8.65(1H,m),8.73-8.90(1H,m),8.90-9.03(1H,m)。
實施例120
‧　合成6-[2-[N,N-雙-(吡啶-3-基甲基)胺基]乙氧]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.85-3.15(2H,m),3.61(3H,s),3.89-4.41(6H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.25-7.34(2H,m),7.46(1H,d,J=8.8 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),7.89-8.01(2H,m),8.50-8.60(2H,m),8.80(2H,d,J=5.2 Hz),8.95(2H,s)。
實施例121
‧　合成6-[2-[N,N-雙-(吡啶-4-基甲基)胺基]乙氧]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.91-3.05(2H,m),3.60(3H,s),4.14(4H,s),4.12-4.29(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.21-7.27(2H,m),7.41-7.48(1H,m),7.80(1H,d,J=9.5 Hz),8.09(4H,d,J=6.5 Hz),8.84(4H,d,J=6.5 Hz)。
實施例122
‧　合成6-[3-[N,N-雙-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.96-2.19(2H,m),2.70-2.98(2H,m),3.60(3H,s),3.92-4.10(2H,m),4.10-4.43(4H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.08(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.23(1H,d,J=2.8 Hz),7.44(1H,d,J=9.2 Hz),7.86(1H,d,J=9.5 Hz),8.23(4H,d,J=6.0 Hz),8.88(4H,d,J=6.0 Hz)。
實施例123
‧　合成N-[2-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)乙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 3.07-3.21(2H,m),3.49-3.69(4H,m),3.60(3H,s),4.05-4.23(2H,m),6.63(1H,d,J=9.5 Hz),7.17(1H,dd,J=9.1,2.9 Hz),7.25(1H,d,J=2.9 Hz),7.46(1H,d,J=9.1 Hz),7.53-7.72(3H,m),7.79-7.89(3H,m),8.01(1H,dd,J=8.1,5.6 Hz),8.53(1H,d,J=8.1 Hz),8.79(1H,d,J=5.6 Hz),8.89(1H,s)。
實施例124
‧　合成2-甲基-N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.82-2,00(2H,m),2.12(3H,s),2.88-3.50(6H,m),3.59(3H,s),4.04-4.30(2H,m),6.59(1H,d,J=9.5 Hz),6.96-7.33(6H,m),7.33-7.50(1H,m),7.69-7.97(2H,m),8.41-8.52(1H,m),8.62-8.78(1H,m),8.85-8.93(1H,m)。
實施例125
‧　合成N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-2-硝基-N-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}苯磺醯胺
將碘化鈉(2.93 g)加至一甲磺酸2-[[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基氧基)丙基]-(2-硝基-苯磺醯基)胺基]-乙酯(4.37 g)之乙腈溶液(20 ml)，並在60℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫。然後，將4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶(1.87 g)及N-乙基二異丙基胺(4.23 ml)加至反應混合物，並在60℃攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。將水加至殘留物，並以二氯甲烷進行萃取。順序以水及一飽和氯化鈉水溶液清洗有機層。以無水硫酸鈉乾燥該有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=1:0→10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色固體的標題化合物(3.48g)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.55-1.74(2H，m),1.82-1.99(2H,m),2.04-2.29(4H,m),2.50-2.61(2H,m),2.69-2.82(2H,m),3.35-3.52(3H,m),3.52-3.68(2H,m),3.70(3H,s),4.01(2H,t,J=5.9 Hz),4.54(2H,s),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),6.93(1H,d,J=2.8 Hz),7.12(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.24-7.32(2H,m),7.55-7.70(5H,m),8.04-8.13(1H,m),8.53(1H,dd,J=4.8,1.7 Hz),8.57(1H,d,J=1.7 Hz)。
實施例126
‧合成1-甲基-6-{5-[N-(3-甲基苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.33-1.51(2H,m),1.69-1.99(4H,m),2.32(3H,s),2.96-3.15(2H,m),3.29-3.50(4H,m),3.60(3H,s),3.95-4.10(2H,m),4.26-4.50(2H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.21-7.38(4H,m),7.43-7.55(3H,m),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.01(1H,dd,J=8.0,5.6 Hz),8.48(1H,d,J=8.0 Hz),8.83(1H,d,J=5.6 Hz),8.93(1H,s)。
實施例127
‧合成1-甲基-6-{5-[N-(4-甲基苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.35-1.54(2H,m),1.66-2.00(4H,m),2.32(3H,s),2.94-3.11(2H,m),3.28-3.51(4H,m),3.60(3H,s),4.03(2H,t,J=6.3 Hz),4.24-4.50(2H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.19-7.34(4H,m),7.46(1H,d,J=9.1 Hz),7.59(2H,d,J=8.0 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.04(1H,dd,J=8.1,5.5 Hz),8.53(1H,d,J=8.1 Hz),8.85(1H,d,J=5.5 Hz),8.95(1H,s)。
實施例128
‧合成6-{5-[N-(2-甲氧苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.33-1.51(2H,m),1.68-1.97(4H,m),2.96-3.20(2H,m),3.28-3.49(2H,m),3.59(3H,s),3.85(3H,s),3.95-4.09(2H,m),4.25-4.50(2H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),6.98-7.06(1H,m),7.09-7.16(1H,m),7.24(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.30(1H,d,J=2.8 Hz),7.42-7.50(2H,m),7.61-7.69(1H,m),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.97-8.06(1H,m),8.42(1H,d,J=8.1 Hz),8.83(1H,d,J=5.3 Hz),8.93(1H,s)。
實施例129
‧　合成6-{5-[N-(2-氯苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊基氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.36-1.55(2H,m),1.69-2.00(4H,m),3.05-3.22(2H,m),3.34-3.64(4H,m),3.59(3H,s),4.03(2H,t,J=6.3 Hz),4.46-4.72(2H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.24(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.29(1H,d,J=2.8 Hz),7.40-7.55(3H,m),7.55-7.64(1H,m),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.96-8.09(2H,m),8.49(1H,d,J=8.0 Hz),8.83(1H,d,J=5.6 Hz),8.93(1H,s)。
實施例130
‧　合成1-甲基-6-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(喹啉-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.84-2.00(2H,m),2.79(2H,t,J=6.7 Hz),2.84-2.96(4H,m),3.71(3H,s),3.85(2H,t,J=6.0 Hz),4.10(2H,s),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),6.77(1H,d,J=2.8 Hz),6.98(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.09-7.16(1H,m),7.24(1H,d,J=9.2 Hz),7.33(1H,d,J=4.4 Hz),7.35-7.45(2H,m),7.57(1H,d,J=9.5 Hz),7.57-7.66(1H,m),8.00-8.11(2H,m),8.41-8.47(2H,m),8.74(1H,d,J=4.4 Hz)。
實施例131
‧　合成1-甲基-6-{2-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(喹啉-4-基甲基)胺基]乙氧}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDC13)δppm: 2.72-2.86(2H,m),2.86-3.01(2H,m),3.01-3.15(2H,m),3.69(3H,s),4.00-4.14(2H,m),4.22(2H,s),6.70(1H,d,J=9.5 Hz),6.89(1H,d,J=2.8 Hz),7.03-7.13(2H,m),7.26(1H,d,J=9.2 Hz),7.33-7.48(3H,m),7.55(1H,d,J=9.5 Hz),7.64-7.72(1H,m),8.05-8.15(2H,m),8.38(1H,dd,J=4.7,1.8 Hz),8.43(1H,d,J=1.8 Hz),8.79(1H,d,J=4.4 Hz)。
實施例132
‧　合成1-甲基-6-[3-N-(吡啶-3-基甲基)-N-(喹啉-4-基甲基)胺基]丙氧基]-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.93-2.25(2H,m),2.63-3.08(2H,m),3.62(3H,s),3.85-4.79(6H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),6.99(1H,dd,J=9.2,2.5 Hz),7.07(1H,d,J=2.5 Hz),7.40(1H,d,J=9.2 Hz),7.79(1H,d,J=9.5 Hz),7.85-8.08(3H,m),8.19-8.36(1H,m),8.33(1H,d,J=8.4 Hz),8.41-8.52(1H,m),8.58-8.71(1H,m),8.83(1H,d,J=5.4 Hz),8.95-9.07(1H,m),9.16(1H,d,J=5.4 Hz)。
實施例133
‧合成N-[2-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)乙基]-2-硝基-N-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例2相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.52-1.79(2H,m),1.79-1.98(2H,m),2.11-2.29(2H,m),2.59(2H,t,J=6.8 Hz),2.67-2.81(2H,m),3.35-3.49(1H,m),3.57(2H,t,J=6.8 Hz),3.70(3H,s),3.81(2H,t,J=5.5 Hz),4.21(2H,t,J=5.5 Hz),4.53(2H,s),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),6.96(1H,d,J=2.8 Hz),7.09(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.25-7.32(2H,m),7.58(1H,d,J=9.5 Hz),7.62-7.72(4H,m),8.10-8.16(1H,m),8.53(1H,dd,J=4.8,1.6 Hz),8.57(1H,d,J=1.6 Hz)。
實施例134
‧合成1-甲基-6-[3-[N-(2-甲基苄基)-N-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}胺基]丙氧基]-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.70-2.40(6H,m),2.45(3H,s),2.78-3.95(11H,m),3.60(3H,s),4.01-4.19(2H,m),4.38-4.60(2H,m),4.71(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,dd,J=9.3,2.8 Hz),7.26(1H,d,J=2.8 Hz),7.21-7.39(3H,m),7.47(1H,d,J=9.3 Hz),7.61-7.78(1H,m),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.85-7.99(1H,m),8.30-8.48(1H,m),8.80(1H,d,J=4.7 Hz),8.76-8.94(1H,m)。
實施例135
‧合成1-甲基-6-[3-[N-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)胺基]丙氧基]-1H-喹啉-2-酮四鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.79-2.47(6H,m),3.01-3.98(11H,m),3.60(3H,s),3.98-4.21(2H,m),4.73(2H,s),4.78(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.24(1H,dd,J=9.2,2.9 Hz),7.32(1H,d,J=2.9 Hz),7.48(1H,d,J=9.2 Hz),7.87(1H,d,J=9.5 Hz),8.04-8.14(2H,m),8.55-8.70(1H,m),8.87-9.04(4H,m),9.30(1H,s)。
實施例136
‧合成1-甲基-6-[3-[N-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基]-1H-喹啉-2-酮四鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.79-2.35(6H,m),2.90-3.95(11H,m),3.60(3H,s),3.95-4.15(2H,m),4.40-4.69(2H,m),4.76(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.19(1H,dd,J=9.1,2.5 Hz),7.28(1H,d,J=2.5 Hz),7.46(1H,d,J=9.1 Hz),7.86(1H,d,J=9.5 Hz),7.96-8.12(1H,m),8.33(2H,s),8.60(1H,d,J=7.1 Hz),8.83-9.01(4H,m)。
實施例137
‧合成1-甲基-6-[2-(N-(2-甲基苄基)-N-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}胺基)乙氧]-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.75-2.29(4H,m),2.46(3H,s),2.92-3.95(11H,m),3.61(3H,s),4.38-4.69(4H,m),4.75(2H,s),6.63(1H,d,J=9.5 Hz),7.23-7.42(5H,m),7.50(1H,d,J=9.0 Hz),7.73-7.85(1H,m),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),8.06(1H,dd,J=7.5,5.6 Hz),8.56(1H,d,J=7.5 Hz),8.87(1H,d,J=5.6 Hz),8.94(1H,s)。
實施例138
‧　合成1-甲基-6-[2-(N-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)胺基)乙氧]-1H-喹啉-2-酮四鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.59-1.74(2H,m),1.83-1.99(2H,m),2.09-2.25(2H,m),2.46-2.60(2H,m),2.70-2.85(4H,m),2.94-3.06(2H,m),3.39-3.50(1H,m),3.69(3H,s),3.78(2H,s),4.08(2H,t,J=5.7 Hz),4.54(2H,s),6.70(1H,d,J=9.5 Hz),6.96(1H,d,J=2.8 Hz),7.15(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.20-7.31(3H,m),7.58(1H,d,J=9.5 Hz),7.65-7.76(2H,m),8.49(1H,dd,J=4.8,1.7 Hz),8.52(1H,dd,J=4.8,1.7 Hz),8.57(1H,d,J=1.7 Hz),8.60(1H,d,J=1.7 Hz)。
實施例139
‧　合成1-甲基-6-[2-(N-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}-N-(吡啶-4-基甲基)胺基)乙氧]-1H-喹啉-2-酮四鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.55-1.74(2H,m),1.82-1.96(2H,m),2.08-2.22(2H,m),2.45-2.57(2H,m),2.65-2.89(4H,m),2.98(2H,t,J=5.7 Hz),3.35-3.49(1H,m),3.69(3H,s),3.79(2H,s),4.09(2H,t,J=5.7 Hz),4.54(2H,s),6.70(1H,d,J=9.5 Hz),6.95(1H,d,J=2.8 Hz),7.14(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.24-7.36(4H,m),7.58(1H,d,J=9.5 Hz),7.68(1H,dt,J=7.8,1.7 Hz),8.48-8.55(3H,m),8.57(1H,d,J=1.7 Hz)。
實施例140
‧　合成6-[4-(N,N-雙-(吡啶-3-基甲基)胺基)丁氧基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.60-1.80(2H,m),1.80-2.05(2H,m),2.80-3.18(2H,m),3.60(3H,s),3.69-4.71(6H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.20(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.25(1H,d,J=2.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.1 Hz),7.79-7.91(2H,m),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.58(2H,d,J=8.0 Hz),8.82(2H,d,J=4.4 Hz),9.03(2H,s)。
實施例141
‧　合成6-[4-(N,N-雙-(吡啶-4-基甲基)胺基)丁氧基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.64-1.88(4H,m),2.58-2.82(2H,m),3.60(3H,s),3.88-4.05(2H,m),4.19(4H,s),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.24(1H,d,J=2.8 Hz),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),8.19(4H,d,J=5.6 Hz),8.90(4H,d,J=5.6 Hz)。
實施例142
‧合成1-甲基-6-{4-[N-(2-甲基苄基)-N-(吡啶-3-基甲基)胺基]丁氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.62-1.80(2H,m),1.92-2.14(2H,m),2.33(3H,s),3.00-3.25(2H,m),3.60(3H,s),3.90-4.78(6H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.13-7.35(5H,m),7.48(1H,d,J=9.2 Hz),7.63-7.79(1H,m),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),7.79-7.92(1H,m),8.59-8.75(1H,m),8.83(1H,s),9.02-9.20(1H,m)。
實施例143
‧合成1-甲基-6-{4-[N-(2-甲基苄基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丁氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.60-1.80(2H,m),1.89-2.15(2H,m),2.36(3H,s),3.00-3.30(2H,m),3.60(3H,s),3.82-4.82(6H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.06-7.31(5H,m),7.47(1H,d,J=9.1 Hz),7.61-7.79(1H,m),7.84(1H,d,J=9.5Hz),8.11-8.40(2H,m),8.86(2H,d,J=3.5 Hz)。
實施例144
‧合成N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-2-硝基-N-{2-[4-(吡啶-4-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例125相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.55-1.78(2H,m),1.78-1.95(2H,m),1.95-2.25(4H,m),2.55(2H,t,J=6.8 Hz),2.65-2.81(2H,m),3.32-3.51(3H,m),3.58(2H,t,J=7.2 Hz),3.71(3H,s),4.01(2H,t,J=5.8 Hz),4.53(2H,s),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),6.93(1H,d,J=2.8 Hz),7.12(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.23-7.30(3H,m),7.54-7.64(4H,m),8.50-8.61(1H,m),8.56(2H,d,J=6.0 Hz)。
實施例145
‧合成N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}苯磺醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.51-1.74(2H,m),1.74-1.97(2H,m),2.05-2.29(4H,m),2.52(2H,t,J=6.9 Hz),2.64-2.78(2H,m),3.28(2H,t,J=7.1 Hz),3.36-3.50(3H,m),3.70(3H,s),4.06(2H,t,J=6.0 Hz),4.53(2H,s),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.99(1H,d,J=2.8 Hz),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.24-7.31(2H,m),7.45-7.62(4H,m),7.62-7.70(1H,m),7.81-7.88(2H,m),8.52(1H,dd,J=4.8,1.6 Hz),8.57(1H,d,J=1.6 Hz)。
實施例146
‧　合成N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}苯基甲磺醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.55-1.74(2H,m),1.85-2.08(2H,m),2.08-2.29(4H,m),2.46(2H,t,J=6.5 Hz),2.69-2.83(2H,m),3.19(2H,t,J=7.3 Hz),3.27(2H,t,J=6.5 Hz),3.38-3.52(1H,m),3.69(3H,s),3.97(2H,t,J=6.1 Hz),4.39(2H,s),4.54(2H,s),6.70(1H,d,J=9.5 Hz),6.97(1H,d,J=2.8 Hz),7.14(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.24-7.31(2H,m),7.34-7.46(5H,m),7.58(1H,d,J=9.5 Hz),7.67(1H,dt,J=7.8,1.8 Hz),8.52(1H,dd,J=4.8,1.7 Hz),8.57(1H,d,J=1.7 Hz)。
實施例147
‧合成2-甲基-N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}苯甲醯胺
標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.31-2.81(10H,m),2.21(3H,s),3.04-4.16(9H,m),3.58(3H,s),4.40-4.60(2H,m),6.57(1H,d,J=9.5 Hz),6.95-7.50(8H,m),7.61-7.88(2H,m),8.47(1H,d,J=3.5 Hz),8.51(1H,s)。
實施例148
‧合成N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基氧基)丙基]-2-硝基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例2相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.00-2.14(2H,m),2.55-2.68(2H,m),2.80-3.00(4H,m),3.33(3H,s),3.50-3.65(4H,m),3.94(2H,t,J=5.8 Hz),6.66-6.75(2H,m),6.87(1H,d,J=8.6 Hz),7.20(1H,dd,J=7.8,4.8 Hz),7.50-7.68(4H,m),7.97-8.02(1H,m),8.41(1H,d,J=1.6 Hz),8.46(1H,dd,J=4.8,1.6 Hz)。
實施例149
‧合成1-甲基-6-[3-(N-(2-甲基苄基)-N-{2-[4-(吡啶-4-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}胺基)丙氧基]-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.81-2.39(6H,m),2.46(3H,s),3.01-3.51(7H,m),3.60(3H,s),3.63-3.91(4H,m),4.01-4.18(2H,m),4.30-4.52(2H,m),4.84(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.21-7.38(4H,m),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.73(1H,d,J=6.0 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.92(2H,d,J=5.7 Hz),8.84(2H,d,J=5.7 Hz)。
實施例150
‧　合成1-甲基-6-[3-(N-{2-[4-(吡啶-4-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}-N-(吡啶-3-基甲基)胺基)丙氧基]-1H-喹啉-2-酮四鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.95-2.33(6H,m),3.00-3.90(13H,m),3.60(3H,s),4.00-4.12(2H,m),4.87(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.21(1H,dd,J=9.1,2.9 Hz),7.28(1H,d,J=2.9 Hz),7.47(1H,d,J=9.1 Hz),7.79-7.89(1H,m),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),7.96-8.05(2H,m),8.56(1H,d,J=7.9 Hz),8.82(1H,d,J=4.0 Hz),8.89(2H,d,J=6.6 Hz),9.05(1H,s)。
實施例151
‧合成1-甲基-6-[3-(N-{2-[4-(吡啶-4-基甲氧基)哌啶-1-基]乙基}-N-(吡啶-4-基甲基)胺基)丙氧基]-1H-喹啉-2-酮四鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.82-2.30(6H,m),2.78-3.90(13H,m),3.60(3H,s),4.00-4.18(2H,m),4.87(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.17(1H,dd,J=9.2,2.9 Hz),7.27(1H,d,J=2.9 Hz),7.45(1H,d,J=9.2 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.02(2H,d,J=6.4 Hz),8.15(2H,d,J=5.3 Hz),8.86(2H,d,J=5.3 Hz),8.89(2H,d,J=6.4 Hz)。
實施例152
‧合成1-甲基-6-{3-[N-(2-甲基苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.14-2.41(2H,m),2.41-2.57(2H,m),2.70-2.85(2H,m),2.47(3H,s),3.21(3H,s),3.20-3.39(2H,m),3.39-3.62(4H,m),3.92-4.08(2H,m),4.48(2H,s),6.75-6.82(2H,m),6.99(1H,d,J=9.4 Hz),7.09-7.40(3H,m),7.76(1H,d,J=7.3 Hz),8.00(1H,dd,J=8.0,5.3 Hz),8.50(1H,d,J=8.0 Hz),8.83(1H,d,J=5.3 Hz),8.95(1H,s)。
實施例153
‧　合成1-甲基-6-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.19-2.40(2H,m),2.40-2.61(2H,m),2.83(2H,t,J=6.8 Hz),3.22(3H,s),3.19-3.38(2H,m),3.38-3.60(4H,m),3.98-4.10(2H,m),4.67(2H,s),6.76-6.86(2H,m),7.00(1H,d,J=8.8 Hz),7.92(1H,dd,J=8.0,4.9 Hz),8.02(1H,dd,J=8.1,5.4 Hz),8.54(1H,d,J=8.1 Hz),8.74(1H,d,J=8.0 Hz),8.83(1H,d,J=5.4 Hz),8.88(1H,d,J=4.9 Hz),8.96(1H,s),9.18(1H,s)。
實施例154
‧　合成N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.76-1.95(2H,m),2.41-2.58(2H,m),2.83(2H,t,J=7.8 Hz),3.07(2H,t,J=7.2 Hz),3.22(3H,s),3.32(2H,t,J=7.5 Hz),3.49(2H,t,J=7.2 Hz),3.87(2H,t,J=6.0 Hz),6.73-6.82(2H,m),6.99(1H,d,J=8.4Hz),7.52-7.87(5H,m),7.97(1H,dd,J=8.1,5.5 Hz),8.46(1H,d,J=8.1 Hz),8.79(1H,d,J=5.5 Hz),8.86(1H,s)。
實施例155
‧合成3-{[N-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}苯甲酸甲酯二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.30-1.52(2H,m),1.66-2.00(4H,m),2.98-3.19(2H,m),3.30-3.50(4H,m),3.60(3H,s),3.87(3H,s),3.95-4.11(2H,m),4.43-4.66(2H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.24(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.29(1H,d,J=2.8 Hz),7.46(1H,d,J=9.1 Hz),7.61(1H,dd,J=7.8,7.7 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.95-8.05(2H,m),8.08(1H,d,J=7.8 Hz),8.27(1H,s),8.48(1H,d,J=8.1 Hz),8.83(1H,d,J=5.2 Hz),8.94(1H,s)。
實施例156
.合成3-{[N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}苯甲酸甲酯二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.20-2.45(2H,m),3.28(2H,t,J=6.9 Hz),3.37-3.58(4H,m),3.60(3H,s),3.87(3H,s),4.11(2H,t,J=6.0 Hz),4.48-4.72(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.25(1H,d,J=2.8 Hz),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.62(1H,dd,J=8.0,7.7 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),8.02(1H,d,J=8.0 Hz),8.05(1H,dd,J=8.1,5.5 Hz),8.13(1H,d,J=7.7 Hz),8.29(1H,s),8.57(1H,d,J=8.1 Hz),8.86(1H,d,J=5.5 Hz),8.99(1H,s)。
實施例157
‧　合成6-{3-[N-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]丙氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.21-2.49(2H,m),3.20-3.55(6H,m),3.60(3H,s),4.15(2H,t,J=6.0 Hz),4.64(2H,s),6.63(1H,d,J=9.5 Hz),7.26(1H,dd,J=9.2,2.9 Hz),7.32(1H,d,J=2.9 Hz),7.48(1H,d,J=9.2 Hz),7.86(1H,d,J=9.5 Hz),8.00(1H,dd,J=8.0,5.3 Hz),8.01(1H,s),8.56(1H,d,J=8.0 Hz),8.83(1H,d,J=5.3 Hz),8.99(1H,s),9.19(1H,s)。
實施例158
‧　合成1-甲基-6-{3-[N-(3-甲基苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.20-2.40(2H,m),2.32(3H,s),3.12-3.30(2H,m),3.30-3.50(4H,m),3.60(3H,s),4.11(2H,t,J=5.9 Hz),4.29-4.57(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.20(1H,dd,J=9.2,2.9 Hz),7.23-7.30(2H,m),7.34(1H,dd,J=7.8,7.6 Hz),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.49-7.56(2H,m),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.99(1H,dd,J=8.0,5.5 Hz),8.47(1H,d,J=8.0 Hz),8.82(1H,d,J=5.5 Hz),8.92(1H,s)。
實施例159
‧　合成N-(3-咪唑-1-基丙基)-N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-2-硝基苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例2相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.98-2.20(4H,m),3.35(2H,t,J=6.4 Hz),3.52(2H,t,J=7.1 Hz),3.71(3H,s),3.91-4.08(4H,m),6.73(1H,d,J=9.5 Hz),6.88-6.93(2H,m),7.05-7.09(1H,m),7.10(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.24-7.31(1H,m),7.47(1H,s),7.55-7.65(4H,m),7.93-7.99(1H,m)。
實施例160
‧　合成1-甲基-6-{3-[N-(2-甲基苄基)-N-(2-吡啶-4-基乙基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.14-2.40(2H,m),2.48(3H,s),3.14-3.40(2H,m),3.40-4.30(6H,m),3.60(3H,s),4.30-4.60(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.06-7.39(5H,m),7.47(1H,d,J=9.1 Hz),7.74(1H,d,J=8.0 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.98(2H,d,J=5.6 Hz),8.87(2H,d,J=5.6 Hz)。
實施例161
‧合成1-甲基-6-{3-[N-(2-吡啶-4-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.21-2.42(2H,m),3.19-3.39(2H,m),3.39-3.60(4H,m),3.60(3H,s),4.01-4.19(2H,m),4.50-4.79(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.23(1H,d,J=9.0 Hz),7.28(1H,s),7.48(1H,d,J=9.0 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),7.85-7.95(1H,m),8.05(2H,d,J=5.5 Hz),8.69(1H,d,J=6.7 Hz),8.82-8.93(3H,m),9.15(1H,s)。
實施例162
.合成1-甲基-6-{3-[N-(2-吡啶-4-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.16-2.40(2H,m),3.13-3.40(2H,m),3.40-3.61(4H,m),3.60(3H,s),4.00-4.18(2H,m),4.58-4.88(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.19(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.26(1H,d,J=2.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.05(2H,d,J=6.5 Hz),8.34(2H,d,J=5.5 Hz),8.89(2H,d,J=6.5 Hz),8.95(2H,d,J=5.5 Hz)。
實施例163
‧　合成N-(2-甲基苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-[3-(喹啉-6-基氧基)丙基]胺三鹽酸鹽
將碘化鈉(113 mg)加至一N-(3-氯丙基)-N-(2-甲基苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺(151 mg)之DMF溶液(5 ml)，並在60℃攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至室溫。然後將碳酸鉀(104 mg)及6-羥基喹啉(87 mg)加至該反應混合物並在60℃攪拌24小時。將冰水加至該反應混合物，並以醋酸乙酯進行萃取。以一飽和氯化鈉水溶液清洗有機層、以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(n-己烷：醋酸乙酯=1:1→0:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(0.014 ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液(1ml)，並在室溫攪拌該液體。分離沈澱不溶物、以乙醚清洗，並乾燥以得到一棕色粉末的標題化合物(7.6 mg)。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.28-2.60(2H,m),2.49(3H,s),3.20-4.11(6H,m),4.27(2H,t,J=5.6 Hz),4.36-4.61(2H,m),7.22-7.38(3H,m),7.63(1H,dd,J=9.2,2.5 Hz),7.68(1H,d,J=2.5 Hz),7.74(1H,d,J=7.9 Hz),7.87-7.96(2H,m),8.26(1H,d,J=9.2 Hz),8.39(1H,d,J=7.9 Hz),8.78(1H,d,J=4.3 Hz),8.84(1H,d,J=8.8 Hz),8.88(1H,s),9.05(1H,d,J=5.0 Hz)。
實施例164
‧合成N-(2-甲基苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-[3-(吡啶-3-基氧基)丙基]胺三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例163相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.24-2.45(2H,m),2.49(3H,s),3.18-3.41(2H,m),3.41-3.68(4H,m),4.32(2H,t,J=5.8 Hz),4.37-4.62(2H,m),7.20-7.38(3H,m),7.78(1H,d,J=7.4 Hz),7.94(1H,dd,J=8.7,5.4 Hz),8.04(1H,dd,J=8.2,5.7 Hz),8.07(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),8.52(1H,d,J=5.4 Hz),8.55(1H,d,J=8.2 Hz),8.62(1H,d,J=2.3 Hz),8.85(1H,d,J=5.5 Hz),8.97(1H,s)。
實施例165
‧合成1-甲基-6-{3-[N-(3-甲基吡啶-4-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.20-2.46(2H,m),2.58(3H,s),3.20-3.62(6H,m),3.61(3H,s),4.05-4.20(2H,m),4.76(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.21(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.29(1H,d,J=2.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.86(1H,d,J=9.5 Hz),8.05(1H,dd,J=8.0,5.6 Hz),8.60(1H,d,J=8.0 Hz),8.51-8.67(1H,m),8.86(1H,d,J=5.6 Hz),8.82-8.92(2H,m),9.00(1H,s)。
實施例166
‧合成1-甲基-6-{3-[N-(3-甲基吡啶-4-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.04-2.36(2H,m),2.52(3H,s),2.83(2H,t,J=7.9 Hz),3.10-3.60(6H,m),3.22(3H,s),3.64-4.85(6H,m),6.72-6.81(2H,m),6.99(1H,d,J=9.2 Hz),8.00(1H,dd,J=8.1,5.5 Hz),8.51(1H,d,J=8.1 Hz),8.69-8.84(3H,m),8.82(1H,d,J=5.5 Hz),8.92(1H,s)。
實施例167
‧合成6-{3-[N-(3-咪唑-1-基丙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.17-2.60(4H,m),2.98-3.35(4H,m),3.60(3H,s),4.09(2H,t,J=6.4 Hz),4.32(2H,t,J=7.2 Hz),4.59(2H,s),6.63(1H,d,J=9.5 Hz),7.19(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.27(1H,d,J=2.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.1 Hz),7.71(1H,s),7.78-7.89(2H,m),8.15(2H,d,J=5.9 Hz),8.86(2H,d,J=5.9 Hz),9.23(1H,s)。
實施例169
‧　合成N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)-N-[3-(吡啶-3-基氧基)丙基]胺四鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例163相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.19-2.40(2H,m),3.06-4.10(6H,m),4.28(2H,t,J=5.8 Hz),4.74(2H,s),7.89(1H,dd,J=8.7,5.2 Hz),7.96-8.06(2H,m),8.17(2H,d,J=5.4 Hz),8.46-8.52(2H,m),8.60(1H,d,J=2.6 Hz),8.82(1H,d,J=5.6 Hz),8.88(2H,d,J=5.4 Hz),8.91(1H,s)。
實施例170
‧　合成6-{3-[N-(3-羥基苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]丙氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.20-2.41(2H,m),3.18-3.50(6H,m),3.60(3H,s),4.11(2H,t,J=5.9 Hz),4.24-4.51(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),6.88(1H,dd,J=8.3,1.1 Hz),7.07-7.15(2H,m),7.19-7.25(2H,m),7.28(1H,d,J=2.9 Hz),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.80-7.89(2H,m),8.30(1H,d,J=8.0 Hz),8.74(1H,dd,J=5.4,1.4 Hz),8.83(1H,d,J=1.4 Hz)。
實施例171
‧合成6-{3-[N-(3-羥基甲基苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]丙氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
將硼氫化鈉(16.5mg)加至一3-{[N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}苯甲酸甲酯(192mg)之THF溶液(4ml)。在回流下加熱同時將甲醇(1ml)加至該混合物並攪拌1.5小時。將反應液體冷卻至室溫。將水加至反應混合物,接著以二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層。在減壓下濃縮過濾液，並藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯:甲醇=10:1→4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(0.082ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液(1ml)，在室溫攪拌該液體。分離沈澱不溶物、以乙醚清洗，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(53.4mg)。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.20-2.41(2H,m),3.14-3.47(6H,m),3.60(3H,s),4.11(2H,t,J=5.9 Hz),4.30-4.60(2H,m),4.53(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.21(1H,dd,J=9.2,2.9 Hz),7.28(1H,d,J=2.9 Hz),7.38-7.45(2H,m),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.56-7.66(2H,m),7.71(1H,dd,J=8.0,5.2 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),8.13(1H,d,J=8.0 Hz),8.67(1H,dd,J=5.2,1.5 Hz),8.73(1H,d,J=1.5 Hz)。
實施例172
‧　合成N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-2-硝基-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例125相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.33-1.50(2H,m),1.50-1.61(4H,m),2.08-2.19(2H,m),2.30-2.46(4H,m),2.52(2H,t,J=6.9 Hz),3.50(2H,t,J=6.9 Hz),3.59(2H,t,J=7.0 Hz),3.70(3H,s),4.02(2H,t,J=5.9 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.94(1H,d,J=2.8 Hz),7.12(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.28(1H,d,J=9.2 Hz),7.55-7.66(4H,m),8.06-8.14(1H,m)。
實施例173
‧　合成N-(2-二乙基胺乙基)-N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-2-硝基苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例125相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.99(6H,t,J=7.1 Hz),2.00-2.19(2H,m),2.53(4H,q,J=7.1 Hz),2.65(2H,t,J=7.1 Hz),3.44(2H,t,J=7.1 Hz),3.60(2H,t,J=7.0 Hz),3.69(3H,s),4.02(2H,t,J=5.9 Hz),6.70(1H,d,J=9.5 Hz),6.94(1H,d,J=2.8 Hz),7.12(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.27(1H,d,J=9.2 Hz),7.54-7.66(4H,m),8.02-8.09(1H,m)。
實施例174
‧　合成N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]-2-硝基苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例125相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.01-2.19(2H,m),2.47(3H,s),2.28-2.56(8H,m),2.55(2H,t,J=6.8 Hz),3.48(2H,t,J=6.8 Hz),3.58(2H,t,J=7.1 Hz),3.69(3H,s),4.02(2H,t,J=5.9 Hz),6.69(1H,d,J=9.5 Hz),6.93(1H,d,J=2.7 Hz),7.11(1H,dd,J=9.2,2.7 Hz),7.27(1H,d,J=9.2 Hz),7.54-7.66(4H,m),8.04-8.12(1H,m)。
實施例175
‧　合成1-甲基-6-{3-[N-(2-哌啶-1-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.67-2.26(8H,m),2.71-3.60(10H,m),3.60(3H,s),3.98-4.14(2H,m),4.19-5.00(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.27(1H,d,J=2.8 Hz),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.13(2H,d,J=5.4 Hz),8.86(2H,d,J=5.4 Hz)。
實施例176
‧合成6-{3-[N-(2-二乙基胺乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.19(6H,t,J=7.2 Hz),1.90-2.10(2H,m),2.58-2.82(2H,m),2.90-3.30(4H,m),3.10(4H,q,J=7.2 Hz),3.60(3H,s),3.79-4.14(4H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.16(1H,dd,J=9.2,2.9 Hz),7.26(1H,d,J=2.9 Hz),7.45(1H,d,J=9.2 Hz),7.67(2H,d,J=5.8 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),8.62(2H,d,J=5.8 Hz)。
實施例177
‧合成1-甲基-6-(3-{N-[2-(4-甲基哌-1-基)乙基]N-(吡啶-4-基甲基)胺基}丙氧基)-1H-喹啉-2-酮四鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.01-2.21(2H,m),2.79(3H,s),2.87-3.02(2H,m),3.11-3.42(8H,m),3.42-3.70(4H,m),3.60(3H,s),4.00-4.14(2H,m),4.31(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.17(1H,dd,J=9.3,2.8 Hz),7.27(1H,d,J=2.8 Hz),7.46(1H,d,J=9.3 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.14(2H,d,J=6.3 Hz),8.83(2H,d,J=6.3 Hz)。
實施例178
‧合成1-甲基-5-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.10-2.40(2H,m),2.40-2.68(4H,m),2.95-4.82(10H,m),3.23(3H,s),6.66-6.77(2H,m),7.21(1H,dd,J=8.3,8.2 Hz),7.91(1H,dd,J=8.0,5.5 Hz),7.97-8.08(2H,m),8.38(1H,d,J=8.0 Hz),8.73-8.82(3H,m),8.85(1H,s)。
實施例179
‧合成1-甲基-7-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.08-2.36(2H,m),2.78(2H,t,J=7.9 Hz),2.97-4.81(12H,m),3.22(3H,s),6.50-6.58(2H,m),7.11(1H,d,J=8.9 Hz),7.88(1H,dd,J=7.9,5.4 Hz),7.92-8.04(2H,m),8.35(1H,d,J=7.9 Hz),8.72-8.86(4H,m)。
實施例180
‧　合成N-(4-{3-[N’-(2-吡啶-3-基乙基)-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯基)乙醯胺三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例31相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.01(3H,s),2.13-2.40(2H,m),3.08-3.52(6H,m),3.90-4.10(2H,m),4.70(2H,s),6.83(2H,d,J=9.0 Hz),7.49(2H,d,J=9.0 Hz),8.01(1H,dd,J=8.1,2.6 Hz),8.24-8.34(2H,m),8.52(1H,d,J=8.1 Hz),8.83(1H,d,J=2.6 Hz),8.89-8.98(3H,m)。
實施例181
‧　合成N-[4-(1,7-啶(naphthyridin)-2-基氧基)丁基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.70-2.06(4H,m),2.99-3.20(2H,m),3.20-3.43(4H,m),4.33-4.71(4H,m),7.29(1H,d,J=9.0 Hz),7.64-7.72(1H,m),7.89(2H,d,J=5.8 Hz),7.94(1H,d,J=5.5 Hz),8.10(1H,d,J=8.0 Hz),8.36(1H,d,J=9.0 Hz),8.51(1H,d,J=5.5 Hz),8.63(1H,d,J=5.1 Hz),8.68(2H,d,J=5.8 Hz),8.70(1H,s),9.16(1H,s)。
實施例182
‧合成7-{4-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丁氧基}-3,4-二氫-1H-1,8-啶-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.59-1.80(2H,m),1.80-2.04(2H,m),2.39-2.58(2H,m),2.78(2H,t,J=8.0 Hz),2.95-3.20(2H,m),3.20-3.45(4H,m),4.16(2H,t,J=6.1 Hz),4.51(2H,s),6.33(1H,d,J=8.0 Hz),7.50(1H,d,J=8.0 Hz),7.80(1H,dd,J=7.9,5.0 Hz),7.96(2H,d,J=5.8 Hz),8.24(1H,d,J=7.9 Hz),8.71(1H,d,J=5.0 Hz),8.75(2H,d,J=5.8 Hz),8.78(1H,s),10.24(1H,s)。
實施例183
‧合成N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.21-2.42(2H,m),3.14-3.45(4H,m),3.60(3H,s),3.58-4.20(4H,m),4.58-4.75(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,d,J=9.4 Hz),7.24(1H,s),7.41-7.59(4H,m),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),7.85-7.94(2H,m),8.04(2H,d,J=5.5 Hz),8.80(2H,d,J=5.5 Hz),8.93(1H,s)。
實施例184
‧　合成N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)異丁醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 0.98(6H,d,J=6.9 Hz),1.94-2.20(2H,m),2.29-2.41(1H,m),2.59-3.09(4H,m),3.09-3.54(4H,m),3.60(3H,s),3.92-4.19(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.25(1H,d,J=2.8 Hz),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.56(2H,d,J=4.2 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),7.92(1H,s),8.57(2H,d,J=4.2 Hz)。
實施例185
‧　合成N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)菸鹼醯胺三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.16-2.43(2H,m),3.20-3.51(4H,m),3.60(3H,s),3.69-3.94(2H,m),3.94-4.21(2H,m),4.76(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.18(1H,dd,J=9.0,2.7 Hz),7.25(1H,d,J=2.7 Hz),7.46(1H,d,J=9.0 Hz),7.77-7.89(2H,m),8.31(2H,d,J=5.5 Hz),8.65(1H,d,J=8.0 Hz),8.83-8.98(3H,m),9.25(1H,s),9.56(1H,s)。
實施例186
‧合成{N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺甲醯基氧基}醋酸乙酯
將碳酸鉀(1.66g)加至一1-甲基-6-{3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮(1.5g)之DMF溶液(50ml)。將該混合物冷卻至0℃，並將溴醋酸乙酯(1.16ml)加至該混合物，並在室溫攪拌過夜。將該反應混合物加至冰水，並以醋酸乙酯進行萃取。以一飽和氯化鈉水溶液清洗有機層、以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=20:1→10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。自乙醚再結晶該殘留物，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(0.55 g)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.29(3H,t,J=7.2 Hz),2.00-2.19(2H,m),3.53(2H,t,J=5.9 Hz),3.71(3H,s),3.95-4.11(2H,m),4.23(2H,q,J=7.2 Hz),4.46-4.59(2H,m),4.63(2H,s),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),6.99(1H,s),7.10-7.35(4H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),8.58(2H,s)。
實施例187
‧合成{N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}醋酸乙酯
將碳酸鉀(1.66g)及溴醋酸乙酯(1.16ml)加至一1-甲基-6-{3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮(1.5g)之DMF溶液(50ml)，並在室溫攪拌過夜。將該反應混合物加至冰水，並以醋酸乙酯進行萃取。以一飽和氯化鈉水溶液清洗有機層、以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=100:0→85:15)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一橙色油狀物的標題化合物(1.28g)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.27(3H,t,J=7.1 Hz),1.89-2.04(2H,m),2.86(2H,t,J=6.8 Hz),3.38(2H,s),3.71(3H,s),3.84(2H,s),4.07(2H,t,J=6.2 Hz),4.17(2H,q,J=7.1 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),6.96(1H,d,J=2.8 Hz),7.11(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.25-7.35(3H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),8.48(2H,d,J=6.0 Hz)。
實施例188
‧合成2-甲基-N-(2-{N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.19-2.40(2H,m),2.33(3H,s),3.07-3.45(4H,m),3.60(3H,s),3.63-3.84(2H,m),4.12(2H,t,J=5.9 Hz),4.58(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.16-7.29(4H,m),7.29-7.41(2H,m),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),7.99(2H,d,J=6.0 Hz),8.57(1H,s),8.78(2H,d,J=6.0 Hz)。
實施例189
‧　合成N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.81-1.98(2H,m),2.51-2.66(4H,m),2.98-3.10(2H,m),3.50(2H,s),3.72(3H,s),4.01(2H,t,J=5.9 Hz),5.03(1H,t,J=5.4 Hz),6.73(1H,d,J=9.5 Hz),7.00(1H,d,J=2.8 Hz),7.10-7.18(3H,m),7.30(1H,d,J=9.2 Hz),7.42-7.47(2H,m),7.48-7.55(1H,m),7.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.74-7.94(2H,m),8.47(2H,d,J=5.9 Hz)。
實施例190
‧　合成N-乙基-2-{N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例50相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.00(3H,t,J=7.2 Hz),2.09-2.40(2H,m),3.00-3.17(2H,m),3.17-3.35(2H,m),3.60(3H,s),3.73(2H,s),4.10(2H,t,J=5.9 Hz),4.53(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.20(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.28(1H,d,J=2.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),8.07(2H,d,J=6.2 Hz),8.53(1H,s),8.85(2H,d,J=6.2 Hz)。
實施例191
‧合成N,N-二乙基-2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例50相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 0.97(3H,t,J=7.1 Hz),1.06(3H,t,J=7.1 Hz),2.17-2.35(2H,m),3.12-3.30(4H,m),3.30-3.45(2H,m),3.60(3H,s),4.11(2H,t,J=5.8 Hz),4.29(2H,s),4.61(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.22(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.30(1H,d,J=2.8 Hz),7.48(1H,d,J=9.2 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.06(2H,d,J=5.9 Hz),8.87(2H,d,J=5.9 Hz)。
實施例192
‧合成2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}-N-苯基乙醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例50相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.07-2.32(2H,m),3.12-3.40(2H,m),3.61(3H,s),3.90-4.08(2H,m),4.08-4.21(2H,m),4.60(2H,s),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.09(1H,t,J=7.4 Hz),7.18(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.26(1H,d,J=2.8 Hz),7.28-7.37(2H,m),7.44(1H,d,J=9.2 Hz),7.59(2H,d,J=7.7 Hz),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),8.16(2H,d,J=6.2 Hz),8.88(2H,d,J=6.2 Hz)。
實施例193
‧　合成N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N,-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯基甲磺醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.02-2.38(2H,m),2.79-3.56(6H,m),3.60(3H,s),3.96-4.16(2H,m),4.40-4.72(2H,m),4.41(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.20(1H,dd,J=9.1,2.7 Hz),7.27(1H,d,J=2.7 Hz),7.31-7.41(5H,m),7.47(1H,d,J=9.1 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),8.01(2H,d,J=5.8 Hz),8.81(2H,d,J=5.8 Hz)。
實施例194
‧　合成1-甲基-6-{3-[N-(吡啶-4-基甲基)-N-(3-吡啶-3-基丙基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.10-2.40(4H,m),2.75-2.92(2H,m),3.00-3.16(2H,m),3.16-3.31(2H,m),3.60(3H,s),4.10(2H,t,J=5.8 Hz),4.50(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.19(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.27(1H,d,J=2.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.1 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.83-8.09(3H,m),8.34(1H,d,J=7.9 Hz),8.64-9.02(4H,m)。
實施例195
‧合成2-甲基-6-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-2,3-二氫異吲哚-1-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.19-2.40(2H,m),3.07(3H,s),3.13-3.33(2H,m),3.33-3.53(4H,m),4.12(2H,t,J=5.8 Hz),4.39(2H,s),4.66(2H,s),7.09(1H,dd,J=8.2,2.3 Hz),7.14(1H,d,J=2.3 Hz),7.48(1H,d,J=8.2 Hz),7.99(1H,dd,J=8.1,5.2 Hz),8.22(2H,d,J=5.0 Hz),8.50(1H,d,J=8.1 Hz),8.82(1H,d,J=5.2 Hz),8.89(2H,d,J=5.0 Hz),8.92(1H,s)。
實施例196
‧合成7-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.80-2.04(2H,m),2.63-2.86(6H,m),3.66(2H,s),4.08(2H,t,J=6.0 Hz),6.54(1H,d,J=7.1 Hz),7.07(1H,d,J=6.5 Hz),7.15(2H,d,J=5.9 Hz),7.15-7.24(2H,m),7.39-7.46(1H,m),7.49(1H,d,J=8.7 Hz),7.77(1H,d,J=2.6 Hz),8.39-8.45(3H,m),8.47(1H,dd,J=4.8,1.6 Hz),10.96(1H,s)。
實施例197
‧　合成2-甲基-7-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.13-2.40(2H,m),3.00-3.40(6H,m),3.51(3H,s),4.13(2H,t,J=5.6 Hz),4.48(2H,s),6.58(1H,d,J=7.3 Hz),7.25(1H,dd,J=8.7,2.6 Hz),7.35(1H,d,J=7.3 Hz),7.56-7.65(2H,m),7.75(1H,dd,J=7.9,5.3 Hz),7.90(2H,d,J=5.2 Hz),8.20(1H,d,J=7.9 Hz),8.68(1H,d,J=5.3 Hz),8.70-8.78(3H,m)。
實施例198
‧　合成3-甲基-6-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-3H-喹唑啉-4-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.20-2.43(2H,m),3.05-3.60(6H,m),3.52(3H,s),4.10-4.30(2H,m),4.65(2H,s),7.40(1H,dd,J=8.9,2.8 Hz),7.52(1H,d,J=2.8 Hz),7.67(1H,d,J=8.9 Hz),7.99(1H,dd,J=8.0,5.3 Hz),8.21(2H,d,J=5.8 Hz),8.43(1H,s),8.49(1H,d,J=8.0 Hz),8.82(1H,d,J=5.3 Hz),8.89(2H,d,J=5.8 Hz),8.92(1H,s)。
實施例199
‧　合成2-甲基-7-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.16-2.39(2H,m),2.90(2H,t,J=6.6 Hz),3.02(3H,s),3.10-3.46(6H,m),3.52(2H,t,J=6.6 Hz),3.97-4.12(2H,m),4.59(2H,s),6.98(1H,dd,J=8.3,2.7 Hz),7.21(1H,d,J=8.3 Hz),7.35(1H,d,J=2.7 Hz),7.92(1H,dd,J=8.0,5.5 Hz),8.07(2H,d,J=6.1 Hz),8.40(1H,d,J=8.0 Hz),8.77(1H,d,J=5.5 Hz),8.81(2H,d,J=6.1 Hz),8.86(1H,s)。
實施例200
‧合成7-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.18-2.41(2H,m),2.82(2H,t,J=6.6 Hz),3.12-3.60(8H,m),4.00-4.18(2H,m),4.72(2H,s),7.00(1H,dd,J=8.4,2.7 Hz),7.23(1H,d,J=8.4 Hz),7.34(1H,d,J=2.7 Hz),7.96(1H,s),8.02(1H,dd,J=8.0,5.7 Hz),8.23-8.38(2H,m),8.53(1H,d,J=8.0 Hz),8.83(1H,d,J=5.7 Hz),8.89-8.99(3H,m)。
實施例201
‧合成2-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯甲酸乙酯二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.23(3H,t,J=7.1 Hz),2.05-2.39(2H,m),2.91-3.52(6H,m),3.97-4.21(2H,m),4.17(2H,q,J=7.1 Hz),4.46(2H,s),6.99-7.07(1H,m),7.11(1H,d,J=8.4 Hz),7.49-7.58(1H,m),7.65(1H,dd,J=7.7,1.7 Hz),7.71(1H,dd,J=7.5,5.6 Hz),7.79-7.93(2H,m),8.14(1H,d,J=7.5 Hz),8.62-8.76(4H,m)。
實施例202
‧合成3-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯甲酸乙酯二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.32(3H,t,J=7.1 Hz),2.10-2.40(2H,m),2.94-3.60(6H,m),4.00-4.18(2H,m),4.32(2H,q,J=7.1 Hz),4.50(2H,s),7.11-7.24(1H,m),7.40(1H,s),7.37-7.49(1H,m),7.56(1H,d,J=7.7 Hz),7.81(1H,dd,J=7.8,5.4 Hz),7.83-8.00(2H,m),8.25(1H,d,J=7.8 Hz),8.64-8.84(4H,m)。
實施例203
‧合成4-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯甲酸乙酯二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.31(3H,t,J=7.1 Hz),2.12-2.41(2H,m),3.02-3.60(6H,m),4.00-4.20(2H,m),4.28(2H,q,J=7.1 Hz),4.41-4.74(2H,m),6.99(2H,d,J=8.8 Hz),7.89(1H,dd,J=7.7,5.8 Hz),7.91(2H,d,J=8.8 Hz),7.99(2H,d,J=5.8 Hz),8.36(1H,d,J=7.7 Hz),8.76(1H,d,J=5.8 Hz),8.79(2H,d,J=5.8 Hz),8.84(1H,s)。
實施例204
‧　合成N-乙基-2-{3-[N’-(2-吡啶-3-基乙基)-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯甲醯胺三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例50相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.05(3H,t,J=7.2 Hz),2.20-2.42(2H,m),3.08-3.60(8H,m),4.07-4.26(2H,m),4.52-4.82(2H,m),7.02(1H,dd,J=7.6,7.5 Hz),7.09(1H,d,J=8.2 Hz),7.39-7.48(1H,m),7.59(1H,dd,J=7.6,1.7 Hz),7.99(1H,dd,J=8.0,5.2 Hz),8.07(1H,s),8.22(2H,d,J=5.0 Hz),8.49(1H,d,J=8.0 Hz),8.82(1H,d,J=5.2 Hz),8.88(2H,d,J=5.0 Hz),8.92(1H,s)。
實施例205
‧　合成N,N-二乙基-2-{3-[N’-(2-吡啶-3-基乙基)-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯甲醯胺三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例50相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 0.91(3H,t,J=7.1 Hz),1.06(3H,t,J=7.1 Hz),2.01-2.41(2H,m),3.01(4H,q,J=7.1 Hz),2.97-3.59(6H,m),3.94-4.19(2H,m),4.38-4.74(2H,m),6.99(1H,dd,J=7.4,7.3 Hz),7.05(1H,d,J=8.3 Hz),7.12(1H,dd,J=7.4,1.7 Hz),7.31-7.40(1H,m),7.91(1H,dd,J=8.0,5.5 Hz),8.05(2H,d,J=5.9 Hz),8.37(1H,d,J=8.0 Hz),8.78(1H,d,J=5.5 Hz),8.81(2H,d,J=5.9 Hz),8.84(1H,s)。
實施例206
‧合成N-乙基-3-{3-[N’-(2-吡啶-3-基乙基)-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯甲醯胺三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例50相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.12(3H,t,J=7.2 Hz),2.10-2.38(2H,m),3.00-3.41(8H,m),3.99-4.20(2H,m),4.42(2H,s),7.01(1H,dd,J=8.0,2.3 Hz),7.31-7.49(3H,m),7.58(1H,dd,J=7.7,5.1 Hz),7.79(2H,d,J=5.8 Hz),7.98(1H,d,J=7.7 Hz),8.51(1H,t,J=5.2 Hz),8.59(1H,dd,J=5.1,1.6 Hz),8.63(1H,d,J=1.6 Hz),8.69(2H,d,J=5.8 Hz)。
實施例207
‧合成N,N-二乙基-3-{3-[N’-(2-吡啶-3-基乙基)-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯甲醯胺三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例50相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 0.90-1.25(6H,m),2.09-2.38(2H,m),2.92-3.59(10H,m),3.98-4.16(2H,m),4.52(2H,s),6.82(1H,d,J=1.7 Hz),6.89(1H,d,J=7.5 Hz),6.94(1H,dd,J=8.2,1.7 Hz),7.34(1H,dd,J=8.2,7.5 Hz),7.85(1H,dd,J=8.0,5.2 Hz),7.99(2H,d,J=5.4 Hz),8.31(1H,d,J=8.0 Hz),8.74(1H,dd,J=5.2,1.5 Hz),8.78(2H,d,J=5.4Hz),8.82(1H,d,J=1.5 Hz)。
實施例208
‧　合成N,N-二乙基-4-{3-[N’-(2-吡啶-3-基乙基)-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯甲醯胺三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例50相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.09(6H,t,J=6.8 Hz),2.12-2.40(2H,m),2.95-3.59(10H,m),3.95-4.15(2H,m),4.56(2H,s),6.92(2H,d,J=8.6 Hz),7.30(2H,d,J=8.6 Hz),7.91(1H,dd,J=8.0,5.3 Hz),8.06(2H,d,J=6.0 Hz),8.38(1H,d,J=8.0 Hz),8.77(1H,d,J=5.3 Hz),8.82(2H,d,J=6.0 Hz),8.86(1H,s)。
實施例209
‧　合成2-甲基-8-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.92-2.10(2H,m),2.67-3.00(6H,m),2.91(2H,t,J=6.4 Hz),3.09(3H,s),3.46(2H,t,J=6.4 Hz),3.69(2H,s),4.00(2H,t,J=5.9 Hz),6.75(1H,d,J=7.3 Hz),6.79(1H,d,J=8.5 Hz),7.09-7.19(3H,m),7.31(1H,dd,J=8.5,7.3 Hz),7.44(1H,d,J=7.6 Hz),8.35-8.46(4H,m)。
實施例210
‧合成N,N-二甲基-2-(4-{3-[N’-(2-吡啶-3-基乙基)-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯基)丙醯胺三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.23(3H,d,J=6.8 Hz),2.12-2.35(2H,m),2.80(3H,s),2.87(3H,s),3.00-3.49(6H,m),3.90-4.10(3H,m),4.56(2H,s),6.82(2H,d,J=8.6 Hz),7.16(2H,d,J=8.6 Hz),7.90(1H,dd,J=8.0,5.5 Hz),8.05(2H,d,J=5.5 Hz),8.37(1H,d,J=8.0 Hz),8.76(1H,d,J=5.5 Hz),8.81(2H,d,J=5.5 Hz),8.85(1H,s)。
實施例211
‧合成2-甲基-5-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm： 2.06-2.40(2H,m),2.67(2H,t,J=6.7 Hz),3.00(3H,s),3.06-3.42(6H,m),3.47(2H,t,J=6.7 Hz),3.92-4.16(2H,m),4.16-4.78(2H,m),7.08(1H,d,J=8.0 Hz),7.29(1H,dd,J=8.2,8.0 Hz),7.48(1H,d,J=8.2 Hz),7.68(1H,dd,J=7.7,5.2 Hz),7.77-7.89(2H,m),8.10(1H,d,J=7.7 Hz),8.65(1H,dd,J=5.2,1.3 Hz),8.66-8.75(3H,m)。
實施例212
‧　合成1,4-二甲基-6-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.14-2.41(2H,m),2.42(3H,s),2.96-3.50(6H,m),3.58(3H,s),4.01-4.22(2H,m),4.52(2H,s),6.54(1H,s),7.16(1H,d,J=2.5 Hz),7.21(1H,dd,J=9.2,2.5 Hz),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.82(1H,dd,J=7.9,5.6 Hz),7.96(2H,d,J=4.8 Hz),8.29(1H,d,J=7.9 Hz),8.72(1H,d,J=5.6 Hz),8.76(2H,d,J=4.8 Hz),8.81(1H,s)。
實施例213
‧　合成1-甲基-6-{3-[N-(2-吡啶-2-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.22-2.40(2H,m),3.20-3.38(2H,m),3.46-3.62(4H,m),3.60(3H,s),4.11(2H,t,J=5.9 Hz),4.62(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.22(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.29(1H,d,J=2.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.1 Hz),7.60-7.69(1H,m),7.74(1H,d,J=7.9 Hz),7.81(1H,dd,J=7.9,5.0 Hz),7.85(1H,d,J=9.5 Hz),8.14-8.23(1H,m),8.58(1H,d,J=7.9 Hz),8.69(1H,d,J=5.0 Hz),8.82(1H,dd,J=5.2,1.3 Hz),9.08(1H,d,J=1.3 Hz)。
實施例214
‧　合成N-苄基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)乙醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.99(3H,s),2.02-2.31(2H,m),2.90-3.45(4H,m),3.60(3H,s),3.50-3.89(2H,m),3.98-4.15(2H,m),4.25-4.65(2H,m),4.60(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.12-7.42(7H,m),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),7.87(2H,d,J=5.8 Hz),8.75(2H,d,J=5.8 Hz)。
實施例215
‧　合成1-甲基-6-[3-[N-(吡啶-4-基甲基)-N-(喹啉-6-基)胺基]丙氧基]-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.10-2.27(2H,m),3.60(3H,s),3.87(2H,t,J=7.4 Hz),4.16(2H,t,J=5.8 Hz),5.07(2H,s),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.24-7.32(3H,m),7.47(1H,d,J=10.1 Hz),7.69-7.79(4H,m),7.81(1H,d,J=9.5 Hz),8.11(1H,d,J=9.5 Hz),8.61(1H,d,J=8.4 Hz),8.75(2H,d,J=6.4 Hz),8.82(1H,d,J=5.1 Hz)。
實施例216
‧合成6-(3-{N-[2-(7-溴-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.93-2.38(2H,m),2.74-3.54(6H,m),3.61(3H,s),3.79-4.15(2H,m),4.39(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),6.70(1H,d,J=7.4 Hz),6.98-7.25(2H,m),7.42(1H,d,J=9.2 Hz),7.60(1H,d,J=7.4 Hz),7.65(1H,d,J=8.5 Hz),7.80(1H,d,J=9.5 Hz),7.87(1H,dd,J=8.5,1.8 Hz),8.00-8.23(2H,m),8.27(1H,d,J=1.8 Hz),8.65-8.98(2H,m)。
實施例217
‧合成N-甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯基甲磺醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.82-2.02(2H,m),2.54(2H,t,J=6.7 Hz),2.62(2H,t,J=6.7 Hz),2.67(3H,s),2.99(2H,t,J=6.7 Hz),3.58(2H,s),3.71(3H,s),4.04(2H,t,J=6.2 Hz),4.22(2H,s),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),7.01(1H,d,J=2.8 Hz),7.11(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.22(2H,d,J=5.9 Hz),7.23-7.40(6H,m),7.61(1H,d,J=9.5 Hz),8.46(2H,d,J=5.9 Hz)。
實施例218
‧合成2,4,6,N-四甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯磺醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.82-2.01(2H,m),2.28(3H,s),2.56(6H,s),2.65(3H,s),2.61-2.79(4H,m),3.29(2H,t,J=7.2 Hz),3.60(2H,s),3.71(3H,s),4.04(2H,t,J=6.1 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),6.92(2H,s),6.99(1H,d,J=2.8 Hz),7.11(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.19-7.35(3H,m),7.60(1H,d,J=9.5 Hz),8.47(2H,d,J=5.9 Hz)。
實施例219
‧合成N-甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯磺醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.92-2.08(2H,m),2.67(3H,s),2.61-2.80(4H,m),3.12(2H,t,J=6.5 Hz),3.66(2H,s),3.71(3H,s),4.11(2H,t,J=6.2 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),7.04(1H,d,J=2.8 Hz),7.14(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.24-7.35(3H,m),7.43-7.61(3H,m),7.63(1H,d,J=9.5 Hz),7.74(2H,d,J=6.0 Hz),8.48(2H,d,J=6.0 Hz)。
實施例220
‧　合成4-甲氧-N-甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯磺醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.85-2.08(2H,m),2.64(3H,s),2.60-2.79(4H,m),3.09(2H,t,J=6.6 Hz),3.66(2H,s),3.71(3H,s),3.85(3H,s),4.11(2H,t,J=6.2 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.94(2H,d,J=8.9 Hz),7.04(1H,d,J=2.8 Hz),7.13(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.20-7.32(3H,m),7.56-7.73(3H,m),8.47(2H,d,J=6.0 Hz)。
實施例221
‧　合成2-硝基-N-[3-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例2相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.96-2.20(2H,m),2.82-3.04(4H,m),3.47-3.69(6H,m),3.99(2H,t,J=5.8 Hz),5.97(1H,s),6.62(1H,d,J=2.4 Hz),6.74(1H,dd,J=8.6,2.4 Hz),7.20(1H,dd,J=7.8,4.8 Hz),7.49-7.64(4H,m),7.94-8.01(2H,m),8.42(1H,d,J=1.7 Hz),8.46(1H,dd,J=7.8,1.7 Hz)。
實施例222
‧　合成6-{3-[N-(2-甲基苄基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.15-2.42(2H,m),2.51(3H,s),2.86(2H,t,J=6.5 Hz),3.19-3.65(8H,m),4.11(2H,t,J=6.0 Hz),4.33-4.62(2H,m),6.78-6.91(2H,m),7.22-7.40(3H,m),7.70-7.82(3H,m),8.04(1H,dd,J=8.0,5.3 Hz),8.54(1H,d,J=8.1 Hz),8.85(1H,d,J=5.3 Hz),8.97(1H,s)。
實施例223
‧　合成6-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(喹啉-4-基甲基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.10-2.45(2H,m),2.84(2H,t,J=6.4 Hz),3.10-3.73(8H,m),3.95-4.10(2H,m),4.91-5.41(2H,m),6.70(1H,s),6.74(1H,d,J=8.4 Hz),7.64-7.80(2H,m),7.86-7.98(1H,m),7.98-8.12(2H,m),8.38(1H,d,J=8.4 Hz),8.43-8.69(2H,m),8.53(1H,d,J=8.2 Hz),8.82(1H,d,J=5.2 Hz),8.94(1H,s),9.23(1H,d,J=1.7 Hz)。
實施例224
‧合成2-甲基-N-[3-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.82-2.24(2H,m),2.08(3H,s),2.85(2H,t,J=6.1 Hz),2.90-3.51(6H,m),3.36(2H,t,J=6.6 Hz),3.51-4.04(2H,m),6.46-7.30(7H,m),7.60-8.08(2H,s),8.35-9.00(2H,m)。
實施例225
‧合成N-[3-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.89-2.09(2H,m),2.80-3.04(4H,m),3.24-3.45(4H,m),3.45-3.60(2H,m),3.98(2H,t,J=5.9 Hz),5.92(1H,s),6.66(1H,d,J=2.4 Hz),6.82(1H,dd,J=8,6,2.4 Hz),7.12-7.39(1H,m),7.43-7.63(4H,m),7.74-7.89(2H,m),8.00(1H,d,J=8.6 Hz),8.40(1H,d,J=1.7 Hz),8.46(1H,dd,J=7.8,1.7 Hz)。
實施例226
‧合成4-甲氧-N-甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.10-2.46(2H,m),2.99(3H,s),3.08-3.49(4H,m),3.60(3H,s),3.78(3H,s),3.74-3,98(2H,m),3.98-4.20(2H,m),4.62(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),6.96(2H,d,J=8.9 Hz),7.18(1H,dd,J=8.9,2.6 Hz),7.25(1H,d,J=2.6 Hz),7.31-7.54(3H,m),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),8.14(2H,d,J=5.7 Hz),8.85(2H,d,J=5.7 Hz)。
實施例227
‧合成噻吩-3-羧酸甲基-(2-{N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.11-2.38(2H,m),3.05(3H,s),3.02-3.47(4H,m),3.60(3H,s),3.47-4.21(4H,m),4.56(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.17(1H,dd,J=9.1,2.6 Hz),7.25(1H,d,J=2.6 Hz),7.20-7.36(1H,m),7.46(1H,d,J=9.1 Hz),7.60(1H,dd,J=4.9,2.9 Hz),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),7.80-7.96(1H,m),8.03(2H,d,J=5.2 Hz),8.80(2H,d,J=5.2 Hz)。
實施例228
‧　合成N-甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)異丁醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 0.99(6H,d,J=6.7 Hz),2.11-2.41(2H,m),2.75-2.89(1H,m),3.05(3H,s),3.05-3.41(4H,m),3.60(3H,s),3.68-3.84(2H,m),4.00-4.21(2H,m),4.63(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.20(1H,dd,J=9.1,2.6 Hz),7.27(1H,d,J=2.6 Hz),7.47(1H,d,J=9.1 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),8.19(2H,d,J=5.4 Hz),8.90(2H,d,J=5.4 Hz)。
實施例229
‧　合成2-甲氧-N-甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.12-2.40(2H,m),2.79(3H,s),2.71-3.02(2H,m),3.10-3.33(2H,m),3.59(3H,s),3.76(3H,s),3.81-4.25(4H,m),4.55(2H,s),6.58(1H,d,J=9.5 Hz),6.90-7.27(5H,m),7.27-7.50(2H,m),7.78(1H,d,J=9.5 Hz),8.12(2H,d,J=5.0 Hz),8.81(2H,d,J=5.0 Hz)。
實施例230
‧　合成2-氟-N-甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.13-2.41(2H,m),2.88(3H,s),2.76-3.10(2H,m),3.10-3.48(2H,m),3.59(3H,s),3.80-4.05(2H,m),4.05-4.21(2H,m),4.62(2H,s),6.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.08-7.58(7H,m),7.79(1H,d,J=9.5 Hz),8.25(2H,s),8.86(2H,s)。
實施例231
‧　合成3,N-二甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.31(3H,s),2.21-2.45(2H,m),2.95(3H,s),3.12-3.49(4H,m),3.60(3H,s),3.79-4.21(4H,m),4.65(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.11-7.40(6H,m),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),8.18(2H,s),8.86(2H,s)。
實施例232
‧　合成苯並[1,3]二唑(dioxole)-5-羧酸N-甲基-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.19-2.46(2H,m),2.97(3H,s),3.05-3.49(4H,m),3.60(3H,s),3.71-3.94(2H,m),3.94-4.20(2H,m),4.66(2H,s),6.06(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),6.87-7.12(3H,m),7.19(1H,dd,J=9.1,2.7 Hz),7.25(1H,d,J=2.7 Hz),7.46(1H,d,J=9.1 Hz),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),8.21(2H,d,J=5.6 Hz),8.89(2H,d,J=5.6 Hz)。
實施例233
‧合成2-(3-甲氧苯基)-N-甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)乙醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.09-2.31(2H,m),2.78-3.30(4H,m),3.03(3H,s),3.59(3H,s),3.68(2H,s),3.72(3H,s),3.53-3.89(2H,m),3.96-4.19(2H,m),4.44(2H,s),6.58(1H,d,J=9.5 Hz),6.70-6.90(3H,m),7.10-7.29(3H,m),7.43(1H,d,J=9.0 Hz),7.78(1H,d,J=9.5 Hz),8.00(2H,d,J=5.3 Hz),8.76(2H,d,J=5.3 Hz)。
實施例234
‧合成4,5-二甲基呋喃-2-羧酸N-甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.91(3H,s),2.23(3H,s),2.13-2.42(2H,m),3.04-3.46(4H,m),3.17(3H,s),3.60(3H,s),3.81-4.21(4H,m),4.68(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),6.89(1H,s),7.18(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.25(1H,d,J=2.8 Hz),7.46(1H,d,J=9.1 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),8.26(2H,d,J=5.1 Hz),8.92(2H,d,J=5.1 Hz)。
實施例235
‧　合成2-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-7,8-二氫-6H-5-噻-8-吖-苯並環庚烯-9-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.10-2.40(2H,m),2.93-3.57(10H,m),3.95-4.15(2H,m),4.61(2H,s),6.97(1H,dd,J=8.4,2.7 Hz),7.03(1H,d,J=2.7 Hz),7.40(1H,d,J=8.4 Hz),7.96(1H,dd,J=8.1,5.4 Hz),8.11(2H,s),8.36(1H,t,J=6.7 Hz),8.44(1H,d,J=8.1 Hz),8.80(1H,d,J=5.4 Hz),8.81-8.96(3H,m)。
實施例236
‧　合成1-乙基-6-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.10(3H,t,J=7.0 Hz),2.08-2.30(2H,m),2.40-2.54(2H,m),2.80(2H,t,J=7.9 Hz),3.00-3.45(6H,m),3.87(2H,q,J=7.0 Hz),3.94-4.11(2H,m),4.49(2H,s),6.69-6.80(2H,m),7.03(1H,d,J=9.0 Hz),7.79(1H,dd,J=8.0,5.4 Hz),7.93(2H,d,J=4.9 Hz),8.24(1H,d,J=8.0 Hz),8.70(1H,d,J=5.4 Hz),8.70-8.82(3H,m)。
實施例237
‧合成1-甲基-6-{2-[N-((E)-3-吡啶-4-基烯丙基)-N-(吡啶-3-基甲基)胺基]乙氧}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 3.00(2H,t,J=5.6 Hz),3.43(2H,d,J=2.1 Hz),3.70(3H,s),3.81(2H,s),4.13(2H,t,J=5.6 Hz),6.46-6.55(1H,m),6.53(1H,d,J=2.1 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),6.96(1H,d,J=2.8 Hz),7.10-7.35(5H,m),7.57(1H,d,J=9.5 Hz),7.73(1H,d,J=5.3 Hz),8.42-8.58(3H,m),8.63(1H,s)。
實施例238
‧合成1-甲基-6-{2-[N-(吡啶-3-基甲基)-N-(3-吡啶-3-基丙基)胺基]乙氧}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.07-2.31(2H,m),2.70-2.95(2H,m),3.03-3.25(2H,m),3.40-3.69(2H,m),3.61(3H,s),4.37-4.68(4H,m),6.64(1H,d,J=9.5 Hz),7.20-7.42(2H,m),7.51(1H,d,J=9.2 Hz),7.58-7.72(1H,m),7.78-7.99(2H,m),8.30-8.50(2H,m),8.68-8.80(2H,m),8.85(1H,s),8.98(1H,s)。
實施例239
‧　合成1-甲基-6-{2-[N-(吡啶-4-基甲基)-N-(3-吡啶-3-基丙基)胺基]乙氧}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.01-2.31(2H,m),2.69-2.90(2H,m),2.90-3.22(2H,m),3.22-3.55(2H,m),3.61(3H,s),4.30-4.66(4H,m),6.63(1H,d,J=9.5 Hz),7.26(1H,dd,J=9.2,2.7 Hz),7.33(1H,d,J=2.7 Hz),7.50(1H,d,J=9.2 Hz),7.76-7.92(2H,m),7.98(2H,d,J=6.1 Hz),8.33(1H,d,J=7.9 Hz),8.72(1H,d,J=6.5 Hz),8.73-8.88(3H,m)。
實施例240
‧　合成1-甲基-6-{2-[N-((E)-3-吡啶-3-基烯丙基)-N-(吡啶-3-基甲基)胺基]乙氧}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 3.47-3.68(2H,m),3.60(3H,s),3.94-4.12(2H,m),4.46-4.70(2H,m),4.70(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),6.87-7.08(2H,m),7.29-7.54(3H,m),7.78-7.94(3H,m),8.49(1H,d,J=8.0 Hz),8.66(1H,d,J=8.0 Hz),8.75(1H,d,J=5.4 Hz),8.82(1H,d,J=5.4 Hz),9.01(1H,s),9.12(1H,s)。
實施例241
‧合成1-甲基-6-{2-[N-((E)-3-吡啶-3-基烯丙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]乙氧}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 3.21-3.48(2H,m),3.59(3H,s),3.70-3.98(2H,m),4.28-4.59(4H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),6.68-6.94(2H,m),7.18-7.38(2H,m),7.46(1H,d,J=9.0 Hz),7.57-7.71(1H,m),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),8.02(2H,d,J=5.1 Hz),8.23(1H,d,J=7.1 Hz),8.62(1H,d,J=5.1 Hz),8.66-8.91(3H,m)。
實施例242
‧合成N-甲基-3-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}-N-苯基丙醯胺
將乙氧化鈉(34mg)及3-氯-N-甲基-N-苯基丙醯胺(148mg)加至一1-甲基-6-{3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮(161mg)之乙醇溶液(5ml)，並在60℃攪拌8.5小時。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=10:0→4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色油狀物的標題化合物(5.6 mg)。
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.80-1.98(2H,m),2.26(2H,t,J=7.3 Hz),2.53(2H,t,J=6.5 Hz),2.81(2H,t,J=7.3 Hz),3.24(3H,s),3.44(2H,s),3.72(3H,s),3.98(2H,t,J=6.0 Hz),6.73(1H,d,J=9.5 Hz),6.93(1H,d,J=2.7 Hz),7.00-7.19(5H,m),7.24-7.41(4H,m),7.60(1H,d,J=9.5 Hz),8.42(2H,d,J=5.4 Hz)。
實施例243
‧　合成3-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}-N-o-甲苯基丙醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.30(3H,s),2.20-2.40(2H,m),2.91-3.18(2H,m),3.18-3.37(2H,m),3.37-3.55(2H,m),3.60(3H,s),3.93-4.20(2H,m),4.66(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.00-7.31(5H,m),7.36(1H,d,J=7.3 Hz),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),8.20(2H,d,J=5.2 Hz),8.90(2H,d,J=5.2 Hz),9.72(1H,s)。
實施例244
‧　合成N-甲基-3-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}-N-o-甲苯基丙醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.18(3H,s),2.08-2.42(2H,m),2.95-3.19(2H,m),3.06(3H,s),3.19-3.49(4H,m),3.60(3H,s),3.93-4.13(2H,m),4.48(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.15(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.19-7.41(5H,m),7.48(1H,d,J=9.2 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),7.97(2H,d,J=6.0 Hz),8.80(2H,d,J=6.0 Hz)。
實施例245
‧　合成呋喃-3-羧酸甲基-(2-{N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.13-2.41(2H,m),2.98-3.48(4H,m),3.15(3H,s),3.60(3H,s),3.78-3.98(2H,m),3.98-4.20(2H,m),4.65(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),6.74(1H,s),7.18(1H,dd,J=9.1,2.6 Hz),7.26(1H,d,J=2.6 Hz),7.46(1H,d,J=9.1 Hz),7.75(1H,s),7,83(1H,d,J=9.5 Hz),8.15(1H,s),8.20(2H,d,J=5.2 Hz),8.89(2H,d,J=5.2 Hz)。
實施例246
‧　合成N-甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)-2-噻吩-2-基乙醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.12-2.49(2H,m),3.08(3H,s),3.12-3.41(4H,m),3.60(3H,s),3.65-3.88(2H,m),3.97(2H,s),4.00-4.16(2H,m),4.44-4.93(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),6.87-7.02(2H,m),7.19(1H,dd,J=9.2,2.7 Hz),7.26(1H,d,J=2.7 Hz),7.37(1H,dd,J=5.0,1.3 Hz),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),8.24(2H,d,J=5.4 Hz),8.91(2H,d,J=5.4 Hz)。
實施例247
‧　合成環己烷羧酸N-甲基-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.03-1.45(6H,m),1.45-1.80(4H,m),2.17-2.41(2H,m),2.41-2.65(1H,m),3.05(3H,s),3.08-3.40(4H,m),3.60(3H,s),3.66-3.82(2H,m),4.00-4.20(2H,m),4.68(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.20(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.27(1H,d,J=2.8 Hz),7.47(1H,d,J=9.2 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),8.26(2H,d,J=5.5 Hz),8.94(2H,d,J=5.5 Hz)。
實施例248
‧　合成3-甲氧-N-甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.20-2.48(2H,m),2.95(3H,s),3.13-3.51(4H,m),3.60(3H,s),3.77(3H,s),3.82-4.01(2H,m),4.01-4.22(2H,m),4.76(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),6.82-7.09(3H,m),7.09-7.40(3H,m),7.46(1H,d,J=9.2 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),8.32(2H,s),8.94(2H,s)。
實施例249
‧　合成5-甲基異唑-3-羧酸N-甲基-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.85-2.09(2H,m),2.66(3H,s),2.59-2.82(4H,m),2.98-3.30(2H,m),3.20(3H,s),3.64(2H,s),3.71(3H,s),3.98-4.15(2H,m),6.25(1H,s),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.99(1H,d,J=7.4 Hz),7.03-7.16(1H,m),7.16-7.35(3H,m),7.62(1H,d,J=9.5 Hz),8.36-8.51(2H,m)。
實施例250
‧　合成苯並[b]噻吩-3-羧酸N-甲基-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.15-2.41(2H,m),3.03(3H,s),3.11-3.51(4H,m),3.59(3H,s),3.75-4.88(6H,m),6.61(1H,d,J=9.5 Hz),7.09-7.35(2H,m),7.35-7.54(3H,m),7.67-7.87(2H,m),7.87-8.32(4H,m),8.88(2H,s)。
實施例251
‧　合成2,4-二甲氧-N-甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.08-2.32(2H,m),2.68-3.00(2H,m),2.84(3H,s),3.00-3.34(2H,m),3.59(3H,s),3.75(3H,s),3.77(3H,s),3.65-4.58(6H,m),6.45-6.62(3H,m),6.98-7.22(3H,m),7.41(1H,d,J=9.0 Hz),7.78(1H,d,J=9.5 Hz),7.94(2H,s),8.71(2H,s)。
實施例252
‧合成2,3-二甲氧-N-甲基-N-(2-{N’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.16-2.40(2H,m),2.80(3H,s),2.80-3.11(2H,m),3.11-3.40(2H,m),3.59(3H,s),3.70(3H,s),3.82(3H,s),3.85-4.05(2H,m),4.05-4.21(2H,m),4.59(2H,s),6.58(1H,d,J=9.5 Hz),6.64-6.87(2H,m),7.00-7.29(3H,m),7.43(1H,d,J=9.0 Hz),7.78(1H,d,J=9.5 Hz),8.20(2H,s),8.82(2H,s)。
實施例253
‧合成6-{3-[N-(1-苯甲醯基哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例50相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.78-2.02(2H,m),2.02-2.42(4H,m),2.63-3.50(5H,m),3.59(3H,s),3.50-4.90(6H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.17(1H,dd,J=9.0,2.6 Hz),7.22(1H,d,J=2.6 Hz),7.35-7.56(6H,m),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),8.27(2H,s),8.89(2H,s)。
實施例254
‧合成6-(3-{N-[1-(2,3-二氫苯並呋喃-7-羰基)哌啶-4-基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例50相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.68-1.93(2H,m),2.03-2.41(4H,m),2.60-3.36(5H,m),3.59(3H,s),3.62-4.79(6H,m),4.04(2H,t,J=7.1 Hz),4.56(2H,t,J=8.6 Hz),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),6.89(1H,dd,J=7.2,7.1 Hz),7.09(1H,d,J=7.2 Hz),7.16(1H,dd,J=9.2,2.7 Hz),7.22(1H,d,J=2.7 Hz),7.31(1H,d,J=7.1 Hz),7.45(1H,d,J=9.2 Hz),7.82(1H,d,J=9.5 Hz),8.28(2H,s),8.89(2H,s)。
實施例255
‧合成1-甲基-6-{3-[N-(1-苯基哌啶-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例96相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.91-2.43(6H,m),2.63-4.31(9H,m),3.60(3H,s),4.31-4.83(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),6.79-7.39(7H,m),7.45(1H,d,J=9.2 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),8.09(2H,d,J=5.0 Hz),8.79(2H,d,J=5.0 Hz)。
實施例256
‧　合成1-甲基-6-(3-{N-[2-(N’-甲基-N’-苯基胺基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}丙氧基)-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例96相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.12-2.33(2H,m),2.90(3H,s),3.07-3.34(4H,m),3.60(3H,s),3.34-4.00(2H,m),4.00-4.16(2H,m),4.57(2H,s),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),6.68(1H,t,J=7.3 Hz),6.79(2H,d,J=7.3 Hz),7.11-7.23(3H,m),7.24(1H,d,J=2.8 Hz),7.46(1H,d,J=9.0 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),8.04(2H,d,J=4.9 Hz),8.81(2H,d,J=4.9 Hz)。
實施例257
‧　合成6-{3-[N-(1-甲氧異喹啉-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.92-2.17(2H,m),3.34(2H,t,J=6.9 Hz),3.70(3H,s),3.99(2H,t,J=5.9 Hz),4.09(3H,s),4.26(2H,s),6.70(1H,d,J=9.5 Hz),6.85(1H,d,J=2.8 Hz),7.04(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.19-7.35(3H,m),7.52(1H,d,J=9.5 Hz),7.51-7.62(1H,m),7.62-7.74(1H,m),7.80(1H,s),8.18(1H,d,J=8.2 Hz),8.26(1H,d,J=7.6 Hz),8.48(2H,d,J=5.9 Hz)。
實施例258
‧合成1-甲基-6-{3-[N-(1-側氧基-1,2-二氫異喹啉-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮
將6-{3-[N-(1-甲氧異喹啉-4-基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(55mg)加至一1N-氯化氫乙醇溶液(5ml)，並在75℃攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至室溫。將1N-氫氧化鈉水溶液(5ml)加至該反應混合物，接著以二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層。在減壓下濃縮過濾液，並藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=10:0→4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色油狀物的標題化合物(20.6mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.92-2.14(2H,m),3.22(2H,t,J=6.8 Hz),3.70(3H,s),4.02(2H,t,J=5.9 Hz),4.16(2H,s),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.89(1H,d,J=2.8 Hz),7.01(1H,s),7.09(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.20-7.33(3H,m),7.54(1H,d,J=9.5 Hz),7.52-7.67(1H,m),7.67-7.80(1H,m),8.08(1H,d,J=8.2 Hz),8.46(1H,d,J=7.2 Hz),8.51(2H,d,J=5.9Hz)。
實施例259
‧　合成1-甲基-6-(3-{N-[2-(7-側氧基-7H-呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}丙氧基)-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.79-2.09(2H,m),2.60-4.15(8H,m),3.61(3H,s),4.76(2H,s),6.58(1H,d,J=7.0 Hz),6.63(1H,d,J=9.5 Hz),6.90(1H,d,J=1.8 Hz),6.99-7.19(2H,m),7.44(1H,d,J=9.1 Hz),7.51(1H,d,J=7.0 Hz),7.68(2H,d,J=4.6 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),8.13(1H,d,J=1.8 Hz),8.53(2H,d,J=4.6 Hz)。
實施例260
‧　合成1-甲基-6-[3-(2-吡啶-3-基乙胺基)丙氧基]-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.90-2.06(2H,m),2.76-3.00(6H,m),3.72(3H,s),4.08(2H,t,J=6.1 Hz),6.73(1H,d,J=9.5 Hz),6.99(1H,d,J=2.8 Hz),7.15(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.21(1H,ddd,J=7.7,4.8,0.6 Hz),7.29(1H,d,J=9.2 Hz),7.51-7.57(1H,m),7.60(1H,d,J=9.5 Hz),8.47(1H,dd,J=4.8,1.7 Hz),8.51(1H,d,J=1.7 Hz)。
實施例261
‧　合成1-甲基-6-[4-(2-吡啶-3-基乙胺基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58-1.76(2H,m),1.76-1.92(2H,m),2.71(2H,t,J=7.2 Hz),2.78-3.00(4H,m),3.70(3H,s),4.00(2H,t,J=6.2 Hz),6.70(1H,d,J=9.5 Hz),6.98(1H,d,J=2.8 Hz),7.15(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.22(1H,dd,J=7.7,4.8 Hz),7.28(1H,d,J=9.2 Hz),7.49-7.56(1H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),8.46(1H,dd,J=4.8,1.8 Hz),8.48(1H,d,J=1.8 Hz)。
實施例262
‧　合成1-甲基-6-{3-[(吡啶-3-基甲基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮
將3N-氫氯酸(5ml)加至一N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲醯胺(250.1mg)之乙醇溶液(5ml)，並在回流下加熱時攪拌60小時。將該反應混合物冷卻至室溫。加入水、以醋酸乙酯清洗。將一飽和碳酸氫鈉水溶液加至水層，接著使用二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮，以得到一無色油狀物的標題化合物(168 mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.93-2.10(2H,m),2.86(2H,t,J=6.8 Hz),3.71(3H,s),3.84(2H,s),4.11(2H,t,J=6.2 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),7.00(1H,d,J=2.8 Hz),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.22-7.33(2H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.65-7.72(1H,m),8.50(1H,dd,J=4.8,1.7 Hz),8.58(1H,d,J=1.7 Hz)。
實施例263
‧合成1-甲基-6-[2-(2-吡啶-3-基乙胺基)乙氧]-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.76-2.90(2H,m),2.90-3.04(2H,m),3.07(2H,t,J=5.2 Hz),3.71(3H,s),4.12(2H,t,J=5.2 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),7.00(1H,d,J=2.8 Hz),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.23(1H,dd,J=7.7,4.8 Hz),7.30(1H,d,J=9.2 Hz),7.52-7.59(1H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),8.48(1H,dd,J=4.8,1.7 Hz),8.51(1H,d,J=1.7 Hz)。
實施例264
‧合成1-甲基-6-{2-[N-(吡啶-3-基甲基)胺基]乙氧}-1H-喹啉-2-酮
將3-吡啶甲醛(0.99ml)及6-(2-胺基乙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(2.18g)加至甲醇(50ml)。在室溫攪拌該混合物7小時。將該混合物冷卻至0℃，並加入硼氫化鈉(0.757g)。更在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，並在減壓下將甲醇蒸餾掉。使用二氯甲烷萃取殘留物。以飽和鹽水清洗有機層、以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由鹼性矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色油狀物的標題化合物(3.063g)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 3.06(2H,t,J=5.0 Hz),3.71(3H,s),3.91(2H,s),4.14(2H,t,J=5.0 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),7.01(1H,d,J=2.8 Hz),7.19(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.24-7.33(2H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.68-7.75(1H,m),8.52(1H,dd,J=4.8,1.7 Hz),8.61(1H,d,J=1.7 Hz)。
實施例265
‧　合成甲磺酸2-[N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(2-硝基-苯磺醯基)胺基]乙酯
將甲磺醯基氯化物(1.14ml)加至一N-(2-羥基-thyl)-N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-2-硝基-苯磺醯胺(4.52g)及三乙基胺(2.73ml)之二氯甲烷溶液(50ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。將1N-氫氧化鈉水溶液加至該反應混合物，接著使用二氯甲烷萃取。以飽和鹽水清洗有機層，並以硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮該有機層之後，藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色固體的標題化合物(4.37 g)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.00-2.21(2H,m),3.03(3H,s),3.63(2H,t,J=7.6 Hz),3.71(3H,s),3.75(2H,t,J=5.5 Hz),4.01(2H,t,J=6.0 Hz),4.40(2H,t,J=5.5 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),6.92(1H,d,J=2.8 Hz),7.11(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.28(1H,d,J=9.2 Hz),7.56-7.67(4H,m),8.02-8.08(1H,m)。
實施例266
‧合成1-甲基-6-(3-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙胺基}丙氧基)-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.54-2.24(8H,m),2.49(2H,t,J=6.1 Hz),2.66-2.90(6H,m),3.33-3.50(1H,m),3.70(3H,s),4.00-4.18(2H,m),4.54(2H,s),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),7.02(1H,d,J=2.8 Hz),7.19(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.23-7.32(2H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.63-7.71(1H,m),8.53(1H,dd,J=4.7,1.5 Hz),8.57(1H,d,J=1.5 Hz)。
實施例267
‧合成1-甲基-6-(2-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基]乙胺基}乙氧基)-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.58-1.85(2H,m),1.85-2.02(2H,m),2.10-2.25(2H,m),2.51(2H,t,J=6.1 Hz),2.70-2.85(4H,m),3.05(2H,t,J=5.5 Hz),3.36-3.50(1H,m),3.71(3H,s),4.13(2H,t,J=5.5 Hz),4.56(2H,s),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),7.02(1H,d,J=2.8 Hz),7.20(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.25-7.33(2H,m),7.60(1H,d,J=9.5 Hz),7.65-7.72(1H,m),8.53(1H,dd,J=4.8,1.6 Hz),8.58(1H,d,J=1.6 Hz)。
實施例268
‧合成1-甲基-6-{4-[(吡啶-4-基甲基)胺基]丁氧基}-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例264相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.62-1.80(2H,m),1.80-2.00(2H,m),2.72(2H,t,J=7.0 Hz),3.71(3H,s),3.83(2H,s),4.03(2H,t,J=6.2 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.98(1H,d,J=2.8 Hz),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.22-7.32(3H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),8.54(2H,d,J=5.9 Hz)。
實施例269
‧合成1-甲基-6-{4-[(吡啶-3-基甲基)胺基]丁氧基}-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例264相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.60-1.80(2H,m),1.80-1.98(2H,m),2.72(2H,t,J=7.0 Hz),3.71(3H,s),3.83(2H,s),4.02(2H,t,J=6.2 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.98(1H,d,J=2.8 Hz),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.22-7.33(2H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.63-7.71(1H,m),8.51(1H,dd,J=4.7,1.5 Hz),8.57(1H,d,J=1.5 Hz)。
實施例270
‧　合成1-甲基-6-(3-{2-[4-(吡啶-4-基甲氧基)哌啶-1-基]乙胺基}丙氧基)-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.54-2.24(8H,m),2.49(2H,t,J=6.0 Hz),2.62-2.90(6H,m),3.30-3.49(1H,m),3.70(3H,s),4.10(2H,t,J=6.2 Hz),4.54(2H,s),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),7.02(1H,d,J=2.7 Hz),7.19(1H,dd,J=9.2,2.7 Hz),7.20-7.32(3H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),8.56(2H,d,J=5.9 Hz)。
實施例272
‧　合成1-甲基-6-[3-(2-吡啶-3-基乙胺基)丙氧基]-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.82-2.02(2H,m),2.55-2.68(2H,m),2.78-2.99(8H,m),3.33(3H,s),3.99(2H,t,J=6.1 Hz),6.70(1H,d,J=2.7 Hz),6.74(1H,dd,J=8.6,2.7 Hz),6.88(1H,d,J=8.6 Hz),7.21(1H,dd,J=7.8,4.8 Hz),7.50-7.57(1H,m),8.46(1H,dd,J=4.8,1.8 Hz),8.49(1H,d,J=1.8 Hz)。
實施例273
‧　合成1-甲基-6-[3-(2-吡啶-4-基乙胺基)丙氧基]-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.92-2.08(2H,m),2.77-2.90(4H,m),2.90-3.01(2H,m),3.71(3H,s),4.07(2H,t,J=6.1 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),6.96(1H,d,J=2.8 Hz),7.09-7.19(3H,m),7.29(1H,d,J=9.3 Hz),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),8.50(2H,d,J=6.0 Hz)。
實施例274
‧　合成6-[3-(3-咪唑-1-基-丙基胺基)丙氧基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
將由6-羥基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮及N-(3-胺丙基)咪唑(82.9mg)所製備的3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙醛(127.5mg)加至甲醇(10ml)。在室溫攪拌該混合物7小時。將該混合物冷卻至0℃，並加入硼氫化鈉(31.4mg)。更在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，並在減壓下將甲醇蒸餾掉。使用二氯甲烷萃取殘留物。有機層以飽和鹽水清洗、以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=10:0→4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色油狀物的標題化合物(21mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.81-2.02(4H,m),2.49-2.58(2H,m),2.80(2H,t,J=6.9 Hz),3.70(3H,s),3.93-4.15(4H,m),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.91(1H,s),7.01(1H,d,J=2.8 Hz),7.05(1H,s),7.18(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.29(1H,d,J=9.2 Hz),7.47(1H,s),7.60(1H,d,J=9.5 Hz)。
實施例275
‧　合成1-甲基-6-[3-(2-哌啶-1-基乙胺基)丙氧基]-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.32-1.49(2H,m),1.49-1.63(4H,m),1.94-2.08(2H,m),2.28-2.41(4H,m),2.45(2H,t,J=6.2 Hz),2.73(2H,t,J=6.2 Hz),2.83(2H,t,J=6.9 Hz),3.70(3H,s),4.10(2H,t,J=6.2 Hz),6.70(1H,d,J=9.5 Hz),7.01(1H,d,J=2.8 Hz),7.18(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.28(1H,d,J=9.2 Hz),7.59(1H,d,J=9.5 Hz)。
實施例276
‧　合成6-[3-(2-二乙基胺乙基胺基)丙氧基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.00(6H,t,J=7.1 Hz),1.90-2.08(2H,m),2.41-2.60(6H,m),2.69(2H,t,J=5.7 Hz),2.83(2H,t,J=6.9 Hz),3.71(3H,s),4.10(2H,t,J=6.3 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),7.02(1H,d,J=2.8 Hz),7.19(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.29(1H,d,J=9.2 Hz),7.59(1H,d,J=9.5 Hz)。
實施例277
‧　合成1-甲基-6-{3-[2-(4-甲基哌-1-基)乙胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.91-2.08(2H,m),2.26(3H,s),2.31-2.63(10H,m),2.73(2H,t,J=6.1 Hz),2.83(2H,t,J=6.8 Hz),3.70(3H,s),4.10(2H,t,J=6.2 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),7.02(1H,d,J=2.6 Hz),7.19(1H,dd,J=9.2,2.6 Hz),7.29(1H,d,J=9.2 Hz),7.59(1H,d,J=9.5 Hz)。
實施例278
‧　合成N-{2-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基胺基]乙基}苯甲醯胺
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.92-2.10(2H,m),2.82-3.00(4H,m),3.49-3.61(2H,m),3.68(3H,s),4.11(2H,t,J=6.1 Hz),6.70(1H,d,J=9.5 Hz),6.81(1H,s),6.97(1H,d,J=2.8 Hz),7.14(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.23(1H,d,J=9.2 Hz),7.31-7.39(2H,m),7.41-7.48(1H,m),7.54(1H,d,J=9.5 Hz),7.70-7.77(2H,m)。
實施例279
‧　合成N-{2-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基胺基]乙基}異丁醯胺
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.13(6H,d,J=6.9 Hz),1.90-2.08(2H,m),2.25-2.41(1H,m),2.75-2.90(4H,m),3.30-3.42(2H,m),3.70(3H,s),4.09(2H,t,J=6.1 Hz),6.09(1H,s),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),7.00(1H,d,J=2.8 Hz),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.29(1H,d,J=9.2 Hz),7.59(1H,d,J=9.5 Hz)。
實施例280
‧合成N-{2-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基胺基]乙基}菸鹼醯胺
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.90-2.10(2H,m),2.80-3.00(4H,m),3.49-3.62(2H,m),3.68(3H,s),4.11(2H,t,J=6.2 Hz),6.69(1H,d,J=9.5 Hz),6.96(1H,d,J=2.7 Hz),7.02(1H,s),7.14(1H,dd,J=9.1,2.7 Hz),7.24(1H,d,J=9.1 Hz),7.31(1H,dd,J=7.9,4.8 Hz),7.56(1H,d,J=9.5 Hz),8.03-8.11(1H,m),8.67(1H,dd,J=4.8,1.9 Hz),8.95(1H,d,J=1.9 Hz)。
實施例281
‧合成N-{2-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基胺基]乙基}苯磺醯胺
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.80-1.99(2H,m),2.65-2.81(4H,m),2.99-3.12(2H,m),3.70(3H,s),4.05(2H,t,J=6.1 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.99(1H,d,J=2.7 Hz),7.16(1H,dd,J=9.1,2.7 Hz),7.28(1H,d,J=9.1 Hz),7.45-7.63(4H,m),7.82-7.90(2H,m)。
實施例282
‧合成{N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}醋酸
將一1N-氫氧化鈉水溶液(3ml)加至一{N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}醋酸乙酯(614mg)之甲醇溶液(15ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。將1N-氫氯酸(3ml)加至反應混合物並在減壓下濃縮。將甲醇加至殘留物，並藉由過濾分離所產生之不溶物。在減壓下濃縮過濾液，以得到一白色非晶形固體的標題化合物(468mg)。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.75-1.94(2H,m),2.73(2H,t,J=6.8 Hz),3.03(2H,s),3.59(3H,s),3.82(2H,s),4.04(2H,t,J=6.4 Hz),6.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.17(1H,dd,J=9.1,2.9 Hz),7.23(1H,d,J=2.9 Hz),7.32(2H,d,J=5.9 Hz),7.44(1H,d,J=9.1 Hz),7.83(1H,d,J=9.5 Hz),8.40(2H,d,J=5.9 Hz)。
實施例283
‧合成1-甲基-6-{3-[(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例264相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.86-2.10(2H,m),2.70-2.92(2H,m),3.71(3H,s),3.85(2H,s),4.12(2H,t,J=6.0 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),7.00(1H,d,J=2.8 Hz),7.08-7.38(4H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),8.53(2H,d,J=5.9 Hz)。
實施例284
‧　合成6-{3-[(2-胺乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
將4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(0.22ml)加至一(2-{[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基氧基)-丙基]-吡啶-4-基甲基-胺基}-乙基)-胺甲酸三級丁酯(137mg)之醋酸乙酯溶液(3ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將5N-氨甲醇溶液(1ml)加至該反應混合物，並藉由過濾分離所產生的不溶物。過濾液在減壓下濃縮，以得到一無色油狀物的標題化合物(85.7mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.88-2.08(2H,m),2.57(2H,t,J=6.0 Hz),2.67(2H,t,J=6.9 Hz),2.80(2H,t,J=6.0 Hz),3.62(2H,s),3.71(3H,s),4.05(2H,t,J=6.0 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.95(1H,d,J=2.8 Hz),7.10(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.22-7.32(3H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),8.49(2H,d,J=6.0 Hz)。
實施例285
‧　合成2-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯甲酸
將1N-氫氧化鈉水溶液(1.8ml)加至一2-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯甲酸乙酯(372mg)之甲醇溶液(3ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。將6N-氫氯酸(0.3ml)加至反應混合物，並在減壓下濃縮。將甲醇加至殘留物，並藉由過濾分離所產生的不溶物。過濾液在減壓下濃縮，以得到一無色油狀物的標題化合物(458mg)。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.12-2.38(2H,m),3.09-3.48(6H,m),4.01-4.19(2H,m),4.46(2H,s),6.92-7.08(1H,m),7.10(1H,d,J=6.9 Hz),7.41-7.56(1H,m),7.64-7.77(2H,m),7.85(2H,s),8.13(1H,d,J=7.6 Hz),8.65(1H,dd,J=5.2,1.2 Hz),8.68-8.80(3H,m)。
實施例286
‧　合成3-{3-[N-(2-吡啶-3-基-乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯甲酸
標題化合物之合成係在與實施例285相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.10-2.41(2H,m),3.02-3.59(6H,m),3.98-4.22(2H,m),4.43-4.72(2H,m),7.19(1H,d,J=8.3 Hz),7.31-7.46(2H,m),7.54(1H,d,J=7.7 Hz),7.63-7.77(1H,m),7.83(2H,s),8.04-8.20(1H,m),8.65(1H,d,J=5.3 Hz),8.66-8.79(3H,m)。
實施例287
‧　合成4-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯甲酸
標題化合物之合成係在與實施例285相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 2.16-2.38(2H,m),3.00-3.99(6H,m),3.99-4.16(2H,m),4.35-4.69(2H,m),6.96(2H,d,J=8.8 Hz),7.62-7.80(1H,m),7.80-7.99(4H,m),8.19(1H,d,J=6.7 Hz),8.60-8.80(4H,m)。
實施例288
‧　合成1-甲基-6-[3-(2-吡啶-2-基乙胺基)丙氧基]-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.91-2.12(2H,m),2.86(2H,t,J=6.8 Hz),2.92-3.14(4H,m),3.71(3H,s),4.07(2H,t,J=6.2 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.99(1H,d,J=2.8 Hz),7.07-7.25(3H,m),7.28(1H,d,J=9.5 Hz),7.51-7.68(2H,m),8.51(1H,dd,J=4.8,0.8 Hz)。
實施例289
‧　合成1-甲基-6-[3-(喹啉-6-基胺基)丙氧基]-1H-喹啉-2-酮
將6-胺基喹啉(360mg)加至6-(3-碘丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(172mg)之甲醇溶液(10ml)，並在60℃攪拌17小時。將該反應混合物加至冰水，並以二氯甲烷進行萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=10:0→4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色非晶形固體的標題化合物(86.4 mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.13-2.29(2H,m),3.50(2H,t,J=6.6 Hz),3.70(3H,s),4.18(2H,t,J=5.8 Hz),6.67-6.77(2H,m),7.01(1H,d,J=2.7 Hz),7.11(1H,dd,J=9.1,2.7 Hz),7.18-7.27(2H,m),7.29(1H,d,J=9.1 Hz),7.56(1H,d,J=9.5 Hz),7.86(1H,s),7.89(1H,s),8.61(1H,dd,J=4.2,1.6 Hz)。
實施例290
‧　合成N-苄基-N-{2-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)丙基胺基]乙基}乙醯胺
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.87-2.06(2H,m),2.12(3H,s),2.70-2.90(4H,m),3.51(2H,t,J=6.5 Hz),3.71(3H,s),3.98-4.15(2H,m),4.58(2H,s),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.98-7.03(1H,m),7.13-7.21(2H,m),7.21-7.40(5H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz)。
實施例291
‧　合成6-{3-[2-(7-溴-1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)乙胺基]丙氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.88-2.05(2H,m),2.87(2H,t,J=6.6 Hz),3.06(2H,t,J=6.1 Hz),3.70(3H,s),4.04(2H,t,J=6.1 Hz),4.12(2H,t,J=6.1 Hz),6.37(1H,d,J=7.3 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.93(1H,d,J=2.8 Hz),7.09(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.12(1H,d,J=7.3 Hz),7.23(1H,d,J=9.2 Hz),7.32(1H,d,J=8.5 Hz),7.55(1H,d,J=9.5 Hz),7.67(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),8.52(1H,d,J=2.1 Hz)。
實施例292
‧合成1-甲基-6-{3-[(2-甲胺基-乙基)-吡啶-4-基甲基-胺基]-丙氧基}-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽
將4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(4.2ml)加至一甲基-(2-{[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基氧基)-丙基]-吡啶-4-基甲基-胺基}-乙基)-胺甲酸三級丁酯(1.0g)之醋酸乙酯溶液(30ml)，並在室溫攪拌將該混合物30分鐘。在減壓下濃縮該反應混合物，以得到一白色粉末的標題化合物(1.0g)。1H-NMR(DMSO-D6)δppm: 1.95-2.22(2H,m),2.52(3H,s),2.56(2H,t,J=5.4 Hz),2.77-3.40(4H,m),3.61(3H,s),3.99-4.16(2H,m),4.16-5.10(2H,m),6.62(1H,d,J=9.5 Hz),7.16(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.28(1H,d,J=2.8 Hz),7.45(1H,d,J=9.2 Hz),7.84(1H,d,J=9.5 Hz),8.17(2H,d,J=5.0 Hz),8.83(2H,d,J=5.0 Hz)。
實施例293
‧合成1-甲基-6-{3-[(2-甲胺基-乙基)-吡啶-4-基甲基-胺基]-丙氧基}-1H-喹啉-2-酮
將4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(48ml)加至一甲基-(2-{[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基氧基)-丙基]-吡啶-4-基甲基-胺基}-乙基)-胺甲酸三級丁酯(11.5g)之醋酸乙酯溶液(300ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反應混合物。將PL-HCO3(40g)加至殘留物之甲醇溶液，並接續以矽藻土過濾。在減壓下濃縮過濾液，以得到一棕色油狀物的標題化合物(9.96g)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.88-2.07(2H,m),2.43(3H,s),2.68(2H,t,J=6.9 Hz),2.70-2.88(4H,m),3.64(2H,s),3.70(3H,s),4.04(2H,t,J=5.9 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.97(1H,d,J=2.8 Hz),7.10(1H,dd,J=9.1,2.8 Hz),7.20-7.36(3H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),8.49(2H,d,J=6.0 Hz)。
實施例294
‧合成6-[3-(2-吡啶-3-基-乙胺基)-丙氧基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.84-2.02(2H,m),2.74-2.87(4H,m),2.87-3.02(4H,m),3.48-3.61(2H,m),4.06(2H,t,J=6.1 Hz),5.88(1H,s),6.66(1H,d,J=2.4 Hz),6.81(1H,dd,J=8.6,2.4 Hz),7.20(1H,dd,J=7.7,4.8 Hz),7.47-7.60(1H,m),8.00(1H,d,J=8.6 Hz),8.46(1H,dd,J=4.8,1.8 Hz),8.49(1H,d,J=1.8 Hz)。
實施例295
‧　合成1-甲基-6-{2-[(吡啶-4-基甲基)-胺基]-乙氧}-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例264相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 3.05(2H,t,J=5.2 Hz),3.71(3H,s),3.92(2H,s),4.15(2H,t,J=5.2 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),7.02(1H,d,J=2.8 Hz),7.19(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.23-7.46(3H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),8.56(2H,d,J=6.0 Hz)。
實施例296
‧　合成3-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基氧基)-丙基胺基]-N-o-甲苯基-丙醯胺
將乙氧化鈉(34mg)加至一6-(3-胺基-丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(116mg)及3-氯-N-o-甲苯基-丙醯胺(148mg)之乙醇溶液(5ml)。在60℃攪拌該混合物5小時。於減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=20:1→10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一白色粉末的標題化合物(115 mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.15-2.36(2H,m),2.26(3H,s),2.99-3.56(6H,m),3.63(3H,s),4.11(2H,t,J=5.6 Hz),6.66(1H,d,J=9.5 Hz),6.92-7.29(6H,m),7.47(1H,d,J=9.5 Hz),7.59(1H,d,J=6.9 Hz),9.25(1H,s)。
實施例297
‧　合成N-甲基-3-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基氧基)-丙基胺基]-N-o-甲苯基-丙醯胺
將6-(3-胺基-丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(194mg)加至一N-甲基-N-o-甲苯基-丙烯醯胺(146mg)之乙醇溶液(5ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。於減壓下濃縮該反應混合物。藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷:甲醇=20:1→10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色油狀物的標題化合物(172.6 mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.06-2.25(2H,m),2.24(3H,s),2.25-2.50(2H,m),2.86-3.03(4H,m),3.20(3H,s),3.70(3H,s),4.12(2H,t,J=6.0 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),7.07(1H,d,J=2.3 Hz),7.13(1H,dd,J=8.3,2.3 Hz),7.19-7.38(5H,m),7.60(1H,d,J=9.5 Hz)。
實施例298
‧　合成1-甲基-6-[3-(哌啶-4-基-吡啶-4-基甲基-胺基)-丙氧基]-1H-喹啉-2-酮
將三氟乙酸(30ml)加至一4-{[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基氧基)-丙基]-吡啶-4-基甲基-胺基}-哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.08g)之三氯甲烷溶液(10ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反應混合物。將PL-HCO3(40g)加至殘留物之二氯甲烷溶液，並接續以矽藻土過濾。在減壓下濃縮過濾液。藉由NH矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一橙色油狀物的標題化合物(758mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.45-1.65(2H,m),1.70-1.99(4H,m),2.50-2.69(3H,m),2.74(2H,t,J=6.7 Hz),3.11-3.25(2H,m),3.68(2H,s),3.71(3H,s),4.00(2H,t,J=6.0 Hz),6.72(1H,d,J=9.5 Hz),6.93(1H,d,J=2.8 Hz),7.10(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.23-7.35(3H,m),7.60(1H,d,J=9.5 Hz),8.47(2H,d,J=6.0 Hz)。
實施例299
‧　合成6-[3-(1-甲氧-異喹啉-4-基胺基)-丙氧基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮
將6-(3-胺基-丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(232mg)、4-溴-1-甲氧-異喹啉(286mg)、醋酸鈀(II)(22mg)、呫吨(558mg)及t-丁氧化鈉(192mg)加至二烷(10ml)。在氬環圍下於80℃攪拌該混合物過夜。將該反應液體冷卻至室溫。將水加至該反應混合物，接續以矽藻土過濾。過濾液以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮過濾液，並藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：己烷=2:1→1:0)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，並乾燥以得到一棕色非晶形固體的標題化合物(99 mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.20-2.37(2H,m),3.48(2H,t,J=6.5 Hz),3.68(3H,s),4.06(3H,s),4.22(2H,t,J=5.9 Hz),6.69(1H,d,J=9.5 Hz),7.00(1H,d,J=2.7 Hz),7.13-7.31(2H,m),7.39(1H,s),7.51-7.62(2H,m),7.62-7.73(1H,m),7.79(1H,d,J=8.3 Hz),8.25(1H,dd,J=8.3,0.5 Hz)。
實施例300
.合成1-甲基-6-{3-[2-(7-側氧基-7H-呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)-乙胺基]-丙氧基}-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.87-2.03(2H,m),2.86(2H,t,J=6.7 Hz),3.06(2H,t,J=6.2 Hz),3.70(3H,s),4.06(2H,t,J=6.1 Hz),4.18(2H,t,J=6.2 Hz),6.39(1H,d,J=7.0 Hz),6.61(1H,d,J=2.1 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.97(1H,d,J=2.8 Hz),7.08-7.19(2H,m),7.21-7.32(1H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),7.71(1H,d,J=2.1 Hz)。
實施例301
‧　合成1-甲基-6-[5-(2-吡啶-3-基-乙胺基)-戊基氧基]-1H-喹啉-2-酮
標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.44-1.72(4H,m),1.72-1.90(2H,m),2.67(2H,t,J=6.9 Hz),2.74-2.97(4H,m),3.71(3H,s),4.00(2H,t,J=6.4 Hz),6.71(1H,d,J=9.5 Hz),6.99(1H,d,J=2.8 Hz),7.17(1H,dd,J=9.2,2.8 Hz),7.22(1H,dd,J=7.8,4.8 Hz),7.29(1H,d,J=9.2 Hz),7.50-7.56(1H,m),7.59(1H,d,J=9.5 Hz),8.47(1H,dd,J=4.8,1.8 Hz),8.49(1H,d,J=1.8 Hz)。
實施例302
N-(2-甲基-苄基)-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基氧基)-N-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-丁醯胺二鹽酸鹽
對一4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基氧基)-丁酸(100 mg)之DMF溶液(3 ml)在冰-冷卻同時，依序加入(2-甲基-苄基)-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-胺(143 mg)、三乙基胺(47mg)、氰基磷酸二乙酯(DEPC,84 mg)，接著在室溫攪拌過夜。將水加至該反應混合物，然後使用醋酸乙酯萃取。所得有機層以一水性飽和氯化鈉溶液清洗二次，以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：醋酸乙酯：甲醇：28%氨溶液=70:20:10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液加至該殘留物之醋酸乙酯溶液。在減壓下濃縮該混合物，以得到一淡黃色非晶形固體的標題化合物(165 mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 1.79-2.60(8H,m),2.24,2.28(total 3H,each-s),2.68-4.28(11H,m),3.58(3H,s),4.45-4.76(4H,m),6.59,6.60(total 1H,each-d,J=9.5Hz),6.82-7.50(7H,m),7.75-7.88(1H,m),7.88-8.00(1H,m),8.35-8.50(1H,m),8.72-8.95(2H,m)。
實施例303
N-(2-甲基-苄基)-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基氧基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-丁醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例302相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 1.80-2.08(2H,m),2.23,2.27(total 3H,each-s),2.29-2.63(2H,m),2.96-3.14(2H,m),3.59(3H,s),3.48-3.70(2H,m),3.93,4.04(total 2H,each-t,J=6.3Hz),4.57,4.61(total 2H,each-s),6.60,6.61(total 1H,each-d,J=9.5Hz),6.85-7.33(6H,m),7.38-7.50(1H,m),7.78-7.89(1H,m),7.89-8.00(1H,m),8.82-8.47(1H,m),8.70-8.80(1H,m),8.80-8.92(1H,m)。
實施例304
1-[5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基氧基)-戊基]-3-苯基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-尿素鹽酸鹽
將N-乙基二異丙基胺(0.192ml)加至一1-甲基-6-[5-(2-吡啶-3-基乙胺基)戊基氧基]-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽(219mg)之二氯甲烷溶液(5ml)。在室溫攪拌該混合物5分鐘。在減壓下濃縮該反應混合物。將異氰酸苯酯(0.065ml)及甲苯(2ml)加入殘留物。在100℃攪拌該混合物1小時。藉由NH矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：己烷=1:1→1:0)純化反應混合物。在減壓下濃縮純化產物。將一1N-氯化氫乙醇溶液加至該殘留物之乙醇溶液，並在室溫攪拌30分鐘。藉由過濾收集沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一淡黃色薄片物的標題化合物(147mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 1.38-1.83(6H,m),3.04(2H,t,J=7.0 Hz),3.36(2H,t,J=7.1 Hz),3.59(3H,s),3.65(2H,t,J=7.1Hz),4.03(2H,t,J=6.4 Hz),6.60(1H,d,J=9.5 Hz),6.93(1H,t,J=7.3 Hz),7.18-7.28(4H,m),7.38-7.45(3H,m),7.81(1H,d,J=9.5 Hz),7.89-7.94(1H,m),8.26(1H,s),8.42(1H,d,J=8.1 Hz),8.73(1H,d,J=5.5 Hz),8.86(1H,s)
實施例305
2-甲基-N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基氧基)-丙基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δppm: 1.81-2.08(2H,m),2.14(3H,s),2.40-2.60(2H,m),2.70-2.84(2H,m),2.85-3.03(2H,m),3.21(3H,s),3.38-3.73(4H,m),3.78-4.00(2H,m),6.56-6.82(2H,m),6.85-7.04(2H,m),7.08-7.31(3H,m),7.32-7.48(1H,m),7.54-7.84(1H,m),8.28-8.60(2H,m)。
實施例306
4-甲基-N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基氧基)-丙基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δppm: 1.86-2.02(2H,m),2.32(3H,s),2.40-2.60(2H,m),2.73-2.88(2H,m),2.89-3.02(2H,m),3.21(3H,s),3.40-3.52(2H,m),3.56-3.69(2H,m),3.87-3.96(2H,m),6.70(1H,s),6.62-6.78(1H,m),6.93(1H,d,J=9.0 Hz),7.10(2H,d,J=8.0 Hz),7.17(2H,d,J=8.0 Hz),7.41-7.58(1H,m),7.73-7.93(1H,m),8.38-8.58(2H,m)。
實施例307
N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基氧基)-丙基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-異丁醯胺鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δppm: 0.94(6H,d,J=6.6 Hz),1.86-2.00(2H，m),2.43-2.53(2H,m),2.65-2.89(3H,m),2.89-3.02(2H,m),3.21(3H,s),3.34-3.50(2H,m),3.52-3.66(2H,m),3.90-4.04(2H,m),6.70-6.84(2H,m),6.89-7.01(1H,m),7.56-7.70(1H,m),7.98-8.12(1H,m),8.50-8.67(2H,m)。
實施例308
N-[3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉-6-基氧基)-丙基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-異菸鹼醯胺二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用適當起始物質而進行。1H-NMR(DMSO-D6,100℃)δppm: 1.90-2.05(2H,m),2.49-2.53(2H,m),2.74-2.88(2H,m),2.91-3.12(2H,m),3.21(3H,s),3.32-3.54(2H,m),3.54-3.75(2H,m),3.81-4.02(2H,m),6.60-6.81(2H,m),6.94(1H,d,J=8.7 Hz),7.23(2H,d,J=5.1 Hz),7.43-7.68(1H,m),7.76-8.09(1H,m),8.42-8.70(4H,m)。
實施例310至986
以下化合物係在與上述實施例中之相同方式下使用適當起始物質所獲得。
藥理試驗1 (1)　人類Kv1.5表現性CHO-K1細胞株之製造
穩定地表現人類Kv1.5通道之CHO-K1細胞株係以下列方式製備。
由一人類心臟cDNA庫(由Stratagene所生產)選殖之全長人類Kv1.5 cDNA。所得人類Kv1.5序列係對應於FASEB J.5 ,331-337(1991)所述之序列。
所得人類Kv1.5 cDNA被插入至一編碼CMV啟動子及G418抗藥性標記之質體中以製造一Kv1.5表現載體。人類Kv1.5表現載體係藉脂染胺(lipofectamine)方法轉染進入CHO-K1細胞。該等細胞於含10% FBS(由Invitrogen Corp.所生產)之F-12培養基(由Invitrogen Corp.所生產)培養3或4天後，培養基以包括1,000 μg/ml之G418(由Invitrogen Corp.所生產)的含FBSF-12培養基置換，並分離單一群落。於單一群落中之Kv1.5通道表現量係藉RT-PCR以mRNA位準定量，然後藉由西方墨點法以蛋白質位準定量。最後，所表現之電流藉膜片鉗方法分析。每個細胞表現200 pA或以上電流之細胞株選用為通道表現性細胞株，用於藉由膜片鉗方法的活性測定。
(2)　表現人類GIRK1/4之CHO細胞株的製造
穩定地表現人類GIRK1/4通道之CHO細胞株係以下列方式製備。
由HuH細胞-及HeLa細胞衍生之cDNA庫中選殖全長人類GIRK1 cDNA。使用表1所示合成引子，藉PCR方法由人類心臟cDNA庫(由Clontech Laboratories,Inc,所生產)擴增全長GIRK4 cDNA，並且選殖入pCR-Blunt(由Invitrogen Corp.所生產)之Eco-RI限制酶位置或選殖入pUC118(由Takara Bio,Inc.所生產)之HincII位置。
所得人類GIRK1及GIRK4序列係對應至已知序列(NCBI資料庫：分別為GIRK1(NM_002239)及GIRK4(NM_000890))。將所得GIRK1及GIRK4 cDNA序列選殖入pCR-Blunt(得自Invitrogen Corp.)之Eco-RI限制酶位置或選殖入pUC118(得自Takara Bio,Inc.)之HincII位置。GIRK4表現載體係藉由插入pcDNA5/FRT之BamHI-XhoI位置所建構。GIRK1表現載體係藉由插入pcDNA3.1(+)或pCAG_neo之KpnI-XhoI位置所建構。藉由依據試劑隨附的操作方案使用脂染胺2000(由Invitrogen Corp.所生產)或使用電子感應法(「核染器套組-T(Nucleofector Kit-T」，由Amaxa所生產)，以人類GIRK1及GIRK4表現載體轉染FLP-IN-CHO細胞(由Invitrogen Corp.所生產)。首先，將以GIRK4表現載體轉染之細胞在一具有5%二氧化碳之37℃培養箱內培養於補充有600 μg/ml潮黴素(hygromycin)之含10%血清之F12培養基(由Sigma所生產)中。然後以GIRK1表現載體轉染可表現GIRK4之細胞，且於含5%二氧化碳之37℃培養箱內培養於補充有350 μg/ml之G418及600 μg/ml潮黴素之含10%血清F12培養基中，以選出GIRK1/4表現性細胞株。約2週後觀察得到生長之細胞族群使用選殖環分離，並將所得單一群落增殖。由單一群落萃取RNA，並藉由一cDNA合成套組(由Invitrogen Corp.所生產)合成單股cDNA，且藉由即時PCR(Applied Biosystems,Ltd.)以mRNA位準定量表現量。最後，藉由下述膜片鉗方法分析所表現的電流。每個細胞表現500 pA或以上電流之細胞株被選出為通道表現性細胞株，用於藉由膜片鉗方法的活性測定。
(3)　藉由膜片鉗方法測定離子通道電流(人類Kv1.5表現性CHO-K1細胞株)
使用膜片鉗設定在室溫(20至26℃)下進行實驗。直徑20 mm(流速：約5 ml/min)之灌注室安裝在置於震動隔離桌的相對比反相顯微鏡(由Nikon Corporation所生產)之鏡台上。將一經聚-L-離胺酸(由Sigma所生產)塗覆、其上培養有人類Kv1.5表現性細胞之蓋玻片(直徑：15 mm，由Matsunami Glass Ind.,Ltd.所生產)置於灌注室內。
施加去極化刺激脈衝，使用膜片鉗放大器(EPC-7或EPC-7 PLUS，由HEKA所生產)及安裝有離子通道電流之資料獲得與分析用軟體(PULSE 8.77，由HEKA所生產)的個人電腦(由IBM Corp.所生產)記錄離子電流。於膜片鉗技術之全細胞組態測量電流。藉由使用三度空間機械微操縱器(由Shoshin EM Corporation所生產)，將硼矽酸玻璃滴量管(由Sutter Instrument Co.所生產)之梢端(電阻：2至4MΩ)溫和地置放於細胞膜上。微弱的抽吸結果導致巨大密封的形成(滴量管電阻升高至超過1 GΩ)。隨後，施加更強力抽吸來打破細胞膜。使用膜片鉗放大器校正由細胞膜所衍生之電容電流。隨後，測量並校正滴量管與細胞內部間之串聯電阻(Rs)。
所使用之胞外溶液之組成顯示如下。除非另行表明，否則此等組分係得自於和光純化學工業公司(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)。
NaCl　140 mM,
KCl　40 mM,
CaCl2 　1.8 mM,
MgCl2 　1 mM,
NaH2 PO4 　0.33 mM,
HEPES　5 mM
葡萄糖　5.5 mM(pH=7.4)
各試驗化合物製備為一1000倍濃縮之儲備溶液，該溶液係溶解於DMSO中然後稀釋於胞外溶液中。
所使用之電極內部溶液之組成顯示如下。除非另行表明，否則此等組分係得自和光純化學工業公司。
KOH　100 mM,
KCl　40 mM,
天門冬胺酸　70 mM,
MgCl2 　1 mM,
MgATP　5 mM,
K2 肌酸磷酸　5 mM,
HEPES　5 mM
EGTA　5 mM(pH=7.2)
(4)　藉由膜片鉗方法測量離子通道電流(人類GIRK1/4表現性CHO-K1細胞株)
在室溫(20℃至26℃)使用膜片鉗設定進行實驗。將一直徑20 mm之灌注室(流速：約5 ml/min)安裝於放置在擺動隔離桌之相對比反相顯微鏡(由Nikon　Corporation所生產)之鏡台上。經以聚-L-離胺酸(由Sigma所生產)塗覆、其上培養有人類GIRK1/4表現性細胞之蓋玻片(直徑：15 mm，Matsunami Glass Ind.,Ltd.所生產)置於灌注室內。
施加過極化刺激脈衝，使用膜片鉗放大器(EPC-7或EPC-7 PLUS，由HEKA所生產)以及安裝有離子通道電流之資料獲得與分析用軟體(PULSE 8.77，由HEKA所生產)的個人電腦(由IBM Corp.所製造)記錄離子電流。於膜片鉗技術之全細胞組態測量電流。
將硼矽酸玻璃滴量管(由Sutter Instrument Co.所生產)之梢端(電阻：2至4MΩ)藉由使用三度空間機械微操縱器(由Shoshin EM Corporation所生產)溫和地置放於細胞膜上。微弱的抽吸結果導致巨大密封的形成(滴量管電阻升高至超過1 GΩ)。隨後，施加更強力抽吸來打破細胞膜。使用膜片鉗放大器校正由細胞膜所衍生之電容電流。隨後，測量並校正滴量管與細胞內部間之串聯電阻(Rs)。
所使用之胞外溶液之組成顯示如下。除非另行表明，否則此等組分係得自於和光純化學工業公司。
NaCl　140 mM,
KCl　4 mM,
CaCl2 　1.8 mM,
MgCl2 　1 mM,
NaH2 PO4 　0.33 mM,
HEPES　5 mM
葡萄糖　5.5 mM(pH=7.4)
各試驗化合物製備為一1000倍濃縮之儲備溶液，該溶液係溶解於DMSO中然後稀釋於胞外溶液中。
所使用之電極內部溶液之組成顯示如下。除非另行表明，否則此等組分係得自和光純化學工業公司。
KOH　100 mM,
KCl　40 mM,
天冬酸　70 mM,
MgCl2 　1 mM,
MgATP　5 mM,
K2 肌酸磷酸　5 mM,
HEPES　5 mM
EGTA　5 mM(pH=7.2)
(5)　人類Kv1.5電流之測量
膜電位維持在-80 mV，以1 Hz刺激頻率施加去極化脈衝(-80 mV 0.05秒+40 mV 0.2秒-40 mV 0.2秒-80 mV 0.05秒)來測量Kv1.5通道電流。更特定言之，首先灌注一含0.1% DMSO之胞外溶液且維持膜電位於-80 mV，同時施加去極化脈衝。將脈衝施加期間所得電流記錄為一於無試驗化合物存在下之電流。隨後，當灌注一含0.1 μM試驗化合物之胞外溶液且維持膜電位於-80 mV時，施加去極化脈衝。在試驗化合物之抑制作用穩定化之後，記錄電流。使用一含1 μM試驗化合物之胞外溶液以及然後使用含10 μM試驗化合物之胞外溶液重覆該程序。記錄使用含有各濃度試驗化合物之溶液所得電流。
藉由使用於+40 mV去極化刺激期間記錄的步階端電流來分析資料。「步階端電流」係指由+40 mV去極化脈衝刺激起點歷經195至199毫秒之一期間流動的平均電流。
使用試驗化合物存在下之步階端電流及無試驗化合物存在之步階端電流，根據下式計算含有各濃度試驗化合物之溶液中之相對電流：
相對電流=(試驗化合物存在下之步階端電流)/(無試驗化合物存在下之步階端電流)
(6)　人類GIRK1/4電流之測定
膜電位維持在-80 mV，以1 Hz刺激頻率施加過極化脈衝(-80 mV 0.05秒-120 mV 0.2秒-80 mV 0.05秒)來測量GIRK1/4通道電流。更特定言之，首先灌注一含0.1%DMSO之胞外溶液且維持膜電位於-80 mV，同時施加過極化脈衝。將脈衝施加期間所得電流記錄為一於無試驗化合物存在下之電流。隨後，當灌注一含0.1 μM試驗化合物之胞外溶液且維持膜電位於-80 mV時，施加過極化脈衝。在試驗化合物之抑制作用穩定化之後，記錄電流。使用一含1 μM試驗化合物之胞外溶液以及然後使用含10 μM試驗化合物之胞外溶液重覆該程序。記錄使用含有各濃度試驗化合物之溶液所得電流。
藉由使用於-120 mV去極化刺激期間記錄的步階端電流來分析資料。「步階端電流」係指由-120 mV去極化脈衝刺激起點歷經195至199毫秒之一期間流動的平均電流。
使用試驗化合物存在下之步階端電流及無試驗化合物存在之步階端電流，根據下式計算含有各濃度試驗化合物之溶液中之相對電流：
相對電流=(試驗化合物存在下之步階端電流)/(無試驗化合物存在下之步階端電流)
(7)　對Kv1.5通道離子電流及GIRK1/4通道電流之抑制活性的計算
依據下列非線性迴歸方程式，計算Kv1.5通道電流或GIRK1/4通道電流之50%抑制之濃度(IC50 值)：
相對電流=1/(1+[化合物濃度]/IC50 )nH
其中nH為希爾係數(Hill coefficient)。
表2顯示試驗結果。
3.　第三發明 ■參考實施例1 ‧合成乙基N-(5-甲氧-2-硝基苯基)-N-甲基丙二醯胺
將氫化鈉(60%於油中，96 mg)懸浮於10 ml的二甲基甲醯胺(DMF)中。於0℃加入N-甲基-5-甲氧-2-硝苯胺(364 mg)，並在室溫進行攪拌30分鐘。在0℃將乙基丙二醯二氯(0.38 ml)加至該攪拌混合物，並在室溫攪拌該混合物過夜。加入水，並以醋酸乙酯進行萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(n-己烷：醋酸乙酯=2:1→1:2)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色油狀物的標題化合物(554mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm:1.24(3H,t,J=7.1 Hz),3.15-3.17(2H,m),3.25(3H,s),3.92(3H,s),4.13(2H,q,J=7.1 Hz),6.93(1H,d,J=2.8 Hz),7.02(1H,dd,J=2.8及9.2 Hz),8.15(1H,d,J=9.2 Hz)。
■參考實施例2 ‧　合成乙基N-(2-胺基-5-甲氧苯基)-N-甲基丙二醯胺
將碳上鈀(10%、0.1g)加至一乙基N-(5-甲氧-2-硝苯基)-N-甲基丙二醯胺(3.0g)之乙醇溶液(150 ml)，並於室溫及正常壓力下進行催化性還原反應。反應混合物藉由矽藻土過濾移除催化劑，過濾液在減壓下濃縮，以得到一黃色油狀物的標題化合物(2.68g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 1.22(3H,t,J=7.1 Hz),3.19-3.27(5H,m),3.52-3.68(2H,br),3.74(3H,s),4.11(2H,q,J=7.1 Hz),6.62(1H,d,J=2.7 Hz),6.73(1H,d,J=8.7 Hz),6.79(1H,dd,J=2.7及8.7 Hz)。
■參考實施例3 ‧合成8-甲氧-1-甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將乙氧化鈉(204 mg)加至一乙基N-(2-胺基-5-甲氧苯基)-N-甲基丙二醯胺(266 mg)之乙醇溶液(15 ml)，並在65℃攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=1:0→10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一白色粉末的標題化合物(176.3mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 3.36(2H,s),3.43(3H,s),3.84(3H,s),6.79-6.83(1H,m),7.06-7.09(1H,m),8.72(1H,br-s)。
■參考實施例4 ‧　合成1-乙基-7-甲氧-5-甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將氫化鈉(60%於油中，44 mg)懸浮於二甲基甲醯胺(DMF)(8 ml)中，並於一冰水浴中冷卻至0℃。於相同溫度將8-甲氧-1-甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(220 mg)加至該懸浮液，並在0℃攪拌1小時。將碘乙烷(187 mg)加至該混合物，並在室溫攪拌過夜。將水加至該反應混合物，並以醋酸乙酯進行萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(n-己烷：醋酸乙酯=4:1→1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一黃色固體的標題化合物(190.2mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 1.11(3H,t,J=7.1Hz),3.31-3.32(2H,m),3.40(3H,s),3.59-3.68(1H,m),3.85(3H,s),4.18-4.30(1H,m),6.78(1H,d,J=2.8 Hz),6.84(1H,dd,J=9.0及2.8 Hz),7.26(1H,d,J=9.0 Hz)。
■參考實施例5 ‧合成1-乙基-7-甲氧-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將氫化鈉(60%於油中，76 mg)懸浮於DMF(8 ml)中。在0℃加入1-乙基-7-甲氧-5-甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(190 mg)，並在相同溫度攪拌1小時。將碘甲烷(0.19 ml)加至該混合物，並在室溫攪拌3天。將水加至該反應混合物，並以醋酸乙酯進行萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一黃色粉末的標題化合物(169mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm:0.86(3H,s),1.15(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),3.40(3H,s),3.65-3.76(1H,m),3.85(3H,s),4.12-4.24(1H,m),6.73(1H,d,J=2.8 Hz),6.83(1H,dd,J=9.0及2.8 Hz),7.22(1H,d,J=9.0 Hz)。
■參考實施例6 ‧合成1-乙基-7-羥基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
在0℃將1.0 M三溴化硼/二氯甲烷溶液(1.22 ml)加至一1-乙基-7-甲氧-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(169 mg)之二氯甲烷溶液(3 ml)，並在室溫攪拌過夜。將水及甲醇加至該反應混合物，並以混合物溶劑(二氯甲烷：甲醇=10:1)進行萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮至乾，以得到一白色粉末的標題化合物(156.4mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.90(3H,s),1.16(3H,t,J=7.0 Hz),1.55(3H,s),3.41(3H,s),3.66-3.78(1H,m),4.12-4.23(1H,m),6.79(1H,d,J=2.7 Hz),6.84(1H,dd,J=8.8及2.7 Hz),6.88(1H,d,J=2.7 Hz),7.18(1H,d,J=8.8 Hz)。
■參考實施例7 ‧合成7-(3-氯丙氧基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將1-乙基-7-羥基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(1.85 g)及碳酸鉀(1.2 g)加至50%含水乙腈(40 ml)，並藉由加熱至70℃溶解。加入1-溴-3-氯丙烷(2.1 ml)，並在回流下進行加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫。加入水，並以醋酸乙酯進行萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(n-己烷：醋酸乙酯=2:1→1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一無色油狀物的標題化合物(2.18g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.86(3H,s),1.15(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.21-2.38(2H,m),3.40(3H,s),3.63-3.89(4H,m),4.10-4.26(2H,m),6.74(1H,d,J=2.8 Hz),6.83(1H,dd,J=2.8及9.0 Hz),7.21(1H,d,J=9.0 Hz)。
■參考實施例8 ‧合成1-乙基-7-(3-碘丙氧基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將7-(3-氯丙氧基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(2.18 g)及碘化鈉(4.8 g)加至丙酮(50 ml)，並在回流下進行加熱8.5小時。將反應混合物冷卻至室溫、加入水，並以醋酸乙酯進行萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(n-己烷：醋酸乙酯=1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色油狀物的標題化合物(2.76g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.87(3H,s),1.15(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.26-2.34(2H,m),3.39(2H,t,J=6.6 Hz),3.65-3.76(1H,m),3.41(3H,s),4.07(2H,t,J=5.8 Hz),4.12-4.24(1H,m),6.74(1H,d,J=2.8 Hz),6.83(1H,dd,J=9.0及2.8 Hz),7.22(1H,d,J=9.0 Hz)。
■參考實施例9 ‧　合成3-碘喹啉-4-醇
將碳酸鉀(5.2g)加至一4-羥基喹啉(5.0g)之DMF溶液(50ml)，並攪拌該混合物。將碘(9.6g)加至該混合物，接著在室溫攪拌3小時。將一25%亞硫酸鈉之飽和碳酸氫鈉水溶液(73ml)及水(50ml)加至該混合物。攪拌該混合物並分離沈澱不溶物。過濾物以水清洗並乾燥，以得到一白色粉末的標題化合物(9.0g)。
mp: 288至294℃(dec.)
■參考實施例10 ‧　合成3-溴喹啉-4-醇
將N-溴琥珀醯亞胺(1.3g)加至一4-羥基喹啉(1.0g)之DMF溶液(15ml)，並在室溫攪拌該混合物15小時。將一25%亞硫酸鈉之碳酸氫鈉水溶液加至該混合物。攪拌該混合物並分離沈澱不溶物。過濾物溶解於一醋酸乙酯及甲醇之混合物中，並藉由過濾移除不溶物。過濾液於減壓下濃縮，並以醋酸乙酯清洗殘留物，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(1.1g)。
mp: 286至287℃
■參考實施例11 ‧　合成3-溴-1H-喹啉-2-酮
將過氧化氫溶液(5.9ml)加至一甲基三氧錸(trioxorhenium)(VII)(24mg)之THF溶液(16ml)。在室溫攪拌該混合物10分鐘。加入3-溴喹啉(4.0g)，並在室溫攪拌該混合物四天。將醋酸乙酯(20ml)加至該反應混合物。將20%亞硫酸鈉水溶液(30ml)在冰冷卻下緩慢地加至該混合物。在室溫攪拌該混合物。於減壓下濃縮有機層至一半的體積。加入醋酸乙酯(20ml)及15%碳酸鉀水溶液(19ml)，並萃取有機層。加入p-甲苯磺醯基氯化物(4g)之15%碳酸鉀水溶液(19ml)。在室溫攪拌該混合物10分鐘。分離所產生之不溶物，以醋酸乙酯、水、然後以乙醚清洗，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(3.2g)。
mp: 263至265℃
■參考實施例12 ‧　合成1-(吡啶-3-基)-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮
將N,N'-羰基二咪唑(0.57g)加至一N-吡啶-3-基苯-1,2-二胺(0.5g)之DMF溶液(5ml)。在室溫攪拌該混合物1.5小時。將水加至該反應混合物，並分離沈澱不溶物，以水清洗，並乾燥以得到一淡白色狀紫色粉末的標題化合物(0.5g)。
mp: 232至233℃(dec.)。
■參考實施例13 合成5-(2,2-二羥基乙基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮
將氫化鈉(60%於油中，0.32g)懸浮於DMF(10ml)中，並於一冰水浴中冷卻至0℃。於相同溫度加入2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮(0.57g)，並在0℃攪拌該混合物一小時。加入溴乙醛二甲縮醛(2.3ml)，並在80℃攪拌該混合物5小時。將水加至該反應液體，接著藉由醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。將一3N-氫氯酸(2ml)加至殘留物之丙酮溶液(10ml)，並在70℃攪拌該液體10小時。將水加至該反應液體，並在室溫攪拌。分離沈澱不溶物，以水清洗，並乾燥以得到一白色固體的標題化合物(0.56g)。
1 H-NMR(DMSO-D6 ),讦ppm: 2.36(s,3H),3.86(d,J=5.4 Hz,2H),4.94-4.98(m,1H),6.04(d,J=6.4 Hz,2H),6.52(s,1H),6.59(d,J=7.4 Hz,1H),7.41(d,J=7.4H,1H)。
■參考實施例14 合成5-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮
將5-(2,2-二羥基乙基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮(2.1g)及o-苯二胺(1.1g)懸浮於乙醇(20ml)中。加入亞硫酸氫鈉(5.2g)，並在回流下加熱及攪拌該混合物過夜。將反應混合物冷卻至室溫。加入水且分離沈澱不溶物，以水清洗，並乾燥以得到標題化合物(2.25g)。
1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 2.36(3H,s),5.44(2H,s),6.55(1H,s),6.73(1H,d,J=7.4 Hz),7.05-7.15(2H,m),7.43(1H,d,J=7.0 Hz),7.50(1H,d,J=8.3 Hz),7.70(1H,d,J=7.4 Hz)。
■參考實施例15 ‧合成3-(吡啶-3-基)-1H-喹啉-4-酮
將2N氫氯酸(10ml)加至一4-氯-(3-吡啶-3-基)喹啉(0.51g)之DMF溶液(5ml),並在80℃攪拌該混合物1小時。在該反應混合物冷卻至室溫之後,在冰冷卻下逐滴加入2N氫氧化鈉水溶液(10ml)。攪拌該混合物。分離沈澱不溶物,以水及乙醚清洗,並乾燥以得到一淡白色狀紫色粉末的標題化合物(0.35g)。
mp: 240至242℃(dec.)
■參考實施例16 ‧　合成5-[{1-(3-氯丙基)-1H-苯並咪唑-2-基}甲基]-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮
將5-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮(0.75g)、1-溴-3-氯丙烷(1.3ml)及碳酸鉀(0.95g)加至50%含水乙腈(16ml)。在回流下加熱該混合物過夜。將該反應混合物冷卻至室溫。加入水，接著藉由醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1:1→0:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一無色油狀物的標題化合物(0.18g)。
1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 2.02-2.09(2H,m),2.41(3H,s),3.54(2H,t,J=6.1 Hz),4.55-4.61(2H,m),5.56(2H,s),6.51-6.53(2H,m),7.24-7.32(2H,m),7.40-7.46(1H,m),7.54(1H,d,J=5.9 Hz),7.73-7.79(1H,m)。
■參考實施例17 ‧　合成5-(3-氯丙基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮
將甲磺醯基氯化物(0.24ml)加至一5-(3-羥丙基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮(0.28g)及三乙基胺(0.45ml)之二氯甲烷溶液(10ml)。在室溫攪拌該混合物二天。在減壓下濃縮該反應液體。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：己烷=1:4→1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一白色非晶形固體的標題化合物(0.16g)。
1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 2.25-2.41(2H,m),2.41(3H,s),3.56(2H,t,J=6.1 Hz),4.18(2H,t,6.6 Hz),6.48(1H,d,J=7.4 Hz),6.55(1H,s),7.17(1H,d,J=7.4 Hz)。
■參考實施例18 ‧　合成7-(2-氯乙氧基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將1-乙基-7-羥基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(1.2g)及碳酸鉀(0.95g)加至50%含水乙腈(24ml)。加熱該混合物至70℃以溶解。加入1-溴-2-氯乙烷(1.9ml)，並在回流下加熱該混合物7小時。將反應混合物冷卻至室溫。加入水，接著藉由醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=2:1→1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一無色油狀物的標題化合物(1.4g)。
1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.86(3H,s),1.15(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),3.40(3H,s),3.64-3.77(1H,m),3.85(2H,t,J=5.7 Hz),4.03-4.15(1H,m),4.26(2H,t,J=5.7 Hz),6.77(1H,d,J=2.8 Hz),6.83(1H,dd,J=9.0,2.8 Hz),7.23(1H,d,J=9.0 Hz)。
■參考實施例19 ‧　合成7-[3-(3-胺基吡啶-4-基胺基)丙氧基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將10%碳上鈀(0.7g)加至一1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(3-硝基吡啶-4-基胺基)丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(1.8g)之甲醇溶液(30ml)。令該混合物於室溫在正常壓力下進行催化性還原反應。使該反應混合物受矽藻土過濾以移除催化劑。在減壓下濃縮過濾液，以得到一橙色非晶形固體的標題化合物(1.4g)。
1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.86(3H,s),1.14(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.12-2.24(2H,m),3.40(3H,m),3.40-3.52(2H,m),3.63-3.74(1H,m),4.03-4.14(3H,m),6.51(1H,d,J=5.4 Hz),6.75-6.76(1H,m),6.84(1H,dd,J=9.0,2.8 Hz),7.22(1H,d,J=9.0 Hz),7.93(1H,s),7.98(1H,d,J=5.4 Hz)。
■實施例1 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2-苯基哌啶-1-基)丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮鹽酸鹽
將碳酸鉀(0.54g)、碘化鈉(0.21g)及2-苯基哌啶(0.23g)加至一7-(3-氯丙氧基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.44g)之DMF溶液(15ml)。在70℃攪拌該混合物5小時。將該反應混合物冷卻至室溫。加入水，接著藉由醋酸乙酯萃取。以水、然後以飽和鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=2:1→1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(0.2 ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液(10ml)，其在室溫被攪拌。在減壓下濃縮該液體至乾，以得到一白色非晶形固體的標題化合物(0.18g)。
1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.82(3H,s),1.12(3H,t,J=7.0 Hz),1.51(3H,s),1.89-3.22(11H,m),3.36(3H,s),3.62-3.97(5H,m),4.09-4.18(1H,m),6.53-6.54(1H,m),6.62-6.67(1H,m),7.16(1H,d,J=9.0 Hz),7.36-7.47(3H,m),7.61-7.90(2H,m),12.40(1H,brs)。
■實施例2
‧　合成7-[3-((R)-2,4-二苄基哌-1-基)丙氧基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
標題化合物之合成係在與實施例1相同方式下使用適當起始物質而進行。
1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm: 0.75(3H,s),1.01(3H,t,J=6.8 Hz),1.33(3H,s),2.15-2.40(2H,m),2.83-3.90(13H,m),3.97-4.61(7H,m),6.96-7.01(2H,m),7.28-7.44(9H,m),7.59(2H,br)。
■實施例3 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基甲基)苯並咪唑-1-基]丙氧基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將5-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮(0.28g)及碳酸鉀(0.9g)加至一1-乙基-7-(3-碘丙氧基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.43g)之DMF溶液(2ml)。在60℃攪拌該混合物過夜。該反應混合物在減壓下濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=20:1→4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一白色非晶形固體的標題化合物(0.43g)。
1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.85(3H,s),1.15(3H,t,J=7.1 Hz),1.53(3H,s),2.12-2.23(2H,m),2.40(3H,s),3.38(3H,s),3.61-3.72(1H,m),3.95(2H,t,J=5.7 Hz),4.05-4.15(1H,m),4.65(2H,t,J=6.5 Hz),5.53(2H,s),6.49-6.55(2H,m),6.70-6.71(1H,m),6.74-6.80(1H,m),7.19(1H,d,J=9.0 Hz),7.24-7.27(2H,m),7.33-7.38(1H,m),7.54(1H,d,J=7.5 Hz),7.75-7.79(1H,m)。
■實施例4 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基甲基)苯並咪唑-1-基]乙氧}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將碳酸鉀(0.58g)、碘化鈉(0.21g)及5-(1H-苯並咪唑-2-基甲基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮(0.39g)加至一7-(2-氯乙氧基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.47g)之DMF溶液(30ml)。在65℃攪拌該混合物過夜。進一步在100℃攪拌該混合物過夜。該反應混合物在減壓下濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=95:5→85:15)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一白色非晶形固體的標題化合物(0.44g)。
1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.77(3H,s),1.09(3H,t,J=7.1 Hz),1.49(3H,s),2.40(3H,s),3.26(3H,s),3.61-3.74(1H,m),4.05-4.18(1H,m),4.24(2H,t,J=5.0 Hz),4.93(2H,t,J=5.0 Hz),5.55-5.66(2H,m),6.44-6.45(1H,m),6.51-6.54(2H,m),6.57-6.64(1H,m),7.00(1H,d,J=9.0 Hz),7.25-7.36(2H,m),7.58-7.62(1H,m),7.63(1H,d,7.6 Hz),7.77-7.80(1H,m)。
■實施例5 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2-苯基-苯並咪唑-1-基)丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮鹽酸鹽
將2-苯基-1H-苯並咪唑(0.2g)及碳酸鉀(0.29g)加至一1-乙基-7-(3-碘丙氧基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.49g)之DMF溶液(5ml)。在60℃攪拌該混合物7小時。將該反應混合物倒至冰水(50ml)，並分離所產生的不溶物。將該不溶物溶解於醋酸乙酯中。以硫酸鈉乾燥該液體並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1:3)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾。將一1N-氯化氫乙醇溶液(1.0 ml)加至該殘留物之異丙醇溶液。在減壓下濃縮該混合物。將乙醚加至殘留物。藉由過濾分離所產生的不溶物，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(0.32 g)。
mp: 132至134℃
■實施例6 ‧　合成7-[3-(4-氯-2-側氧基-3-苯基-2H-喹啉-1-基)丙氧基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將4-氯-3-苯基-1H-喹啉-2-酮(0.3g)懸浮於DMF(6ml)中。加入氫化鈉(60%於油中)(51mg)，並在室溫攪拌該混合物15分鐘。加入1-乙基-7-(3-碘丙氧基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.55g)，並在室溫攪拌該混合物7天。將該反應混合物倒至冰水(50ml)，並分離所產生的不溶物。將該不溶物溶解於醋酸乙酯中。以硫酸鈉乾燥該液體並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1:1→1:3)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，並自乙醚再結晶殘留物，藉此獲得一白色粉末的標題化合物(0.28 g)。
mp: 122至128℃
■實施例7 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基甲基)咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基]丙氧基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽
將一5-(2,2-二羥基乙基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮(0.20g)、7-[3-(3-胺基吡啶-4-基胺基)丙氧基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.37g)及亞硫酸氫鈉(0.47g)之DMF溶液(4ml)於180℃加熱10分鐘(微波反應器)。在減壓下濃縮該反應液體之後，藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=95:5→60:40)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液加至該殘留物之醋酸乙酯溶液，其在室溫被攪拌。藉由過濾分離所產生的不溶物，並乾燥以得到一白色非晶形固體的標題化合物(0.47g)。
1 H NMR(DMSO-d6 ),δppm: 0.70(3H,s),0.95(3H,t,J=7.1 Hz),1.30(3H,s),2.31-2.41(2H,m),2.40(3H,s),3.29(3H,s),3.60-3.70(1H,m),3.98-4.09(1H,m),4.16(2H,t,J=6.0 Hz),4.79(2H,t,J=6.6 Hz),5.67(2H,s),6.54(1H,s),6.80-6.85(3H,m),7.33(1H,d,J=6.5 Hz),7.76(1H,d,J=7.5 Hz),8.33(1H,d,J=6.5 Hz),8.60(1H,d,J=6.5 Hz),9.36(1H,s)。
■實施例8 ‧　合成7-[3-(3-溴-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)丙氧基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
在冰冷卻下，將氫化鈉(60%於油中，0.2g)加至一3-溴-1H-喹啉-2-酮(1.0g)之DMF溶液(10ml)。在相同溫度攪拌該混合物15分鐘。將溴化鋰(0.76g)加至該混合物，並在相同溫度攪拌該混合物15分鐘，然後在室溫攪拌一小時。將該反應混合物冷卻至0℃，並加入1-乙基-7-(3-碘丙氧基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(2.1g)。在室溫攪拌該混合物2小時，然後在50℃攪拌8小時。將該反應混合物倒至冰水，並分離所產生的不溶物。將該不溶物溶解於一醋酸乙酯及二氯甲烷之混合溶劑中。以硫酸鈉乾燥該液體並在減壓下濃縮。將醋酸乙酯加至殘留物。分離所產生的不溶物，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(1.2g)。
mp: 168至169℃
■實施例9 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2-側氧基-2H-喹啉-1-基)丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例8相同方式下使用適當起始物質而進行。
白色粉末
mp: 134至135℃
■實施例10 ‧　合成1-乙基-7-[3-(3-碘-4-側氧基-4H-喹啉-1-基)丙氧基]-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例8相同方式下使用適當起始物質而進行。
白色粉末
mp: 97至106℃
■實施例11 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-4H-喹啉-1-基)丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例8相同方式下使用適當起始物質而進行。
白色粉末
mp: 199至201℃
■實施例12 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(4-側氧基-4H-喹啉-1-基)丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例8相同方式下使用適當起始物質而進行。
白色粉末
mp: 174至177℃
■實施例13 ‧　合成7-[3-(3-溴-4-側氧基-4H-喹啉-1-基)丙氧基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例8相同方式下使用適當起始物質而進行。
白色粉末
mp: 180至183℃
■實施例14 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2-側氧基-3-苯基-2,3-二氫苯並咪唑-1-基)丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例6相同方式下使用適當起始物質而進行。
1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.84(3H,s),1.14(3H,t,J=7.1Hz),1.52(3H,s),2.27-2.41(2H,m),3.36(3H,s),3.6-3.78(1H,m),4.09(2H,t,J=5.9 Hz),4.11-4.26(1H,m),4.20(2H,t,J=6.6 Hz),6.68(1H,d,J=2.8 Hz),6.80(1H,dd,J=2.8,9.0 Hz),6.99-7.14(4H,m),7.19(1H,d,J=9.0 Hz),7.33-7.47(1H,m),7.47-7.58(4H,m)。
■實施例15 ‧　合成1-乙基-7-[3-(3-羥基-2-側氧基-3-苯基-2,3-二氫吲哚1-基)丙氧基]-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例6相同方式下使用適當起始物質而進行。
白色粉末
mp: 153至156℃
■實施例16 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2-側氧基-3-(吡啶-3-基)-2，3-二氫苯並咪唑-1-基)丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮鹽酸鹽
將1-(吡啶-3-基)-1,3-二氫苯並咪唑-2-酮(0.2g)懸浮於DMF(6ml)中。在冰冷卻下加入氫化鈉(55%於油中，48mg)，並在室溫攪拌該混合物30分鐘。將1-乙基-7-(3-碘丙氧基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.45g)加至該混合物。在室溫攪拌該混合物3小時。將該反應混合物倒至冰水(100ml)，接著以醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一0.5N-氯化氫乙醇溶液(1.9 ml)加至該殘留物之異丙醇溶液。在減壓下濃縮該混合物。將乙醚加至殘留物。藉由過濾分離所產生的不溶物，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(0.38 g)。
白色粉末
mp: 119至125℃
■實施例17 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2'-氧雜螺基(oxospiro)[[1,3]二氧雜戊環-2,3'-吲哚啉]-1'-基)丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例6相同方式下使用適當起始物質而進行。
白色粉末
mp: 143至147℃
■實施例18 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2-苯基吲哚1-基)丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例6相同方式下使用適當起始物質而進行。
白色粉末
mp: 140至142℃
■實施例19 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2-側氧基-3-苯基-2H-喹啉-1-基)丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將7-[3-(3-溴-2-側氧基-2H-喹啉-1-基)丙氧基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.5g)、苯基硼酸(0.12g)、四倍(三苯基膦)鈀(0)(0.11g)及碳酸鉀(0.39g)加至二烷(5ml)。在氮氣環圍下於回流下加熱該混合物2小時。將該反應混合物冷卻至室溫。加入水，接著藉由醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮該有機層。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：己烷=1:1→3:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，藉此獲得一白色非晶形固體的標題化合物(0.34g)。
1 H NMR(CDCl3 ),δppm: 0.84(3H,s),1.14(3H,t,J=7.1Hz),1.52(3H,s),2.27-2.42(2H,m),3.37(3H,s),3.62-3.80(1H,m),4.05-4.28(3H,m),4.62(2H,t,J=7.2 Hz),6.72(1H,d,J=2.7 Hz),6.83(1H,dd,J=2.7,9.0 Hz),7.19(1H,d,J=9.0 Hz),7.20-7.30(1H,m),7.32-7.58(5H,m),7.60-7.67(1H,m),7.67-7.74(2H,m),7.84(1H,s)。
■實施例20 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(4-側氧基-3-苯基-4H-喹啉-1-基)丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例19相同方式下使用適當起始物質而進行。
白色粉末
mp: 150至152℃
■實施例21 合成1-乙基-7-{3-[3-(6-甲氧吡啶-3-基)-4-側氧基-4H-喹啉-1-基]丙氧基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例19相同方式下使用適當起始物質而進行。
白色粉末
mp: 159至161℃
■實施例22 合成1-乙基-7-{3-[3-(6-甲氧吡啶-3-基)-4-側氧基-4H-喹啉-1-基]丙氧基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮甲磺酸鹽
在0℃將甲磺酸(0.024ml)加至一1-乙基-7-{3-[3-(6-甲氧吡啶-3-基)-4-側氧基-4H-喹啉-1-基]丙氧基}-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.2g)之醋酸乙酯/異丙醇溶液(1:1，8ml)，其在相同溫度被攪拌2小時。分離沈澱不溶物、以異丙醇清洗，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物(0.19 g)。
白色粉末
mp: 188至189℃
■實施例23 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2-側氧基-3-苯基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基)丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將10%碳上鈀(20mg)加至一7-[3-(4-氯-2-側氧基-3-苯基-2H-喹啉-1-基)丙氧基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.19g)之乙醇/醋酸乙酯溶液(1:1，4ml)。令該混合物在50℃於正常壓力下進行催化性還原反應6小時。使反應混合物受矽藻土過濾以移除催化劑。在減壓下濃縮過濾液。藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，並自乙醚/己烷再結晶殘留物，藉此獲得一白色粉末的標題化合物(0.1g)。
mp: 100至105℃
■實施例24 ‧　合成7-[3-(2,3-二側氧基-2,3-二氫吲哚1-基)丙氧基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例6相同方式下使用適當起始物質而進行。
橙色粉末
mp: 162至163℃
■實施例25 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2-側氧基-2,3-二氫吲哚1-基)丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮
將7-[3-(2,3-二側氧基-2,3-二氫吲哚-1-基)丙氧基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮(0.3g)懸浮於水合肼(3ml)中，並在回流下加熱的同時攪拌該液體2小時。將該反應混合物冷卻至室溫。加入水、接著藉由醋酸乙酯萃取。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：己烷=85:15)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，並自乙醚/己烷再結晶殘留物，藉此獲得一淡棕色狀白色粉末的標題化合物(0.18g)。
mp: 146至149℃
■實施例26 合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-((3-(1-側氧基異喹啉-2(2H)-基)丙基)(吡啶-4-基甲基)胺基)丙氧基)-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4(3H,5H)-二酮
標題化合物之合成係在與實施例6相同方式下使用適當起始物質而進行。
1 H-NMR(CDCl3 )δppm: 0.84(s,3H),1.14(t,J=7.1 Hz,3H),1.51(s,3H),1.90-2.00(m,4H),2.58(t,J=6.8 Hz,2H),2.68(t,J=6.8 Hz,2H),3.38(s,3H),3.61(s,2H),3.62-3.72(m,1H),3.95-4.00(m,4H),4.08-4.22(m,1H),6.44(d,J=7.3 Hz,1H),6.68(d,J=2.7 Hz,1H),6.75(dd,J=9.0及2.7 Hz,1H),6.95(d,J=7.3 Hz,1H),7.17(d,J=9.0 Hz,1H),7.25-7.27(m,2H),7.45-7.52(m,2H),7.60-7.70(m,1H),8.40(d,J=7.9 Hz,1H),8.48(d,J=1.5 Hz,2H)。
■實施例27 ‧　合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-((3-(1-側氧基異喹啉-2(2H)-基)丙基)(吡啶-4-基甲基)胺基)丙氧基)-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4(3H,5H)-二酮二鹽酸鹽
將一4N-氯化氫醋酸乙酯溶液(0.3ml)加至一1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-((3-(1-側氧基異喹啉-2(2H)-基)丙基)(吡啶-4-基甲基)胺基)丙氧基)-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-2,4(3H,5H)-二酮(159mg)之醋酸乙酯溶液(3ml)，並在室溫攪拌該混合物二小時。在減壓下濃縮該反應混合物，以得到一非晶形固體的標題化合物(178mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δppm: 0.74(s,3H),1.00(t,J=7.0 Hz,3H),1.32(s,3H),2.25(br,4H),3.01-3.31(m,4H),3.31(s,3H),3.61-3.70(m,1H),4.00-4.12(m,5H),4.61(br,2H),6.65(d,J=7.4 Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.39(d,J=8.9 Hz,1H),7.47-7.53(m,2H),7.65-7.74(m,2H),8.08(br,2H),8.21(d,J=8.0 Hz,1H),8.80(br,2H)。
藥理試驗1 (1)　人類Kv1.5表現性CHO-K1細胞株之製造
穩定地表現人類Kv1.5通道之CHO-K1細胞株係以下列方式製備。
由一人類心臟cDNA庫(由Stratagene所生產)選殖之全長人類Kv1.5 cDNA。所得人類Kv1.5序列係對應於FASEB J.5 ,331-337(1991)所述之序列。
所得人類Kv1.5 cDNA被插入至一編碼CMV啟動子及G418抗藥性標記之質體中以製造一Kv1.5表現載體。人類Kv1.5表現載體係藉脂染胺(lipofectamine)方法轉染進入CHO-K1細胞。該等細胞於含10% FBS(由Invitrogen Corp.所生產)之F-12培養基(由Invitrogen Corp.所生產)培養3或4天後，培養基以包括1,000 μg/ml之G418(由Invitrogen Corp.所生產)的含FBS F-12培養基置換，並分離單一群落。於單一群落中之Kv1.5通道表現量係藉RT-PCR以mRNA位準定量，然後藉由西方墨點法以蛋白質位準定量。最後，所表現之電流藉膜片鉗方法分析。每個細胞表現200 pA或以上電流之細胞株選用為通道表現性細胞株，用於藉由膜片鉗方法的活性測定。
(2)　表現人類GIRK1/4之CHO細胞株的製造
穩定地表現人類GIRK1/4通道之CHO細胞株係以下列方式製備。
由HuH細胞-及HeLa細胞衍生之cDNA庫中選殖全長人類GIRK1 cDNA。使用表1所示合成引子，藉PCR方法由人類心臟cDNA庫(由Clontech Laboratories,Inc,所生產)擴增全長GIRK4 cDNA，並且選殖入pCR-Blunt(由Invitrogen Corp.所生產)之Eco-RI限制酶位置或選殖入pUC118(由Takara Bio,Inc.所生產)之HincII位置。
所得人類GIRK1及GIRK4序列係對應至已知序列(NCBI資料庫：分別為GIRK1(NM_002239)及GIRK4(NM_000890))。將所得GIRK1及GIRK4 cDNA序列選殖入pCR-Blunt(得自Invitrogen Corp.)之Eco-RI限制酶位置或選殖入pUC118(得自Takara Bio,Inc.)之HincII位置。GIRK4表現載體係藉由插入pcDNA5/FRT之BamHI-XhoI位置所建構。GIRK1表現載體係藉由插入pcDNA3.1(+)或pCAG_neo之KpnI-XhoI位置所建構。藉由依據試劑隨附的操作方案使用脂染胺2000(由Invitrogen Corp.所生產)或使用電子感應法(「核染器套組-T(Nucleofector Kit-T」，由Amaxa所生產)，以人類GIRK1及GIRK4表現載體轉染FLP-IN-CHO細胞(由Invitrogen Corp.所生產)。首先，將以GIRK4表現載體轉染之細胞在一具有5%二氧化碳之37℃培養箱內培養於補充有600 μg/ml潮黴素(hygromycin)之含10%血清之F12培養基(由Sigma所生產)中。然後以GIRK1表現載體轉染可表現GIRK4之細胞，且於含5%二氧化碳之37℃培養箱內培養於補充有350 μg/ml之G418及600 μg/ml潮黴素之含10%血清F12培養基中，以選出GIRK1/4表現性細胞株。約2週後觀察得到生長之細胞族群使用選殖環分離，並將所得單一群落增殖。由單一群落萃取RNA，並藉由一cDNA合成套組(由Invitrogen Corp.所生產)合成單股cDNA，且藉由即時PCR(Applied Biosystems,Ltd.)以mRNA位準定量表現量。最後，藉由下述膜片鉗方法分析所表現的電流。每個細胞表現500 pA或以上電流之細胞株被選出為通道表現性細胞株，用於藉由膜片鉗方法的活性測定。
(3)　藉由膜片鉗方法測定離子通道電流(人類Kv1.5表現性CHO-K1細胞株)
使用膜片鉗設定在室溫(20至26℃)下進行實驗。直徑20 mm(流速：約5 ml/min)之灌注室安裝在置於震動隔離桌的相對比反相顯微鏡(由Nikon Corporation所生產)之鏡台上。將一經聚-L-離胺酸(由Sigma所生產)塗覆、其上培養有人類Kv1.5表現性細胞之蓋玻片(直徑：15 mm，由Matsunami Glass Ind.,Ltd.所生產)置於灌注室內。
施加去極化刺激脈衝，使用膜片鉗放大器(EPC-7或EPC-7 PLUS，由HEKA所生產)及安裝有離子通道電流之資料獲得與分析用軟體(PULSE 8.77，由HEKA所生產)的個人電腦(由IBM Corp.所生產)記錄離子電流。於膜片鉗技術之全細胞組態測量電流。藉由使用三度空間機械微操縱器(由Shoshin EM Corporation所生產)，將硼矽酸玻璃滴量管(由Sutter Instrument Co.所生產)之梢端(電阻：2至4MΩ)溫和地置放於細胞膜上。微弱的抽吸結果導致巨大密封的形成(滴量管電阻升高至超過1 GΩ)。隨後，施加更強力抽吸來打破細胞膜。使用膜片鉗放大器校正由細胞膜所衍生之電容電流。隨後，測量並校正滴量管與細胞內部間之串聯電阻(Rs)。
所使用之胞外溶液之組成顯示如下。除非另行表明，否則此等組分係得自於和光純化學工業公司(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)。
NaCl　140 mM,
KCl　40 mM,
CaCl2 　1.8 mM,
MgCl2 　1 mM,
NaH2 PO4 　0.33mM,
HEPES　5 mM
葡萄糖　5.5 mM(pH=7.4)
各試驗化合物製備為一1000倍濃縮之儲備溶液，該溶液係溶解於DMSO中然後稀釋於胞外溶液中。
所使用之電極內部溶液之組成顯示如下。除非另行表明，否則此等組分係得自和光純化學工業公司。
KOH　100 mM,
KCl　40 mM,
天門冬胺酸　70 mM,
MgCl2 　1 mM,
MgATP　5 mM,
K2 肌酸磷酸　5 mM,
HEPES　5 mM
EGTA　5 mM(pH=7.2)
(4)　藉由膜片鉗方法測量離子通道電流(人類GIRK1/4表現性CHO-K1細胞株)
在室溫(20℃至26℃)使用膜片鉗設定進行實驗。將一直徑20 mm之灌注室(流速：約5 ml/min)安裝於放置在擺動隔離桌之相對比反相顯微鏡(由Nikon Corporation所生產)之鏡台上。經以聚-L-離胺酸(由Sigma所生產)塗覆、其上培養有人類GIRK1/4表現性細胞之蓋玻片(直徑：15 mm，Matsunami Glass Ind.,Ltd.所生產)置於灌注室內。
施加過極化刺激脈衝，使用膜片鉗放大器(EPC-7或EPC-7 PLUS，由HEKA所生產)以及安裝有離子通道電流之資料獲得與分析用軟體(PULSE 8.77，由HEKA所生產)的個人電腦(由IBM Corp.所製造)記錄離子電流。於膜片鉗技術之全細胞組態測量電流。
將硼矽酸玻璃滴量管(由Sutter Instrument Co.所生產)之梢端(電阻：2至4MΩ)藉由使用三度空間機械微操縱器(由Shoshin EM Corporation所生產)溫和地置放於細胞膜上。微弱的抽吸結果導致巨大密封的形成(滴量管電阻升高至超過1 GΩ)。隨後，施加更強力抽吸來打破細胞膜。使用膜片鉗放大器校正由細胞膜所衍生之電容電流。隨後，測量並校正滴量管與細胞內部間之串聯電阻(Rs)。
所使用之胞外溶液之組成顯示如下。除非另行表明，否則此等組分係得自於和光純化學工業公司。
NaCl　140 mM,
KCl　4 mM,
CaCl2 　1.8 mM,
MgCl2 　1 mM,
NaH2 PO4 　0.33 mM,
HEPES　5 mM
葡萄糖　5.5 mM(pH=7.4)
各試驗化合物製備為一1000倍濃縮之儲備溶液，該溶液係溶解於DMSO中然後稀釋於胞外溶液中。
所使用之電極內部溶液之組成顯示如下。除非另行表明，否則此等組分係得自和光純化學工業公司。
KOH　100 mM,
KCl　40 mM,
天冬酸　70 mM,
MgCl2 　1 mM,
MgATP　5 mM,
K2 肌酸磷酸　5 mM,
HEPES　5 mM
EGTA　5 mM(pH=7.2)
(5)　人類Kv1.5電流之測量
膜電位維持在-80 mV，以1 Hz刺激頻率施加去極化脈衝(-80 mV 0.05秒+40 mV 0.2秒-40 mV 0.2秒-80 mV 0.05秒)來測量Kv1.5通道電流。更特定言之，首先灌注一含0.1% DMSO之胞外溶液且維持膜電位於-80 mV，同時施加去極化脈衝。將脈衝施加期間所得電流記錄為一於無試驗化合物存在下之電流。隨後，當灌注一含0.1 μM試驗化合物之胞外溶液且維持膜電位於-80 mV時，施加去極化脈衝。在試驗化合物之抑制作用穩定化之後，記錄電流。使用一含1 μM試驗化合物之胞外溶液以及然後使用含10 μM試驗化合物之胞外溶液重覆該程序。記錄使用含有各濃度試驗化合物之溶液所得電流。
藉由使用於+40 mV去極化刺激期間記錄的步階端電流來分析資料。「步階端電流」係指由+40 mV去極化脈衝刺激起點歷經195至199毫秒之一期間流動的平均電流。
使用試驗化合物存在下之步階端電流及無試驗化合物存在之步階端電流，根據下式計算含有各濃度試驗化合物之溶液中之相對電流：
相對電流=(試驗化合物存在下之步階端電流)/(無試驗化合物存在下之步階端電流)
(6)　人類GIRK1/4電流之測定
膜電位維持在-80 mV，以1 Hz刺激頻率施加過極化脈衝(-80 mV 0.05秒-120 mV 0.2秒-80 mV 0.05秒)來測量GIRK1/4通道電流。更特定言之，首先灌注一含0.1% DMSO之胞外溶液且維持膜電位於-80 mV，同時施加過極化脈衝。將脈衝施加期間所得電流記錄為一於無試驗化合物存在下之電流。隨後，當灌注一含0.1 μM試驗化合物之胞外溶液且維持膜電位於-80 mV時，施加過極化脈衝。在試驗化合物之抑制作用穩定化之後，記錄電流。使用一含1 μM試驗化合物之胞外溶液以及然後使用含10 μM試驗化合物之胞外溶液重覆該程序。記錄使用含有各濃度試驗化合物之溶液所得電流。
藉由使用於-120 mV去極化刺激期間記錄的步階端電流來分析資料。「步階端電流」係指由-120 mV去極化脈衝刺激起點歷經195至199毫秒之一期間流動的平均電流。
使用試驗化合物存在下之步階端電流及無試驗化合物存在之步階端電流，根據下式計算含有各濃度試驗化合物之溶液中之相對電流：
相對電流=(試驗化合物存在下之步階端電流)/(無試驗化合物存在下之步階端電流)
(7)　對Kv1.5通道離子電流及GIRK1/4通道電流之抑制活性的計算
依據下列非線性迴歸方程式，計算Kv1.5通道電流或GIRK1/4通道電流之50%抑制之濃度(IC50 值)：
相對電流=1/(1+[化合物濃度]/IC50 )nH
其中nH為希爾係數(Hill coefficient)。
表2顯示試驗結果。
<110>　大塚製藥股份有限公司
<120>　二氮呯化合物及藥學組成物
<130>　P10-88
<160>　9
<170>　PatentIn version 3.3
<210>　1
<211>　25
<212>　DNA
<213>　人造序列
<220>
<223>　引子
<400>　1
<210>　2
<211>　22
<212>　DNA
<213>　人造序列
<220>
<223>　引子
<400>　2
<210>　3
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Claims (13)

  1. 一種由通式(1)所表示之二氮呯化合物 或其鹽類，其中R1 、R2 、R3 及R4 係各自獨立地為氫、低碳烷基、環低碳烷基或低碳烷氧低碳烷基；R2 及R3 可連接以形成低碳伸烷基；A1 係低碳伸烷基，其任擇地以一或多個羥基所取代；Y1 及Y2 係各自獨立地為-N=或-CH=； R5 為由所表示之基團 其中R6 及R7 係各自獨立地為氫、低碳烷基、環低碳烷基、芳基，或者含有至少一個選自於氧、硫及氮之雜原子之飽和或不飽和單環或多環雜環基，且該等各可經任擇取代；R6 及R7 可與鄰接基團-XA -N-XB -連接以一起形成一環；XA 及XB 係各自獨立地為一鍵結、伸烷基、伸烯基、-CO-、-SO2 -或-CONH-，其中伸烷基及伸烯基鏈各可任擇地包含一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：-S-、-C(=S)-、-SO2 -、-CO-、-O-、-NH-、-CONH-及-SO2 NH-，並且連結至XA 及XB 中之氮原子(N)的氫原子(H)係任擇地以一選自於由低碳烷基、苯基 低碳烷基及苯基所組成群組中之取代基所取代。
  2. 如申請專利範圍第1項之二氮呯化合物或其鹽類，其中，XA 及XB 係各自獨立地為一鍵結、低碳伸烷基、低碳伸烯基、-CO-、-SO2 -、-低碳伸烷基-SO2 -、-低碳伸烷基-CO-、-低碳伸烯基-CO-、-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-O-低碳伸烷基-、-N(苯基低碳烷基)-低碳伸烷基-、-CO-低碳伸烷基-CO-、-CO-NH-低碳伸烷基-、-低碳伸烷基-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-低碳伸烷基-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-O-、-低碳伸烷基-NH-低碳伸烷基-、-低碳伸烷基-SO2 -NH-低碳伸烷基-、-N(低碳烷基)-CO-低碳伸烷基-、-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-CO-、-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-N(苯基)-低碳伸烷基-CO-、-N(苯基)-低碳伸烷基-CO-、-NH-CO-、-NH-CO-低碳伸烷基-、-NH-低碳伸烷基-、-O-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-O-低碳伸烷基-CO-、-NH-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-S-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-SO2 -N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-SO2 -NH-低碳伸烷基-、-低碳伸烯基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、低碳伸烷基-N(苯基低碳烷基)-低碳伸烷基-、-N(苯基低碳烷基)-低碳伸烷基-、-N(苯基)-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷 基-或-CO-低碳伸烷基-O-CO-低碳伸烷基-O-。
  3. 如申請專利範圍第2項之二氮呯化合物或其鹽類，其中，R6 及R7 係各自獨立地為氫、低碳烷基、環低碳烷基、苯基、萘基、哌啶基、哌基、吡咯啶基、嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、三唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基(pyridazinyl)、吡基、咪唑並[2,1-b]噻唑基、噻吩並[2,3-b]吡基、2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噻唑基、苯並噻唑基、吲哚基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、咪唑並[1,5-a]吡啶基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、2,3-二氫苯並咪唑基、2,3-二氫苯並[b]呋喃基、苯並呋喃基、吲唑基、呋喃並[2,3-c]吡啶基、6,7-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶基、呋喃並[3,2-c]吡啶基、4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基、呋喃並[2,3-b]吡啶基、6,7-二氫呋喃並[2,3-b]吡啶基、噻吩並[2,3-c]吡啶基、6,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶基、噻吩並[3,2-c]吡啶基、4,5-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶基、噻吩並[2,3-b]吡啶基、6,7-二氫噻吩並[2,3-b]吡啶基、苯並[1,3]二呃基、苯並異唑基、吡唑並[2,3-a]吡啶基、吲哚基、2,3-二氫吲哚基、異喹啉基、1,2-二氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫-1H-異喹啉基、咔苯乙烯基、3,4-二氫咔苯乙烯基、喹啉基、1,4-二氫喹啉基、1,2-二氫喹啉基、3,4-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、吡啶並[3,4-d]咪唑基、吡啶並[2,3-d]咪唑基、唍基、 5,6,7,8-四氫異喹啉基、3,4-二氫-1H-異喹啉基、3,4-二氫異喹啉基、啶基、1,4-苯並二烷基、噌啉基、喹啉基、2,3-二氫苯並-1,4-基、四氫氮唉基、1,2,4-二唑基及疊氮烷基，且該等各可經任擇地取代。
  4. 如申請專利範圍第3項之二氮呯化合物或其鹽類，其中，R6 及R7 係各自獨立地選自於由下述取代基(1)至(54)所構成之群組：(1)氫；(2)低碳烷基；(3)環低碳烷基，其任擇地以一或多個苯基低碳烷氧基所取代；(4)苯基，其任擇地以一或多個選自於由以下(4-1)至(4-27)所組成群組中之取代基所取代：(4-1)氰基；(4-2)羥基；(4-3)鹵素；(4-4)低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：鹵素、羥基、低碳烷氧基、咪唑基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基及嗎啉基；(4-5)低碳烷氧基，其任擇地以一或多個選自於由胺基及低碳烷基胺基所組成群組中之取代基所取代；(4-6)吡啶基；(4-7)噻吩基； (4-8)哌基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-9)苯基；(4-10)吡唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-11)嘧啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-12)哌啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-13)呋喃基；(4-14)羧基；(4-15)低碳烷氧基羰基；(4-16)胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代；(4-17)低碳烷基硫基；(4-18)三唑基；(4-19)咪唑基；(4-20)吡咯啶基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(4-21)低碳烷基磺醯基；(4-22)低碳伸烷二氧基，其任擇地以一或多個鹵素所取代；(4-23)硝基；(4-24)唑基；(4-25)噻唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4-26)低碳烷醯基；及(4-27)嗎啉基；(5)萘基； (6)呋喃基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：任擇地以鹵素所取代之低碳烷基、羧基、磺酸基、吡啶基氧基、低碳烷氧基羰基及苯基；(7)噻吩基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基、低碳伸烷二氧基、羧基、鹵素、吡啶基、低碳烷氧基、低碳烷氧基羰基、唑基及呋喃基；(8)咪唑基，其任擇地以一或多個選自於由苯基、低碳烷基及鹵素所組成群組中之取代基所取代；(9)吡唑基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：任擇地以鹵素或低碳烷氧基所取代的低碳烷基；環低碳烷基；鹵素；任擇地以低碳烷氧基取代的苯基；呋喃基以及噻吩基；(10)唑基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及苯基所組成群組中之取代基所取代；(11)異唑基，其任擇地以一或多個選自於由苯基、低碳烷基、噻吩基及呋喃基所組成群組中之取代基所取代；(12)噻唑基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：任擇地以鹵素或低碳烷氧基取代的低碳烷基；苯基；苯氧基及低碳烷醯基胺基；(13)吡咯基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及低碳烷氧基羰基所組成群組中之取代基所取代；(14)三唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(15)吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由以下(15-1)至 (15-14)所組成群組中之取代基所取代：(15-1)鹵素；(15-2)氰基；(15-3)胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代；(15-4)低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：鹵素、低碳烷氧基、低碳烷醯基氧基、環低碳烷基胺基、低碳烷基胺基、低碳烷醯基胺基、羥基及任擇地以一或多個羥基所取代之吡咯啶基；(15-5)側氧基；(15-6)羥基；(15-7)低碳烷氧基，其任擇地以一或多個苯基所取代；(15-8)吡咯啶基；(15-9)低碳烷醯基；(15-10)嗎啉基；(15-11)苯氧基；(15-12)吡唑基；(15-13)噻吩基；以及(15-14)N-氧化物；(16)嘧啶基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及苯基所組成群組中之取代基所取代；(17)嗒基；(18)吡基，其任擇地以一或多個苯基低碳烷氧基所取代； (19)咪唑並[2,1-b]噻唑基，其任擇地以一或多個鹵素所取代；(20)噻吩並[2,3-b]吡基；(21)2,3-二氫咪唑並[2,1-b]噻唑基，其任擇地以一或多個苯基所取代；(22)苯並噻唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(23)吲哚基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及鹵素所組成群組中之取代基所取代；(24)咪唑並[1,2-a]吡啶基或咪唑並[1,5-a]吡啶基，其各任擇地經一或多個低碳烷基所取代；(25)苯並噻吩基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(26)苯並咪唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(27)2,3-二氫苯並[b]呋喃基；(28)苯並呋喃基，其任擇地以一或多個鹵素所取代；(29)吲唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(30)呋喃並[2,3-c]吡啶基或6,7-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶基，其各任擇地經一或多個選自於由側氧基及任擇地以低碳烷氧基取代之低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(31)呋喃並[3,2-c]吡啶基或4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基，其各任擇地經一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：側氧基、任擇地以鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基、鹵素、呋喃基、吡啶基及任擇地以一或多個選自於由胺基及低碳烷氧基所組成群組中之取代基所取代的苯基； (32)噻吩並[2,3-c]吡啶基或6,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶基，其各任擇地經一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(33)噻吩並[3,2-c]吡啶基或4,5-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶基，其各任擇地經一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(34)噻吩並[2,3-b]吡啶基；(35)苯並[1,3]二呃基，其任擇地以一或多個鹵素所取代；(36)苯並異唑基；(37)吡唑並[2,3-a]吡啶基；(38)吲哚基；(39)2,3-二氫吲哚基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基、低碳烷基及低碳烷醯基所組成群組中之取代基所取代；(40)異喹啉基或1,2-二氫異喹啉基，其各任擇地經一或多個選自於由低碳烷基、鹵素及側氧基所組成群組中之取代基所取代；(41)1,2,3,4-四氫異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(42)喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：任擇地以一或二個低碳烷基取代的胺基、低碳烷氧基、低碳烷基及側氧基；(43)1,2,3,4-四氫喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基、吡啶基低碳烷基、芳烷基、低碳烷氧基及側氧基； (44)1,2-二氫喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：任擇地以一或二個低碳烷基取代的胺基、低碳烷氧基、低碳烷基及側氧基；(45)唍基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(46)5,6,7,8-四氫異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(47)3,4-二氫異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(48)啶基；(49)1,4-苯並二烷基；(50)噌啉基；(51)喹啉基；(52)2,3-二氫苯並-1,4-基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及側氧基所組成群組中之取代基所取代；(53)2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及側氧基所組成群組中之取代基所取代；以及(54)哌啶基，其任擇地以一或多個芳基羰基所取代。
  5. 如申請專利範圍第4項之二氮呯化合物或其鹽類，其中，R6 及R7 係各自獨立地選自於由下述取代基(1)、(4a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)、(11a)、(12a)、(15a)、(16a)、(17)、(18)、(23a)、(24a)、(24b)、(26)、(29)、(30a)、(30b)、(31a)、(31b)、(32a)、(32b)、(33a)、(33b)、 (35a)、(40a)、(40b)、(42a)、(43a)、(44a)及(53)所構成之群組：(1)氫；(4a)苯基，其任擇地以一或多個選自於由以下(4-1)、(4-2)、(4-4)、(4a-5)、(4-10)、(4a-16)、(4-18)、(4-19)、(4-23)、(4-26)及(4-27)所組成群組中之取代基所取代：(4-1)氰基；(4-2)羥基；(4-4)低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：鹵素、羥基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基、低碳烷氧基、咪唑基及嗎啉基；(4a-5)低碳烷氧基；(4-10)吡唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4a-16)任擇地以一或多個低碳烷基磺醯基所取代之胺基；(4-18)三唑基(4-19)咪唑基；(4-23)硝基；(4-26)低碳烷醯基；及(4-27)嗎啉基；(6a)呋喃基，其任擇地以一或多個鹵素所取代低碳烷基；(7a)噻吩基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(8a)咪唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(9a)吡唑基，其任擇地以一或多個經任擇以低碳烷氧基取 代之低碳烷基所取代；(10a)唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(11a)異唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(12a)噻唑基，其任擇地以一或多個經任擇以鹵素取代之低碳烷基所取代；(15a)吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由以下(15-1)至(15-5)、(15a-7)、(15-9)、(15-11)、(15-12)及(15-14)所組成群組中之取代基所取代：(15-1)鹵素；(15-2)氰基；(15-3)胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代；(15-4)低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：鹵素、低碳烷氧基、低碳烷醯基氧基、環低碳烷基胺基、低碳烷基胺基、低碳烷醯基胺基、羥基及任擇地以一或多個羥基取代之吡咯啶基；(15-5)側氧基；(15a-7)低碳烷氧基；(15-9)低碳烷醯基；(15-11)苯氧基；(15-12)吡唑基；及(15-14)N-氧化物；(16a)嘧啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (17)嗒基；(18)吡基，其任擇地以一或多個苯基低碳烷氧基所取代；(23a)吲哚基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(24a)咪唑並[1,2-a]吡啶基；(24b)咪唑並[1,5-a]吡啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(26)苯並咪唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(29)吲唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(30a)呋喃並[2,3-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(30b)6,7-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(31a)呋喃並[3,2-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(31b)4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：側氧基以及任擇地以鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基；(32a)噻吩並[2,3-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(32b)6,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(33a)噻吩並[3,2-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由 側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(33b)4,5-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(35a)苯並[1,3]二呃基；(40a)異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(40b)1,2-二氫異喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代；(42a)喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；(43a)1,2,3,4-四氫喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：芳烷基、吡啶基低碳烷基及側氧基；(44a)1,2-二氫喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取代；及(53)2,3-二氫苯並[d]咪唑基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及側氧基所組成群組中之取代基所取代。
  6. 如申請專利範圍第5項之二氮呯化合物或其鹽類，其中，R6 及R7 係各自獨立地選自於由下述取代基(4a)、(9a)、(15a)、(23a)、(31b)及(40b)所構成之群組：(4a)苯基，其任擇地以一或多個選自於由以下(4-1)、(4-2)、(4-4)、(4a-5)、(4-10)、(4a-16)、(4-18)、(4-19)、(4-23)、(4-26)及(4-27)所組成群組中之取代基所取代：(4-1)氰基； (4-2)羥基；(4-4)低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：鹵素、羥基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉基、低碳烷氧基、咪唑基及嗎啉基；(4a-5)低碳烷氧基；(4-10)吡唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(4a-16)任擇地以一或多個低碳烷基磺醯基所取代之胺基；(4-18)三唑基(4-19)咪唑基；(4-23)硝基；(4-26)低碳烷醯基；及(4-27)嗎啉基；(9a)吡唑基，其任擇地以一或多個經任擇以低碳烷氧基取代之低碳烷基所取代；(15a)吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由以下(15-1)至(15-5)、(15a-7)、(15-9)、(15-11)、(15-12)及(15-14)所組成群組中之取代基所取代：(15-1)鹵素；(15-2)氰基；(15-3)胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代；(15-4)低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：鹵素、低碳烷氧基、低碳 烷醯基氧基、環低碳烷基胺基、低碳烷基胺基、低碳烷醯基胺基、羥基及任擇地以一或多個羥基取代之吡咯啶基；(15-5)側氧基；(15a-7)低碳烷氧基；(15-9)低碳烷醯基；(15-11)苯氧基；(15-12)吡唑基；及(15-14)N-氧化物；(23a)吲哚基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代；(31b)4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：側氧基以及任擇地以鹵素或低碳烷氧基取代之低碳烷基；以及(40b)1,2-二氫異喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代。
  7. 如申請專利範圍第6項之二氮呯化合物或其鹽類，其係選自於下述化合物所構成之群組：1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}丙基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮；1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-{N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮； 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}乙基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮；1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮；1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮；N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲醯胺；N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺；7-{[N-苄基-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮；N-[2-({[(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1,5-苯並二氮呯-7-基)甲基][2-(吡啶-3-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲磺醯胺；7-{[N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮； 1-乙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮；1-乙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮；及N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚3-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙醯胺。
  8. 如申請專利範圍第7項之二氮呯化合物或其鹽類，其係選自於下述化合物所構成之群組：1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}丙基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽；1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-{N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽；1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-{N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}乙基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽；1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽； 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(1-側氧基-1H-異喹啉-2-基)乙基]胺基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮二鹽酸鹽；N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-4-甲基-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯甲醯胺鹽酸鹽；N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)苯磺醯胺；7-{[N-苄基-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮 鹽酸鹽；N-[2-({[(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-1,5-苯並二氮呯-7-基)甲基][2-(吡啶-3-基)乙基]胺基}甲基)苯基]甲磺醯胺二鹽酸鹽；7-{[N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]-N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮；1-乙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮；1-乙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)乙基]胺基}甲 基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呯-2,4-二酮；及N-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][1,4]二氮呯-7-基甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚3-基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)乙醯胺鹽酸鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之二氮呯化合物或其鹽類，其中，Y1 及Y2 皆為-CH=。
  10. 一種藥學組成物，其包含一如申請專利範圍第1項之二氮呯化合物或其鹽類，以及一藥學上可接受之載體。
  11. 如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其用於預防及/或治療心律不整。
  12. 如申請專利範圍第1項之二氮呯化合物或其鹽類，其係用於藥學組成物中。
  13. 一種如申請專利範圍第1項之二氮呯化合物或其鹽類用於製造一藥學組成物之用途。
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