ES2477221T3 - Compuestos que contienen nitrógeno y sus composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la fibrilaci�n auricular - Google Patents

Compuestos que contienen nitrógeno y sus composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la fibrilaci�n auricular Download PDF

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Kunio Oshima
Shuuji Matsumura
Hokuto Yamabe
Naohiro Isono
Noriaki Takemura
Shinichi Taira
Takashi Oshiyama
Yasuhiro Menjo
Tsuyoshi Nagase
Masataka Ueda
Yasuo Koga
Sunao Nakayama
Kenji Tsujimae
Toshiyuki Onogawa
Kuninori Tai
Motohiro Itotani
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Abstract

Compuesto de diazepina representado por la fórmula general (1):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1, R2, R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8 o alcoxi-C1-6- alquilo-C1-6; R2 y R3 pueden unirse para formar alquileno-C1-6; A1 es alquileno-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más hidroxilos; Y1 e Y2 son, cada uno independientemente, -N>= o -CH>=; R5 es un grupo representado por:**Fórmula** en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, arilo o grupo heterocíclico, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente; R6 y R7 pueden unirse para formar un anillo conjuntamente con el grupo contiguo -XA-N-XB-; XA y XB son, cada uno independientemente, un enlace, alquileno, alquenileno, -CO-, -SO2- o -CONH-, en el que cada uno de entre las cadenas alquileno y alquenileno puede contener opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en -S-, -C(>=S)-, -SO2-, -CO-, -O-, -NH-, -CONH- y -SO2NH-, y el átomo de hidrógeno (H) unido al átomo de nitrógeno (N) en XA y XB se encuentra sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6, fenil-alquilo-C1-6 y fenilo.

Description

Compuestos que contienen nitrógeno y sus composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la fibrilaci�n auricular.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto que contiene nitrógeno y a una composición farmacéutica que lo contiene.
Antecedentes de la técnica
La fibrilaci�n auricular (en adelante denominada "FA") es el tipo más frecuentemente observado de arritmia en la exploración clónica. Aunque no es una arritmia letal, la FA causa embolismo cerebral cardiog�nico y por lo tanto se admite como una arritmia que afecta en gran medida al pronóstico vital y a la CdV. Es conocido que la probabilidad de aparición de FA se incrementa con la edad y que los episodios repetidos de FA conducen a FA crónica (grave) (The Journal of American Medical Association 285:2370-2375, 2001, y Circulation 114:119-123, 2006).
Para prevenir la FA crónica, que provoca una dificultad para restaurar el ritmo sinusal e incrementa el riesgo de embolismo cerebral cardiog�nica, se requiere la desfibrilaci�n temprana y la posterior prevención de la recurrencia (mantenimiento del ritmo sinusal). Los fármacos antiarr�tmicos (clases I y III) se utilizan más comúnmente como farmacoterapia, causando simultáneamente efectos secundarios graves tales como un efecto proarr�tmico (Am. J. Cardiol. 72:B44-B49, 1993).
La aparición de la FA resulta desencadenada por una contracción auricular prematura con causas subyacentes tales como el retraso de la conducción intraauricular, el acortamiento y heterogeneidad del periodo refractario auricular (Nature Reviews Drug Discovery 4:899-910, 2005). Es conocido que la prolongación del periodo refractario del músculo auricular puede detener la FA (desfibrilaci�n) o evitar la incidencia de la FA. La duración del potencial de acción del músculo cardiaco de los mamíferos est� determinado predominantemente por canales de K+ dependientes del voltaje. La inhibición de los canales de K+ prolonga la duración del potencial de acción mioc�rdico, lo que resulta en la prolongación del periodo refractario (Nature Reviews Drug Discovery 5:1034-49, 2006). El mecanismo de acción de los fármacos antiarr�tmicos de clase III (por ejemplo el dofetilida) es la inhibición de la corriente rectificadora retrasada de salida rápida de K+ (IKr), la corriente de K+ codificada por HERG. Sin embargo, debido a que IKr se encuentra presente tanto en las aurículas como en los ventrículos, dichos fármacos podrían provocar arritmias ventriculares, tales como "torsades de pointes" (Trends Pharmacol. Soc. 22:240-246, 2001).
La corriente rectificadora retrasada de salida ultrarrápida de K+ (IKur), la corriente de K+ codificada por Kv1.5, se ha identificado como un canal de K+ que se expresa específicamente sólo en las aurículas humanas (Cric. Res. 73:1061-1076, 1993; J. Physiol. 491:31-50, 1996, y Cric. Res. 80:572-579, 1997). La corriente de potasio muscar�nico (IKACh) codificada por dos genes denominados GIRK1 y GIRK4, es conocida como un canal de K+ expresado específicamente en aurículas humanas (Nature 374:135-141, 1995). De acuerdo con lo anteriormente expuesto, una sustancia farmacol�gicamente aceptable que bloquee selectivamente la corriente IKur (el canal de Kv1.5) o la corriente IKACh (canal de GIRK1/4) puede actuar selectivamente sobre el músculo auricular y se considera eficaz en la exclusión del efecto proarr�tmico causado por la duración prolongada del potencial de acción del músculo ventricular. El documento n� WO 96/40655 A1 se refiere a compuestos representados por la fórmula estructural (I) que resultan útiles en el tratamiento de la arritmia.
El documento n� WO 01/10216 A1 se refiere a compuestos 1H-benzo[e][1,4]diazep�n-2-ona que son antagonistas de IK selectivos, a un método de tratamiento o prevención de las arritmias cardiacas, tales como la ectopia auricular, supraventricular y ventricular, las taquicardias, el aleteo o fibrilaci�n, incluyendo las arritmias auriculares, supraventriculares y ventriculares resultantes de lesiones isqu�micas mioc�rdicas, y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos 1H-benzo[e][1,4]diazep�n-2-ona.
Sumario de la invención
Se ha realizado una investigación exhaustiva en el contexto de la presente invención para desarrollar un compuesto que bloquea la corriente IKur (canal de Kv1.5) y/o la corriente IKACh (canal de GIRK1/4) potentemente y más selectivamente que otros canales de K+. En consecuencia, se ha descubierto que un nuevo compuesto de diazepina representado por la fórmula general (1), a continuación, podría ser el compuesto deseado. La presente invención se
ha llevado a cabo basándose en los resultados anteriormente indicados.
La presente invención proporciona compuestos de diazepina y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de diazepina tal como se resume en los �tems 1 a 14, a continuación. ítem 1. Un compuesto de diazepina representado por la fórmula general (1):
o una sal del mismo, en la que R1, R2, R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8 o alcoxi-C1-6 alquilo-C1-6; R2 y R3 puede encontrarse unidos formando un alquileno-C1-6; A1 es alquileno-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más hidroxilos; Y1 e Y2 son, cada uno independientemente, -N= o -CH=; R5 es un grupo representado por
en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6, arilo o un grupo heteroc�clico, cada uno de los cuales se encuentra sustituido opcionalmente; R6 y R7 pueden encontrarse unidos formando un anillo conjuntamente con el grupo contiguo -XA-N-XB-; XA y XB son, cada uno independientemente, un enlace, alquileno, alquenileno-C2-6, -CO-, -SO2-o -COHN-, en el que cada una de las cadenas alquileno y alquenileno-C2-6 puede contener opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de -S-, -C(=S)-, -SO2-, -CO-, -O-, -NH-, -CONH- y -SO2NH-, y el átomo de hidrógeno (H) unido al átomo de nitrógeno (N) en XA y XB se encuentra sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6, fenil-alquilo-C1-6 y fenilo.
�tem 2. Un compuesto de diazepina o una sal del mismo según el ítem 1, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, arilo o grupo heteroc�clico, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente, y XA y XB son, cada uno independientemente, un enlace, alquileno-C1-6, alquenileno-C2-6, -CO-, -SO2-, alquileno-C1-6-SO2-, -alquilón-C1-6-CO-, alquenil�n-C2-6-CO-, -alquilón-C1-6-CO-N(alquilo-C1-6)-alquilenoC1-6-, -N(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, -CO-N(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, -O-alquileno-C1-6-, -N(fenilalquil-C1-6)alquileno-C1-6-, -CO-alquileno-C1-6-CO-, -CO-NH-alquileno-C1-6-, -alquilón-C1-6-N(alquilón-C1-6)-alquileno-C1-6-, -alquilón-C1-6-N(alquilo-C1-6)-alquileno-C1-6-O-, -alquilón-C1-6-NH-alquileno-C1-6-, -alquilón-C1-6-SO2-NH-alquilenoC1-6-, -N(alquil-C1-6)-CO-alquileno-C1-6-, -N(alquil-C1-6)-alquilón-C1-6-CO-, -N(alquil-C1-6)-alquilón-C1-6-N(alquil-C1-6)alquileno-C1-6-, -N(fenil)-alquilón-C1-6-CO-, -N(fenil)-alquilón-C1-6-CO-, -NH-CO-, -NH-CO-alquileno-C1-6-, -NHalquileno-C1-6-, -O-alquilón-C1-6-CO-N(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, -O-alquilón-C1-6-CO-, -NH-alquilón-C1-6-CON(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, -S-alquilón-C1-6-CO-N(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, -SO2-N(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, -SO2-NH-alquileno-C1-6-, alquenil�n-C2-6-CO-N(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, alquilón-C1-6-N(fenil-alquil-C1-6)-alquilenoC1-6-, -N(fenil-alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, -N(fenil)-alquilón-C1-6-CO-N(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, o -CO-alquilón-C1-6-O-CO-alquilón-C1-6-O-.
�tem 3. Un compuesto de diazepina o una sal del mismo según el ítem 2, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, arilo o grupos monoc�clicos o polic�clicos saturados o insaturados que contienen por lo menos un hetero�tomo seleccionado de entre el grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente.
�tem 4. Un compuesto de diazepina o una sal del mismo según el ítem 3, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, fenilo, naftilo, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, tieno[2,3-b]pirazinilo, 2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazolilo, benzotiazolilo, indolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, benzotienilo, bencimidazolilo, 2,3dihidrobencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furilo, benzofurilo, indazolilo, furo[2,3-c]piridilo, 6,7-dihidrofuro[2,3c]piridilo, furo[3,2-c]piridilo, 4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridilo, furo[2,3-b]piridilo, 6,7-dihidrofuro[2,3-b]piridilo, tieno[2,3c]piridilo, 6,7-dihidrotieno[2,3-c]piridilo, tieno[3,2-c]piridilo, 4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridilo, tieno[2,3-b]piridilo, 6,7dihidrotieno[2,3-b]piridilo, benzo[1,3]dioxolilo, bencisoxazolilo, pirazolo[2,3-a]piridilo, indolizinilo, 2,3-dihidroindolilo, isoquinolilo, 1,2-dihidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-isoquinolilo, carbostirilo, 3,4-dihidrocarbostirilo, quinolilo, 1,4-dihidroquinolilo, 1,2-dihidroquinolilo, 3,4-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, pirido[3,4-d]imidazolilo, pirido[2,3-d]imidazolilo, cromanilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolilo, 3,4-dihidroisoquinolilo,
naftiridinilo, 1,4-benzodioxanilo, cinolinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidrobenz-1,4-oxazinilo, azetidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo y azepanilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente.
�tem 5. Un compuesto de diazepina o una sal del mismo según el ítem 4, en el que R6 y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de los sustituyentes (1) a (54) siguientes:
(1)
hidr�geno;
(2)
alquilo-C1-6;
(3)
cicloalquilo-C3-8 sustituido opcionalmente con uno o más fenil-alcoxi-C1-6;
(4)
fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de (4-1) a (4-27), a continuación: (4-1) ciano; (4-2) hidroxilo;
(4-3) halógeno; (4-4) alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi-C1-6, imidazolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y morfolinilo;
(4-5) alcoxi-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
consiste de amino y alquilamino-C1-6;
(4-6) piridilo;
(4-7) tienilo;
(4-8) piperazinilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6;
(4-9) fenilo;
(4-10) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
(4-11) pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
(4-12) piperidilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
(4-13) furilo;
(4-14) carboxi;
(4-15) alcoxicarbonilo-C1-6; (4-16) amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6, alcanoilo-C1-6 y alquilsulfonilo-C1-6;
(4-17) alquiltio-C1-6; (4-18) triazolilo; (4-19) imidazolilo; (4-20) pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos; (4-21) alquilsulfonilo-C1-6; (4-22) alquilendioxi-C1-4 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; (4-23) nitro; (4-24) oxazolilo;
(4-25) tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6; (4-26) alcanoilo-C1-6, y (4-27) morfolinilo;
(5)
naftilo;
(6)
furilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halógeno, carboxi, sulfo, piridiloxi, alcoxicarbonilo-C1-6 y fenilo;
(7)
tienilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6, alquilendioxi-C1-4, carboxi, halógeno, piridilo, alcoxi-C1-6, alcoxicarbonilo-C1-6, oxazolilo y furilo;
(8)
imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de fenilo, alquilo-C1-6 y halógeno;
(9)
pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halógeno o alcoxi-C1-6, cicloalquilo-C3-8, halógeno, fenilo sustituido opcionalmente con alcoxi-C1-6, furilo y tienilo;
(10)
oxazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6 y fenilo;
(11)
isoxazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de fenilo, alquilo-C1-6, tienilo y furilo;
(12)
tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halógeno o alcoxi-C1-6, fenilo, fenoxi y alcanoilamino-C1-6;
(13)
pirrolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyetnes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6 y alcoxicarbonilo-C1-6;
(14)
triazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
(15)
piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de los (15-1) a (15-14) siguientes: (15-1) halógeno;
(15-2) ciano; (15-3) amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alcanoilo-C1-6 y alquilsulfonilo-C1-6;
(15-4) alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, alcoxi-C1-6, alcanoiloxi-C1-6, cicloalquilamino-C3-8, alquilamino-C1-6, alcanoilamino-C1-6, hidroxilo y pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o más hidroxilos;
(15-5) oxo; (15-6) hidroxilo; (15-7) alcoxi-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más fenilos; (15-8) pirrolidinilo; (15-9) alcanoilo-C1-6; (15-10) morfolinilo; (15-11) fenoxi; (15-12) pirazolilo; (15-13) tienilo; y
(15-14) N-óxido
(16)
pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6 y fenilo;
(17)
piridazinilo;
(18)
pirazinilo sustituido opcionalmente con uno o más fenil-alcoxi-C1-6;
(19)
imidazo[2,1-b]tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos;
(20)
tieno[2,3-b]pirazinilo;
(21)
2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más fenilos;
(22)
benzotiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
(23)
indolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6, alcanoilo-C1-6 y halógeno;
(24)
imidazo[1,2-a]piridilo o imidazo[1,5-a]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
(25)
benzotienilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
(26)
bencimidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
(27)
2,3-dihidrobenzo[b]furilo;
(28)
benzofurilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos;
(29)
indazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6;
(30)
furo[2,3-c]piridilo o 6,7-dihidrofuro[2,3-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno
o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con alcoxi-C1-6;
(31)
furo[3,2-c]piridilo o 4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituyó opcionalmente con uno
o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo, alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halógeno o alcoxi-C1-6, halógeno, furilo, piridilo y fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de amino y alcoxi-C1-6;
(32)
tieno[2,3-c]piridilo o 6,7-dihidrotieno[2,3-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de grupo oxo y alquilo-C1-6;
(33)
tieno[3,2-c]piridilo o 4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo-C1-6;
(34)
tieno[2,3-b]piridilo;
(35)
benzo[1,3]dioxolilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos;
(36)
bencisoxazolilo;
(37)
pirazolo[2,3-a]piridilo;
(38)
indolizinilo;
(39)
2,3-dihidroindolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo, alquilo-C1-6 y alcanoilo-C1-6;
(40)
isoquinolilo o 1,2-dihidroisoquinolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6, halógeno y oxo;
(41)
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos;
(42)
quinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que conisste de amino sustituido opcionalmente con no o dos alquilos-C1-6, alcoxi-C1-6, alquilo-C1-6 y oxo,
(43)
1,2,3,4-tetrahidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6, piridil-alquilo-C1-6, aralquilo, alcoxi-C1-6 y oxo;
(44)
1,2-dihidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos-C1-6, alcoxi-C1-6, alquilo-C1-6 y oxo;
(45)
cromanilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6; (46), 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos;
(47)
3,4-dihidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos;
(48)
naftiridinilo;
(49)
1,4-benzodioxanilo;
(50)
cinolinilo;
(51)
quinoxalinilo;
(52)
2,3-dihidrobenz-1,4-oxazinilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6 y oxo;
(53)
2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6 y oxo; y
(54)
piperidilo sustituido opcionalmente con uno o más aril-carbonilos.
�tem 6. Un compuesto de diazepina o una sal del mismo según el ítem 5, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, (1), (4a), (6a), (7a), (8a), (9a), (10a), (11a), (12a), (15a), (16a), (17), (18), (23a), (24a), (24b), (26), (29), (30a), (30b), (31a), (31b), (32a), (32b), (33a), (33b), (35), (40a), (40b), (42a), (43a), (44a) y (53):
(1) hidrógeno; (4a) fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
consiste de los siguientes: (4-1), (4-2), (4-4), (4a-5), (4-10), (4a-16), (4-18), (4-19), (4-23), (4-26) y (4-27):
(4-1) ciano;
(4-2) hidroxilo;
(4-4) alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo
que consiste de halógenos, hidroxilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, alcoxi-C1-6, imidazolilo y morfolinilo; (4a-5) alcoxi-C1-6; (4-10) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6; (4a-16) amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilsulfonilos-C1-6; (4-18) triazolilo; (4-19) imidazolilo; (4-23) nitro; (4-26) alcanoilo-C1-6, y (4-27) morfolino;
(6a) furilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6 sustituidos opcionalmente con halógeno;
7 5
(7a) tienilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6; (8a) imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6; (9a) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6 sustituidos opcionalmente con alcoxi-C1-6; (10a) oxazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6; (11a) isoxazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6; (12a) tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6 sustituidos opcionalmente con halógeno; (15a) piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
consiste de los siguientes: (15-1) a (15-5), (15a-7), (15-9), (15-11), (15-12) y (15-14):
(15-1) halógeno;
(15-2) ciano;
(15-3) amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
consiste de alcanoilo-C1-6 y alquilsulfonilo-C1-6; (15-4) alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo
que consiste de halógeno, alcoxi-C1-6, alcanoiloxi-C1-6, cicloalquilamino-C3-8, alquilamino-C1-6,
alcanoilamino-C1-6, hidroxilo y pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o más hidroxilos;
(15-5) oxo;
(15a-7) alcoxi-C1-6;
(15-9) alcanoilo-C1-6;
(15-11) fenoxi;
(15-12) pirazolilo; y
(15-14) N-óxido (16a) pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6;
(17)
piridazinilo
(18)
pirazinilo sustituido opcionalmente con uno o más fenil-alcoxi-C1-6; (23a) indolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6; (24a) imidazo[1,2-a]piridilo; (24b) imidazo[1,5-a]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6;
(26)
bencimidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6;
(29)
indazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos-C1-6;
(30a) furo[2,3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo-C1-6;
(30b) 6,7-dihidrofuro[2,3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo-C1-6;
(31a) furo[3,2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo-C1-6;
(31b) 4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halógeno o alcoxi-C1-6;
(32a) tieno[2,3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el
grupo que consiste de oxo y alquilo-C1-6; (32b) 6,7-dihidrotieno[2,3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de grupo oxo y alquilo-C1-6;
(33a) tieno[3,2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el
grupo que consiste de oxo y alquilo-C1-6; (33b) 4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo-C1-6;
(35a) benzo[1,3]dioxolilo; (40a) isoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos; (40b) 1,2-dihidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el
grupo que consiste de oxo y alquilo-C1-6; (42a) quinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos; (43a) 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre
el grupo que consiste de aralquilo (por ejemplo fenil-alquilo-C1-6, etc.), piridil-alquilo-C1-6 y oxo;
(44)
1,2-dihidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos; y
(53)
2,3-dihidrobenzo[d]imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6 y oxo.
�tem 7. Un compuesto de diazepina o una sal del mismo según el ítem 6, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, fenilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, 4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridilo y 1,2-dihidroisoquinolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6-alquilo-C1-6 y alquilsulfonilamino inferior.
�tem 8. Un compuesto de diazepina o una sal del mismo según el ítem 7, que se selecciona de entre el grupo que consiste de los compuestos siguientes:
1-etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(pirid�n-4-ilmetil)amino}propil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
1-etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(pirid�n-4-ilmetil)amino}etil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
1-etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{N-[2-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}etil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
1-etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]etil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(1-oxo-1H-isoquinol�n-2-il)etil]amino}metil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-4-metil-N-(2-pirid�n-3iletil)benzamida,
N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3iletil)bencenosulfonamida,
7-{[N-bencil-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
N-(2-{[(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)(2-pirid�n-3iletil)amino]metil}fenil)metanosulfonamida,
7-{[N-[2-(2,7-dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)amino]metil}-1-etil3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
1-etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5
trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona, 1-etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]dizep�n-2,4-diona,
N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(1-metil-1H-indol-3-il)-N
(2-pirid�n-3-iletil)acetamida. ítem 9. Un compuesto de diazepina según el ítem 8, que se selecciona de entre el grupo que consiste de los compuestos siguientes: dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N(pirid�n-4-ilmetil)amino}propil)1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(pirid�n-4
ilmetil)amino}etil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona, dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}etil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metilpirid�n-3
ilmetil)amino]etil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazepina-2,4-diona, dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-[2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(1-oxo-1H-isoquinol�n-2-il)etil]amino}metil)1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
hidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-4-metil-N-(2
pirid�n-3-iletil)benzamida, N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3iletil)bencenosulfonamida,
7-{[N-bencil-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
dihdirocloruro de N-(2-{[(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]dizep�n-7-ilmetil)(2-pirid�n-3iletil)amino]metil}fenil)metanosulfonamida, 7-{[N-[2-(2,7-dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5
trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
1-etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona, 1-etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil
1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona, e
hidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(1-metil-1Hindol-3-il)-N-(2-pirid�n-3-iletil)acetamida. ítem 10. Un compuesto de diazepina o una sal del mismo según el ítem 1, en el que Y1 e Y2 son, cada uno, -CH=. ítem 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de diazepina o una sal del mismo según
cualquiera de los �tems 1 a 10, y un portador farmacol�gicamente aceptable. ítem 12. Una composición farmacéutica según el ítem 11 para la prevención y/o el tratamiento de arritmias. ítem 13. Un compuesto de diazepina o una sal del mismo según cualquiera de los �tems 1 a 10 para la utilización en
la prevención y/o tratamiento de arritmias.
�tem 14. Utilización de un compuesto de diazepina o una sal del mismo según cualquiera de los �tems 1 a 10 para la producción de una composición farmacéutica. Los grupos representados por, o sustituyentes de, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A1, XA, XB, Y1 e Y2 en la memoria se
indican a continuación. La expresión "uno o más" puede ser preferentemente 1 a 6, más preferentemente 1 a 3.
Entre los ejemplos de "alquilo inferior" se incluyen grupos de alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, neoplentilo, n-hexilo, isohexilo y 3-metilpentilo.
Entre los ejemplos de "alquileno" se incluyen grupos de alquileno lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de carbono, tales como los "alquilenos inferiores" siguientes: heptametileno, octametileno, decametileno y dodecametileno.
Entre los ejemplos de "alquileno inferior" se incluyen los grupos de alquileno lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metileno, etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, dimetilmetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno.
Entre los ejemplos de "alquenileno" se incluyen grupos de alquenileno lineal o ramificado con 2 a 12 átomos de carbono, tales como los "alquenileno inferior" siguientes: heptenileno, octenileno, decenileno y dodecenileno.
Entre los ejemplos de "alquenileno inferior" se incluyen los grupos de alquenileno lineal o ramificado con 2 a 6 átomos de carbono, tales como etenileno, propenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno.
Entre los ejemplos de "cicloalquilo inferior" se incluyen los grupos de cicloalquilo lineal o ramificado con 3 a 8 átomos de carbono, preferentemente 3 a 7 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilmetilo.
Entre los ejemplos de "alcoxi inferior" se incluyen los grupos de alcoxi lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, isohexiloxi y 3-metilpentiloxi.
Son ejemplos de "halógeno", flúor, cloro, bromo y yodo.
Entre los ejemplos de "alquilendioxi inferior" se incluyen los grupos de alquilendioxi lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de c arbono, tales como metilendioxi, etilendioxi, trimetilendioxi y tetrametilendioxi.
Entre los ejemplos de "alcanoilo inferior" se incluyen los grupos de alcanoilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, terc-butilcarbonilo y hexanoilo.
Entre los ejemplos de "alcoxicarbonilo inferior" se incluyen (alcoxi lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono)carbonilos, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
Entre los ejemplos de "grupo aralquilo" se incluyen grupo alquilo inferior sustituido con uno o más grupos arilo, tales como bencilo y fenetilo. Entre los ejemplos de "grupo orgánico" se incluyen alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo y grupo heteroc�clico, cada uno de los cuales se encuentra sustituido opcionalmente.
Entre los ejemplos de "grupo arilo" se incluyen los grupos de arilo monoc�clico o polic�clico, tales como fenilo, tolilo, xililo y naftilo.
Entre los ejemplos de "grupo aroilo" se incluyen benzoilo y naftoilo.
Entre los ejemplos de "grupo heteroc�clico" se incluyen los grupos heteroc�clicos monoc�clicos o polic�clicos saturados o insaturados que contienen por lo menos un hetero�tomo seleccionado de entre el grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno. Entre los ejemplos de grupos heteroc�clicos preferibles se incluyen (a) a (n) siguientes:
(a)
grupos heteromonoc�clicos insaturados de 3 a 8 elementos, preferentemente de 5 o 6 elementos, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y su N�xido, tetrahidropiridilo (por ejemplo 1,2,3,6-tetrahidropiridilo), pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), dihidrotriazinilo (por ejemplo 4,5-dihidro-1,2,4-triazinilo, 2,5-dihidro-1,2,4-triazinilo, etc.), etc.;
(b)
grupos heteromonoc�clicos saturados de 3 a 8 elementos, preferentemente 5 o 7 elementos, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, pirazolidinilo, piperazinilo, azepanilo, 1,4-diazepanilo, etc.;
(c)
grupos heteroc�clicos condensados saturados o insaturados de 7 a 12 elementos que contienen 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, decahidroquinolilo, indolilo, dihidroindolilo (por ejemplo 2,3-dihidroindolilo, etc.), isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo (por ejemplo 2,3-dihidro-1Hbenzo[d]imidazolilo, etc.), quinolilo, dihidroquinolilo (por ejemplo 1,4-dihidroquinolilo, 1,2-dihidroquinolilo, etc.), tetrahidroquinolilo (1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, etc.), isoquinolilo, dihidroisoquinolilo (por ejemplo 3,4-dihidro
1H-isoquinolilo, 1,2-dihidroisoquinolilo, etc.), tetrahidroisoquinolilo (por ejemplo 1,2,3,4-tetrahidro-1Hisoquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, etc.), carboestirilo, dihidrocarboestirilo (por ejemplo 3,4dihidrocarboestirilo, etc.), indazolilo, benzotriazolilo (por ejemplo benzo[d][1,2,3]triazolilo, etc.), tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.), dihidrotriazolopiridazinilo, imidazopiridilo (por ejemplo imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[4,5-c]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, etc.), naftiridinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirazolopiridilo (por ejemplo pirazolo[2,3-a]piridilo, etc.), tetrahidroipiridoindolilo (por ejemplo 2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indolilo, etc.), azabiciclooctanilo (por ejemplo (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo), etc.;
(d)
grupos heteromonoc�clicos saturados o insaturados de 3 a 8 elementos, preferentemente de 5 o 6 elementos, que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno, por ejemplo furilo, tetrahidropiranilo (por ejemplo tetrahidro-2Hpiranilo, etc.), tetrahidrofurilo, etc.;
(e)
grupos heteroc�clicos condensados insaturados de 7 a 12 elementos que contienen 1 a 3 átomos de oxígeno, por ejepmlo benzofurilo, dihidrobenzofurilo (por ejemplo 2,3-dihidrobenzo[b]furilo, etc.), cromanilo, benzodioxanilo (por ejemplo 1,4-benzodioxanilo, etc.), benzodioxolilo (benzo[1,3]dioxolilo, etc.), etc.;
(f)
grupos heteromonoc�clicos insatruados de 3 a 8 elemnetos, preferentemnete de 5 o 6 elementos, que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.;
(g)
grupos heteromonoc�clilcos saturados de 3 a 8 elementos, preferentemente de 5 o 6 elementos, que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo morfolinilo, etc.;
(h)
grupos heteroc�clicos condensados insaturados de 7 a 12 elementos que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, bencisoxazolilo, dihidrobenzosazinilo (por ejemplo 2,3-dihidrobenz-1,4-oxazinilo, etc.), furopiridilo (por ejemplo furo[2,3c]piridilo, 6,7-dihidrofuro[2,3-c]piridilo, furo[3,2-c]piridilo, 4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridilo, furo[2,3-b]piridilo, 6,7dihidrofuro[2,3-b]piridilo, etc.), furopirrolilo (por ejemplo furo[3,2-b]pirrolilo, etc.), etc.;
(i)
grupos heteromonoc�cliclos insaturados de 3 a 8 elementos, preferentemente de 5 o 6 elementos, que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por ejemplo 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, etc.), isotiazolilo, etc.;
(j)
grupos heteromonoc�clicos saturados de 3 a 8 elementos, preferentemente de 5 o 6 elementos, que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolidinilo, etc.;
(k)
grupos heteromonoc�clicos insaturados de 3 a 8 elementos, preferentemente de 5 o 6 elementos, que contienen un átomo de azufre, por ejemplo tienilo, etc.;
(l)
grupos heteroc�clicos condensados insaturados de 7 a 12 elementos que contienen 1 a 3 átomos de azufre, por ejemplo benzotienilo (por ejemplo benzo[b]tienilo, etc.);
(m)grupos heteroc�clicos condensados insaturados de 7 a 12 elementos que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridilo (por ejemplo tieno[2,3c]piridilo, 6,7-dihidrotieno[2,3-c]piridilo, tieno[3,2-c]piridilo, 4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridilo, tieno[2,3-b]piridilo, 6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridilo, etc.), imidazotiazolilo (por ejemplo imidazo[2,1-b]tiazolilo, etc.), dihidroimidazotiazolilo (por ejemplo 2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazolilo, etc.), tienopirazinilo (por ejemplo tieno[2,3-b]pirazinilo, etc.), etc.; y
(n)
grupos heteroc�cliclos spiro saturados o insaturados de 7 a 12 elementos que contienen 1 a 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo aza-spiro-undecanilo (por ejemplo 3-aza-spiro[5.5]undecanilo), etc., y similares;
en los que dichos grupos heteroc�clicos pueden sustituirse con uno o más sustituyentes adecuados.
Entre los ejemplos de grupos heteroc�clicos más preferibles se incluyen piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, tieno[2,3-b]pirazinilo, 2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazolilo, benzotiazolilo, indolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, benzotienilo, bencimidazolilo, 2,3dihidrobencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furilo, benzofurilo, indazolilo, furo[2,3-c]piridilo, 6,7-dihidrofuro[2,3c]piridilo, furo[3,2-c]piridilo, 4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridilo, furo[2,3-b]piridilo, 6,7-dihidrofuro[2,3-b]piridilo, tieno[2,3c]piridilo, 6,7-dihidrotieno[2,3-c]piridilo, tieno[3,2-c]piridilo, 4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridilo, tieno[2,3-b]piridilo, 6,7dihidrotieno[2,3-b]piridilo, benzo[1,3]dioxolilo, bencisoxazolilo, pirazolo[2,3-a]piridilo, indolizinilo, 2,3-dihidroindolilo, isoquinolilo, 1,2-dihidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-isoquinolilo, carboestirilo, 3,4-dihidrocarboestirilo, quinolilo, 1,4-dihidroquinolilo, 1,2-dihidroquinolilo, 3,4-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, pirido[3,4-d]imidazolilo, pirido[2,3-d]imidazolilo, cromanilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolilo, 3,4-dihidroisoquinolilo,
naftiridinilo, 1,4-benzodioxanilo, cinolinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidrobenz-1,4-oxazinilo, azetidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo y
azepanilo, cada uno de los cuales se encuentra sustituido opcionalmente. Los sustituyentes de "grupo arilo que se encuentra sustituido opcionalmente" representados por R6 y R7 son, independientemente, uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de:
(a1) ciano;
(a2) hidroxilo;
(a3) halógeno;
(a4) alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, imidazolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y morfolinilo;
(a5) alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
consiste de amino y alquilamino inferior;
(a6) piridilo;
(a7) tienilo;
(a8) piperazinilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(a9) fenilo;
(a10) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(a11) pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(a12) piperidilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(a13) furilo;
(a14) carboxi;
(a15) alcoxicarbonilo inferior;
(a16) amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste
de alcanoilo inferior y alquilsulfonilo inferior;
(a17) alquiltio inferior;
(a18) triazolilo;
(a19) imidazolilo;
(a20) pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos;
(a21) alquilsulfonilo inferior;
(a22) alquilendioxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más halógenos;
(a23) nitro;
(a24) oxazolilo;
(a25) tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(a26) alcanoilo inferior;
(a27) sulfo; y
(a28) morfolinilo. Los sustituyentes de "grupo heteroc�clico que se encuentra sustituido opcionalmente" representados por R6 y R7 son
independientemente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de:
(h1) oxo;
(h2) alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
consiste de (h2-1) a (h2-10) a continuación: (h2-1) halógeno; (h2-2) hidroxilo; (h2-3) amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
consiste de alquilo inferior, cicloalquilo inferior y alcanoilo inferior; (h2-4) piridilo; (h2-5) alcanoiloxi inferior; (h2-6) alcoxi inferior; (h2-7) ariloxi; (h2-8) pirimidinilo; (h2-9) pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o más hidroxilos; y (h2-10) imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores; y (h3) cicloalquilo inferior; (h4) alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
consiste de piridilo y arilo; (h5) arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste
de alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; alcoxi inferior; alcanoilo inferior; hidroxilo; halógeno; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; amino; alquilamino inferior, arilo y ciano; (h6) aralquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, hidroxilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo
inferior, amino, alquilamino inferior, ciano y oxo; (h7) grupo heteroc�clico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, hidroxilo, halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, amino, alquilamino inferior, ciano y oxo;
(h8) hidroxilo;
(h9) halógeno;
(h10) carboxi;
(h11) alcanoilo inferior;
(h12) alcoxicarbonilo inferior;
(h13) alquilendioxi inferior;
(h14) ciano;
(h15) nitro;
(h16) sulfo;
(h17) amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
consiste de alquilo inferior, arilo, aroilo, alquilsulfonilo inferior y alcanoilo inferior;
(h18) alquiltio inferior;
(h19) alquilsulfonilo inferior; y
(h20) ariloxi. Los sustituyentes preferibles representados por R6 y R7 se seleccionan, cada uno independientemente, de entre el grupo que consiste de los sustituyentes (1) a (54) a continuación:
(1)
hidr�geno;
(2)
alquilo inferior;
(3)
cicloalquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más fenil-alcoxi inferiores;
(4)
fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de (4-1) a (4-27) a continuación: (4-1) ciano; (4-2) hidroxilo;
(4-3) halógeno; (4-4) alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior, imidazolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y morfolinilo;
(4-5) alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo
que consiste de amino y alquilamino inferior;
(4-6) piridilo;
(4-7) tienilo;
(4-8) piperazinilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(4-9) fenilo;
(4-10) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(4-11) pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(4-12) piperidilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(4-13) furilo;
(4-14) carboxi;
(4-15) alcoxicarbonilo inferior; (4-16) amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alcanoilo inferior y alquilsulfonilo inferior;
(4-17) alquiltio inferior; (4-18) triazolilo; (4-19) imidazolilo; (4-20) pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos; (4-21) alquilsulfonilo inferior; (4-22) alquilendioxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; (4-23) nitro;
(4-24) oxazolilo; (4-25) tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores; (4-26) alcanoilo inferior; y (4-27) morfolinilo;
(5)
naftilo;
(6)
furilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno, carboxi, sulfo, piridiloxi, alcoxicarbonilo inferior y fenilo;
(7)
tienilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilendioxi inferior, carboxi, halógeno, piridilo, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, oxazolilo y furilo;
(8)
imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de fenilo, alquilo inferior y halógeno;
(9)
pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que cnosiste de alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno o alcoxi inferior; cicloalquilo inferior; halógeno; fenilo sustituido opcionalmente con alcoxi inferior; furilo y tienilo;
(10)
oxazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior y fenilo;
(11)
isoxazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de fenilo, alquilo inferior, tienilo y furilo;
(12)
tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno o alcoxi inferior; fenilo; fenoxi y alcanoilamino inferior;
(13)
pirrolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior y alcoxicarbonilo inferior;
(14)
triazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(15)
piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de (15-1) a (15-14) a continuación: (15-1) halógeno;
(15-2) ciano; (15-3) amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alcanoilo inferior y alquilsulfonilo inferior;
(15-4) alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de halógeno, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilamino inferior, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, hidroxilo y pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o más hidroxilos;
(15-5) oxo; (15-6) hidroxilo; (15-7) alcoxi inferior sustituido opcionalmente con uno o más fenilos; (15-8) pirrolidinilo; (15-9) alcanoilo inferior; (15-10) morfolinilo; (15-11) fenoxi;
(15-12) pirazolilo; (15-13) tienilo; y (15-14) N-óxido;
(16)
pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior y fenilo;
(17)
piridazinilo;
(18)
pirazinilo sustituido opcionalmente con uno o más fenil-alcoxi inferiores;
(19)
imidazo[2,1-b]tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos;
(20)
tieno[2,3-b]pirazinilo;
(21)
2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más fenilos;
(22)
benzotiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(23)
indolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alcanoilo inferior y halógeno;
(24)
imidazo[1,2-a]piridilo o imidazo[1,5-a]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(25)
benzotienilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(26)
bencimidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(27)
2,3-dihidrobenzo[b]furilo;
(28)
benzofurilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos;
(29)
indazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(30)
furo[2,3-c]piridilo o 6,7-dihidrofuro[2,3-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno
o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo inferior sustituido opcionalmente con alcoxi inferior;
(31)
furo[3,2-c]piridilo o 4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno
o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo, alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno o alcoxi inferior, halógeno, furilo, piridilo y fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de amino y alcoxi inferior;
(32)
tieno[2,3-c]piridilo o 6,7-dihidrotieno[2,3-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de grupo oxo y alquilo inferior;
(33)
tieno[3,2-c]piridilo o 4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo inferior;
(34)
tieno[2,3-b]piridilo;
(35)
benzo[1,3]dioxolilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos,
(36)
bencisoxazolilo;
(37)
pirazolo[2,3-a]piridilo;
(38)
indolizinilo;
(39)
2,3-dihidroindolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo, alquilo inferior y alcanoilo inferior;
(40)
isoquinolilo o 1,2-dihidroisoquinolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno y oxo;
(41)
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos;
(42)
quinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos inferiores, alcoxi inferiores, alquilos inferiores y oxo,
(43)
1,2,3,4-tetrahidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, piridil-alquilo inferior, aralquilo (por ejemplo fenil-alquilo inferior), alcoxi inferior y oxo;
(44)
1,2-dihidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos inferiores, alcoxi inferior, alquilo inferior y oxo;
(45)
cromanilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(46)
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos;
(47)
3,4-dihidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos;
(48)
naftiridinilo;
(49)
1,4-benzodioxanilo;
(50)
cinolinilo;
(51)
quinoxalinilo;
(52)
2,3-dihidrobenz-1,4-oxazinilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior y oxo;
(53)
2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior y oxo; y
(54)
piperidilo sustituido opcionalmente con uno o más aril-carbonilos (por ejemplo fenil-carbonilo).
Entre los ejemplos de sustituyentes más preferibles representados por R6 y R7 se incluyen los sustituyentes a continuación: (1), (4a), (6a), (7a), (8a), (9a), (10a), (11a), (12a), (15a), (16a), (17), (18), (23a), (24a), (24b), (26), (29), (30a), (30b), (31a), (31b), (32a), (32b), (33a), (33b), (35a), (40a), (40b), (42a), (43a), (44a) y (53):
(1) hidrógeno; (4a) fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
consiste de (4-1) a (4-2) a continuación: (4a-4), (4a-5), (4-10), (4a-16), (4-18), (4-19), (4-23), (4-26) y (4-27): (4-1) ciano; (4-2) hidroxilo; (4a-4) alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el
grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, alcoxi inferior, imidazolilo y morfolinilo; (4a-5) alcoxi inferior; (4-10) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores; (4a-16) amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilsulfonilos inferiores; (4-18) triazolilo; (4-19) imidazolilo; (4-23) nitro;
(4-26) alcanoilo inferior; y
(4-27) morfolinilo; (6a) furilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores sustituidos opcionalmente con halógeno; (7a) tienilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores; (8a) imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores; (9a) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores sustituidos opcionalmente con alcoxi
inferior; (10a) oxazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores; (11a) isoxazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores; (12a) tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores sustituidos opcionalmente con
hal�geno; (15a) piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste
de (15-1) a (15-5), (15a-7), (15-9), (15-11), (15-12) y (15-14) a continuación: (15-1) halógeno; (15-2) ciano; (15-3) amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
consiste de alcanoilo inferior y alquilsulfonilo inferior; (15-4) alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo
que consiste de halógeno, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilamino inferior, alquilamino inferior, alcanoilamino inferir, hidroxilo y pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o más hidroxilos; (15-5) oxo; (15a-7) alcoxi inferior; (15-9) alcanoilo inferior; (15-11) fenoxi; (15-12) pirazolilo; y (15-14) N-óxido;
(16a) pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(17)
piridazinilo,
(18)
pirazinilo sustituido opcionalmente con uno o más fenil-alcoxi inferiores; (23a) indolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores; (24a) imidazo[1,2-a]piridilo; (24b) imidazo[1,5-a]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(26)
bencimidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(29)
indazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos inferiores;
(30a) furo[2,3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo inferior;
(30b) 6,7-dihidrofuro[2,3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo inferior;
(31a) furo[3,2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo inferior;
(31b) 4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno o alcoxi inferior;
(32a) tieno[2,3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo inferior;
(32b) 6,7-dihidrotieno[2,3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de grupo oxo y alquilo inferior;
(33a) tieno[3,2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo inferior;
(33b) 4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo inferior;
(35a) benzo[1,3]dioxolilo;
(40a) isoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos;
(40b) 1,2-dihidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de oxo y alquilo inferior;
(42a) quinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos;
(43a) 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de aralquilo (por ejemplo fenil-alquilo inferior), piridil-alquilo inferior y oxo;
(44a) 1,2-dihidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos; y
(53) 2,3-dihidrobenzo[d]imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de alquilo inferior y oxo.
Las formas de realización preferentes del compuesto de diazepina de fórmula (1) se indican posteriormente.
R1, R2, R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior o alcoxi inferioralquilo inferior, y preferentemente hidrógeno, alquilo-C1-6 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y sec-butilo), cicloalquilo-C1-6 (por ejemplo ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo y ciclohexilo) o alcoxiC1-6-alquilo-C1-6 (por ejemplo 2-metoxietilo y 2-etoxietilo).
Tanto Y1 como Y2 son -C=.
A1 es alquileno inferior y preferentemente alquileno-C1-6, tal como metileno, etileno, trimetileno o tetrametileno. XA y XB son, cada uno independientemente, alquileno inferior, que es preferentemente alquileno-C1-6, tal como metileno, etileno, trimetileno o tetrametileno; un enlace; -CO-; o -SO2-.
R6 y R7 son, cada uno independientemente, un grupo seleccionado de entre (1), (4a), (6a), (7a), (8a), (9a), (10a), (11a), (12a), (15a), (16a), (17), (18), (23a), (24a), (24b), (26), (29), (30b), (31b), (32b), (33b), (35a), (40b), (42a), (43a), (44a) y (53):
entre los ejemplos de XA y XB se incluyen un enlace, alquileno inferior, alquenileno inferior, -CO-, -SO2-, -alquileno inferior-SO2-, -alquileno inferior-CO-, -alquenileno inferior-CO-, -alquileno inferior-CO-N(alquilo inferior)-alquileno inferior-, -N(alquilo inferior)-alquileno inferior-, -CO-N(alquilo inferior)-alquileno inferior-, -Oalquileno inferior-, -N(fenil-alquilo inferior)-alquileno inferior-, -CO-alquileno inferior-CO-, -CO-NH-alquileno inferior-, -alquileno inferior-N(alquilo inferior)-alquileno inferior-, -alquileno inferior-N(alquilo inferior)-alquileno inferior-O-, -alquileno inferior-NH-alquileno inferior-, -alquileno inferior-SO2-NH-alquileno inferior-, -N(alquilo inferior)-CO-alquileno inferior-, -N(alquilo inferior)-alquileno inferior-CO-, -N(alquilo inferior)-alquileno inferiorN(alquilo inferior)-alquileno inferior-, -N(fenil)-alquileno inferior-CO-, -N(fenil)-alquileno inferior-CO-, -NH-CO-, -NH-CO-alquileno inferior-, -NH-alquileno inferior-, -O-alquileno inferior-CO-N(alquilo inferior)-alquileno inferior-, -O-alquileno inferior-CO-, -NH-alquileno inferior-CO-N(alquilo inferior)-alquileno inferior-, -S-alquileno inferior-CON(alquilo inferior)-alquileno inferior, -SO2-N(alquilo inferior)-alquileno inferior-, -SO2-NH-alquileno inferior-,
5 Entre los ejemplos preferentes de XA y XB se incluyen un enlace, alquileno inferior, alquenileno inferior, -CO-, -SO2-, -alquileno inferior-SO2-, -alquileno inferior-CO-, -alquenileno inferior-CO-, -alquileno inferior-CO-N(alquilo inferior)alquileno inferior-, -N(alquilo inferior)-alquileno inferior-, -CO-N(alquilo inferior)-alquileno inferior-y -O-alquileno inferior-
10 Cualquiera de los dos enlaces en XA puede unirse a R1 o N, y cualquiera de los dos enlaces en XB puede unirse a R2
o N.
El anillo formado al unir R6 y R7 entre s� con el grupo contiguo -XA-N-XB- es un grupo heteroc�clico nitrogenado que presenta opcionalmente uno o más sustituyentes. Entre los ejemplos del grupo heteroc�clico nitrogenado se incluyen
15 los grupos heteroc�clicos (a) a (c), (f) a (j) y (m) a (n) anteriormente indicados. Entre los ejemplos de sustituyentes del grupo heteroc�clico nitrogenado que presenta opcionalmente uno o más sustituyentes se incluyen los sustituyentes (h1) a (h20) anteriormente indicados.
El compuesto de diazepina de la presente invención representado por la fórmula (1) o su sal puede ser fácilmente
20 producido por el experto en la materia utilizando conocimientos técnicos, basándose en los Ejemplos y Ejemplos de referencia de la presente memoria. Por ejemplo, el compuesto de diazepina o su sal puede producirse según los procedimientos mostrados en las fórmulas de reacción siguientes.
F�rmula de reacción 1 25
en la que R1, R2, R3, R4, R5, A1, Y1 e Y2 son iguales a las anteriormente indicadas y X1 es un grupo saliente.
30 La reacción del compuesto de fórmula (2) con el compuesto de fórmula (3) puede llevarse a cabo en un solvente inerte general o sin utilizar ningún solvente, en presencia o en ausencia de un compuesto básico y/o catalizador.
Entre los ejemplos de los grupos salientes representados por X1 se incluyen átomos de halógeno (por ejemplo cloro, bromo, yodo y átomos similares), alcano inferior-sulfoniloxi (por ejemplo metanosulfoniloxi), alcano inferior-sulfoniloxi
35 con sustitución halo (por ejemplo trifluorometanosulfoniloxi) arileno-sulfoniloxi (por ejemplo p-toluenosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi), etc.
Entre los ejemplos de solventes inertes se incluyen agua; �teres tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter diet�lico, dimetil-éter de dietilenglicol y dimetil-éter de etilenglicol; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y
40 xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono; alcoholes inferiores (C1-6), tales como metanol, etanol e isopropanol; cetonas, tales como acetona y metiletil-cetona; solventes polares, tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulf�xido (DMSO), triamida hexametilfosf�rica y acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
45 Puede utilizarse una amplia diversidad de compuestos básicos conocidos como el compuesto básico. Entre los ejemplos de dichos compuestos básicos se incluyen bases inorgánicas, por ejemplo hidr�xidos de metal alcalino, tales como hidróxido sádico, hidróxido pot�sico, hidróxido de cesio e hidróxido de litio; carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarboanto sádico e hidrogenocarbonato pot�sico; metales alcalinos, tales como sodio y potasio; amida
50 sádica; hidruro sádico; e hidruro pot�sico; y bases orgánicas, por ejemplo alcoholatos de metal alcalino, tales como met�xido sádico, et�xido sádico, met�xido pot�sico y et�xido pot�sico; trietilamina; tripropilamina; piridina; quinolina; 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN); 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). Estos compuestos básicos pueden utilizarse individualmente o en una combinación de dos o más.
55 Entre los ejemplos del catalizador se incluyen compuestos de paladio, tales como acetato de paladio, bis(tributilesta�o)/bis(dibencilid�n-acetona)-paladio, yoduro de cobre/2,2'-bipiridilo, bis(dibencilid�n-acetona)-paladio, yoduro de cobre/dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio, tris(dibencilid�n-acetona)-dipaladio, R-tris(dibencilid�n-acetona)dipaladio, S-tris(dibencilid�n-acetona)-dipaladio, acetato de paladio (II), [1,1'-bis(difenilfosino)-ferroc�n] dicloropaladio (II) y tetracis(trifenilfosfina)-paladio.
Pueden utilizarse aditivos (ligandos, etc.) conjuntamente con el catalizador. Entre los ejemplos del aditivo se incluyen compuestos tales como R-2,2'-bis-difenilfosfino-1,1'-binaftilo (R-BINAP), S-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (S-BINAP), RAC-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (RAC-BINAP) y 2,2-bis(difenil-imidazolidinilideno), compuestos
5 xanteno, tales como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno y boratos tales como tetrafluoroborato de tri-tercbutilfosfina, y una mezcla de los mismos.
La reacción anteriormente indicada puede llevarse a cabo mediante la adición al sistema de reacción, según se requiera, de un yoduro de metal alcalino que sirva de acelerador de la reacción, tal como yoduro pot�sico o yoduro 10 sádico.
El compuesto de fórmula (3) típicamente se utiliza en una cantidad mínima de 0,5 moles, y preferentemente de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 moles por cada mol del compuesto de fórmula (2).
15 La cantidad de compuesto básico típicamente es de entre 0,5 y 10 moles, y preferentemente de entre 0,5 y 6 moles, por cada mol del compuesto de fórmula (2).
El catalizador se utiliza apropiadamente en una cantidad catalítica típica, preferentemente de entre 0,0001 y 1 mol, y más preferentemente de entre 0,001 y 0,5 moles por cada mol del compuesto (2).
20 La reacción típicamente se lleva a cabo a una temperatura de entre 0�C y 250�C, y preferentemente de entre 0�C y 200�C, y típicamente se completa en aproximadamente 1 a aproximadamente 80 horas.
F�rmula de reacción 2 25
en la que R1, R2, R3, R4, Y1 e Y2 son iguales a los anteriormente indicados.
30 La reacción de conversión del compuesto de fórmula (4) en el compuesto de fórmula (1a) puede llevarse a cabo mediante reducción catalítica del compuesto de fórmula (4) en un solvente adecuado, en presencia de un agente de hidrogenación reductora catalítica.
El solvente no se encuentra limitado con la condición de que no afecte negativamente a la reacción de reducción.
35 Entre los ejemplos de dichos solventes se incluyen ácidos carbox�licos, tales como ácido f�rmico y ácido acético; �teres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter diet�lico, dimetil-éter de dietilenglicol y dimetil-éter de etilenglicol, y alcoholes inferiores (por ejemplo C1-6), tales como metanol, etanol e isopropanol.
Entre los ejemplos de agentes de hidrogenación reductora catalítica se incluyen negro de paladio, carbón de paladio, 40 óxido de platino, negro de platino y níquel de Raney.
La cantidad de agente de hidrogenación reductora catalítica típicamente es de entre 0,1% y 40% en peso, y preferentemente de entre 1% y 20% en peso, basado en el compuesto de fórmula (4).
45 La reacción típicamente puede llevarse a cabo en una atmósfera de hidrógeno a una presión de entre la atmosférica y aproximadamente 20 atm, y preferentemente de entre la atmosférica y 10 atm; o en presencia de un donador de hidrógenos, tal como ácido f�rmico, formato am�nico, ciclohexeno o hidrato de hidrazina. La temperatura de reacción típicamente puede ser de entre aproximadamente -30�C y aproximadamente 100�C, y preferentemente de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 60�C.
50 5 en la que R1, R2, R3, R4, Y1 e Y2 son iguales a los anteriormente indicados, y R8 es alquilo inferior.
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (5) en el compuesto de fórmula (6) puede llevarse a cabo en un solvente inerte general o sin utilizar ningún solvente, en presencia de un compuesto azida, un compuesto básico y un alcohol inferior (C1-6) (R8OH).
10 Entre los ejemplos de "alquilo inferior" representados por R8 se incluyen grupos alquilo lineales o ramificados con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo, resultando preferente terc-butilo.
Entre los ejemplos de solventes inertes se incluyen �teres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter diet�lico,
15 dimetil-éter de dietilenglicol y dimetil-éter de etilenglicol; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono, y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de compuestos azida se incluyen azida sádica, azida de litio y azida de difenilfosforilo (DPPA).
20 Entre los ejemplos de compuestos básicos utilizables se incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, piridina, quinolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN); 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
25 La temperatura de reacción no se encuentra limitada, y la reacción habitualmente se lleva a cabo bajo condiciones convencionales.
En la reacción, se produce una azida carbox�lica a partir del compuesto carbox�lico de fórmula (5) y un compuesto azida, y la azida carbox�lico experimenta una posterior reorganización de Curtius, produciendo un isocianato. El
30 isocianato reacciona con un alcohol inferior (C1-6) (R8OH), produciendo un compuesto uretano de fórmula (6).
A continuación, la reacción de conversión del compuesto de fórmula (6) en el compuesto de fórmula (1b) puede llevarse a cabo mediante solv�lisis en un solvente adecuado, en presencia de un compuesto ácido o básico.
35 Entre los ejemplos de solventes utilizables se incluyen agua; alcoholes inferiores (C1-6), tales como metanol, etanol, isopropanol y terc-butanol; cetonas, tales como acetona y metil-etil-cetona; �teres, tales como éter diet�lico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima y diglima; ácidos alif�ticos, tales como ácido acético y ácido f�rmico; ésteres, tales como acetato de metilo y acetato de etilo; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y tetracloruro de carbono; dimetilsulf�xido, N,N-dimetilformamida, triamida hexametilfosf�rica y mezclas
40 de los mismos.
Entre los ejemplos de ácidos se incluyen ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromh�drico; y ácidos orgánicos, tales como ácido f�rmico, ácido acético, ácido tioglic�lico, ácido trifluoroac�tico y ácidos sulf�nicos, tales como ácido p-toluenosulf�nico. Estos ácidos pueden utilizarse individualmente o en una
45 combinación de dos o más.
Entre los ejemplos de compuestos básicos se incluyen carbonatos, tales como carbonato sádico, carbonato pot�sico, hidrogenocarbonato sádico e hidrogenocarbonato pot�sico; e hidr�xidos de metal, tales como hidróxido sádico, hidróxido pot�sico, hidróxido cálcico e hidróxido de litio. Estos compuestos pueden utilizarse individualmente
5 o en una combinación de dos o más.
La cantidad de compuesto ácido o básico típicamente es de por lo menos 1 mol, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 moles por cada mol del compuesto de fórmula (6).
10 La reacción de solv�lisis (particularmente la hidrólisis), ventajosamente se produce a una temperatura típicamente de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 200�C, y preferentemente de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 150�C, y típicamente se completa en un periodo de entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 80 horas.
15 En particular en el caso de que R8 sea terc-butilo, la solv�lisis puede llevarse a cabo fácilmente utilizando los ácidos anteriormente indicados (en particular ácido clorhídrico y similares), con el fin de producir el compuesto de fórmula (1b).
Alternativamente, el compuesto de fórmula (5) puede convertirse directamente en el compuesto de fórmula (1b).
20 Esta reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto (5) con un compuesto azida en un solvente inerte general o sin utilizar ningún solvente, en presencia de un compuesto básico, seguido del tratamiento del producto con agua. En esta reacción se produce un isocianato a partir del compuesto carbox�lico anteriormente indicado de fórmula (5) y compuesto azida, y el isocianato es hidrolizado, produciendo el compuesto amina de fórmula (1b).
25 Fórmula de reacción 4
30 en la que R1, R2, R3, R4, Y1 e Y2 son iguales a los indicados anteriormente, y A1a es alquileno inferior con 3 o más átomos de carbono.
Entre los ejemplos de "alquileno inferior con 3 o más átomos de carbono" representados por A1a se incluyen grupos alquileno con 3 a 6 átomos de carbono, tales como trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno.
35 La reacción de conversión del compuesto de fórmula (7) en el compuesto de fórmula (1c) puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto (7) con hidrazina en un solvente adecuado, o mediante hidrólisis. En este caso puede utilizarse hidrato de hidrazina como la hidrazina.
40 Entre los ejemplos de solventes utilizados en la reacción de la hidrazina se incluyen agua; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano y dimetoxietano; ésteres, tales como acetato de metilo y acetato de etilo; solventes polares apr�ticos, tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulf�xido y triamida hexametilfosf�rica; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi-1
45 butanol, etil-Cellosolve y metil-Cellosolve; acetonitrilo; piridina; y mezclas de los mismos.
La cantidad de hidrazina típicamente es de por lo menos aproximadamente 1 mol, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 moles por cada mol del compuesto de fórmula (7).
50 La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 120�C, y preferentemente de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 100�C, y típicamente se completa en un periodo de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5 horas.
F�rmula de reacción 5
en la que R1, R2, R3, R4, R6, R7, XA, A1, Y1 e Y2 son iguales a los indicados anteriormente, y R7a es hidrógeno o alquilo inferior.
Entre los ejemplos de "alquilo inferior" representados por R7a se incluyen grupos de alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, npentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo y 3-metilpentilo.
La reacción entre el compuesto de fórmula (1d) y el compuesto de fórmula (8) se lleva a cabo, por ejemplo, en un solvente adecuado o sin utilizar ningún solvente, en presencia de un agente reductor.
Entre los ejemplos de solventes utilizables se incluyen agua; alcoholes inferiores (C1-6), tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol y etilenglicol; ácido alif�ticos, tales como ácido f�rmico y ácido acético; �teres, tales como éter diet�lico, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima y diglima; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono; acetonitrilo; y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de agentes reductores se incluyen ácidos alif�ticos, tales como ácido f�rmico; sales de metal alcalino de ácido alif�tico, tales como formato sádico; agentes reductores hidruro, tales como borohidruro sádico, cianoborohidruro sádico, triacetoxiborohidruro sádico, triemtoxiborohidruro sádico, hidruro de litio-aluminio y mezclas de los mismos, o mezclas de ácidos alif�ticos o sales de metal alcalino de ácido alif�tico con agentes reductores hidruro; y agentes de hidrogenación reductora catalítica, tales como negro de paladio, carbón de paladio, óxido de platino, negro de platino y níquel de Raney.
En el caso de que se utilice como agente reductor un ácido alif�tico, tal como ácido f�rmico, o una sal de metal alcalino de ácido alif�tico, tal como formato sádico, una temperatura de reacción adecuada típicamente es de entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 200�C, y preferentemente de entre aproximadamente 50�C y aproximadamente 150�C. La reacción típicamente se completa en un periodo de entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 10 horas. Preferentemente, el ácido alif�tico o sal de metal alcalino de ácido alif�tico, se utilice en un amplio exceso respecto al compuesto de fórmula (1d).
En el caso de que se utilice un agente reductor hidruro, una temperatura de reacción adecuada típicamente es de entre aproximadamente -80�C y aproximadamente 100�C, y preferentemente de entre aproximadamente -80�C y aproximadamente 70�C. La reacción típicamente se completa en un periodo de entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 60 horas. El agente reductor hidruro típicamente se utiliza en una cantidad de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 moles, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 moles, por cada mol del compuesto de fórmula (1d). En particular en el caso de que se utilice hidruro de litio-aluminio como agente reductor hidruro, resulta preferible utilizar como solvente un éter, tal como éter diet�lico, tetrahidrofurano, dioxano, monoglima o diglima; o un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno. Al sistema de reacción puede añadirse una amina, tal como trimetilamina, trietilamina o Netildiisopropilamina, o un tamiz molecular tal como tamiz molecular 3A (MS-3A) o tamiz molecular 4A (MS-4A).
En el caso de que se utilice un agente catalítico de hidrogenación reductora, la reacción típicamente se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente -30�C y aproximadamente 100�C, y preferentemente de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 60�C, en una atmósfera de hidrógeno típicamente a una presión de entre aproximadamente la atmosférica y aproximadamente 20 atm, y preferentemente de entre aproximadamente la presión atmosférica y aproximadamente 10 atm, o en presencia de un donador de hidrógenos, tal como ácido f�rmico, formato am�nico, ciclohexeno o hidrato de hidrazina. La reacción típicamente se completa en un periodo de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 horas. El agente catalítico de hidrogenación reductora típicamente se utiliza en una cantidad de entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 40% en peso, y preferentemente de entre aproximadamente 1% y aproximadamente 20% en peso, basado en el compuesto de fórmula (1d).
En la reacción del compuesto de fórmula (1d) y el compuesto de fórmula (8), el compuesto de fórmula (8) típicamente se utiliza en una cantidad mínima de 1 mol, y preferentemente de entre 1 y 5 moles por cada mol de
El compuesto de fórmula (8) también puede ser un compuesto hidratado en el que se une una molécula de agua a un grupo carbonilo. Fórmula de reacción 6
10 en la que R1, R2, R3, R4, R6, R7, XA, XB, A1, X1, Y1 e Y2 son iguales a los indicados anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula (1d) con el compuesto de fórmula (9) puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones de reacción a las de la reacción del compuesto de fórmula (2) con el compuesto de fórmula (3) mostrada en la fórmula de reacción 1, anteriormente.
15 Alternativamente, la reacción del compuesto de fórmula (1d) con el compuesto de fórmula (9) puede llevarse a cabo mediante la conocida "condensación de Ullmann", etc. Puede adoptarse especialmente la reacción, especialmente en el caso de que XB sea un enlace y R7 sea arilo o grupo heteroc�clico (especialmente heteroc�clico insaturado) sustituido opcionalmente. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo en un solvente (por ejemplo tolueno,
20 tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP) y dimetilsulf�xido (DMSO)), en presencia de compuesto de cobre (por ejemplo óxidos de cobre, haluros de cobre, tales como yoduro de cobre), un compuesto básico (por ejemplo terc-but�xido sádico, K3PO4 y Cs2CO3) y, en caso necesario, una fosfina (por ejemplo trifenilfosfina, Xantphos, tri-terc-butilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), tetrafluoroborato, N,N'-dimetiletilendiamina y L-prolina).
25 La temperatura de reacción no se encuentra limitada y la reacción habitualmente se lleva a cabo a temperatura ambiente, bajo calentamiento.
F�rmula de reacción 7 30
en la que R1, R2, R3, R4, R5, Y1 e Y2 son iguales a los indicados anteriormente.
35 La reacción del compuesto de fórmula (10) con el compuesto de fórmula (3) puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones de reacción a las de la reacción del compuesto de fórmula (1d) con el compuesto de fórmula (8) mostrada en la fórmula de reacción 5, anteriormente.
5 en la que R2, R3, R4, R5, A1, X1, Y1 e Y2 son iguales a los indicados anteriormente; y R1a es alquilo inferior.
Entre los ejemplos de "alquilo inferior" representado por R1a se incluyen grupos de alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y sec-butilo.
10 La reacción del compuesto de fórmula (1g) con el compuesto de fórmula (1l) puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones de reacción a las de la reacción del compuesto de fórmula (2) con el compuesto de fórmula (3) mostrada en la fórmula de reacción 1, anteriormente.
En la presente reacción, en el caso de que R4 sea hidrógeno en el compuesto de fórmula (1g), puede obtenerse un
15 compuesto en el que las posiciones 1 y 5 del esqueleto benzodiazepina son simultáneamente sustituidos por el grupo R1a.
F�rmula de reacción 9
en la que R1a, R4, R5, A1, X1, Y1 e Y2 son iguales a los indicados anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula (1i) con el compuesto de fórmula (1l) puede llevarse a cabo bajo las mismas 25 condiciones de reacción a las de la reacción del compuesto de fórmula (2) con el compuesto de fórmula (3) mostrada en la fórmula de reacción 1, anteriormente.
En dicha reacción, en el caso de que R4 sea hidrógeno en el compuesto de fórmula (1i), puede obtenerse un compuesto en el que las posiciones 1, 3 y 5 del esqueleto benzodiazepina son simultáneamente sustituidas por el 30 grupo R1a.
F�rmula de reacción 10
35 en la que R1, R4, R5, A1, X1, Y1 e Y2 son iguales a los indicados anteriormente; y R2a es alquilo inferior.
Entre los ejemplos de "alquilo inferior" representados por R2a se incluyen grupos de alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y sec-butilo.
La reacción del compuesto de fórmula (1k) con el compuesto de fórmula (1l) puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones de reacción a las de la reacción del compuesto de fórmula (2) con el compuesto de fórmula (3) mostrada en la fórmula de reacción 1, anteriormente.
En dicha reacción, en el caso de que R1 y/o R4 sean hidrógeno en el compuesto de fórmula (1k), puede obtenerse un compuesto en el que las posiciones 1, 3 y 5 del esqueleto benzodiazepina son simultáneamente sustituidas con el grupo R2a.
F�rmula de reacción 11
en la que R2, R3, R4, R1a, X1, Y1 e Y2 son iguales a los indicados anteriormente; y R9 es alcoxi inferior; y R10 es alcoxicarbonilo inferior.
Entre los ejemplos de "alcoxi inferior" representados por R9 se incluyen grupos de alcoxi lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi y etoxi. Entre los ejemplos de "alcoxicarbonilo inferior" representados por R10 se incluyen grupos de (alcoxi-C1-6)carbonilo, tales como metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
En la reacción del compuesto de fórmula (13) con el compuesto de fórmula (14), el compuesto de fórmula (13) se hace reaccionar con el compuesto ácido carbox�lico de fórmula (14) mediante una reacción general de formación de enlace amida. Las condiciones para las reacciones conocidas de formación de enlace amida pueden utilizarse fácilmente en dicha reacción de formación de amida. Por ejemplo, pueden utilizarse los métodos de reacción siguientes: (i) un método de anh�drido ácido mixto, en el que se hace reaccionar ácido carbox�lico (14) con un halocarboxilato de alquilo para formar un anh�drido ácido mixto, que seguidamente se hace reaccionar con amina (13); (ii) un método de éster activo, en el que se convierte ácido carbox�lico (14) con un éster activado, tal como un fenil-éster, éster de p-nitrofenilo, éster de N-hidroxisuccinimida o éster de 1-hidroxibenzotriazol, o en una amida activada con benzoxazol�n-2-tiona, y el éster o amida activado se hace reaccionar con amina (13); (iii) un método de carbodiimida, en el que se somete ácido carbox�lico (14) a una reacción de condensación con amina (13) en presencia de un agente activador, tal como diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC) o carbonildiimidazol; y (iv) otros métodos, por ejemplo un método en el que se convierte ácido carbox�lico
(14) en un anh�drido carbox�lico utilizando un agente deshidratante, tal como anh�drido acético, y el anh�drido carbox�lico se hace reaccionar con amina (13), un método en el que un éster de ácido carbox�lico (14) con un alcohol inferior (C1-6) se hace reaccionar con amina (13) a una presión elevada y a alta temperatura, y un método en el que un haluro de ácido de ácido carbox�lico (14), es decir, un haluro de ácido carbox�lico, se hace reaccionar con amina (13).
Generalmente, el método de anh�drido ácido mixto (i) se lleva a cabo en un solvente, en presencia o en ausencia de
un compuesto básico. Pueden utilizarse cualesquiera solventes utilizados para los métodos convencionales de anh�drido ácido mixto. Entre los ejemplos específicos de solventes utilizables se incluyen hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; �teres, tales como éter diet�lico, éter diisoprop�lico, tetrahidrofurano y dimetoxietano; ésteres, tales como acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de isopropilo; solventes polares apr�ticos, tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulf�xido y triamida hexametilfosf�rica; y mezclas de los ismos.
Entre los ejemplos de compuestos básicos utilizables se incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO); bases inorgánicas, por ejemplo carbonatos, tales como carbonato sádico, carbonato pot�sico, hidrogenocarbonato sádico e hidrogenocarbonato pot�sico; hidr�xidos de metal, tales como hidróxido sádico, hidróxido pot�sico e hidróxido de calcio; hidruro pot�sico; hidruro sádico; potasio; sodio; amida sádica; y alcoholatos de metal, tales como metilato sádico y etilato sádico.
Entre los ejemplos de halocarboxilatos de alquilo utilizables en el método de anh�drido ácido mixto se incluyen cloroformato de metilo, bromoformato de metilo, cloroformato de etilo, bromoformato de etilo y cloroformato de isobutilo. En dicho método se utilizan ácido carbox�lico (14), un halocarboxilato de alquilo y amina (13), preferentemente en cantidades equimolares, aunque también puede utilizarse cada uno de halocarboxilato de alquilo y ácido carbox�lico (14) en una cantidad de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1,5 moles por cada mol de amina (13).
La reacción típicamente se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente -20�C y aproximadamente 150�C, y preferentemente de entre aproximadamente 10�C y aproximadamente 50�C, típicamente durante un periodo de entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 30 horas, y preferentemente de entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 25 horas.
El método (iii), en el que se lleva a cabo una reacción de condensación en presencia de un agente activador, puede llevarse a cabo en un solvente adecuado en presencia o en ausencia de un compuesto básico. Entre los solventes y compuestos básicos utilizables en este método se incluyen los indicados en lo sucesivo como solventes y compuestos básicos utilizables en el método en el que se hace reaccionar un haluro de ácido carbox�lico con amina
(13) indicada anteriormente como uno de los otros métodos (iv). Una cantidad adecuada de agente activador típicamente es de por lo menos 1 mol, y preferentemente de entre 1 y 5 moles por cada mol de compuesto (13). En el caso de que se utilice WSC como agente activador, la adición de 1-hidroxibenzotriazol al sistema de reacción permite que se produzca la reacción ventajosamente. La reacción típicamente se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente -20�C y aproximadamente 180�C, y preferentemente de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 150�C, y típicamente se completa en un periodo de entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 90 horas.
En el caso de que se utilice el método en el que se hace reaccionar un haluro de ácido carbox�lico con amina (13), indicado anteriormente como uno de los otros métodos (iv), la reacción se lleva a cabo en presencia de un compuesto básico en un solvente adecuado. Entre los ejemplos de compuestos básicos utilizables se incluyen una amplia diversidad de compuestos básicos conocidos, tales como los utilizados en la reacción de Schotten-Baumann indicada anteriormente. Además de los utilizables en el método de anh�drido ácido mixto, entre los solventes utilizables se incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, 3-metoxi-1-butanol, etil-Cellosolve y metil-Cellosolve; acetonitrilo; piridina; acetona; y agua. La proporción de haluro de ácido carbox�lico a amina (13) no se encuentra limitada y puede seleccionarse convenientemente de un amplio intervalo. Típicamente resulta adecuado utilizar, por ejemplo, como mínimo aproximadamente 1 mol, y preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 moles del haluro de ácido carbox�lico por cada mol de amina (13). La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de entre aproximadamente -20�C y aproximadamente 180�C, y preferentemente de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 150�C, y típicamente se completa en un periodo de entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 30 horas.
La reacción de formación de enlace amida mostrada en la fórmula de reacción 11 también puede llevarse a cabo haciendo reaccionar ácido carbox�lico (14) con amina (13) en presencia de un compuesto de fósforo que sirve de agente de condensación, tal como trifenilfosfina, cloruro de difenilfosfinilo, cloridato de fenil-N-fenilfosforamida, clorofosfato de dietilo, cianofosfato de dietilo, azida difenifosf�rica, cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosf�nico o similar.
La reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente y un compuesto básico utilizable para el método en el que se hace reaccionar un haluro de ácido carbox�lico con amina (13), típicamente entre aproximadamente -20�C y aproximadamente 150�C, y preferentemente de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 100�C, y típicamente se completa en un periodo de entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 30 horas. Resulta adecuado utilizar cada uno de agente de condensación y ácido carbox�lico (14) en cantidades de por lo menos aproximadamente 1 mol, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 moles por cada mol La reacción de conversión del compuesto de fórmula (15) en el compuesto de fórmula (16) puede llevarse a cabo mediante, por ejemplo, [1] la reducción del compuesto de fórmula (15) en un solvente adecuado utilizando un agente
5 catalítico de hidrogenación reductora, o [2] la reducción del compuesto de fórmula (15) en un solvente inerte adecuado utilizando un agente reductor, tal como una mezcla de un ácido con un metal o sal de metal, una mezcla de un metal o sal de metal con un hidróxido de metal alcalino, sulfuro o sal am�nica.
Al utilizar el método [1] en el que se utiliza un agente catalítico de hidrogenación reductora, son ejemplos de
10 solventes utilizables, agua; ácido acético; alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos, tales como n-hexano y ciclohexano; �teres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter diet�lico y dimetil-éter de dietilenglicol; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de metilo; solventes polares apr�ticos, tales como N,Ndimetilformamida; y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de agentes catalíticos de hidrogenación reductora se incluyen paladio, negro de paladio, carbón de paladio, carbón de platino, platino, negro de platino, óxido de platino,
15 cromito de cobre y níquel de Raney. El agente reductor típicamente se utiliza en una cantidad de entre aproximadamente 0,02 veces y aproximadamente el peso del compuesto de fórmula (15).
Cuando se utiliza el procedimiento [2], puede utilizarse como agente reductor una mezcla de hierro, cinc, estaño, o cloruro de estaño (II), con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; o una mezcla de hierro, 20 sulfato de hierro (II), cinc, o estaño, con un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, un sulfuro tal como sulfuro de amonio, solución de amoníaco acuosa, o una sal de amonio tal como cloruro de amonio. Los ejemplos de disolventes inertes son agua; ácido acético; alcoholes tales como metanol y etanol; �teres tales como dioxano; y sus mezclas. Las condiciones para la reacción de reducción pueden ser seleccionadas adecuadamente según el agente reductor que se vaya a utilizar. Por ejemplo, cuando se utiliza como agente reductor una mezcla de
25 cloruro de estaño (II) y ácido clorhídrico, la reacción se lleva a cabo ventajosamente a aproximadamente 0 a 150�C durante aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 horas. Se utiliza un agente reductor en una cantidad de por lo menos 1 mol, y preferentemente aproximadamente 1 a 5 moles, por mol del compuesto de fórmula (15).
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (16) en el compuesto de fórmula (17) se lleva a cabo bajo las
30 mismas condiciones de reacción que las de la reacción del compuesto de fórmula (13) con el compuesto de fórmula (14).
La reacción del compuesto de fórmula (17) con el compuesto de fórmula (11) se lleva a cabo bajo las mismas condiciones de reacción que las de la reacción del compuesto de fórmula (1g) con el compuesto de fórmula (1l) en la
35 fórmula de reacción 8.
F�rmula de reacción 12
40 en la que R1, R2a, R4, R9, X1, Y1 e Y2 son iguales a los indicados anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula (19) con el compuesto de fórmula (12) puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones de reacción que las de la reacción del compuesto de fórmula (2) con el compuesto de fórmula (3) 45 mostrado en la fórmula de reacción 1, anteriormente.
En el caso de que R1 y/o R4 sea hidrógeno en la reacción del compuesto de fórmula (19) con el compuesto de fórmula (12), el átomo de hidrógeno puede sustituirse por R2a.
50 El compuesto de fórmula (18) también puede producirse según el procedimiento mostrado en la fórmula de reacción 13, a continuación.
5 en la que R1, R2, R3, R4, R9, Y1 e Y2 son iguales a los indicados anteriormente;
La reacción del compuesto de fórmula (20) con el compuesto de fórmula (21) puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones de reacción que las de la reacción del compuesto de fórmula (13) con el compuesto de fórmula (14) mostrado en la fórmula de reacción 11, anteriormente.
10 Fórmula de reacción 14
15 en la que R1, R2, R3, R4, R9, Y1 e Y2 son iguales a los indicados anteriormente; y Tf es trifluorometanosulfonilo (CF3SO2-).
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (18) en el compuesto de fórmula (22) puede llevarse a cabo en un solvente adecuado en presencia de un ácido.
20 Entre los ejemplos de solventes se incluyen agua; alcoholes inferiores (C1-6), tales como metanol, etanol e isopropanol; �teres, tales como dioxano, tetrahidrofurano y éter diet�lico; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono; solventes polares, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de ácidos se incluyen ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y
25 ácido bromh�drico; ácidos alif�ticos, tales como ácido f�rmico y ácido acético; ácidos sulf�nicos, tales como ácido ptoluenosulf�nico; ácidos de Lewis, tales como fluoruro de boro, cloruro de aluminio y tribromuro de boro; yoduros, tales como yoduro sádico y yoduro pot�sico; y mezclas de estos yoduros y ácidos de Lewis.
La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente
30 200�C, y preferentemente de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 150�C, y típicamente se completa en un periodo de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 25 horas. La cantidad de ácido típicamente es de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 moles, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2 moles por cada mol del compuesto de fórmula (18).
35 La reacción de conversión del compuesto de fórmula (22) en el compuesto de fórmula (23) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (22) con anh�drido trifluorometanosulf�nico en un solvente adecuado, en presencia o en ausencia de un compuesto básico.
Entre los ejemplos de solventes se incluyen �teres, tales como dioxano, tetrahidrofurano y éter diet�lico;
40 hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono; solventes polares, tales como acetonitrilo; y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos de compuestos básicos se incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, Nmetilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).
45 La temperatura de reacción no se encuentra limitada y la reacción habitualmente se lleva a cabo bajo condiciones convencionales.
5 en la que R1, R2, R3, R4, Tf, Y1 e Y2 son iguales a los indicados anteriormente; M es un metal, por ejemplo Na, K, Ag, Zn, Cu, y similares; y X es un número positivo.
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (23) en el compuesto de fórmula (4) puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (23) con un metal ciano en un solvente adecuado, en presencia de un 10 catalizador.
Entre los ejemplos de cianuros de metal (M(CN)x) se incluyen cianuro sádico, cianuro pot�sico, cianuro de plata, cianuro de zinc y cianuro cuproso.
15 Entre los ejemplos de solventes utilizables en dicha reacción se incluyen agua; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; �teres, tales como éter diet�lico, tetrahidrofurano, dioxano, 2-metoxietanol, monoglima y diglima; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono; alcoholes inferiores (C1-6), tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol y etilenglicol; ácidos alif�ticos, tales como ácido acético; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de metilo; cetonas, tales como
20 acetona y metil-etil-cetona; acetonitrilo; piridina; dimetilsulf�xido; N,N-dimetilformamida; triamida hexametilfosf�rica; y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de catalizadores se incluyen compuestos de paladio, tales como tetracis(trifenilfosfina)paladio (0); diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II); y tris(dibencilid�n-acetona)dipaladio (0).
25 Puede añadirse un ligando, tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno o zinc en polvo, según se requiera, con el fin de estimular la reacción.
El catalizador puede ser utilizado típicamente en una cantidad de 0,01 a 1 mol, y preferentemente 0,01 a 0,5 moles, 30 por mol del compuesto de fórmula (23).
El cianuro met�lico puede utilizarse típicamente en una cantidad de por lo menos 1 mol, y preferentemente de entre 1 y 3 moles por cada mol del compuesto de fórmula (23).
35 La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de entre la ambiente y 200�C, y preferentemente de entre la temperatura ambiente y aproximadamente 150�C. La reacción se completa típicamente en un periodo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 1 semana.
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (4) en el compuesto de fórmula (10) se lleva a cabo en un 40 solvente adecuado, en presencia de un agente reductor.
Entre los ejemplos de solventes se incluyen ácidos alif�ticos, tales como ácido f�rmico; �teres, tales como dioxano, tetrahidrofurano, éter diet�lico y dimetil-éter de dietilenglicol; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono; y
45 mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de agentes reductores se incluyen hidruros de alquil-aluminio, tales como hidruro de diisobutilaluminio, y níquel de Raney. El agente reductor típicamente se utiliza en una cantidad por lo menos igual, y preferentemente entre igual peso y 5 veces el peso, del compuesto de fórmula (4).
50 La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de entre la ambiente y 200�C, y preferentemente de entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 150�C. La reacción se completa típicamente en un periodo de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20 horas.
5 en la que R1, R2, R3, R4, Tf, Y1 e Y2 son iguales a los indicados anteriormente; y R11 es alquilo inferior.
Entre los ejemplos de "alquilo inferior" representado por R11 se incluyen los grupos de alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo y etilo.
10 La reacción de conversión del compuesto de fórmula (23) y el compuesto de fórmula (24) con el compuesto de fórmula (25) puede llevarse a cabo en un solvente adecuado, en presencia de un catalizador.
Entre los ejemplos de solventes utilizables se incluyen agua; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; �teres, tales como éter diet�lico, tetrahidrofurano, dioxano, 2-metoxietanol, monoglima y diglima;
15 hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono; alcoholes inferiores (C1-6), tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol y etilenglicol; ácidos alif�ticos, tales como ácido acético; ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de metilo; cetonas, tales como acetona y metil-etilcetona; acetonitrilo; piridina; dimetil-sulf�xido; N,N-dimetilformamida; triamida hexametilfosf�rica; y mezclas de los mismos.
20 Resultan preferibles a modo de catalizador los compuestos de paladio, por ejemplo, tetracis(trifenilfosfina)paladio (0); diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II); y similares. El catalizador se utiliza típicamente en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 moles y aproximadamente 1 mol, y preferentemente de entre aproximadamente 0,01 moles y aproximadamente 0,5 moles por cada mol del compuesto de fórmula (23).
25 Además, puede añadirse un compuesto básico, tal como trietilamina o piridina, según se requiera.
La temperatura de reacción no se encuentra limitada, y la reacción habitualmente se lleva a cabo bajo condiciones convencionales.
30 La reacción de conversión del compuesto de fórmula (25) ene l compuesto de fórmula (26) puede llevarse a cabo mediante reducción catalítica del compuesto de fórmula (25) en un solvente adecuado en una atmósfera de hidrógeno.
35 En la hidrogenolisis pueden utilizarse ampliamente métodos de hidrogenolisis conocidos. Entre los ejemplos de dichos métodos de hidrogenolisis se incluyen la reducción química y la reducción catalítica.
Entre los catalizadores adecuados para la utilización en la reducción catalítica se incluyen los catalizadores de platino, tales como placas de platino, platino esponjoso, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino y
40 alambres de platino; catalizadores de paladio, tal como paladio esponjoso, negro de paladio, óxido de paladio, carbón de paladio, sulfato de paladio/bario y carbonato de paladio/bario; catalizadores de níquel, tales como níquel reducido, óxido de níquel y níquel de Raney; catalizadores de cobalto, tales como cobalto reducido y cobalto de Raney; y catalizadores de hierro, tales como hierro reducido.
45 La cantidad del catalizador utilizada para la reducción catalítica no se encuentra limitada y puede ser una cantidad utilizada generalmente.
La temperatura de reacción es típicamente de entre 0�C y 120�C, preferentemente de entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100�C, y más preferentemente de entre la temperatura ambiente y 80�C. El tiempo de reacción 50 típicamente es de entre 30 minutos y 24 horas, preferentemente de entre 30 minutos y 10 horas, y más
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (26) en el compuesto de fórmula (5) puede llevarse a cabo mediante hidrólisis del compuesto (26).
5 Dicha reacción hidrol�tica se lleva a cabo en un solvente adecuado o sin ningún solvente, en presencia de un compuesto ácido o básico.
Entre los ejemplos de solventes se incluyen agua, alcoholes inferiores (C1-6), tales como metanol, etanol, isopropanol
10 y terc-butanol; cetonas, tales como acetona y metil-etil-cetona; �teres, tales como éter diet�lico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima y diglima; ácidos alif�ticos, tales como ácido acético y ácido f�rmico; ésteres, tales como acetato de metilo y acetato de etilo; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y tetracloruro de carbono; dimetilsulf�xido; N,N-dimetilformamida; triamida hexametilfosf�rica; y mezclas de los mismos.
15 Entre los ejemplos de ácidos se incluyen ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromh�drico; y ácidos orgánicos, tales como ácido f�rmico, ácido acético, ácido trifluoroac�tico, ácido ptoluenosulf�nico y ácidos sulf�nicos similares. Estos ácidos pueden utilizarse individualmente o en una combinación de dos o más.
20 Entre los ejemplos de compuestos básicos se incluyen carbonatos, tales como carbonato sádico, carbonato pot�sico, hidrogenocarbonato sádico e hidrogenocarbonato pot�sico; e hidr�xidos de metal, tales como hidróxido sádico, hidróxido pot�sico, hidróxido cálcico e hidróxido de litio. Estos compuestos básicos pueden utilizarse individualmente o en una combinación de dos o más.
25 La reacción hidrol�tica ventajosamente se produce típicamente a una temperatura de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 200�C, y preferentemente de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 150�C. La reacción típicamente se completa entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 30 horas.
30 Fórmula de reacción 17
en la que R1, R2, R3, R4, Tf, Y1 e Y2 son iguales a los indicados anteriormente; y A1b es alquileno inferior.
35 Entre los ejemplos de "alquileno inferior" representados por A1b se incluyen los grupos alquileno de entre 1 y 4 átomos de carbono, tales como metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno.
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (23) y el compuesto de fórmula (27) en el compuesto de 40 fórmula (28) puede llevarse a cabo en un solvente adecuado, en presencia de un haluro de cobre y un catalizador de paladio.
Entre los ejemplos de solventes se incluyen cetonas, tales como acetona y metil-etil-cetona; �teres, tales como éter diet�lico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima y diglima; ácidos alif�ticos, tales como ácido acético y ácido f�rmico;
45 ésteres, tales como acetato de metilo y acetato de etilo; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y tetracloruro de carbono; dimetilsulf�xido; N,N-dimetilformamida; triamida hexametilfosf�rica; y mezclas de los mismos.
Entre los ejemplos de haluros de cobre se incluyen cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I) y yoduro de cobre (I).
5 Puede añadirse un compuesto básico, según se requiera. Entre los ejemplos de compuestos básicos se incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y dietilamina. El compuesto básico puede utilizarse básicamente en una cantidad de entre 0,01 y 10 moles, y preferentemente de entre 0,01 y 1 mol por cada mol del compuesto de fórmula (23).
10 La reacción se produce ventajosamente a una temperatura típicamente de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 200�C, y preferentemente de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 180�C. La reacción típicamente se completa en un periodo de entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 30 horas.
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (28) en el compuesto de fórmula (7) puede llevarse a cabo bajo
15 las mismas condiciones de reacción a las de la reacción de conversión del compuesto de fórmula (25) en el compuesto de fórmula (26) mostradas en la fórmula de reacción 16, anteriormente.
F�rmula de reacción 18
en la que R6, R7, R8, XA, XB e X1 son iguales a los indicados anteriormente.
La reacción del compuesto de fórmula (3a) con el compuesto de fórmula (8) puede realizarse en las mismas 25 condiciones de reacción que para la reacción del compuesto de fórmula (1d) con el compuesto de fórmula (8) representada en la fórmula de reacción 5 anterior.
La reacción del compuesto de fórmula (3a) con el compuesto de fórmula (9) puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones de reacción a las de la reacción del compuesto de fórmula (2) con el compuesto de fórmula (3) 30 mostradas en la fórmula de reacción 1, anteriormente.
El compuesto de fórmula (3), que se utiliza como material de partida, puede prepararse fácilmente mediante el procedimiento mostrado en la fórmula de reacción a continuación.
35 Fórmula de reacción 19
en la que R7b es un grupo heteroc�clico nitrogenado que presenta opcionalmente uno o más sustituyentes; y 40 XB1 es alquileno inferior.
Entre los ejemplos de R7b se incluyen, entre los grupos representados por el grupo R7 indicado anteriormente, grupos obtenidos mediante la eliminación del hidrógeno de los compuestos heteroc�clicos, monoc�clicos o polic�clicos, saturados o insaturados, que presentan un enlace N-H, y grupos que presentan opcionalmente uno o
45 más sustituyentes.
5 La reacción del compuesto de fórmula (29) con el compuesto de fórmula (30) puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones de reacción a las de la reacción del compuesto de fórmula (2) y el compuesto de fórmula (3) mostradas en la fórmula de reacción 1, anteriormente.
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (31) en el compuesto de fórmula (3d) puede llevarse a cabo
10 bajo las mismas condiciones de reacción que las de la reacción de conversión del compuesto de fórmula (7) en el compuesto de fórmula (1c) mostradas en la fórmula de reacción 4, anteriormente.
F�rmula de reacción 20
en la que R7b es igual al anteriormente indicado; XB2 es alquileno inferior; y R12 y R13 son, cada uno independientemente, alquilo inferior, o R12 y R13 se encuentran unidos formando alquileno inferior.
20 Entre los ejemplos de "alquilo inferior" representado por R12 y R13 se incluyen grupos de alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo y n-propilo. Entre los ejemplos de "alquileno inferior" formado por R12 y R13 en el caso de que se encuentren unidos se incluyen grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono, tales como metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno.
25 Entre los ejemplos de "alquileno inferior" representado por XB2 se incluyen grupos alquileno con 1 a 6 átomos de carbono, tales como metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno.
La reacción del compuesto de fórmula (29) con el compuesto de fórmula (32) puede llevarse a cabo bajo las mismas condiciones de reacción que las de la reacción del compuesto de fórmula (2) y el compuesto de fórmula (3)
30 mostradas en la fórmula de reacción 1, anteriormente.
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (33) en el compuesto de fórmula (8a) puede llevarse a cabo mediante hidrólisis del compuesto (33).
35 Dicha reacción hidrol�tica se lleva a cabo en un solvente adecuado o sin ningún solvente, en presencia de un compuesto ácido.
Entre los ejemplos de solventes se incluyen agua, alcoholes inferiores (C1-6), tales como metanol, etanol, isopropanol y terc-butanol; cetonas, tales como acetona y metil-etil-cetona; �teres, tales como éter diet�lico, dioxano,
40 tetrahidrofurano, monoglima y diglima; ácidos alif�ticos, tales como ácido acético y ácido f�rmico; ésteres, tales como acetato de metilo y acetato de etilo; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano y tetracloruro de carbono; dimetilsulf�xido; N,N-dimetilformamida; triamida hexametilfosf�rica; y mezclas de los mismos.
45 Entre los ejemplos de ácidos se incluyen ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bromh�drico; y ácidos orgánicos, tales como ácido f�rmico, ácido acético, ácido trifluoroac�tico, ácido ptoluenosulf�nico, ácido piridinio p-toluenosulf�nico (PPTS) y ácidos sulf�nicos similares. Estos ácidos pueden utilizarse individualmente o en una combinación de dos o más.
50 La reacción hidrol�tica se produce ventajosamente a una temperatura típicamente de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 100�C, y preferentemente de entre aproximadamente 0�C y aproximadamente 80�C. La reacción típicamente se completa en un periodo de entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 30 horas.
5 en la que A1b es igual al anteriormente indicado; y Ms es metanosulfonilo (CH3SO2-).
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (34) en el compuesto de fórmula (35) se lleva a cabo mediante metanosulfonilaci�n (mesilaci�n) del compuesto de fórmula (34) utilizando un método convencional. Típicamente, el compuesto de fórmula (35) puede producirse mediante la reacción del compuesto de fórmula (34) con anh�drido
10 trifluorometanosulf�nico en un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano), en presencia de un compuesto básico (por ejemplo trietilamina).
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (35) en el compuesto de fórmula (36) se lleva a cabo mediante yodaci�n del compuesto de fórmula (35) con un agente de yodaci�n, tal como yoduro sádico, en un solvente 15 adecuado (por ejemplo acetona).
La reacción de conversión del compuesto de fórmula (36) en el compuesto de fórmula (27) puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (36) con ftalimida pot�sica en un solvente adecuado (por ejemplo N,Ndimetilformamida).
20 Alternativamente, el compuesto de fórmula (27) puede producirse directamente mediante la reacción del compuesto de fórmula (34) con ftalimida bajo condiciones de reacción de Mitsunobu (por ejemplo utilizando azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y trifenilfosfina).
25 El compuesto de fórmula (1) según la presente invención y los materiales de partida del mismo pueden producirse utilizando un método sintético conocido o convencional diferente del método de producción descrito anteriormente.
Adem�s, en cada una de las fórmulas se incluyen compuestos en la forma en que un solvato (por ejemplo un hidrato, etanolato, etc.) ha sido añadido a los compuestos de material de partida y compuestos objetivo mostrados 30 en cada una de las fórmulas de reacción.
El compuesto de fórmula (1) según la presente invención incluye estereois�meros e isómeros ópticos.
Los compuestos materiales de partida y compuestos objetivo representados por cada una de las fórmulas de 35 reacción pueden utilizarse en una forma salina apropiada.
Cada uno de los compuestos objetivo obtenidos según las fórmulas de reacción anteriormente indicadas pueden aislarse y purificarse a partir de la mezcla de reacción mediante, por ejemplo, el enfriamiento de la mezcla de reacción, llevando a cabo un procedimiento de aislamiento, tal como filtración, concentración, extracción, etc., con el
40 fin de separar un producto de reacción en bruto y después sometiendo el producto de reacción en bruto a un procedimiento de purificación general, tal como cromatograf�a de columna, recristalizaci�n, etc.
Entre los compuestos de la presente invención, aquellos que presentan un grupo o grupos básicos pueden formar fácilmente sales con ácidos farmac�uticamente aceptables comunes. Entre los ejemplos de estos ácidos se incluyen
45 ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosf�rico y otros ácidos inorgánicos, ácido metanosulf�nico, ácido p-toluenosulf�nico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fum�rico, ácido m�lico, ácido l�ctico y otros ácidos orgánicos, etc.
Entre los compuestos de la presente invención, aquellos que presentan un grupo o grupos ácidos pueden formar
50 fácilmente sales mediante la reacción con compuestos básicos farmac�uticamente aceptables. Entre los ejemplos de estos compuestos básicos se incluyen hidróxido sádico, hidróxido pot�sico, hidróxido cálcico, carbonato sádico, carbonato pot�sico, hidrogenocarbonato sádico, hidrogenocarbonato pot�sico, etc.
En el compuesto de la presente invención, puede sustituirse uno o más átomos por uno o más átomos isot�picos. Entre los ejemplos de los átomos isot�picos se incluyen deuterio (2H), tritio (3H), 13C, 14N, 18O, etc.
A continuación se proporciona una explicación de las preparaciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la presente invención a modo de ingrediente activo.
Dichas preparaciones farmacéuticas se obtienen mediante la formulación del compuesto de la presente invención en preparaciones farmacéuticas generales, utilizando diluyentes o excipientes utilizados típicamente, tales como rellenos, extensores, ligantes, agentes humectantes, desintegrantes, surfactantes, lubricantes, etc.
La forma de dichas preparaciones farmacéuticas puede seleccionarse de entre diversas formas según el propósito de la terapia. Entre los ejemplos t�picos se incluyen tabletas, píldoras, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios, inyecciones (soluciones, suspensiones, etc.) y similares.
Para formar tabletas, pueden utilizarse cualquiera de entre diversos portadores conocidos, incluyendo, por ejemplo, lactosa, azúcar blanco, cloruro sádico, glucosa, urea, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa cristalina y otros excipientes; agua, etanol, propanol, jarabe simple, soluciones de glucosa, soluciones de almidón, soluciones de gelatina, carboximetilcelulosa, shellac, metilcelulosa, fosfato pot�sico, polivinilpirrolidona y otros ligantes; almidón seco, alginato sádico, agar en polvo, laminarán en polvo, hidrogenocarbonato sádico, carbonato cálcico, ésteres de ácido alif�tico de polioxoetil�n-sorbit�n, laurilsulfato sádico, monoglic�rido de ácido esteárico, almidón, lactosa y otros desintegrantes; azúcar blanco, estearina, manteca de cacao; aceites hidrogenados y otros inhibidores de desintegración; base am�nica cuaternaria, laurilsulfato sádico y otros inductores de la absorción; glicerina, almidón y otros agentes humectantes; almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido sil�cico coloidal y otros adsorbentes; talco purificado, estearatos, ácido bórico en polvo, polietilenglicol y otros lubricantes, etc.
Dichas tabletas pueden recubrirse con materiales de recubrimiento generales según se requiera, con el fin de preparar, por ejemplo, tabletas recubiertas con azúcar, tabletas recubiertas con gelatina, tabletas con recubrimiento ent�rico, tabletas recubiertas con película, tabletas bicapa o multicapa, etc.
Para formar píldoras, puede utilizarse cualquiera de entre diversos portadores conocidos, incluyendo, por ejemplo, glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, caolín, talco y otros excipientes; goma arábiga en polvo, tragacanto en polvo, gelatina, etanol y otros ligantes; laminarán, agar y otros desintegrantes, etc.
Para formar supositorios, puede utilizarse cualquiera de entre diversos portadores conocidos, incluyendo, por ejemplo, polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina, glic�ridos semisint�ticos, etc.
Para formar una inyección, se esteriliza una solución, emulsión o suspensión y preferentemente se convierte en isot�nica con la sangre. Para preparar la solución, emulsión o suspensión, puede utilizarse cualquiera de entre diversos diluyentes conocidos y ampliamente utilizados. Entre los ejemplos de estos diluyentes se incluyen agua, etanol, propilenglicol, alcohol isoestear�lico etoxilado, alcohol isoestear�lico polioxilado, ésteres de ácido alif�tico de polioxietil�n-sorbit�n, etc. En este caso, la preparación farmacéutica puede contener cloruro sádico, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para preparar una solución isot�nica, y puede contener solubilizadores generales, tampones, agentes analgésicos, etc., y además, en caso necesario, agentes colorantes, conservantes, saborizantes, agentes edulcorantes, etc., y/o otras medicinas.
La proporción del compuesto de la presente invención en la preparación farmacéutica no se encuentra limitada y puede seleccionarse convenientemente de un amplio intervalo. Resulta típicamente preferible que la preparación farmacéutica contenga el compuesto de la presente invención en una proporción de entre 1% y 70% en peso.
La vía de administración de la preparación farmacéutica según la presente invención no se encuentra limitada y la preparación puede administrarse mediante una vía adecuada para la forma de preparación, la edad y sexo del paciente, las condiciones de la enfermedad y otras condiciones.
Por ejemplo, se administran por vía oral tabletas, píldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas. Las inyecciones se administran por vía intravenosa individualmente o mezcladas con transfusiones generales mediante inyección, tales como soluciones de glucosa, soluciones de amino�cidos o similares, o administrarse individualmente por vía intramuscular, intracut�nea, subcutánea o intraperitoneal, según se requiera. Los supositorios se administran por vía intrarrectal.
La dosis de la preparación farmacéutica se selecciona convenientemente según el método de utilización, la edad y sexo del paciente, la gravedad de la enfermedad y otras condiciones, y típicamente es de entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, y preferentemente de entre 0,001 y 50 mg/kg de peso corporal/día, en dosis individuales o divididas.
Debido a que la dosis varía según diversas condiciones, una dosis más pequeña que el intervalo anteriormente indicado puede resultar suficiente, o puede resultar necesaria una dosis más grande que el intervalo anteriormente indicado.
Al administrarlo en el cuerpo humano en forma de farmacéutico, el compuesto de la presente invención puede utilizarse concurrentemente con, o antes o después de, antitromb�ticos tales como inhibidores de la coagulación sanguínea y agentes antiplaquetarios (por ejemplo warfarina, aspirina, etc.). Además, el presente compuesto puede utilizarse concurrentemente con, o antes o después, de fármacos para el tratamiento de enfermedades crónicas, tales como fármacos antihipertensivos (inhibidores de la ACE, beta-bloqueantes, antagonistas de receptores de la angiotensina II), fármacos para la insuficiencia cardiaca (agentes cardiot�nicos, diuréticos) y agentes de tratamiento de la diabetes.
El compuesto de la presente invención presenta potentes efectos bloqueantes de los canales Kv1.5 y/o GIRK1/4 humanos y débiles efectos bloqueantes de los canales de HERG. De esta manera, el compuesto de la invención presenta características de un agente bloqueante de canales del K+ con actividad auricular selectiva.
Por lo tanto, el compuesto de la invención puede utilizarse como sustancia farmacol�gicamente activa que es más segura y proporciona un efecto más potente sobre la prolongación del efecto refractario auricular que los agentes antiarr�tmicos convencionales. El compuesto de la invención se utiliza preferentemente como agente terapéutico para las arritmias, tales como la fibrilaci�n auricular, el aleteo auricular y la taquicardia auricular (eliminación de la arritmia y/o prevención de la aparición de la misma). El compuesto de la invención en particular se utiliza preferiblemente como agente terapéutico para la fibrilaci�n auricular (desfibrilaci�n y mantenimiento del ritmo sinusal). El compuesto de la invención puede utilizarse además como agente profiláctico para tromboembolismo, tal como el infarto cerebral , y como agente terapéutico para la insuficiencia cardiaca.
El compuesto con potentes efectos bloqueantes de los canales tanto Kv1.5 como GIRK1/4 humanos presenta efectos más potentes de prolongación del periodo refractario auricular y es altamente seguro en comparación con compuestos que inhiben cualquiera de los canales. Además, dicho compuesto presenta mayores efectos terapéuticos sobre la fibrilaci�n auricular (desfibrilaci�n y mantenimiento del ritmo sinusal) que compuestos que inhiben cualquiera de los canales. Por lo tanto, el compuesto con potentes efectos bloqueantes de los canales tanto Kv1.5 como GIRK1/4 humanos resulta particularmente útil como agente terapéutico para arritmias tales como la fibrilaci�n auricular, el aleteo auricular y la taquicardia auricular (terminación de las arritmias y/o prevención de la aparición de arritmias). Dicho compuesto resulta particularmente útil como agente terapéutico para la fibrilaci�n auricular (desfibrilaci�n y mantenimiento del ritmo sinusal).
Descripci�n de realizaciones
Los Ejemplos siguientes pretenden ilustrar la presente invención en mayor detalle.
Ejemplo de referencia 1
S�ntesis de 8-metoxi-1-metil-1,5-dihidrobeno[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se a�adi� et�xido sádico (204 mg) a una solución en etanol (15 ml) de etil-éster de ácido N-(2-amino-5-metoxifenil)N-metilmalon�mico (266 mg). La mezcla se agit� a 65�C durante 2,5 horas. El líquido de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (diclorometano:metanol=1:0�10:1). El producto purificado se condens� a sequedad bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (176,3 mg) en forma de unos polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 3,36 (2H, s), 3,43 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,79-6,83 (1H, m), 7,06-7,09 (1H, m) y 8,72 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 2
S�ntesis de 1-etil-7-metoxi-5-metil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se suspendió hidruro sádico (al 60% en aceite, 44 mg) en DMF (8 ml) y se enfri� a 0�C en un baño de agua helada. Se a�adi� al mismo 8-metoxi-1-metil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (220 mg) a la misma temperatura y la mezcla se agit� a 0�C durante una hora. Se a�adi� a la mezcla yoduro de etilo (187 mg) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. Se a�adi� agua al líquido de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sádico y se condens� bajo presión reducida. el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1�1:1). El producto purificado se condens� a sequedad, proporcionando el compuesto del título (190,2 mg) en forma de un sólido amarillo.
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 1,11 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,32 (2H, m), 3,59-3,68 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,18-4,30 (1H, m), 6,78
(1H, d, J=2,8 Hz), 6,84 (1H, dd, J=9,0 y 2,8 Hz), 7,26 (1H, d, J=9,0 Hz).
Ejemplo de referencia 3
S�ntesis de 1-etil-7-metoxi-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se suspendió hidruro sádico (al 60% en aceite, 76 mg) en DMF (8 ml). Se a�adi� al mismo 1-etil-7-metoxi-5-metil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (190 mg) a 0�C. La mezcla se agit� a la misma temperatura durante una hora. Se a�adi� al mismo yoduro de metilo (0,19 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante tres días. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sádico y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo). El producto purificado se condens� a sequedad, proporcionando el compuesto del título (169 mg) en forma de polvos amarillos.
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,86 (3H, s), 1,15 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,65-3,76 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,12-4,24 (1H, m), 6,73 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,83 (1H, dd, J=9,0 y 2,8 Hz) y 7,22 (1H, d, J=9,0 Hz).
Ejemplo de referencia 4
S�ntesis de 7-metoxi-1,3,3,5-tetrametil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2-4-diona
Se suspendió hidruro sádico (al 60% en aceite, 128 mg) en DMF (10 ml). Se a�adi� al mismo 8-metoxi-1-metil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (176 mg) a 0�C. La mezcla se agit� a la misma temperatura durante una hora. Se a�adi� al mismo yoduro de metilo (0,25 mg) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. Se a�adi� agua al líquido de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con agua, se secó sobre sulfato sádico y se condens� bajo presión reducida. El residuo se recristaliz� a partir de hexano, proporcionando el compuesto del título (161,6 mg) en forma de unos polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,87 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,73 (1H, s), 6,84 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,9 Hz).
Ejemplo de referencia 5
S�ntesis de 1-etil-7-hidroxi-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se a�adi� solución 1,0 M de tribromuro de boro/diclorometano (1,22 ml) a una solución de diclorometano (3 ml) de 1-etil-7-metoxi-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (169 mg) a 0�C. La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. Se a�adi� agua y metanol a la mezcla de reacción y la extracción se llev� a cabo utilizando una mezcla de diclorometano/metanol (diclorometano:metanol=10:1). La capa orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se condens� a sequedad bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (156,4 mg) en forma de unos polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,90 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,55 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,66-3,78 (1H, m), 4,12-4,23 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,84 (1H, dd, J=8,8 y 2,7 Hz), 6,88 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=8,8 Hz).
Ejemplo de referencia 6
S�ntesis de 7-hidroxi-1,3,3,5-tetrametil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 5 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,90 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,40 (3H, s), 6,73 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,80 (1H, dd, J=8,9 y 2,7 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,9 Hz).
Ejemplo de referencia 7
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il-éster de ácido trifluorometanosulf�nico
Una solución en diclorometano (50 ml) de 1-etil-7-hidroxi-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (2,6 g) se enfri� con hielo. Tras añadir trietilamina (1,5 ml) a la solución, se a�adi� anh�drido trifluorometanosulf�nico (1,9 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadieron además al mismo trietilamina (0,75 ml) y anh�drido trifluorometano-sulf�nico (0,75 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. Se a�adi� agua al líquido de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se condens� bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de
s�lice (n-hexano:acetato de etilo=10:1 5:5). El producto purificado se condens� a sequedad bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (3,4 g) en forma de un sólido blanco (rendimiento=86%).
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,87 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,52 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,81-3,91 (1H, m), 4,04-4,14 (1H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,40 (1H, d, J=8,9 Hz).
Ejemplo de referencia 8
S�ntesis de 1,5-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il-éster de ácido trifluorometanosulf�nico
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 7 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 3,29 (1H, d, J=12,7 Hz), 3,43 (6H, s), 3,48 (1H, d, J=12,7 Hz), 7,21-7,26 (2H, m), 7,38-7,41 (1H, m).
Ejemplo de referencia 9
S�ntesis de 1,3,3,5-tetrametil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il-éster de ácido trifluorometanosulf�nico
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 7 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,88 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,45 (3H, s), 7,16-7,21 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=8,9 Hz).
Ejemplo de referencia 10
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
Se añadieron 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il-éster de ácido trifluorometanosulf�nico (0,12 g), cianuro de zinc (70 mg), tris(dibencilid�n-acetona)dipaladio (7 mg), 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno (8 mg) y zinc en polvo (2 m) a DMF (1 ml) y la mezcla se calentó durante 20 minutos a 170�C (reactor de microondas). El líquido de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y se sometió a filtración a través de Celite. El filtrado se condens� bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=50:50 0:100). El producto purificado se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (77 mg) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,88 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,55 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,89-3,95 (1H, m), 4,05-4,11 (1H, m), 7,43 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,53-7,56 (2H, m).
Ejemplo de referencia 11
S�ntesis de 1,5-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 3,25 (1H, d, J=12,7 Hz), 3,438 (3H, s), 3,444 (3H, s), 3,50 (1H, d, J=12,7 Hz), 7,42 (1H, J=8,4 Hz), 7,57-7,62 (2H, m).
Ejemplo de referencia 12
S�ntesis de 1,3,3,5-tetrametil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10 utilizando materiales de partida apropiados. RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,88 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,46 (3H, s), 7,34-7,37 (1H, m), 7,53-7,57 (2H, m).
Ejemplo de referencia 13
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do Se suspendieron 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo (1,0 g) y níquel de Raney (3,0 g) en ácido f�rmico (10 ml) y la mezcla se agit� a 100�C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtr� para eliminar las materias solubles y el filtrado se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=50:50 20:80). El producto
5 purificado se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,92 g) en forma de un sólido amarillento-blanco (rendimiento=92%).
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,88 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,56 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,92-3,99 (1H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 7,50 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,77-7,80 (2H, m), 10,01 (1H, s).
10 Ejemplo de referencia 14
S�ntesis de 7-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)but-1-inil]-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
15 Se añadieron 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il-éster de ácido trifluorometano-sulf�nico (0,59 g), 2-(but-3-inil)isoindol-1,3-diona (0,3 g), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (53 mg), yoduro de cobre (I) (29 mg) y trietilamina (0,39 ml) a DMF (4 ml). La mezcla se calentó a 150�C (horno de microondas) durante 10 minutos. El líquido de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y se sometió a
20 filtración a través de Celite. El filtrado se condens� bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=60:40 30:70). El producto purificado se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,51 g) en forma de un sólido amarillentoblanco.
25 RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,84 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 2,84 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,38 (3H, s), 3,683,80 (1H, m), 3,99 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,00-4,15 (1H, m), 7,19-7,20 (3H, m), 7,73-7,76 (2H, m), 7,87-7,89 (2H, m).
Ejemplo de referencia 15
30 Síntesis de 7-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-prop-1-inil]-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n2,9-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 14 utilizando materiales de partida apropiados.
35 RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,83 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,71-3,89 (1H, m), 4,03-4,18 (1H, m), 4,70 (2H, s), 7,20-7,31 (3H, m), 7,75-7,78 (2H, m), 7,90-7,93 (2H, m).
Ejemplo de referencia 16
40 Síntesis de etil-éster de ácido (E)-3-[1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7il)acr�lico
Se añadieron 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il-éster de ácido
45 trifluorometano-sulf�nico (0,40 g), acrilato de etilo (0,13 g), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (35 mg), cloruro de litio (64 mg) y trietilamina (0,19 ml) a DMF (4 ml). La mezcla se calentó a 180�C (horno de microondas) durante 20 minutos. El líquido de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y se sometió a filtración a través de Celite. El filtrado se condens� bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=70:30 30:70). El producto purificado se condens� bajo presión reducida,
50 proporcionando el compuesto del título (0,36 g) en forma de un sólido amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,88 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,35 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,55 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,813,90 (1H, m), 4,08-4,25 (1H, m), 4,13 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,45 (1H, d, J=16,0 Hz), 7,25-7,27 (1H, m), 7,32-7,37 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=16,0 Hz).
Ejemplo de referencia 17
S�ntesis de etil-éster de ácido 3-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)propi�nico
60 Se a�adi� paladio al 10% sobre carbono (0,1 g) a una solución en metanol (10 ml) de etil-éster de ácido (E)-3-(1-etil3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)acr�lico (0,36 g). La mezcla se sometió a reducción catalítica a temperatura ambiente y bajo presión normal. Se elimin� el catalizador mediante filtración en Celite, seguido de la concentración bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,29 g) en forma
65 de un sólido marrón.
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,23 (3H, t J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,98 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,40 (3H, s), 3,77-3,90 (1H, m), 4,01-4,21 (3H, m), 7,07-7,11 (2H, m), 7,21-7,26 (1H, m).
Ejemplo de referencia 18
S�ntesis de ácido 3-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-propi�nico
Se a�adi� solución acuosa al 50% de hidróxido sádico (1 ml) a una solución en metanol (20 ml) de etil-éster de ácido 3-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-propi�nico (1,1 g). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. Se a�adi� agua al líquido de reacción, seguido del lavado con éter. Se a�adi� un ácido clorhídrico a la capa acuosa, seguido de la extracción utilizando acetato de etilo y el secado utilizando sulfato de magnesio. El producto seco se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,97 g) en forma de una materia aceitosa incolora.
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,52 (3H, s), 2,72 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,40 (3H, s), 3,72-3,88 (1H, m), 4,03-4,21 (1H, m), 7,09-7,13 (2H, m), 7,23-7,26 (1H, m).
Ejemplo de referencia 19
S�ntesis de terc-butil-éster de ácido 2-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7il)etil-carb�mico
Se añadieron azida de difenilfosforilo (1,0 ml) y terc-butanol (10 ml) a una solución en THF (10 ml) de ácido 3-(1-etil3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-propi�nico (0,97 g) y trietilamina (0,67 ml). La mezcla se agit� a 100�C durante la noche. El líquido de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=80:20 50:50). El producto purificado se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,38 g) en forma de una materia aceitosa incolora.
RMN-1H (CDCl3) < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,43 (9H, s), 1,53 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,38 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,41 (3H, s), 3,71-3,85 (1H, m), 4,03-4,19 (1H, m), 4,57 (1H, br), 7,06-7,11 (2H, m), 7,22-7,27 (1H, m).
Ejemplo de referencia 20
S�ntesis de 5-(2,2-dihidroxietil)-5H-furo[3,2-c]pirid�n-4-ona
Se suspendió hidruro sádico (al 60% en aceite, 0,36 g) en DMF (10 ml) y se enfri� hasta 0�C en un baño de agua helada. Se a�adi� a la misma 5H-furo[3,2-c]pirid�n-4-ona (1,0 g) a la misma temperatura y la mezcla se agit� a 0�C durante una hora. Se a�adi� al mismo dietilacetal de bromoacetaldeh�do (2,6 ml) y la mezcla se agit� a 80�C durante 5 horas. Se a�adi� agua al líquido de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sádico y se condens� bajo presión reducida. Se a�adi� un ácido clorhídrico 3 N (5,8 ml) a una solución en acetona (20 ml) del residuo y el líquido se agit� a 60�C durante 5 horas. Se a�adi� agua al líquido de reacción y se agit� a temperatura ambiente. Las materias insolubles precipitadas se separaron, se lavaron con agua y se secaron, proporcionando el compuesto del título (0,90 g) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (DMSO-d6) < ppm: 3,88 (d, J=5,4 Hz, 2H), 4,95-5,03 (m, 1H), 6,08 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,69 (dd, J=7,4, 0,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=2,1 y 0,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J=2,1 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 21
S�ntesis de 5-(2,2-dihidroxi-etil)-7-metil-5H-furo[3,2-c]pirid�n-4-ona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 20 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6) < ppm: 2,28 (3H, d, J=1,0 Hz), 3,85 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,95-5,02 (1H, m), 6,06 (2H, d, J=6,3 Hz), 6,95 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,33 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,90 (1H, d, J=2,1 Hz).
Ejemplo de referencia 22
S�ntesis de 5-(2,2-dihidroxietil)-2-metil-5H-furo[3,2-c]pirid�n-4-ona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 20 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 2,36 (s, 3H), 3,86 (d, J=5,4 Hz, 2H), 4,94-4,98 (m, 1H), 6,04 (d, J=6,4 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,59 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,4 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 23
S�ntesis de 5-(2,2-dihidroxietil)-2,3-dimetil-5H-furo[3,2-c]pirid�n-4-ona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 20 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 2,18 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,84 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,95-5,02 (1H, m), 6,04 (2H, d, J=6,2 Hz), 6,53 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,38 (1H, d, J=7,4 Hz).
Ejemplo de referencia 24
S�ntesis de 5-(2,2-dihidroxietil)-2,7-dimetil-5H-furo[3,2-c]pirid�n-4-ona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 20 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 2,14 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,82 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,95-5,01 (1H, m), 6,10 (2H, d, J=6,2 Hz), 6,55 (1H, s), 7,24 (1H, s).
Ejemplo de referencia 25
S�ntesis de la 6-(2,2-dihidroxietil)-4-metil-6H-furo[2,3-c]pirid�n-7-ona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 20 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 2,17 (3H, s), 3,86 (2H, d, J=5,4 Hz), 4,95-5,01 (1H, m), 6,06 (2H, d, J=6,2 Hz), 6,92 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,17 (1H, s), 8,10 (1H, d, J=1,8 Hz).
Ejemplo de referencia 26
S�ntesis de 5-(2,2-dihidroxietil)-5H-tieno[3,2-c]pirid�n-4-ona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 20 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 3,90 (d, J=6,3 Hz, 2H), 4,99-5,04 (m, 1H), 6,07 (d, J=6,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 27
S�ntesis de 6-(2,2-dihidroxietil)-6H-tieno[2,3-c]pirid�n-7-ona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 20 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 3,98 (d, J=5,3 Hz, 2H), 5,11-5,16 (m, 1H), 6,04 (d, J=6,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J=5,2 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 28
(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-acetonitrilo
A una solución de 7-clorometil-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (1,11 g) en DMF (15 ml) se a�adi� cianuro sádico (0,59 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agit� durante la noche. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica con sulfato de magnesio y se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,84 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,85 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,54 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,77-3,86 (3H, m), 4,09-4,19 (1H, m), 7,21-7,24 (2H, m), 7,34 (1H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 29
2-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-2-metil-propionitrilo
Se disolvió (1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-acetonitrilo (0,84 g) en DMF (20 ml) y se enfri� a 0�C en un baño de agua helada. Se a�adi� al mismo hidruro sádico (al 60% en aceite, 0,259 g) a la misma temperatura y la mezcla se agit� a 0�C durante 0,5 horas. Se a�adi� al mismo yoduro de metilo (0,405 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. Se a�adi� metanol a la mezcla de reacción y la mezcla se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1 1:1). El producto purificado se condens� a sequedad bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,9 g) en forma de unos polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,84 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,06 Hz), 1,54 (3H, s), 1,77 (6H, s), 3,45 (3H, s), 3,78-3,87 (1H, m), 4,09-4,18 (1H, m), 7,34 (3H, s).
Ejemplo de referencia 30
�cido 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbox�lico
A una solución en t-butanol (20 ml) y H2O (5 ml) de 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do (2,25 g) y 2-metil-2-buteno (3,25 ml) se a�adi� dihidrogenofosfato sádico (0,92 g) y clorito sádico (2,081 g) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción utilizando acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato sádico y se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,98 g) en forma de unos polvos blancos. p.f.: 296�C-299�C.
Ejemplo de referencia 31
7-Bromometil-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se a�adi� bromuro de litio (0,678 g) a una solución en THF (2,3 ml) de 7-clorometil-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (0,23 g) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,24 g) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,85 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,77-3,87 (1H, m), 4,08-4,17 (1H, m), 4,49 (2H, s), 7,28-7,29 (3H, m).
Ejemplo de referencia 32
1-Etil-7-(3-hidroxipropil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se disolvió ácido 3-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)propi�nico (1,0 g) en THF (20 ml) y se enfri� a 0�C en un baño de agua helada. Se añadieron trietilamina (0,525 ml) y cloroformato de etilo (0,325 ml) a esta solución y se agit� durante 30 minutos a la misma temperatura. Se a�adi� borohidruro sádico (0,36 g) a la mezcla bajo enfriamiento en un baño de metanol y hielo. Se a�adi� gota a gota metanol (0,64 ml) a la mezcla y se agit� durante 1 hora a la misma temepratura. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa org�ica se secó con sulfato de magnesio y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=1:1 0:1). El producto purificado se condens� a sequedad bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,71 g) en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 1,88-1,95 (2H, m), 2,76 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,41 (3H, s), 3,71 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,74-3,83 (1H, m), 4,10-4,19 (1H, m), 7,07 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,11 (1H, dd, J=8,3 y 1,8 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 33
1-(2-Metoxi-etil)-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]dizep�n-7-carbonitrilo
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10 utilizando materiales de partida apropiados.
p.f.: 184�C a 185�C.
Ejemplo de referencia 34
1-Isobutil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10 utilizando materiales de partida apropiados. p.f.: 204�C a 205�C.
Ejemplo de referencia 35
1-(2-Metoxi-etil)-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados. p.f.: 163�C a 166�C.
Ejemplo de referencia 36
1-Isobutil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados. p.f.: 154�C a 155�C.
Ejemplo de referencia 37
1-Ciclopropil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,43 (2H, br), 1,07 (2H, br), 1,66 (3H, br), 3,17-3,23 (1H, m), 7,35 (1H, br), 7,50-7,56 (2H, m), 8,67 (1H, br).
Ejemplo de referencia 38
1-Ciclopropilmetil-3,3-dimetil-2,9-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,22-0,23 (2H, m), 0,46-0,48 (2H, m), 0,98-1,07 (1H, m), 3,90 (1H, br-d), 7,38-7,54 (3H, m), 9,42 (1H, br).
Ejemplo de referencia 39
1-Ciclopropil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,44 (2H, br), 1,08 (2H, br), 1,30 (6H, br), 3,20-3,25 (1H, m), 7,49 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 9,98 (1H, s).
Ejemplo de referencia 40
1-Ciclopropilmetil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados. p.f.: 124�C a 125�C.
Ejemplo de referencia 41
1-Ciclopropil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
Se disolvió 1-(2-metoxi-etil)-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo (1,0 g) en DMF (10 ml) y se enfri� a 0�C en un baño de agua helada. Se a�adi� al mismo hidruro sádico (al 60% en aceite, 0,167 g) a la misma temperatura y la mezcla se agit� a 0�C durante 0,5 horas. Se a�adi� al mismo yoduro de metilo (0,216 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. Se a�adi� agua (100 ml) a la mezcla de reacción y se enfri� a 0�C en un baño de agua helada. Las materias insolubles precipitadas se separaron y se secaron, proporcionando el compuesto del título (0,61 g) en forma de unos polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,10-0,17 (1H, m), 0,66-0,73 (1H, m), 0,82-0,92 (1H, m), 0,89 (3H, s), 1,21-1,29 (1H, m), 1,55 (3H, s), 3,16-3,22 (1H, m), 3,41 (3H, s), 7,50-7,57 (3H, m).
Ejemplo de referencia 42
1-Isobutil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 41 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,72 (3H, d, J=6,7 Hz), 0,75 (3H, d, J=6,7 Hz), 0,86 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,77-1,88 (1H, m), 3,35 (1H, dd, J=13,7, 6,6 Hz), 3,45 (3H, s), 4,40 (1H, dd, J=13,7, 8,4 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,53-7,57 (2H, m).
Ejemplo de referencia 43
1-(2-Metoxi-etil)-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 41 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,89 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,59 (1H, ddd, J=10,4, 5,0, 3,7 Hz), 3,75 (1H, ddd, J=10,4, 7,8, 3,4 Hz), 3,94 (1H, ddd, J=14,4, 7,8, 3,7 Hz), 4,12 (1H, ddd, J=14,4, 5,0, 3,4 Hz), 7,527,55 (2H, m), 7,81-7,84 (1H, m).
Ejemplo de referencia 44
5-Ciclopropil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10 utilizando materiales de partida apropiados. p.f.: 252�C a 253�C.
Ejemplo de referencia 45
5-Isobutil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,9]diazep�n-7-carbonitrilo
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10 utilizando materiales de partida apropiados. p.f.: 219�C a 220�C.
Ejemplo de referencia 46
5-Ciclopropilmetil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][2,4]diazep�n-7-carbonitrilo
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10 utilizando materiales de partida apropiados. p.f.: 234�C a 236�C.
Ejemplo de referencia 47
5-(2-Metoxi-etil)-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10 utilizando materiales de partida apropiados.
p.f.: 247�C a 248�C.
Ejemplo de referencia 48
3-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-propil-éster de ácido metanosulf�nico
Se obtuvo la síntesis del compuesto del título a partir de 1-etil-7-(3-hidroxipropil)-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina y cloruro de metanosulfonilo de una manera convencional.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,86 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,05-2,16 (2H, m), 2,79 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,03 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,74-3,83 (1H, m), 4,10-4,18 (1H, m), 4,26 (2H, t, J=6,2 Hz), 7,07 (1H, dd, J=8,3 y 2,0 Hz), 7,10 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 49
1-Ciclopropil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,10-0,20 (1H, m), 0,66-0,73 (1H, m), 0,73-0,94 (1H, m), 0,89 (3H, s), 1,21-1,28 (1H, m), 1,55 (3H, s), 3,91-3,45 (1H, m), 3,45 (3H, s), 7,57 (1H, d, 8,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 10,01 (1H, s).
Ejemplo de referencia 50
1-Isobutil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]dizep�n-7-carbaldeh�do
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,71 (3H, d, J=6,7 Hz), 0,75 (3H, d, J=6,7 Hz), 0,86 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,76-1,90 (1H, m), 3,39 (1H, dd, J=13,6, 6,6 Hz), 3,49 (3H, s), 4,42 (1H, dd, J=13,6, 8,4 Hz), 7,47 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,76-7,79 (2H, m), 10,01 (1H, s).
Ejemplo de referencia 51
1-(2-Metoxi-etil)-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,88 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,60 (1H, ddd, J=10,4, 5,2, 4,1 Hz), 3,74 (1H, ddd, J=10,4, 7,1, 4,1 Hz), 4,01-4,15 (2H, m), 7,75-7,78 (2H, m), 7,80-7,83 (1H, m), 10,01 (1H, s).
Ejemplo de referencia 52
5-Isobutil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados. p.f.: 208�C a 211�C.
Ejemplo de referencia 53
5-Ciclopropilmetil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados. p.f.: 183�C a 188�C.
1,3,3-Trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
5 La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10 utilizando materiales de partida apropiados.
p.f.: 289�C a 294�C. 10
Ejemplo de referencia 55
1-Etil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
15 La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10 utilizando materiales de partida apropiados. p.f.: 215�C a 218�C.
20 Ejemplo de referencia 56 3,3,5-Trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10
25 utilizando materiales de partida apropiados. p.f.: 250�C a 251�C.
Ejemplo de referencia 57
30 5-Etil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 10 utilizando materiales de partida apropiados. 35 p.f.: 241�C a 247�C.
Ejemplo de referencia 58
40 1,3,3-Trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados. 45 p.f.: 208�C a 210�C.
Ejemplo de referencia 59
1-Etil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do
50 La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 1,07 (3H, br), 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,57 (3H, br), 4,57 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,5 55 Hz), 7,57 (1H, br), 7,77 (1H, dd, J=8,5, 1,8 Hz), 8,42 (1H, br), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de referencia 60
3,3,5-Trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do
60 La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados.
p.f.: 197�C a 202�C. 65
5-Etil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do
5 La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados. p.f.: 188�C a 191�C.
10 Ejemplo de referencia 62 5-Ciclopropilmetil-1-(2-metoxi-etil)-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 41
15 utilizando materiales de partida apropiados. RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,15-0,24 (2H, m), 0,38-0,51 (2H, m), 0,87 (3H, s), 0,93-1,01 (1H, m), 1,55 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,53-3,62 (1H, m), 3,73-3,79 (1H, m), 3,97-4,04 (1H, m), 4,06-4,13 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J=8,5, 1,9 Hz), 7,66 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,5 Hz). 20
Ejemplo de referencia 63
1-Ciclopropilmetil-5-(2-metoxi-etil)-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
25 La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 41 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,14-0,22 (2H, m), 0,38-0,49 (2H, m), 0,87 (3H, s), 0,93-1,02 (1H, m), 1,55 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,53-3,65 (1H, m), 3,77-3,83 (1H, m), 3,91-3,98 (1H, m), 4,05-4,13 (1H, m), 7,45 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (1H, 30 dd, J=8,5, 1,9 Hz), 8,10 (1H, d, J=1,9 Hz).
Ejemplo de referencia 64
5-Ciclopropil-1-ciclopropilmetil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo
35 La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 41 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,03-0,19 (3H, m), 0,27-0,41 (2H, m), 0,61-0,68 (1H, m), 0,81-0,93 (1H, m), 0,88 (3H, s), 40 1,21-1,29 (2H, m), 1,54 (3H, s), 3,06-3,26 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J=14,3, 6,8 Hz), 4,31 (1H, dd, J=14,3, 7,5 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,5, 1,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=1,8 Hz).
Ejemplo de referencia 65
45 5-Ciclopropilmetil-1-(2-metoxi-etil)-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados.
50 RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,13-0,25 (2H, m), 0,37-0,48 (2H, m), 0,87 (3H, s), 0,96-1,03 (1H, m), 1,55 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,54-3,59 (1H, m), 3,66 (1H, dd, J=14,2, 6,4 Hz), 3,75 (1H, ddd, J=10,3, 7,2, 4,7 Hz), 4,04-4,19 (3H, m), 7,78 (1H, dd, J=8,4, 1,7 Hz), 7,82 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,88 (1H, d, J=1,7 Hz), 10,0 (1H, s).
Ejemplo de referencia 66
55 1-Ciclopropilmetil-5-(2-metoxi-etil)-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados.
60 RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,14-0,24 (2H, m), 0,38-0,50 (2H, m), 0,87 (3H, s), 0,97-1,07 (1H, m), 1,55 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,53-3,59 (1H, m), 3,65 (1H, dd, J=14,2, 6,4 Hz), 3,73-3,79 (1H, m), 4,03-4,16 (3H, m), 7,51 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,4, 1,9 Hz), 8,15 (1H, d, J=1,9 Hz), 10,0 (1H, s).
Ejemplo de referencia 67
5-Ciclopropil-1-ciclopropilmetil-3,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,09-0,07 (1H, m), 0,09-0,20 (2H, m), 0,27-0,40 (2H, m), 0,62-0,68 (1H, m), 0,83-0,92 (1H, m), 0,88 (3H, s), 1,20-1,28 (2H, m), 1,54 (3H, s), 3,27-3,33 (1H, m), 3,45 (1H, dd, J=14,3, 6,8 Hz), 4,34 (1H, dd, J=14,3, 7,5 Hz), 7,43 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,4, 1,9 Hz), 7,92 (1H, d, J=1,9 Hz), 10,0 (1H, s).
Ejemplo 1
S�ntesis de 7-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-butil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Se a�adi� paladio al 10% sobre carbono (0,52 g) a una solución en metanol (50 ml) de 7-[4-(1,3-dioxo-1,3dihidroisoindol-2-il)-but-1-inil]-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (2,2 g). La mezcla se sometió a reducción catalítica a temperatura ambiente bajo presión normal. Se elimin� el catalizador mediante filtración en Celite, seguido de la concentración bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (1,93 g) en forma de un sólido marrón.
RMN-1H (CDCl3), < pm: 0,81 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 1,61-1,79 (4H, m), 2,68 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,40 (3H, s), 3,71-3,81 (3H, m), 4,01-4,18 (1H, m), 7,02-7,08 (2H, m), 7,20 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,70-7,74 (2H, m), 7,83-7,86 (2H, m).
Ejemplo 2
S�ntesis de 7-(4-aminobutil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se a�adi� hidrato de hidrazina (0,5 ml) a una solución en metanol (60 ml) de 7-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2il)butil]-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (1,93 g). La mezcla se agit� durante 5,5 horas bajo calentamiento bajo reflujo. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se a�adi� una solución acuosa 1 N de hidróxido sádico a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (1,2 g) en forma de un sólido amarillo.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,47-1,58 (2H, m), 1,52 (3H, s), 1,62-1,73 (4H, m), 2,66 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,76 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,41 (3H, s), 3,71-3,84 (1H, m), 4,03-4,18 (1H, m), 7,02-7,09 (2H, m), 7,21 (1H, d, J=8,3 Hz).
Ejemplo 3
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{4-[(pirid�n-4-ilmetil)amino]butil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se a�adi� 4-pirid�n-carbaldeh�do (0,15 ml) a una solución en metanol (10 ml) de 7-(4-aminobutil)-1-etil-3,3,5-trimetil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (0,51 g). La mezcla se agit� durante una hora a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se a�adi� borohidruro sádico (0,2 g) a la mezcla y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, el líquido se condens� bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=9:1 3:2). El producto purificado se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,38 g) en forma de un material aceitoso incoloro.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,47-1,58 (2H, m), 1,53 (3H, s), 1,53-1,60 (2H, m), 1,621,71 (2H, m), 2,62-2,68 (4H, m), 3,40 (3H, s), 3,69-3,81 (3H, m), 4,03-4,19 (1H, m), 7,01 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,06 (1H, dd, J=8,3, 1,9 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,25-7,28 (2H, m), 8,53-8,56 (2H, m).
Ejemplo 4
S�ntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(4-{N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(pirid�n-4ilmetil)amino}butil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se añadieron (2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)acetaldeh�do (0,18 g) y ácido acético (0,1 ml) a una solución en 1,2-dicloroetano (5 ml) de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{4-[(pirid�n-4-ilmetil)amino]butil}-1,5-dihidrobeno[b][1,4]diazep�n-2,4diona (0,38 g). La mezcla se agit� durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se a�adi� triacetoxiborohidruro sádico (0,32 g) a la mezcla, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=1:0 9:1). El producto purificado se condens� bajo presión reducida. Se a�adi� una solución de ácido clorhídrico 6 N-acetato de etilo (1,0 ml) a una solución en acetato de etilo (20 ml) del residuo y el líquido se agit� a temperatura ambiente. Los materiales insolubles precipitados se separaron, se lavaron con acetato de etilo y se secaron, proporcionando el compuesto del título (0,43 g) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (DMSO-d6) < ppm: 0,69 (3H, s), 1,03 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,30 (3H, s), 1,56 (2H, br), 1,76 (2H, br), 2,38 (3H, s), 2,59 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,13 (2H, br), 3,31 (3H, s), 3,22-3,38 (2H, m), 3,40-3,55 (1H, m), 3,99-4,08 (1H, m), 4,42 (2H, br), 4,64 (2H, br), 6,56 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,63 (1H, br), 8,22 (2H, br), 8,92 (2H, br).
Ejemplo 5
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{4-[(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]butil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 1,52-1,61 (2H, m), 1,63-1,70 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,62-2,73 (4H, m), 3,40 (3H, s), 3,68-3,81 (3H, m), 4,02-4,19 (1H, m), 7,01-7,11 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,58-7,61 (1H, m), 8,38-8,40 (1H, m).
Ejemplo 6
S�ntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(4-{N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}butil)-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,70 (3H, s), 1,04 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,31 (3H, s), 1,59 (2H, br), 1,74 (2H, br), 2,50 (3H, s), 2,61 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,80 (2H, br), 3,10 (2H, br), 3,31 (3H, s), 3,55-3,70 (1H, m), 3,95-4,08 (1H, m), 4,37 (4H, br), 6,56 (1H, s), 6,82 (1H, br), 6,95 (1H, s), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,68 (1H, br), 7,81 (1H, br), 7,91 (1H, br), 8,71 (2H, br).
Ejemplo 7
S�ntesis de 7-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)propil]-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,80 (3H, s), 1,15 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 2,00-2,13 (2H, m), 2,72 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,42 (3H, s), 3,68-3,73 (3H, m), 3,98-4,11 (1H, m), 7,07-7,10 (2H, m), 7,17-7,20 (1H, m), 7,70-7,75 (2H, m), 7,82-7,85 (2H, m).
Ejemplo 8
S�ntesis de 7-(3-aminopropil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 2 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,84 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,54 (3H, s), 1,76 (2H, br), 1,74-1,91 (2H, m), 2,71 (2H, t, J=8,2 Hz), 2,84 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,42 (3H, s), 3,81-3,95 (1H, m), 4,08-4,19 (1H, m), 7,49-7,14 (2H, m), 7,22-7,26 (1H, m).
Ejemplo 9
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[(pirid�n-4-ilmetil)amino]propil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,81 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 1,78-1,91 (2H, m), 2,66-2,74 (4H, m), 3,39
Ejemplo 10
5 Síntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,1,5-trimetil-7-(3-{N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(pirid�n-4ilmetil)amino}propil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
10 RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,69 (3H, s), 1,03 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,32 (3H, s), 2,05 (2H, br), 2,38 (3H, s), 2,60 (2H, br), 3,04 (2H, br), 3,31 (3H, s), 3,25-3,50 (2H, m), 3,40-3,65 (1H, m), 3,91-4,08 (1H, m), 4,38 (2H, br), 4,58 (2H, br), 6,55 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,25 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,63 (1H, d, J=7,4 Hz), 8,17 (2H, br), 8,88 (2H, br).
Ejemplo 11
S�ntesis de hidrocloruro de 7-(2-aminoetil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
20 Se a�adi� una solución 4 N de ácido clorhídrico-acetato de etilo (6 ml) a una solución en acetato de etilo (20 ml) de terc-butil-éster de ácido [2-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,9]diazep�n-7il)etil]carb�mico (0,38 g) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,26 g) en forma de un sólido amorfo naranja pálido.
25 RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,39 (3H, s), 2,91-3,00 (2H, m), 3,02-3,13 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,68-3,83 (1H, m), 3,95-4,11 (1H, m), 7,11-7,16 (1H, m), 7,23 (1H, br), 7,31-7,35 (1H, m), 8,06 (3H, br).
Ejemplo 12
30 Síntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[(pirid�n-4-ilmetil)amino]etil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se añadieron trietilamina (0,1 ml) y 4-pirid�n-carbaldeh�do (0,094 ml) a una solución en metanol (10 ml) de hidrocloruro de 7-(2-aminoetil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (0,26 g). La mezcla se
35 agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. Se a�adi� borohidruro sádico (0,11 g) y la mezcla se agit� adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. El líquido de reacción se condens� bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=9:1 3:2). El producto purificado se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,21 g) en forma de un material aceitoso incoloro.
40 RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,86 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,82-2,94 (4H, m), 3,40 (3H, s), 3,73-3,85 (1H, m), 3,89 (2H, s), 4,02-4,18 (1H, m), 7,05-7,11 (2H, m), 7,20-7,26 (3H, m), 8,52-8,55 (2H, m).
Ejemplo 13
45 Síntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]etil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
50 RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,82-2,88 (2H, m), 2,93-2,99 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,75-3,82 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,11-4,18 (1H, m), 7,06-7,12 (2H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 7,537,57 (1H, m), 8,37-8,40 (1H, m).
55 Ejemplo 14
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[(4-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]etil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de 60 partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,82-2,87 (2H, m), 2,93-2,99 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,75-3,84 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,10-4,20 (1H, m), 7,06-7,12 (3H, m), 7,21-7,26 (1H, m), 8,38 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,41 (1H, s).
65 Síntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(pirid�n-4ilmetil)amino}etil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
5 La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,69 (3H, s), 1,02 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,31 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,08 (2H, br), 3,29 (3H, s), 10 3,11-3,42 (2H, m), 3,42-3,70 (3H, m), 3,91-4,10 (1H, m), 9,36 (2H, br), 4,57 (2H, br), 6,54 (1H, s), 6,71 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,15-7,20 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,37-7,40 (1H, m), 7,60-7,63 (1H, m), 8,16 (2H, br), 8,86 (2H, br).
Ejemplo 16
15 Síntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}etil)-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
20 RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,70 (3H, s), 1,03 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,32 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,84 (2H, br), 3,14 (2H, br), 3,34 (3H, s), 3,25-3,45 (2H, m), 3,50-3,70 (1H, m), 3,90-4,08 (1H, m), 4,38 (2H, br), 4,47 (2H, br), 6,76 (1H, d, J=7,1 Hz), 6,93 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,36 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,69 (1H, br), 7,82 (1H, br), 7,90 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,71 (2H, br).
Ejemplo 17
S�ntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2metilpirid�n-3-ilmetil)amino]etil}-1-5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
30 Se llev� a cabo la síntesis del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,72 (3H, s), 1,04 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,33 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,89 (4H, br), 35 3,31 (3H, s), 3,50 (2H, br), 3,72-3,77 (1H, m), 4,02-4,07 (1H, m), 4,42 (2H, br), 4,61 (2H, br), 6,54 (1H, s), 6,70 (1H, br), 7,23 (1H, br), 7,34 (1H, s), 7,40 (1H, br), 7,64 (1H, br), 7,86 (1H, br), 8,73 (2H, br).
Ejemplo 18
40 Síntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[2-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4metilpirid�n-3-ilmetil)amino]etil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se llev� a cabo la síntesis del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
45 RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,71 (3H, s), 1,04 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,33 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,74 (2H, br), 3,15 (2H, br), 3,33 (3H, s), 3,51 (2H, br), 3,72-3,77 (1H, m), 4,02-4,07 (1H, m), 4,42 (2H, br), 4,75 (2H, br), 6,53 (1H, s), 6,70 (1H, br), 7,23-7,26 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,42-7,44 (1H, m), 7,64 (1H, br), 7,86 (1H, br), 8,76 (1H, br), 9,20 (1H, br).
Ejemplo 19
S�ntesis de 7-aminometil-1,5-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
55 Se a�adi� paladio al 10% sobre carbono (0,1 g) a una solución en ácido acético (20 ml) de 1,5-dimetil-2,4-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo (0,3 g) y la reducción catalítica se llev� a cabo a temperatura ambiente bajo 4 atm. Se elimin� el catalizador mediante filtración a través de Celite, seguido de la concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=9:1 5:5). El producto purificado se condens� bajo presión reducida, proporcionando el
60 compuesto del título (0,17 g) en forma de un sólido blanco amarillento.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 3,28 (1H, d, J=12,4 Hz), 3,42 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,338-33,42 (1H, m), 3,94 (2H, s), 7,267,29 (3H, m).
Ejemplo 20
S�ntesis de 7-aminometil-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se llev� a cabo la síntesis del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 19 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,84 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,75-3,82 (1H, m), 3,93 (2H, s), 4,13-4,19 (1H, m), 7,20-7,23 (1H, m), 7,25-7,27 (2H, m).
Ejemplo 21
S�ntesis de 7-aminometil-1,3,3,5-tetrametil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se llev� a cabo la síntesis del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 19 utilizando materiales de partida apropiados. RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,85 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,93 (2H, s), 7,18-7,26 (3H, m).
Ejemplo 22
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[(pirid�n-4-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se llev� a cabo la síntesis del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,69-3,82 (1H, m), 3,84 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,04-4,20 (1H, m), 7,23-7,26 (3H, m), 7,29-7,32 (2H, m), 8,56-8,58 (2H, m).
Ejemplo 23
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se llev� a cabo la síntesis del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,84 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,77-3,88 (1H, m), 3,84 (2H, s), 3,88 (2H, s), 4,09-4,18 (1H, m), 7,11-7,15 (1H, m), 7,24-7,29 (3H, m), 7,63-7,65 (1H, m), 8,41-8,43 (1H, m).
Ejemplo 24
S�ntesis de 1,5-dimetil-7-{[2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se llev� a cabo la síntesis del compuesto del título de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 2,59 (3H, s), 3,27 (1H, d, J=12,4 Hz), 3,37-3,43 (7H, m), 3,82 (2H, s), 3,86 (2H, s), 7,107,14 (1H, m), 7,23-7,26 (3H, m), 7,61-7,65 (1H, m), 8,39-8,42 (1H, m).
Ejemplo 25
S�ntesis de 1,3,3,5-tetrametil-7-{[(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,85 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,88 (2H, s), 7,11-7,15 (1H, m), 7,20-7,26 (3H, m), 7,62-7,64 (1H, m), 8,41-8,43 (1H, m).
Ejemplo 26
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-[[[2-(pirid�n-3-il)etil]amino]metil]-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se a�adi� ortoformato de trimetilo (9 ml) a una solución en metanol (50 ml) de 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do (2,2 g) y 3-(2-aminoetil)piridina (1,0 g). La mezcla se agit� a
temperatura ambiente durante 2 horas.
El líquido de reacción se condens� bajo presión reducida y una solución en metanol (50 ml) del residuo se enfri� con hielo. Se a�adi� al mismo borohidruro sádico (0,34 g) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se a�adi� agua al líquido de reacción, seguido de la concentración bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato sádico anhidro y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice-NH (acetato de etilo:metanol=9:1). El producto purificado se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (2,5 g) en forma de un material aceitoso incoloro.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,80-2,90 (2H, m), 2,90-2,99 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,72-3,90 (1H, m), 3,83 (2H, s), 4,06-4,22 (1H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,20-7,28 (2H, m), 7,59 (1H, td, J=2,0, 7,8 Hz), 8,45-8,53 (2H, m).
Ejemplo 27
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etilamino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se a�adi� borohidruro sádico (0,15 g) a una solución en metanol (150 ml) de 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do (1,1 g) y 5-(2-aminoetil)-2-metil-5H-furo[3,2-c]pirid�n-4-ona (1,0 g) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. El líquido de reacción se filtr� para eliminar los materiales insolubles y el filtrado se condens� bajo presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=9:1 5:5). El producto purificado se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (1,1 g) en forma de un sólido amorfo incoloro.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 2,15 (1H, br), 2,42 (3H, s), 3,02-3,10 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,75-3,81 (1H, m), 3,86 (2H, s), 4,09-4,20 (3H, m), 6,49 (1H, d, J=6,7 Hz), 6,53 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,15-7,21 (4H, m).
Ejemplo 28
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etilamino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]dizep�n2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 27 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,80 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,52 (3H, s), 2,95 (2H, br), 3,36 (3H, s), 3,74-3,82 (1H, m), 3,86 (2H, br), 4,02-4,14 (1H, m), 4,20 (2H, br), 6,57 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,96 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,14-7,26 (4H, m), 7,50 (1H, d, J=2,0 Hz).
Ejemplo 29
S�ntesis de 7,7'-azanodi-il-bis(metil�n)bis(1-etil-3,3,5-trimetil-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona)
Se a�adi� paladio al 10% sobre carbono (0,3 g) a un solución en ácido acético (20 ml) de 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbonitrilo (1,4 g) y se llev� a cabo la reducción catalítica a temperatura ambiente bajo 4 atm. Se elimin� el catalizador mediante filtración a través de Celite, seguido de la concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=9:1 5:5). El producto purificado se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,19 g) en forma de un material aceitoso incoloro.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,84 (6H, s), 1,19 (6H, t, J=7,1 Hz), 1,54 (6H, s), 3,43 (6H, s), 3,71-3,92 (2H, m), 3,87 (4H, s), 4,01-4,18 (2H, m), 7,24-7,27 (6H, m).
Ejemplo 30
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(pirid�n-4-ilmetil)amino}metil)1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se añadieron 5-(2,2-dihidroxietil)-2-metil-5H-furo[3,2-c]pirid�n-4-ona (0,21 g) y ácido acético (0,1 ml) a una solución en 1,2-dicloroetano (15 ml) de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[(pirid�n-4-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n2,4-diona (0,38 g) y la mezcla se agit� durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se a�adi� triacetoxiborohidruro
s�dico (0,42 g) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=1:0 4:1). El producto purificado se condens� bajo presión reducida y el residuo se recristaliz� a partir de éter, proporcionando el compuesto del título (0,47 g) en forma de unos polvos blancos. p.f.: 143�C a 145�C.
Ejemplo 31
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 153�C a 154�C.
Ejemplo 32
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 172�C a 173�C.
Ejemplo 33
S�ntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[3-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)propil]-N-(2metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,66 (3H, s), 1,04 (3H, br), 1,33 (3H, s), 2,29 (2H, br), 2,41 (3H, s), 2,80 (3H, br), 3,08 (2H, br), 3,33 (3H, s), 3,73-3,79 (1H, m), 3,93-9,01 (3H, m), 4,46 (2H, br), 4,57 (2H, br), 6,56 (1H, s), 6,67 (1H, d, J=6,2 Hz), 7,42-7,44 (1H, m), 7,48-7,59 (2H, m), 7,88 (2H, br), 8,76 (1H, br), 8,93 (1H, br).
Ejemplo 34
S�ntesis de dihidrocloruro de 7,7'-(pirid�n-4-ilmetilazanodiil)bis(metil�n)bis(1-etil-3,3,5-trimetil-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona)
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,69 (6H, s), 1,07 (6H, t, J=7,1 Hz), 1,32 (6H, s), 3,35 (6H, s), 3,74-3,81 (2H, m), 3,944,04 (2H, m), 4,52 (2H, br), 4,82 (4H, s), 7,45-7,47 (4H, m), 8,08 (2H, d, J=6,7 Hz), 8,05-8,40 (2H, m), 8,88 (2H, d, J=6,7 Hz).
Ejemplo 35
S�ntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(1-oxo-1H-isoquinol�n-2il)etil]amino}metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,67 (3H, s), 1,01 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,32 (3H, s), 2,41-2,59 (5H, m), 2,83 (2H, br), 3,25 (3H, s), 3,61-3,83 (3H, m), 3,92-3,97 (1H, m), 4,16 (2H, br), 6,59 (1H, br), 7,22 (2H, br), 7,40 (2H, br), 7,48-7,63 (2H, m), 7,67-7,68 (1H, m), 7,71-7,75 (1H, m), 8,10-8,12 (1H, m), 8,24 (1H, br), 8,44 (1H, br).
Ejemplo 36
S�ntesis de dihidrocloruro de 1,5-dimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 2,38 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,54 (2H ,br), 2,75 (2H, br), 3,05 (1H, d, J=12,4 Hz), 3,26 (6H, s), 3,32 (1H, d, J=12,4 Hz), 3,75 (2H, br), 4,14 (2H, br), 6,45 (1H, br), 6,63 (1H, br), 7,24 (1H, br), 7,33 (1H, br), 7,50 (2H, br), 7,68 (1H, br), 8,25 (1H, br), 8,56 (1H, br).
Ejemplo 37
S�ntesis de dihidrocloruro de 1,3,3,5-tetrametil-7-({N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,70 (3H, s), 1,34 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,55 (2H, br), 2,82 (2H, br), 3,30 (6H, s), 3,78 (2H, br), 4,19 (2H, br), 6,73 (1H, br), 6,88 (1H, br), 7,31 (3H, br), 7,60 (2H, br), 7,91 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,26 (1H, br), 8,56 (1H, br).
Ejemplo 38
S�ntesis de dihidrocloruro de 1,3,3,5-tetrametil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 4,70 (3H, s), 1,34 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,56 (2H, br), 2,79 (2H, br), 3,30 (6H, s), 3,77 (2H, br), 4,15 (2H, br), 6,46 (1H, br), 6,63 (1H, br), 7,31 (3H, br), 7,50 (1H, br), 7,68 (1H, br), 8,24 (1H, br), 8,56 (1H, br).
Ejemplo 39
S�ntesis de trihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-pirid�n-3-iletil)-N-(pirid�n-4-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se añadieron 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do (0,92 g) y ácido acético (0,1 ml) a una solución en 1,2-dicloroetano (15 ml) de (2-pirid�n-3-iletil)pirid�n-4-ilmetilamina (0,81 g) y la mezcla se agit� durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se a�adi� triacetoxiborohidruro sádico (0,90 g) y la mezcla se ag it� a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se condens� bajo presión reducida. El residuo se purifi´co mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=100:0 90:10). El producto purificado se condens� bajo presión reducida. Se a�adi� una solución de ácido clorhídrico 4 N-acetato de etilo (1,0 ml) a uan solución en acetato de etilo (20 ml) del residuo y el líquido se agit� a temperatura ambiente. El material insoluble precipitado se separ�, se lav� con acetato de etilo y se secó, proporcionando el compuesto del título (0,83 g) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,68 (3H, s), 1,06 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,33 (3H, s), 3,00 (2H, br), 3,32 (3H, s), 3,10-3,45 (4H, m), 3,74-3,79 (1H, m), 3,94-4,00 (3H, m), 7,43 (2H, br), 7,98-8,02 (2H, m), 8,45 (1H, d, J=8,0 Hz), 8,82 -8,88 (6H, m).
Ejemplo 40
S�ntesis de hidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N(2-pirid�n-3-iletil)benzamida
Se a�adi� cloruro de benzoilo (0,13 ml) a una solución en acetonitrilo (6 ml) de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-[(2-pirid�n-3iletilamino)metil]-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (0,38 g) y trietilamina (0,17 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agit� a temepratura ambiente duarnte la noche. Se a�adi� una soluc�n acuosa de hidrogenocarbonato sádico a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se condens� bajo pres�n reducida. El residsuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=91:9). El producto purificado se condens� bajo presión reducida. Se a�adi� una solui�n de ácido clorhídrico 1 N-etanol (0,87 ml) a una solución de alcohol isoprop�lico (10 ml) del residuo y el líquido se condens� bajo presión reducida. El residuo se recristaliz� a partir de la mezcla de etanol-éter, proporcionando el compuesto del título (0,26 g) en forma de unos polvos marrón p�lidoblancos.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,73 (3H, bs), 0,98-1,14 (3H, m), 1,34 (3H, s), 2,74-3,94 (8H, m), 3,94-4,11 (1H, m), 4,52 y 4,82 (2H, bs), 6,90-7,60 (8H, m), 7,60-9,10 (4H, m).
Ejemplo 41
S�ntesis de hidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-4metil-N-(2-pirid�n-3-iletil)benzamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 40 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMO-d6), < ppm: 0,73 (3H, s), 1,09 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,34 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,88-3,94 (8H, m), 3,944,11 (1H, m), 4,35-5,05 (2H, m), 6,88-7,63 (7H, m), 7,63-9,10 (4H, m).
Ejemplo 42
S�ntesis de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3iletil)bencenosulfonamida
Se a�adi� trietilamina (0,15 ml) a una solución en acetonitrilo (6 ml) de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-[(2-pirid�n-3-iletilamino)metil]-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (0,35 g). La mezcla se enfri� con hielo. Se a�adi� cloruro de bencenosulfonilo (0,13 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. Se condens� el líquido de reacción bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo, seguido de la extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sádico anhidro. Tras la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de NH-gel de sílice (hexano:acetato de etilo=30:70). El producto purificado se condens� bajo presión reducida y el residuo se recristaliz� a partir de una mezcla de acetato de etilo�ter, proporcionando el compuesto del título (0,1 g) en forma de unos polvos blancos. p.f.: 143,2�C a 146,4�C.
Ejemplo 43
S�ntesis de hidrocloruro de 7-{[N-bencil-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-triimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,72 (3H, s), 1,05 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,34 (3H, s), 2,59-3,72 (8H, m), 3,72-3,94 (1H, m), 3,94-4,11 (1H, m), 4,33-4,65 (3H, m), 6,85-8,18 (10H, m), 8,30-8,77 (2H, m), 11,17 (1H, bs).
Ejemplo 44
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(4-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 160�C a 161�C.
Ejemplo 45
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 171�C a 174�C
Ejemplo 46
S�ntesis de 7-({N-(2,6-dimetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 148�C a 149�C.
Ejemplo 47
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(6-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 123�C a 125�C.
Ejemplo 48
S�ntesis de dihidrocloruro de N-[2-({[(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazep�n-7il)metil][2-(pirid�n-3-il)etil]amino}metil)fenil]metanosulfonamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,71 y 0,73 (3H, s), 0,90-1,20 (3H, m), 1,33 (3H, s), 2,69-2,80 (1H, bs), 2,85 (2H, bs), 2,92-3,10 (4H, m), 3,20-3,70 (3H, m), 3,70-3,96 (3H, m), 3,96-4,10 (1H, m), 4,46-4,73 (2H, m), 7,00-7,70 (7H, m), 7,70-8,30 (2H, m), 8,52-8,80 (2H, m), 9,30-9,59 (1H, m), 10,90 (1H, bs).
Ejemplo 49
S�ntesis de dihidrocloruro de 7-{[N-(2,4-dimetiltiazol-5-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,73 (3H, s), 1,09 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,34 (3H, s), 2,30 (3H, bs), 2,59 (3H, s), 2,65-5,20 (13H, m), 6,32-8,07 (4H, m), 8,16-8,40 (1H, m), 8,66-8,90 (2H, m), 11,91 (1H, bs).
Ejemplo 50
S�ntesis de hidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2metil-N-(2-pirid�n-3-iletil)benzamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 40 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,71 y 0,75 (3H, s), 1,00-1,12 (3H, m), 1,32 y 1,34 (3H, s), 2,03 y 2,04 (3H, s), 2,85-5,50 (8H, m), 3,26 y 3,34 (3H, s), 6,86 (0,4H, d, J=7,8 Hz), 7,05-7,98 (8,3H, m), 8,39 (0,9H, bs), 8,63 (0,4H, bs), 8,74 (0,5H, bs), 8,87 (0,5H, bs).
Ejemplo 51
S�ntesis de trihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,72 (3H, s), 1,06 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,34 (3H, s), 2,68 (3H, br), 3,10 (2H, br), 3,34 (3H, s), 3,18-3,60 (4H, m), 3,74-3,90 (3H, m), 3,99-4,05 (1H, m), 7,49 (2H, br), 7,73 (1H, br), 7,87 (1H, br), 7,98-8,01 (1H, br), 8,45 (1H, br), 8,68-8,70 (2H, m), 8,81 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,89 (1H, br).
Ejemplo 52
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(tiazol-2-ilmetil)amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 171�C a 172�C.
Ejemplo 53
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-([N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(tiazol-2-ilmetil)amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 146�C a 147�C.
Ejemplo 54
S�ntesis de trihidrocloruro de 7-{[N-(2,6-dimetilpirid�n-3-ilmetil)-N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,68 (3H, s), 1,02 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,32 (3H, s), 3,32 (9H, s), 3,32 (3H, s), 3,67 (2H, br), 3,60-3,82 (1H, m), 3,78 (2H, br), 3,82 (2H, br), 3,97-4,04 (1H, m), 7,28 (1H, br), 7,34 (1H, br), 7,39-7,41 (1H, m), 7,67 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,82-7,85 (1H, m), 8,43 (1H, br), 8,56 (1H, br), 8,61 (1H ,br).
Ejemplo 55
S�ntesis de trihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-(4-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,67 (3H, s), 1,01 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,32 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,63-3,75 (3H, m), 3,87 (4H, br), 3,95-4,08 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,81-7,86 (2H, m), 8,55 (1H, br), 8,62 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,69 (1H, d, J=5,9 Hz), 8,86 (1H, br).
Ejemplo 56
S�ntesis de trihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(4-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3-iletil))amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 39 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,70 (3H, s), 1,03 (3H, br), 1,33 (3H, s), 2,33 (3H, br), 2,86 (2H, br), 3,10 (2H, br), 3,32 (3H, s), 3,31-3,41 (1H, m), 3,77 (4H, br), 4,00-4,06 (1H, m), 7,20 (1H, br), 7,43 (2H, br), 7,80 (1H, br), 7,97 (1H, br), 8,41 (1H, br), 8,70 (2H, br), 8,79-8,81 (2H, m).
Ejemplo 57
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(4-metiltiazol-5-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 161�C a 162�C.
Ejemplo 58
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metiltiazol-5ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
p.f.: 188�C a 189�C.
Ejemplo 59
S�ntesis de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3iletil)amida de ácido 2-metil-2H-pirazol-3-sulf�nico
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 42 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (acetato de etilo).
p.f.: 123�C a 124�C.
Ejemplo 60
S�ntesis de dihidrocloruro de 7-{[N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter diet�lico).
p.f.: 136�C a 145�C.
Ejemplo 61
S�ntesis de trihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-(2-pirid�n-4-iletil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 39 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,71 (3H, s), 1,07 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,34 (3H, s), 2,71 (5H, br), 3,20-3,39 (3H, m), 3,37 (3H, s), 3,55 (2H, br), 3,77 (2H, br), 3,99-4,04 (1H, m), 7,31 (1H, br), 7,47 (2H, br), 7,85 (2H, br), 7,95 (2H, br), 8,68 (1H, br), 8,85 (2H, br).
Ejemplo 62
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 164�C a 165�C.
Ejemplo 63
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-([N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 181�C a 183�C.
Ejemplo 64
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metiltiazol-5ilmetil)amino]metil]-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
Ejemplo 65
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[(tiazol-2-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,74-3,84 (1H, m), 3,92 (2H, s), 4,09-4,18 (3H, m), 7,25-7,27 (3H, m), 7,30 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,75 (1H, d, J=3,3 Hz).
Ejemplo 66
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[(4-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,74-3,84 (1H, m), 3,83 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,09-4,18 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,24-7,27 (3H, m), 8,39 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,46 (1H, s).
Ejemplo 67
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[(4-metiltiazol-5-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,75-3,84 (1H, m), 3,86 (2H, s), 3,97 (2H, s), 4,09-4,18 (1H, m), 7,22-7,28 (3H, m), 8,65 (1H, s).
Ejemplo 68
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(4-metil-7-oxo-7H-furo[2,3-c]pirid�n-6-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter diet�lico).
p.f.: 164�C a 165�C.
Ejemplo 69
S�ntesis 7-{[N-[2-(2,7-dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter diet�lico).
p.f.: 193�C a 195�C.
Ejemplo 70
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(4-metil-7-oxo-7H-furo[2,3-c]pirid�n-6-il)etil]-N-(4-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter diet�lico).
p.f.: 203�C a 204�C.
Ejemplo 71
S�ntesis de 7-([N-[2-(2,7-dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter diet�lico). p.f.: 181�C a 182�C.
Ejemplo 72
S�ntesis de 7-({N-[2-(2,7-dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(tiazol-2-ilmetil)amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter diet�lico).
p.f. 157�C a 159�C.
Ejemplo 73
S�ntesis de trihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-(4-metiltiazol-5-ilmetil)amino]metil}1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,68 (3H, s), 1,03 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,32 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,67-3,76 (1H, m), 3,84 (4H, br), 3,97-4,06 (1H, m), 7,25-7,27 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,84 (1H, dd, J=6,0, 7,7 Hz), 8,48-8,50 (1H, m), 8,62 (1H, d, J=5,5 Hz), 8,95-8,97 (1H, m).
Ejemplo 74
S�ntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{(N-[(1-metil-1H-indazol-3-il)metil]-N-[2-(pirid�n-3il)etil]amino)metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (D2O), < ppm: 0,73 (3H, s), 1,11 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,41 (3H, s), 3,15-3,29 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,38-3,58 (2H, m), 3,68-3,88 (1H, m), 4,00-4,20 (1H, m), 4,04 (3H, s), 4,37 (2H, bs), 4,44 (2H, bs), 7,08-7,21 (1H, m), 7,35 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,39-7,60 (5H, m), 7,65 (1H, dd, J=6,0, 7,5 Hz), 8,10 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,35-8,49 (2H, m).
Ejemplo 75
S�ntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-metiloxazol-4-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (D2O), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,14 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,43 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,21-3,33 (2H, m), 3,37-3,52 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,77-3,93 (1H, m), 4,07-4,21 (1H, m), 4,36 (2H, s), 4,47 (2H, dd, J=13,6, 22,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J=1,4, 8,4 Hz), 7,54-7,60 (1H, m), 7,63 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J=5,6, 7,9 Hz), 7,95 (1H, bs), 8,09 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,54 (1H, bs), 8,58 (1H, d, J=5,6 Hz).
Ejemplo 76
S�ntesis de dihidrocloruro de 7-{[N-[2-(2,3-dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,70 (3H, s), 1,04 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,33 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,45 (3H, br), 2,77 (2H, br), 3,28 (3H, s), 3,71-3,83 (3H, m), 3,94-4,07 (3H, m), 4,08 (2H, br), 6,54 (1H, br), 7,24 (1H, br), 7,35 (2H, br), 7,42 (1H, br), 7,67 (1H, br), 8,26 (1H, br), 8,52 (1H, br).
S�ntesis de dihidrocloruro de 7-{[N-[2-(2,3-dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,70 (3H, s), 1,03 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,33 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,24 (3H, br), 2,31 (3H, s), 2,80 (2H, br), 3,28 (3H, s), 3,71-3,84 (3H, m), 3,94-4,11 (5H, m), 6,50 (1H, br), 7,24 (1H, br), 7,36 (2H, br), 7,40 (1H, br), 7,59 (1H, br), 8,59 (1H, br), 8,64 (1H, br).
Ejemplo 78
S�ntesis de trihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metilpirid�n-3-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 39 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,72 (3H, s), 1,05 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,34 (3H, s), 2,70 (8H, br), 3,34 (3H, br), 3,78 (3H, br), 4,01-4,20 (5H, m), 7,47 (1H, br), 7,52 (1H, br), 7,85 (2H, br), 8,35 (2H, br), 8,65 (2H, br), 9,00 (1H, br).
Ejemplo 79
S�ntesis de trihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(4-metilpirid�n-3-il)etil]-N-(4-metiltiazol-5-ilmetil)amino]metil}1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,73 (3H, s), 1,06 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,34 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,36 (5H, br), 3,45 (2H, br), 3,77-3,88 (1H, m), 4,00-4,12 (1H, m), 4,45 (2H, br), 4,65 (2H, br), 7,52-7,54 (1H, m), 7,60 (1H, br), 7,88 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,90 (1H, br), 7,71 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,77 (1H, s), 9,15 (1H, s).
Ejemplo 80
S�ntesis de trihidrocloruro de 7-({N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(4-metilpirid�n-3-il)etil]amino}metil)-1-etil3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,73 (3H, s), 1,07 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,34 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,36 (5H, br), 3,50 (2H, br), 3,50-3,82 (4H, m), 3,95-4,08 (1H, m), 4,45 (2H, br), 4,53 (2H, br), 6,51 (1H, br), 7,56 (1H, br), 7,61 (1H, br), 7,87-7,89 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,71 (1H, d, J=5,8 Hz), 8,78 (1H, s).
Ejemplo 81
S�ntesis de trihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metilpirid�n-3-il)etil]-N-(4-metiltiazol-5-ilmetil)amino]metil}1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,74 (3H, s), 1,06 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,34 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,36 (7H, br), 3,70-3,79 (1H, m), 3,95-4,08 (1H, m), 4,47 (2H, br), 4,73 (2H, br), 7,54 (1H, br), 7,60 (1H, br), 7,87 (1H, dd, J=7,8, 5,7 Hz), 7,92 (1H, br), 8,33 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,66 (1H, d, J=5,7 H), 9,12 (1H, s).
Ejemplo 82
S�ntesis de trihidrocloruro de 7-({N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(2-metilpirid�n-3-il)etil]amino}metil)-1-etil3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
Ejemplo 83
S�ntesis de 7-({N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino)metil}-1-etil3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter diet�lico).
p.f.: 152�C a 153�C.
Ejemplo 84
S�ntesis de 1-etil-7-({N-(4-metoxipirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,14 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,50 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,77-2,87 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,61 (1H, d, J=14,3 Hz), 3,68-3,74 (2H, m), 3,78 (1H, d, J=14,3 Hz), 3,86 (3H, s), 3,97-4,08 (1H, m), 4,09-4,19 (3H, m), 6,43-6,46 (2H, m), 6,78 (1H, d, J=5,8 Hz), 7,00 (2H, br), 7,05 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,39-8,40 (2H, m).
Ejemplo 85
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-trifluorometilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter diet�lico).
p.f.: 162�C a 164�C.
Ejemplo 86
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(4-metiltiazol-5-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se añadieron 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do (0,423 g) y ácido acético (0,14 g) a una solución en 1,2-dicloroetano (10 ml) de N-(4-metiltiazol-5-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3iletil)amina (0,36 g). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se a�adi� triacetoxiborohidruro sádico (0,48 g) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. El líquido de reacción se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=100:0 50:50). El producto purificado se condens� bajo presión reducida. El residuo se lav� con éter diet�lico y se secó, proporcionando el compuesto del título (0,37 g) en forma de unos polvos blancos. p.f.: 118�C a 120�C.
Ejemplo 87
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(5-trifluorometilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter diet�lico).
p.f.: 138�C a 140�C.
Ejemplo 88
S�ntesis de 1-etil-7-({N-(5-fluoropirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona p.f.: 144�C a 146�C.
Ejemplo 89
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(3-metilpirid�n-4ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter diet�lico).
p.f.: 153�C a 154�C.
Ejemplo 90
S�ntesis de 1-etil-7-({N-(3-fluoropirid�n-4-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter diet�lico).
p.f.: 149�C a 151�C.
Ejemplo 91
S�ntesis de hidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (D2O), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,11 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,43 (3H, s), 3,09-3,70 (5H, m), 3,39 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,70-3,94 (1H, m), 3,94-4,59 (5H, m), 6,3-6,57 (1H, m), 7,30-7,65 (4H, m), 7,82-8,06 (1H, m), 8,15-8,47 (1H, m), 8,51 (1H, bs), 8,54-8,74 (1H, m).
Ejemplo 92
S�ntesis de dihidrocloruro de 1-etil-7-{[N-(1H-indol-7-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (etanol).
p.f.: 155�C a 167,8�C.
Ejemplo 93
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[2-(4-metilpirid�n-3-il)etilamino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 27 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,94-2,96 (2H, m), 3,00 (2H, br), 3,42 (3H, s), 3,74-3,74 (1H, m), 3,96 (2H, br), 4,04-4,11 (1H, m), 7,07 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,26-7,28 (2H, m), 7,34 (1H, br), 8,33 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,38 (1H, s).
Ejemplo 94
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[2-(2-metilpirid�n-3-il)etilamino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 27 utilizando materiales de partida apropiados.
Ejemplo 95
S�ntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(2-metiloxazol-4-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,69 (3H, s), 1,06 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,33 (3H, s), 2,395 (3H, s), 2,404 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,47 (2H, br), 3,74-3,81 (1H, m), 3,95-4,06 (1H, m), 4,23 (2H, br), 4,37 (4H, br), 6,55 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,48 (2H, br), 7,57 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,67 (1H, br), 8,14 (1H, br).
Ejemplo 96
S�ntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(oxazol-5ilmetil)amino}metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,66 (3H, s), 1,03 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,32 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,28-3,49 (2H, m), 3,74 (1H, br), 3,91-3,97 (1H, m), 4,20 (6H, br), 6,69 (1H, s), 6,69-6,71 (1H, m), 7,11-7,31 (4H, m), 7,54 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,33 (1H, br).
Ejemplo 97
S�ntesis de 1-{[N-(2,4-dimetiltiazol-5-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos amarillo pálido.
p.f.: 187�C a 188�C.
Ejemplo 98
S�ntesis de dihidrocloruro de 7-{[N-(2-cloropirid�n-3-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 183�C a 187�C
Ejemplo 99
S�ntesis de dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-pirid�n-3-iletil)-N-(quinol�n-5-ilmetil)amino]metil}1-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 136�C a 141�C.
Ejemplo 100
S�ntesis de 7-{[N-[2-(2,6-dimetilpirid�n-3-il)etil]-N-(4-metiltiazol-5-ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
Ejemplo 101
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-tieno[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 139�C a 140�C.
Ejemplo 102
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(4-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-tieno[3,2-c]pirid�n-5-il)etil)amino}metil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 145�C a 147�C.
Ejemplo 103
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-([N-(4-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-oxo-7H-tieno[2,3-c]pirid�n-6-il)etil]amino}metil)1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 138�C a 142�C.
Ejemplo 104
S�ntesis de 7-{[N-[2-(2,7-dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)amino]metil}-1etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 144�C a 145�C.
Ejemplo 105
S�ntesis de 7-{[N-[2-(2,3-dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)amino]metil}-1etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 148�C a 150�C.
Ejemplo 106
S�ntesis de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-oxo-7H-tieno[2,3-c]pirid�n-6-il)etil]amino}metil)1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 125�C a 127�C.
Ejemplo 107
S�ntesis de 7-({N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
p.f.: 193�C a 195�C.
Ejemplo 108
S�ntesis de trihidrocloruro de 7-({N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(2,6-dimetilpirid�n-3-il)etil]amino}metil)-1-etil3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,75 (3H, s), 1,07 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,35 (3H, s), 2,11 (3H, s), 2,65 (3H, br), 2,71 (3H, br), 3,36 (5H, br), 3,50 (3H, s), 3,60-3,82 (3H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,44 (2H, br), 4,53 (2H, br), 6,50 (1H, br), 7,577,67 (2H, m), 7,69 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,00 (1H, br), 8,23 (1H, br).
Los compuestos siguientes mostrados en los ejemplos 109 a 308 pueden prepararse de la manera indicada anteriormente o de una manera convencional utilizando materiales de partida apropiados.
Ejemplo 109
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[oxazol-5-ilmetil-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 110
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(2-pirid�n-3-il-etil)-tiazol-2-ilmetil-amino]-metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 111
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(2-pirid�n-3-il-etil)-tiazol-5-ilmetil-amino]-metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 112
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(2-pirid�n-3-il-etil)-tiazol-4-ilmetil-amino]-metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 113
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Ejemplo 114
7-{[(4,5-Dimetil-tiazol-2-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n2,4-diona
Ejemplo 115
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(2-metil-pirid�n-4-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Ejemplo 116
1-Etil-7-{[(3-fluoro-pirid�n-4-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Ejemplo 117
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(3-metil-pirid�n-4-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Ejemplo 118
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
7-{[[2-(2,6-Dimetil-pirid�n-3-il)-etil]-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-metil}-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 120
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[3-metil-pirid�n-2-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Ejemplo 121
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[2-pirid�n-3-il-metil)-(4-trifluorometil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 122
1-Etil-7-{[(2-metoxi-pirid�n-3-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n2,4-diona
Ejemplo 123
7-{[(2,6-Dimetil-pirid�n-3-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-metil)-amino]-metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 124
1-Etil-7-{[(3-hidroxi-bencil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 125
1-Etil-7-{[(fur�n-2-ilmetil-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 126
1-Etil-7-{[(fur�n-3-ilmetil-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 127
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(5-metil-fur�n-2-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Ejemplo 128
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(2-metil-fur�n-3-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Ejemplo 129
7-{[(4,5-Dimetil-fur�n-2-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-metil)-amino]-metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n2,4-diona
Ejemplo 130
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(2-pirid�n-3-il-etil)-(5-trifluorometil-fur�n-2-ilmetil)-amino]-metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 131
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(3-metil-tiof�n-2-il-metil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Ejemplo 132
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(2-pirid�n-3-il-etil)-tiof�n-2-ilmetil-amino]-metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona 7-{[(4,5-Dimetil-tiof�n-2-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n2,4-diona
Ejemplo 134
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-etil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Ejemplo 135
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-etil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Ejemplo 136
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-etil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Ejemplo 137
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[(4-metil-tiazol-3-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-etil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Ejemplo 138
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[(3-metil-pirid�n-2-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-etil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Ejemplo 139
7-{2-[(2,6-Dimetil-pirid�n-3-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-etil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n2,4-diona
Ejemplo 140
N-(2-{[[2-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-etil]-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]metil}-fenil)-metanosulfonamida
Ejemplo 141
7-{2-[(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-etil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 142
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-propil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n2,4-diona
Ejemplo 143
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-propil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n2,4-diona
Ejemplo 144
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-propil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n2,4-diona
Ejemplo 145
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[(4-metil-pirid�n-3-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-propil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n2,4-diona
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[(3-metil-pirid�n-2-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-propil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n2,4-diona
Ejemplo 147
N-(2-{[[3-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-propil]-(2-pirid�n-3-il-etil)amino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida
Ejemplo 148
7-{3-[(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-propil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 149
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(7-oxo-7H-furo[2,3-c]pirid�n-6-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 150
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({oxazol-5-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 151
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-tiazol-2-ilmetil-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 152
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-tiazol-4-ilmetil-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 153
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 154
1-Etil-({(4,5-Dimetil-tiazol-2-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 155
7-({(2,4-Dimetil-tiazol-5-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 156
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-pirid�n-4-ilmetil-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 157
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(2-metil-pirid�n-4-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 158
1-Etil-7-({(3-fluoro-pirid�n-4-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(3-metil-pirid�n-4-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 160
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-pirid�n-3-ilmetil-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 161
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(3-metil-pirid�n-2-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 162
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-trifluorometil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-metil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 163
1-Etil-7-({(2-metoxi-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 164
7-({(2,6-Dimetil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 165
N-[2-({(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-metanosulfonamida
Ejemplo 166
1-Etil-7-({(3-hidroxi-bencil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 167
1-Etil-7-({fur�n-2-ilmetil-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 168
1-Etil-7-({fur�n-3-ilmetil-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 169
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(5-metil-fur�n-2-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 170
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(2-metil-fur�n-3-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 171
7-({(4,5-Dimetil-fur�n-2-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(5-trifluorometil-fur�n-2-ilmetil)-amino]-metil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 173
7-({(4,5-Dimetil-tiof�n-2-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 174
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-tiof�n-2-ilmetil-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 175
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(3-metil-tiof�n-2-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 176
7-({(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 177
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-oxazol-4-ilmetil-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 178
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-tiazol-5-ilmetil-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 179
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-tiazol-4-ilmetil-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 180
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 181
7-({(4,5-Dimetil-tiazol-2-ilmetil)-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 182
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(2-metil-pirid�n-4-ilmetil)-amino]-metil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 183
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-pirid�n-3-ilmetil-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 184
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(3-metil-pirid�n-2-ilmetil)-amino]-metil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
1-Etil-7-({(2-metoxi-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-3,3,5-trimetil-1,5hidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 186
N-[2-({[(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-metanosulfonamida
Ejemplo 187
1-Etil-7-({(3-hidroxi-bencil)-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-3,3,5-trimetil-1,5-hidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 188
1-Etil-7-({fur�n-2-ilmetil-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-3,3,5-trimetil-1,5-hidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 189
1-Etil-7-({fur�n-3-ilmetil-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-3,3,5-trimetil-1,5-hidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 190
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(5-metil-fur�n-2-ilmetil)-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 191
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(2-metil-fur�n-3-ilmetil)-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 192
7-({(4,5-Dimetil-fur�n-2-ilmetil)-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 193
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il]-etil]-(5-trifluorometil-fur�n-2-ilmetil)-amino]-metil}1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 194
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-tiof�n-2-ilmetil-amino)-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 195
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(3-metil-tiof�n-2-ilmetil)-amino]-metil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 196
7-({(4,5-Dimetil-tiof�n-2-ilmetil)-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 197
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(3-metil-pirid�n-2-ilmetil)-amino]-metil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 199
N-[2-({(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-[2-(7-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-metanosulfonamida
Ejemplo 200
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[[2-(3-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-metil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 201
7-{[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 202
7-{[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 203
7-{[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(3-metil-pirid�n-2-ilmetil)-amino]-metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 204
N-(2-{[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida
Ejemplo 205
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-etil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 206
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-etil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 207
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{(4-metil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-etil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 208
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{(3-metil-pirid�n-2-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-etil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 209
N-[2-{([2-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-etil]-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-metanosulfonamida
Ejemplo 210
7-(2-{(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-etil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-etil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 212
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-amino]-etil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 213
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(3-metil-pirid�n-2-ilmetil)-amino]-etil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 214
7-(2-{(2,6-Dimetil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-etil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 215
N-[2-({[-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-etil]-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-1-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-metanosulfonamida
Ejemplo 216
7-(2-{(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-etil)-1-etil-3,3,5-trimetil1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 217
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-etil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 218
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-amino]-etil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 219
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-etil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 220
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-etil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 221
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(3-metil-pirid�n-2-ilmetil)-amino]-etil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 222
N-[2-({[2-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-etil]-[2-(7-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-metanosulfonamida
Ejemplo 223
7-(2-{(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-etil)-1-etil-3,3,5-trimetil1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
7-{2-[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-etil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 225
7-{2-[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-1-ilmetil)-amino]-etil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 226
7-{2-[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-etil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 227
7-{2-[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-etil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 228
7-{2-[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(3-metil-pirid�n-2-ilmetil)-amino]-etil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 229
N-[2-({[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-[2-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-metanosulfonamida
Ejemplo 230
7-{2-[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-etil}-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 231
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-propil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 232
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-propil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 233
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-propil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 234
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{(4-metil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-propil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 235
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{(3-metil-pirid�n-2-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-propil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 236
N-[2-({[3-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-propil]-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-metanosulfonamida
7-(3-{(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-propil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 238
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[[2-2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-propil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 239
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[[2-2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-amino]-propil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 240
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[(2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-propil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 241
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[[2-2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-3-ilmetil)-amino]-propil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 242
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[[2-2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(3-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-propil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 243
7-{3-[(2,6-Dimetil-pirid�n-3-ilmetil)-(2-pirid�n-3-il-etil)-amino]-propil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 244
7-{3-[(2,6-Dimetil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-propil)-1-etil-3,3,5-trimetil1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 245
N-[2-({[3-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-propil]-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-metanosulfonamida
Ejemplo 246
7-(3-{(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-propil)-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 247
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-propil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 248
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-amino]-propil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 249
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-propil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-propil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 251
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(3-metil-pirid�n-2-ilmetil)-amino]-propil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 252
N-[2-({[3-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-propil]-[2-(7-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il}-etil]-amino}-metil)-fenil]-metanosulfonamida
Ejemplo 253
7-(3-{(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino}-propil)-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 254
7-(3-[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-propil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 255
7-(3-[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-amino]-propil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 256
7-{3-[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-propil}-1-etil-3,3,5-trimetil1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 257
7-{3-[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-propil}-1-etil-3,3,5-trimetil1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 258
7-(3-[[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(3-metil-pirid�n-2-ilmetil)-amino]-propil}-1-etil-3,3,5-trimetil1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 259
N-[2-({[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-[3-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-7-il)-propil]-amino)-metil)-fenil]-metanosulfonamida
Ejemplo 260
7-(3-[[2-(2,7-Dimetil-9-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-propil}-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 261
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(7-oxo-7H-tieno[2,3-c]pirid�n-6-il)-etil]-amino}-propil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 262
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[[2-(4-metil-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]pirid�n-6-il)-etil]-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-metil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[[2-(4-metil-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]pirid�n-6-il)-etil]-(4-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-metil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 264
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(4-oxo-4H-tieno[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-amino)-propil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 265
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[[2-(7-metil-4-oxo-4H-tieno[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-metil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 266
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[[2-(7-metil-4-oxo-4H-tieno[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-(4-metil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-metil}-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 267
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({oxazol-5-ilmetil-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 268
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-tiazol-2-ilmetil-amino)-metil)-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n2,9-diona
Ejemplo 269
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-tiazol-5-ilmetil-amino)-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 270
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-tiazol-4-ilmetil-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 271
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 272
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 273
7-({(4,5-Dimetil-tiazol-2-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 274
7-{((2,4-Dimetil-tiazol-5-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 275
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-pirid�n-4-ilmetil-amino)-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,9-diona
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(2-metil-pirid�n-4-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 277
1-Etil-7-({(3-fluoro-pirid�n-4-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 278
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(3-metil-pirid�n-4-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 279
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-pirid�n-3-ilmetil-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 280
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(4-metil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 281
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-(4-trifluorometil-pirid�n-3-ilmetil)-amino]-metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 282
1-Etil-7-{((2-metoxi-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 283
7-({(2,6-Dimetil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 284
N-[2-([(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,9,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-metanosulfonamida
Ejemplo 285
1-Etil-7-({(3-hidroxibencil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 286
1-Etil-7-([fur�n-2-ilmetil-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 287
1-Etil-7-({fur�n-3-ilmetil-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 288
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(5-metil-fur�n-2-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(2-metil-fur�n-3-ilmetil)-[2-(2-oxo-3,4-divinil-2H-pirid�n-1-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 290
7-({(4,5-Dimetil-fur�n-2-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 291
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{([2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-(5-trifluorometil-fur�n-2-ilmetil)-amino]-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 292
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-tiof�n-2-ilmetil-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 293
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(3-metil-tiof�n-2-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,9-diona
Ejemplo 294
7-({(4,5-Dimetil-tiof�n-2-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 295
7-({(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 296
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-etil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,9]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 297
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{(4-metil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-etil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 298
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-etil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 299
7-(2-{(2,6-Dimetil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-etil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 300
7-(2-{(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-etil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 301
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{(4-metil-tiazol-5-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-propil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{(4-metil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-propil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 303
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-propil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 304
7-(3-{(2,6-Dimetil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-propil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 305
7-(3-{(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(1-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-propil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 306
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({2-metil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(2-oxo-2H-isoquinol�n-2-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 307
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({(4-metil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(2-oxo-2H-isoquinol�n-1-il)-etil]-amino}-metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 308
7-({(2,6-Dimetil-pirid�n-3-ilmetil)-[2-(2-oxo-2H-isoquinol�n-1-il)-etil]-amino}-metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 309
Trihidrocloruro de 7-{[N-(4-cloropirid�n-3-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 200�C a 205�C (dec.)
Ejemplo 310
7-{[N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 161�C a 165�C (dec.)
Ejemplo 311
7-({N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-tieno[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 144�C a 146�C (dec.)
7-({N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(7-oxo-7H-tieno[2,3-c]pirid�n-6-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 127�C a 128�C (dec.)
Ejemplo 313
7-({N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-tieno[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 197�C a 199�C (dec.)
Ejemplo 314
7-({N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(4-metil-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]pirid�n-6-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 190�C a 193�C (dec.)
Ejemplo 315
Dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(4-metiltiazol-2-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando los materiales de partida apropiados. Amorfo blanco.
RMN-1H (D2O), < ppm: 0,75 (3H, s), 1,10 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,42 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,25-3,36 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,73-3,87 (1H, m), 4,07-4,22 (3H, m), 4,41 (2H, s), 7,18 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,32-7,38 (1H, m), 7,38-7,43 (1H, m), 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,99 (1H, dd, J=6,0, 8,0 Hz), 8,44 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,66-8,73 (2H, m)
Ejemplo 316
1-Etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 123�C a 125�C.
Ejemplo 317
1-Etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 127�C a 129�C.
Ejemplo 318
1-Etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
p.f.: 104�C a 111�C.
Ejemplo 319
Dihidrocloruro de 1-etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se a�adi� HCl 4 M/AcOEt (90 él) a una solución en acetato de etilo (1 ml) de 1-etil-7-({(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (26 mg) y se agit� durante 5 minutos a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió y se lav� con éter, proporcionando el compuesto del título en forma de unos polvos blancos (14 mg).
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,75 (3H, s), 1,05 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,35 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,27-3,33 (8H, m), 3,704,40 (6H, m), 4,52 (2H, br), 4,65 (2H, br), 6,93 (1H, s), 7,28-7,48 (4H, m), 7,72-7,84 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,35 (1H, br), 8,53-8,65 (1H, m).
Ejemplo 320
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-2-trifluorometil-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 132�C a 134�C.
Ejemplo 321
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(3-metilpirid�n-3H-imidazol-4-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}metil)-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 106�C a 108�C.
Ejemplo 322
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 100�C a 105�C.
Ejemplo 323
1-Etil-7-({N-[2-(2-metoximetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino}metil)-3,3,5-trimetil1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 123�C a 126�C.
Ejemplo 324
1-Etil-7-({N-[2-(2-metoximetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metilpirid�n-3-ilmetil)amino}metil)-3,3,5-trimetil1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando los RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,69 (3H, s), 1,01 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,33 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,80 (2H, s), 3,27 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,61-4,05 (6H, m), 4,12 (2H, br), 4,48 (2H, s), 6,63 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,78 (1H, s), 7,22 (1H, br), 7,327,33 (2H, m), 7,54 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,61 (1H, d, J=5,7 Hz), 8,61 (1H, d, J=5,7 Hz), 8,63 (1H, s).
Ejemplo 325
7-({N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(2-metoximetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos de color marfil.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,69 (3H, s), 1,03 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,32 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,71 (2H, br), 3,27 (3H, s), 3,30 (3H, br), 3,45-4,00 (6H, m), 3,85 (3H, s), 4,39-4,63 (4H, m), 6,44 (1H, br), 6,61-7,02 (2H, m), 7,05-7,95 (4H, m).
Ejemplo 326
Hidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-fenil-N-(2pirid�n-3-iletil)acetamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 40 utilizando los materiales de partida apropiados. Amorfo blanco.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,70 y 0,73 (3H, s), 0,95-1,13 (3H, m), 1,32 y 1,33 (3H, s), 2,91-3,03 (2H, m), 3,22 y 3,25 (3H, s), 3,50-3,82 (5H, m), 3,96-4,09 (1H, m), 4,56-4,74 (2H, m), 7,04-7,34 (7H, m), 7,42-7,52 (1H, m), 7,78 (1H, bs), 8,19 (1H, bs), 8,65-8,77 (2H, m).
Ejemplo 327
N-[2-({N'-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N'-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)fenil]metanosulfonamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 161�C a 163�C.
Ejemplo 328
7-({N-(2-Cloropirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 158,7�C a 160,6�C.
Ejemplo 329
3-({N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)pirid�n-2-carbonitrilo
Se añadieron a DMF (3 ml) 2-cloro-3-({(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7ilmetil)-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)piridina (0,3 g), cianuro de zinc (120 mg), tris(dibencilid�n-acetona)dipaladio (24 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (14 mg) y zinc en polvo (3,4 mg), y la mezcla se calentó a 95�C durante 3 horas. El líquido de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción y se sometió a filtración a través de Celite. Se llev� a cabo la extracción con acetato d etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentr� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=93:7). El producto purificado se condens� bajo presión reducida y el residuo se recristaliz� a partir de éter, proporcionando el compuesto del título (1,35 g) en forma de unos polvos blancos. p.f.: 113,5�C a 117,5�C.
Hidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(1-metil-1Hindol-3-il)-N-(2-pirid�n-3-iletil)acetamida
A una solución e 1-etil-3,3,5-trimetil-7-[(2-pirid�n-3-iletilamino)metil]-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (0,5 g), ácido 1-metil-3-indolac�tico (0,27 g) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (0,24 g) en acetonitrilo (10 ml) se a�adi� hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (WSC) (0,30 g) y se agit� a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentr� bajo presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=1:3 0:1). El producto purificado se condens� bajo presión reducida. Se a�adi� una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol (1,1 ml) a una solución en 2-propanol (5 ml) del residuo y el líquido se agit� a temperatura ambiente y se concentr� bajo presión reducida. Se añadieron etanol y éter al residuo. Los materiales insolubles precipitados se separaron, se lavaron con éter y se secaron, proporcionando el compuesto del título (0,26 g) en forma de un amorfo blanco-naranja pálido.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,65 y 0,69 (3H, s), 0,95-1,13 (3H, m), 1,31 y 1,32 (3H, s), 2,90-3,05 (2H, m), 3,06 y 3,14 (3H, s), 3,20-3,90 (5H, m), 3,70 y 3,73 (3H, s), 3,90-4,08 (1H, m), 4,55-4,79 (2H, m), 6,96 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,05-7,24 (4H, m), 7,32-7,42 (2H, m), 7,43-7,55 (1H, m), 7,63-7,79 (1H, m), 8,13 (1h, bs), 8,57-8,72 (2H, m).
Ejemplo 331
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(1-pirid�n-3-iletil)amino}metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 128�C a 132�C.
Ejemplo 332
Hidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-fenil-N-(2pirid�n-3-iletil)isobutiramida
A una solución de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N'-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (0,5 g), ácido 2-fenil-isobut�rico (0,24 g) y diisopropiletilamina (0,23 ml) en DMF (10 ml) se a�adi� hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (0,50 g) y se agit� a 40�C durante 10 horas. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción y se agit� durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� bajo presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=1:1). El producto purificado se condens� bajo presión reducida. Se a�adi� una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol a una solución en 2propanol (5 ml) del residuo y el líquido se agit� a temperatura ambiente y se concentr� bajo presión reducida. Se añadieron etanol y éter al residuo. Los materiales insolubles precipitados se separaron, se lavaron con éter y se secaron, proporcionando el compuesto del título (0,35 g) en forma de un amorfo blanco.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,67 y 0,72 (3H, s), 0,90-1,20 (3H, m), 1,20-1,40 (3H, m), 1,43 y 1,48 (6H, s), 2,30-2,50 (1H, m), 2,83-3,40 (5H, m), 3,40-4,30 (4H, m), 4,57-4,79 (1H, m), 6,76-7,03 (1H, m), 7,03-7,56 (8H, m), 7,56-8,80 (3H, m).
Ejemplo 333
Hidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-3-fenil-N-(2pirid�n-3-iletil)propionamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 40 utilizando los materiales de partida apropiados. Amorfo blanco.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,70 y 0,72 (3H, s), 0,95-1,12 (3H, m), 1,33 (3H, s), 2,53-2,69 (2H, m), 2,69-2,86 (2H, m), 2,90-3,03 (2H, m), 3,25 y 3,28 (3H, s), 3,45-3,68 (2H, m), 3,69-3,81 (1H, m), 3,96-4,10 (1H, m), 4,53-4,69 (2H, m), 7,04-7,29 (7H, m), 7,43 y 7,45 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,78-7,86 (1H, m), 8,10-8,27 (1H, m), 8,57-8,77 (2H, m).
Ejemplo 334
Dihidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 332 utilizando los materiales de partida apropiados. Amorfo blanco.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,68 y 0,70 (3H, s), 1,00-1,08 (3H, m), 1,31 y 1,32 (3H, s), 3,03 (1H, t, J=7,0 Hz), 3,103,18 (1H, m), 3,23 y 3,26 (3H, s), 3,40-3,90 (2H, m), 3,95-4,13 (4H, m), 4,60-4,88 (2H, m), 7,18-7,29 (2H, m), 7,427,52 (1H, m), 7,66-8,04 (4H, m), 8,07-8,21 (1H, m), 8,28-8,45 (1H, m), 8,65-8,93 (3H, m), 9,06-9,16 (1H, m).
Ejemplo 335
Hidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(2-oxo-2,3dihidrobenzoimidazol-1-il)-N-(2-pirid�n-3-iletil)acetamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 332 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,71 y 0,76 (3H, s), 1,00-1,13 (3H, m), 1,33 y 1,34 (3H, s), 2,98 (1H, t, J=7,2 Hz), 3,103,17 (1H, m), 3,29 y 3,33 (3H, s), 3,50-3,68 (1H, m), 3,68-3,84 (2H, m), 3,97-4,13 (1H, m), 4,55-4,72 (2H, m), 4,764,87 (2H, m), 6,63-7,05 (4H, m), 7,15-7,38 (2H, m), 7,41-7,60 (1H, m), 7,75-7,88 (1H, m), 8,17-8,38 (1H, m), 8,568,86 (2H, m), 10,84 y 10,89 (1H, s).
Ejemplo 336
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]N-(pirid�n-3-ilmetil)amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 124�C a 127�C
Ejemplo 337
Hidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(3-metil-2oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-N-(2-pirid�n-3-iletil)acetamida
Se añadieron hidrocloruro de N-{1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil}-2(2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-N-(2-pirid�n-3-iletil)acetamida (0,26 g), carbonato de cesio (0,43 g) y yoduro de metilo (0,04 ml) a DMF (5 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 día. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción y se agit� durante 1 hora, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se condens� bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=85:15). El producto purificado se condens� bajo presión reducida. Se a�adi� una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol (0,44 ml) a una solución en 2-propanol (5 ml) del residuo y el líquido se agit� a temperatura ambiente y se concentr� bajo presión reducida. Se añadieron etanol y éter al residuo. Los materiales insolubles precipitados se separaron, se lavaron con éter y se secaron, proporcionando el compuesto del título (0,20 g) en forma de unos polvos blancos.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,71 y 0,76 (3H, s), 1,00-1,13 (3H, m), 1,33 y 1,34 (3H, s), 2,92-3,03 (1H, m), 3,10-3,25 (1H, m), 3,30 y 3,30 (3H, s), 3,30-3,50 (3H, m), 3,50-3,81 (3H, m), 3,97-4,14 (1H, m), 4,57-4,91 (4H, m), 6,74-7,11 (3H, m), 7,11-7,40 (3H, m), 7,46 y 7,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,72-7,85 (1H, m), 8,15-8,37 (1H, m), 8,63-8,86 (2H, m).
Ejemplo 338
N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2c]pirid�n-5-il)etil]benzamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 42 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, bs), 1,15-1,24 (3H, m), 1,52 y 1,54 (3H, s), 2,43 (3H, d, J=0,4 Hz), 3,33-3,42 (3H, m), 3,45-3,83 (3H, m), 3,83-5,04 (5H, m), 6,27-6,77 (2H, m), 6,80-7,14 (2H, m), 7,17-7,44 (7H, m).
Ejemplo 339
Hidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(4-metilindiolLa síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 332 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,71 y 0,77 (3H, s), 0,90-1,15 (3H, m), 1,33 y 1,35 (3H, s), 2,44 y 2,46 (3H, s), 2,89-3,13 (2H, m), 3,29 y 3,30 (3H, s), 3,58-3,65 (1H, m), 3,66-3,86 (2H, m), 3,96-4,14 (1H, m), 4,56-4,89 (2H, m), 5,10-5,20 (2H, s), 6,38-6,50 (1H, m), 6,77-7,03 (3H, m), 7,15-7,36 (3H, m), 7,46 y 7,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,66-7,78 (1H, m), 8,09-8,23 (1H, m), 8,60-8,79 (2H, m).
Ejemplo 340
7-({N-[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino}metil)-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 103�C a 104�C.
Ejemplo 341
1-Etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-tieno[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f. 119�C a 122�C.
Ejemplo 342
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(5-metiltiazol-4-ilmetil)amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f. 144�C a 145�C.
Ejemplo 343
N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(1-metil-1H-indol-3-il)-N-[2-(2metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]acetamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 330 utilizando los materiales de partida apropiados. Amorfo blanco
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,74 y 0,78 (3H, s), 1,15-1,24 (3H, m), 1,49 y 1,51 (3H, s), 2,41 (3H, d, J=0,6 Hz), 3,11 y 3,24 (3H, s), 3,60-3,94 (9H, m), 3,94-4,26 (2H, m), 4,33-4,78 (2H, m), 6,09-6,59 (2H, m), 6,77-6,90 (1H, m), 6,90-6,98 (1H, m), 7,03-7,37 (5H, m), 7,57 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,0 Hz).
Ejemplo 344
7-({N-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 138�C a 139�C.
Ejemplo 345
Dihidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3iletil)-2-quinol�n-3-ilacetamida
p.f.: 189�C a 194�C.
Ejemplo 346
N-Bencil-N-(2-pirid�n-3-il-etil)amida de ácido 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-7-carbox�lico
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 330 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 181�C a 182�C.
Ejemplo 347
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-([N-(5-metiloxazol-4-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino)metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 129,0�C a 130,5�C.
Ejemplo 348
N-(4-Metoxibencil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amida de ácido 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbox�lico
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 330 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos (Et2O-EtOH).
p.f.: 151,1�C a 155,1�C.
Ejemplo 349
7-({N-[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)amino)metil)-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 113�C a 116�C.
Ejemplo 350
N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(2-metilbenzoimidazol-1-il)-N(2-pirid�n-3-il-etil)acetamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 330 utilizando los materiales de partida apropiados. Amorfo blanco.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 y 0,87 (3H, s), 1,15-1,30 (3H, m), 1,53 y 1,55 (3H, s), 2,41 y 2,47 (3H, s), 2,87-3,01 (2H, m), 3,33 y 3,39 (3H, s), 3,60-3,94 (3H, m), 4,05-4,26 (1H, m), 4,50-4,87 (4H, m), 6,89 (1H, t, J=8,0 H), 6,98-7,60 (7H, m), 7,68 (1H, t, J=9,1 Hz), 8,44 (1H, s), 8,52 y 8,61 (1H, d, J=3,5 Hz).
Ejemplo 351
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-(3-metilpirid�n-2-ilmetil)amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Amorfo blanco (AcOEt-Et2O).
Ejemplo 352
Dihidrocloruro de 1-etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-oxo-7H-tieno[2,3-c]pirid�n-6-il)etil]amino}metil)3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando los materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,69 (3H, s), 1,04 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,31 (3H, s), 2,80-3,20 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,39-3,45 (2H, m), 3,70-3,77 (1H, m), 3,92-4,04 (3H, m), 4,36 (2H, br), 4,74 (2H, br), 6,76 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,30-7,40 (3H, m), 7,59 (1H, br), 7,83 (2H, br), 8,07 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,65 (2H, br).
Ejemplo 353
Dihidrocloruro de 7-({N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,72 (3H, s), 1,08 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,34 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,30-3,43 (5H, m), 3,73 (3H, s), 3,66-3,86 (3H, m), 3,97-4,06 (1H, m), 4,27 (2H, br), 4,43 (2H, br), 6,32-6,35 (1H, m), 6,85 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,97 (1H, s), 7,54-7,57 (1H, m), 7,61-7,72 (2H, m), 7,87 (1H, br), 7,94-7,95 (1H, m).
Ejemplo 354
Dihidrocloruro de 1-etil-7-({N-(6-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-7H-tieno[2,3-c]pirid�n-5il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,67 (3H, s), 1,04 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,33 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,70-3,10 (2H, m), 3,27 (5H, br), 3,41 (3H, s), 3,65-4,10 (6H, m), 4,63 (2H, br), 6,51 (1H, br), 6,70 (1H, br), 7,57 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,00-7,70 (4H, m), 8,23 (1H, br), 8,74 (1H, m).
Ejemplo 355
N-{1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(2-oxo-2,3dihidrobencimidazol-1-il)-N-(2-pirid�n-3-iletil)isobutiramida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 332 utilizando los materiales de partida apropiados. Amorfo blanco-marrón pálido.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,74 y 0,80 (3H, s), 1,08-1,23 (3H, m), 1,50 y 1,52 (3H, s), 1,95-2,07 (6H, m), 2,15-2,35 (1H, m), 2,87 (1H, t, J=7,5 Hz), 3,16 y 3,37 (3H, s), 3,42-3,63 (2H, m), 3,63-3,88 (1H, m), 3,95-4,18 (1H, m), 4,43-4,82 (2H, m), 6,52-6,62 (1H, m), 6,80-7,32 (7H, m), 7,48 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,99 y 8,10 (1H, s), 8,30-8,63 (2H, m).
Ejemplo 356
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-[1-(2-metilpirid�n-3-il)etil]-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 164�C a 167�C.
Ejemplo 357
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-[1-(2-metilpirid�n-3-il)etil]amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
p.f.: 163�C a 164�C.
Ejemplo 358
7-({N-[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-[1-(2-metilpirid�n-3-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 169�C a 170�C.
Ejemplo 359
7-({N-(2-Etoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos de color marfil.
p.f.: 104�C a 106�C.
Ejemplo 360
Trihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-pirid�n-3-iletil)-N-(quinol�n-5-il)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se añadieron a tolueno (9 ml) 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (0,45 g), 5-bromoquinolina (0,25 g), tris(dibencilid�n-acetona)dipaladio (5,4 mg), Xantphos (10 mg) y carbonato de cesio (0,46 g ) y la mezcla se calentó a 130�C durante 3 días. El líquido de reacción se enfri� hasta la temperatura ambiente. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción y se agit� durante 1 hora, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se condens� bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=85:15). El producto purificado se condens� bajo presión reducida. Se a�adi� una solución de ácido clorhídrico 1 N en etanol (1 ml) a una solución en etanol (5 ml) del residuo y el líquido se agit� a temperatura ambiente y se concentr� bajo presión reducida. Se añadieron etanol y éter al residuo. Los materiales insolubles precipitados se separaron, se lavaron con éter y se secaron, proporcionando el compuesto del título (0,20 g) en forma de un amorfo amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,55 (3H, s), 0,99 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,29 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,14 (3H, s), 3,30-3,80 (3H, m), 3,90-4,03 (1H, m), 4,49 (2H, s), 7,06-7,20 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,49 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J=4,8 Hz, 8,8 Hz), 7,78-7,90 (3H, m), 8,23 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,64 (1H, s), 8,69 (1H, d, J=4,8 Hz), 8,73 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,07 (1H, d, J=3,6 Hz)
Ejemplo 361
N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(1H-indazol-3-il)-N-(2-pirid�n3-il)acetamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 330 utilizando los materiales de partida apropiados. Amorfo amarillo.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,70 y 0,79 (3H, s), 1,08-1,23 (3H, m), 1,49 y 1,52 (3H, s), 2,77 (1H, t, J=7,7 Hz), 2,85 (1H, t, J=7,3 Hz), 3,06 y 3,21 (3H, s), 3,52-3,82 (3H, m), 4,01-4,16 (3H, m), 4,50-4,70 (2H, m), 6,75-7,32 (5H, m), 7,327,50 (3H, m), 7,82-7,92 (1H, m), 8,27-8,55 (2H, m), 10,1 y 10,1 (1H, bs).
Ejemplo 362
7-({N-(4-Cloropirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
Ejemplo 363
N-[3-({N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)pirid�n-2-ilmetil]formamida
Se suspendieron en ácido f�rmico (8 ml) 3-({N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)pirid�n-2-carbonitrilo (0,40 g) y níquel de Raney (1,2 g), y la mezcla se agit� a 60�C durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtr� para eliminar los materiales in solubles y el filtrado se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=75:25 80:20). El producto purificado se condens� bajo presión reducida. Se añadieron acetona y éter al residuo. Se separaron los materiales insolubles precipitados, se lavaron con éter y se secaron, proporcionando el compuesto del título (33 mg) en forma de un amorfo blanco-marrón pálido.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,77 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,1 H), 1,51 (3H, s), 2,43 (3H, d, J=0,9 Hz), 2,85 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,35 (3H, s), 3,58-3,84 (5H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,54 (2H, d, J=4,4 Hz), 6,41 (1H, dd, J=0,4 Hz, 7,3 Hz), 6,47 (1H, t, J=0,8 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J=4,9, 7,7 Hz), 7,12-7,20 (3H, m), 7,38 (1H, bs), 7,55 (1H, dd, J=1,2, 7,7 Hz), 8,32 (1H, d, J=1,2 Hz), 8,36 (1H, dd, J=1,5, 4,9 Hz).
Ejemplo 364
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(quinol�n-5-il)amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 166�C a 168�C.
Ejemplo 365
N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(1-metil-1H-indazol-3-il)-N-(2pirid�n-3-iletil)propionamida
Se suspendió hidruro sádico (al 55% en aceite) (52 mg) en DMF (7 ml) y se enfri� a 0�C en un baño de agua helada.
Se a�adi� al mismo N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(1Hindazol-3-il)-N-(2-pirid�n-3-il-etil)acetamida (210 mg) a la misma temperatura y la mezcla se agit� a 0�C durante 30 minutos seguido de temperatura ambiente durante 30 minutos. Se a�adi� a lo anterior yoduro de metilo (0,03 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. Se a�adi� agua al líquido de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sádico y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=90:30). El producto purificado se condens� a sequedad, proporcionando el compuesto del título (20 mg) en forma de un amorfo blanco-amarillo pálido.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,75 y 0,86 (3H, s), 1,17 y 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,51 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,94 (1H, t, J=7,7 Hz), 3,06 (1H, t, J=7,2 Hz), 3,40 y 3,48 (3H, s), 3,44-3,54 (2H, m), 3,68 (1H, t, J=6,7 Hz), 3,72-3,90 (1H, m), 3,95-4,22 (2H, m), 4,18 y 4,25 (3H, s), 4,70-4,84 (1H, m), 7,03-7,75 (8H, m), 8,27-8,35 (1H, m), 8,35-8,44 (1H, m), 8,51-8,64 (1H, m).
Ejemplo 366
N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3-iletil)formamida
Se suspendió hidruro sádico (al 55% en aceite) (52 mg) en DMF (7 ml) y se enfri� a 0�C en un baño de agua helada.
Se a�adi� a lo anterior N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-3H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(1Hindazol-3-il)-N-(2-pirid�n-3-il-etil)acetamida (210 mg) a la misma temperatura y la mezcla se agit� a 0�C durante 30 minutos, seguido de temperatura ambiente durante 30 minutos. Se a�adi� a lo anterior yoduro de metilo (0,03 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. Se a�adi� agua al líquido de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sádico y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=85:15). El producto purificado se condens� a sequedad, proporcionando el compuesto del título (17 mg) en forma de un amorfo RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,19 y 1,20 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, bs), 2,85 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,39 y 3,39 (3H, s), 3,44-3,54 (2H, m), 3,75-3,88 (1H, m), 4,06-4,20 (1H, m), 4,27-4,65 (2H, m), 6,98-7,10 (1H, m), 7,10-7,18 (1H, m), 7,21-7,35 (2H, m), 7,41 y 7,53 (1H, dt, J=7,9, 2,0 Hz), 8,05 y 8,30 (1H, s), 8,39 y 8,41 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,50 y 8,62 (1H, dd, J=1,8, 4,8 Hz).
Ejemplo 367
Dihidrocloruro de 1-etil-7-({N-[1-(2-metoximetilpirid�n-3-il)etil]-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,75 (3H, s), 1,04 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,34 (3H, s), 1,41 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,57-2,84 (2H, m), 3,16 (2H, br), 3,35 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,62-3,70 (2H, m), 4,00-4,13 (1H, m), 4,18 (2H, br), 6,83 (1H, br), 7,09 (1H, br), 7,43-7,63 (3H, m), 7,83 (1H, br), 7,91-7,92 (1H, m), 8,40 (1H, br), 8,46 (1H, br).
Ejemplo 368
1-Etil-7-({N-(2-hidroximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil-3,3,5-trimetil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 187�C a 190�C.
Ejemplo 369
7-({N,N-Bis-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 160�C a 165�C.
Ejemplo 370
1-Etil-7-({N-(5-metoximetil-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 169�C a 170�C.
Ejemplo 371
1-Etil-7-({N-(5-metoximetil-2-metil-2H-pirazol-5-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 113�C a 115�C.
Ejemplo 372
1-Isobutil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos de color marfil.
Ejemplo 373
1-Isobutil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 207�C a 210�C.
Ejemplo 374
1-Isobutil-3,3-dimetil-7-({N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 180�C a 182�C.
Ejemplo 375
1-Isobutil-3,3-dimetil-7-({N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 229�C a 231�C.
Ejemplo 376
1-(2-Metoxietil)-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 182�C a 185�C.
Ejemplo 377
1-(2-Metoxietil)-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 188�C a 189�C.
Ejemplo 378
1-Isobutil-7-({N-[2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3-dimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos de color marfil.
p.f.: 149�C a 151�C.
Ejemplo 379
1-(2-Metoxietil)-3,3-dimetil-7-({N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino)metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
p.f.: 179�C a 181�C.
Ejemplo 380
1-(2-Metoxietil)-3,3-dimetil-7-({N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino}metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 205�C a 206�C.
Ejemplo 381
1-Ciclopropilmetil-7-{N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos de color marfil.
p.f.: 189�C a 191�C.
Ejemplo 382
1-Ciclopropilmetil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 192�C a 194�C.
Ejemplo 383
1-Ciclopropilmetil-3,3-dimetil-7-({N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 138�C a 143�C.
Ejemplo 384
1-Ciclopropilmetil-3,3-dimetil-7-({N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 220�C a 221�C.
Ejemplo 385
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinol�n-1-il)etil]amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 130�C a 131�C.
1-Ciclopropilmetil-7-({N-(2-metoximetil-pirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos de color marfil.
p.f.: 213�C a 214�C.
Ejemplo 387
1-Ciclopropilmetil-7-{(N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 182�C a 184�C.
Ejemplo 388
1-Ciclopropilmetil-3,3-dimetil-7-({[2-N-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino}metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos de color marfil.
p.f.: 172�C a 173�C.
Ejemplo 389
1-Ciclopropilmetil-3,3-dimetil-7-({N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino}metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 191�C a 193�C.
Ejemplo 390
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinol�n-1-il)etil]amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando los materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 149�C a 150�C.
Ejemplos 391 a 582
Se obtuvieron los compuestos siguientes de la misma manera que en los Ejemplos anteriormente proporcionados, utilizando materiales de partida apropiados.
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
529
542
558
532
542
518
518
532
616
543
556
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
527
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
Ejemplo 583
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{(N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(pirimid�n-5-ilmetil)amino}metil)-1,55 dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
10 p.f.: 146,2�C a 148,2�C.
Ejemplo 584
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinol�n-1-il)-piperid�n-1-ilmetil]-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,415 diona
Se añadieron 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do (0,203 g) y ácido acético (0,063 ml) a una solución en 1,2-dicloroetano (5 ml) de 1-(piperid�n-4-il)-3,4-dihidroquinol�n-2(1H)-ona (0,170 g) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se a�adi� triacetoxiborohidruro sádico
20 (0,235 g) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=100:0 90:10). El producto purificado se condens� a sequedad, proporcionando el compuesto del título (0,205 g) en forma de amorfo amarillo pálido.
25 RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,54 (3H, s), 1,68-1,75 (2H, m), 2,13-2,21 (2H, m), 2,55
Ejemplo 585
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-[4-(2-oxo-2H-quinol�n-1-il)-piperid�n-1-ilmetil]-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,85 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,54 (3H, s), 1,70-1,77 (2H, m), 2,28-2,34 (2H, m), 2,94 (2H, br), 3,05-3,13 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,78-3,87 (1H, m), 4,11-4,19 (1H, m), 5,33 (1H, bs), 6,67 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,21 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,27-7,32 (3H, m), 7,50-7,57 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,78 (1H, br).
Ejemplo 586
N-[1-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)piperid�n-4-il]-Nfenilbenzamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,81 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 1,55-1,63 (2H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 2,162,26 (2H, m), 2,88-2,94 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,45-3,53 (2H, m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,10-4,16 (1H, m), 4,70-4,82 (1H, m), 6,98-7,02 (2H, m), 7,07-7,24 (11H, m).
Ejemplo 587
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinol�n-1-il)-pirrolid�n-1-ilmetil]-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,73-0,82 (3H, m), 1,16-1,20 (3H, m), 1,51-1,53 (3H, m), 2,10-2,35 (2H, m), 2,55-3,20 (8H, m), 3,40-3,44 (3H, m), 3,61-4,16 (4H, m), 5,30-5,45 (1H, m), 6,98-7,04 (1H, m), 7,14-7,30 (5H, m), 7,65-7,68 (1H, m).
Ejemplo 588
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol�n-6-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < pppm: 0,80 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,62-2,65 (2H, m), 2,94-2,98 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,46-3,59 (6H, m), 3,76-3,82 (1H, m), 4,09-4,13 (1H, m), 6,71 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,09-7,17 (4H, m), 7,21-7,24 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J=1,6, 7,7 Hz), 7,91 (1H, br), 8,38 (1H, dd, J=1,7, 4,9 Hz)
Ejemplo 589
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol�n-7-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,80 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,62-2,65 (2H, m), 2,94-2,97 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,49-3,61 (6H, m), 3,76-3,84 (1H, m), 4,09-4,13 (1H, m), 6,74 (1H, d, J=1,1 Hz), 6,97 (1H, dd, J=1,4, 7,7 Hz), 7,10-7,13 (2H, m), 7,16 (1H, d, J=1,1 Hz), 7,22-7,28 (2H, m), 7,70 (1H, dd, J=1,6, 7,7 Hz), 8,17 (1H, br), 8,38 (1H, dd, J=1,6, 4,9 Hz).
Ejemplo 590
7-{[N-(1-Bencil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol�n-6-ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se a�adi� 1-bencil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol�n-6-carbaldeh�do (0,205 g) a una solución en metanol (10 ml) de 7(aminometil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4(3H,5H)-diona (0,213 g). La mezcla se agti� a temperatura ambiente durante la noche. Se a�adi� borohidruro sádico (0,022 g) a la mezcla y ésta se agit� a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, el líquido se condens� bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=9:1). El producto purificado se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,400 g) en forma de un amorfo blanco.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,77-2,81 (2H, m), 2,96-3,00 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,74-3,83 (1H, m), 3,81 (2H, s), 4,12-4,17 (1H, m), 5,17 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,05 (1H, dd, J=1,9, 8,3 Hz), 7,16 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,19-7,25 (6H, m), 7,27-7,33 (2H, m).
Ejemplo 591
7-{[N-(1-Bencil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol�n-7-ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 590 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,81 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,53 (3H, s), 2,77-2,80 (2H, m), 2,96-3,00 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,67 (2H, s), 3,68 (2H, s), 3,76-3,81 (1H, m), 4,12-4,18 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,90-6,95 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J=1,8, 8,4 Hz), 7,12-7,19 (2H, m), 7,17-7,24 (4H, m), 7,25-7,30 (2H, m).
Ejemplo 592
1-Ciclopropil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos de color marfil.
p.f.: 146�C a 148�C.
Ejemplo 593
1-(2-Metoxietil)-3,3,5-trimetil-7-({N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino}metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 127�C a 130�C.
Ejemplo 594
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(2-fenilpiperid�n-1-ilmetil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,78 y 0,81 (3H, s), 1,15-1,20 (3H, m), 1,33-1,47 (1H, m), 1,51-1,53 (3H, m), 1,55-1,84 (5H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,83-2,97 (2H, m), 3,12-3,17 (1H, m), 3,38 y 3,41 (3H, s), 3,70-3,85 (2H, m), 4,07-4,18 (1H, m), 7,07-7,26 (4H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 7,40-7,45 (2H, m).
Ejemplo 595
Dihidrocloruro de 1-ciclopropil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: -0,27-0,01 (1H, m), 0,43-0,46 (1H, m), 0,74 (3H, s), 0,73-0,79 (1H, m), 1,05-1,34 (1H, m), 1,34 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,81 (2H, br), 3,21-3,28 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,84 (4H, br), 4,15 (2H, br), 4,55 (2H, br), 6,93 (1H, s), 7,36 (2H, br), 7,43 (2H, br), 7,77 (1H, br), 7,97 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,38 (1H, s), 8,60 (1H,
Ejemplo 596
Dihidrocloruro de 1-(2-metoxietil)-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n3-ilmetil)amino}metil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,71 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,80 (2H, br), 3,12 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,41 (2H, t, J=5,2 Hz), 3,83 (2H, br), 3,85-3,88 (2H, m), 4,00-4,60 (4H, m), 6,46 (1H, s), 6,23 (1H, s), 7,107,49 (4H, m), 7,71 (1H, br), 8,28 (1H, br), 8,56 (1H, br).
Ejemplo 597
7-{N-(Benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]aminometil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 135,9�C a 137,5�C
Ejemplo 598
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{N-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinol�n-1-ilmetil)bencilamino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados. Amorfo blanco.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 2,77-2,83 (2H, m), 2,97-3,02 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,76-3,83 (5H, m), 4,10-4,18 (1H, m), 5,17 (2H, s), 6,86 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,97 (1H, dt, J=1,0 y 7,4 Hz), 7,077,14 (2H, m), 7,17-7,29 (7H, m).
Ejemplo 599
1-Etil-7-({N-(1H-indol-7-ilmetil)-H-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,65 (3H, s), 1,08 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,47 (3H, s), 2,48 (3H, d, J=1,0 Hz), 2,86 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,13 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,61-3,72 (1H, m), 3,91-4,17 (3H, m), 4,22-9,35 (1H, m), 4,35-4,43 (1H, m), 6,24 (1H, dd, J=0,62, 7,4 Hz), 6,97 (1H, dd, J=2,0, 3,0 Hz), 6,67 (1H, d, J=0,84 Hz), 6,73-6,84 (3H, m), 6,89 (1H, d, J=1,4 Hz), (2H, m), 7,17 (1H, t, J=2,8 Hz), 7,52-7,59 (1H, m), 10,51 (1H, s).
Ejemplo 600
7-{N-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]aminometil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 179,7�C a 181,8�C
Ejemplo 601
1-Etil-7-({N-(1H-indol-6-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,9]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Amorfo blanco.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,76 (3H, s), 1,15 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,50 (3H, s), 2,44 (3H, d, J=1,0 Hz), 2,86 (2H, dt, J=2,4, 5,9 Hz), 3,31 (3H, s), 3,62-3,83 (5H, m), 3,98-4,18 (3H, m), 6,40 (1H, dd, J=0,70, 7,3 Hz), 6,48 (1H, t, J=0,88 Hz), 6,50-6,54 (1H, m), 6,95-7,11 (4H, m), 7,15 (1H, bs), 7,19 (1H, dd, J=2,5, 3,1 Hz), 7,53 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,10 (1H, bs).
Ejemplo 602
7-{N-(1H-Benzoimidazol-5-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Amorfo blanco.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,76 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 2,43 (3H, d, J=0,68 Hz), 2,80-2,92 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,62-3,88 (5H, m), 3,92-4,25 (3H, m), 6,40 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,47 (1H, s), 6,82-7,25 (5H, m), 7,26-7,92 (2H, m), 8,02 (1H, s), 9,38 (1H, bs)
Ejemplo 603
1-Isobutil-3,3-dimetil-8-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (acetato de etilo-hexano-éter diisoprop�lico) p.f.: 128�C a 130�C
Ejemplo 604
1-Isobutil-3,3-dimetil-8-{[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos. p.f.: 206�C a 208�C
Ejemplo 605
1-Isobutil-8-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos rosa pálido (acetato de etilo-hexano-éter diisoprop�lico). p.f.: 155�C a 159�C
Ejemplo 606
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(3-metilimidazo[1,5-a]pirid�n-1-il-metil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 104,1�C a 109,4�C
Ejemplo 607
1-Ciclopropil-3,3-dimetil-8-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos de color marfil (acetato de etilo-hexano-éter diisoprop�lico). p.f.: 153�C a 155�C 1-Ciclopropil-3,3-dimetil-8-{[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos de color marfil (éter).
p.f.: 207�C a 210�C
Ejemplo 609
1-Ciclopropil-8-{[N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 139�C a 141�C
Ejemplo 610
1-Isobutil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][2,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos de color marfil (éter).
p.f.: 151�C a 152�C
Ejemplo 611
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)metil]-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 126,9�C a 132,6�C
Ejemplo 612
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(3-pirazol-1-ilbencil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Amorfo blanco.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,78 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,51 (3H, s), 2,44 (3H, d, J=1,0 Hz), 2,86 (2H, dt, J=1,8, 5,8 Hz), 3,30 (3H, s), 3,63-3,84 (5H, m), 3,98-4,23 (3H, m), 6,37 (1H, dd, J=0,68, 7,3 Hz), 6,49 (1H, t, J=0,88 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,03-7,15 (3H, m), 7,16-7,26 (4H, m), 7,32 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,32-7,37 (1H, m), 7,83 (1H, t, J=1,1 Hz)
Ejemplo 613
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-pirazol-1-ilbencil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos-amarillo pálido.
p.f.: 123�C a 130�C.
Ejemplo 614
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]piraz�n-2-ilmetilamino}metil)-1,5La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 128,7�C a 130,7�C.
Ejemplo 615
1-Etil-7-({N-(imidazo[1,2-a]pirid�n-2-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,76 (3H, s), 1,15 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,50 (3H, s), 2,43 (3H, d, J=0,72 Hz), 2,91 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,32 (3H, s), 3,69-3,85 (3H, m), 3,85-3,95 (2H, m), 3,95-4,22 (3H, m), 6,43 (1H, dd, J=0,68, 7,3 Hz), 6,48 (1H, s), 6,76 (1H, dt, J=1,1, 6,8 Hz), 7,02-7,11 (2H, m), 7,12-7,23 (3H, m), 7,32 (1H, s), 7,53 (1H, q, J=3,2 Hz), 7,95 (1H, td, J=1,1, 6,8 Hz)
Ejemplo 616
7-{[N-(1-Bencil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol�n-7-ilmetil)-N-metilamino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se disolvió 7-{[N-(1-bencil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol�n-7-ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (247 mg) en DMF (2 ml) y se enfri� a 0�C en un baño de agua helada. Se a�adi� a lo anterior hidruro sádico (al 60% en aceite, 13,56 mg) a la misma temepratura y la mezcla se agit� a 0�C durante 0,5 horas. Se a�adi� a lo anterior yoduro de metilo (73,5 mg) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 4 horas. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato sádico y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (diclorometano:metanol=10:1). El producto purificado se condens� a sequedad bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (169 mg) en forma de un amorfo blanco.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,80 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,75-2,8 (2H, m), 2,95-3,00 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,40-3,44 (4H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,07-4,19 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,92-6,96 (2H, m), 7,077,14 (3H, m), 7,17-7,31 (6H, m)
Ejemplo 617
1-Etil-7-({N-(2-hidroxibencil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 166�C a 170�C.
Ejemplo 618
1-Isobutil-8-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3dimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (acetato de etilo-hexanos).
p.f.: 96�C a 100�C.
Ejemplo 619
1-Ciclopropilmetil-8-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (acetato de etilo-hexano).
Ejemplo 620
2-({N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)benzonitrilo
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 156,7�C a 158,6�C.
Ejemplo 621
4-({N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)benzaldeh�do
Se a�adi� una solución de ácido clorhídrico 2 N (5 ml) a una solución en THF (5 ml) de 7-({N-(4-dietoximetilbencil)N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona (0,52 g) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. Se a�adi� solución de hidróxido sádico 2 N (5 ml) a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato sádico y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo). El producto purificado se condens� bajo presión reducida. El residuo se recristaliz� a partir de acetato de etilo y éter y se secó, proporcionando el compuesto del título (0,35 g) en forma de unos polvos blancos.
p.f.: 153�C a 155�C.
Ejemplo 622
1-Etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-oxo-2H-quinol�n-1-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 152�C a 153�C.
Ejemplo 623
1-Etil-7-({N-(6-metoxi-2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-oxo-2H-quinol�n-1-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 143�C a 144�C.
Ejemplo 624
1-Etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinol�n-1-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 112�C a 114�C.
Ejemplo 625
1,3,3-Trimetil-8-{[N-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos de color marfil (éter).
Ejemplo 626
1,3,3-Trimetil-8-({N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 154�C a 157�C.
Ejemplo 627
1-Etil-3,3-dimetil-8-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 108�C a 114�C.
Ejemplo 628
1-Etil-3,3-dimetil-8-{[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 177�C a 179�C.
Ejemplo 629
1-Etil-7-({N-(6-metoxi-2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 155�C a 156�C.
Ejemplo 630
1,3,3-Trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 176�C a 178�C.
Ejemplo 631
1,3,3-Trimetil-7-{[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos de color rosa pálido (éter).
p.f.: 142�C a 144�C.
Ejemplo 632
1-Etil-3,3-dimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
p.f.: 213�C a 215�C.
Ejemplo 633
1-Etil-3,3-dimetil-7-{[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter).
p.f.: 197�C a 199�C.
Ejemplo 634
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(piridaz�n-4-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 137�C a 141�C.
Ejemplo 635
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({[N-(1-metil-1H-indazol-3-il)metil]-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 96�C a 102�C.
Ejemplo 636
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(7-metil-2H-indazol-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 111�C a 118�C.
Ejemplo 637
Dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(1-oxo-1H-isoquinol�n-2-il)etil]amino}propil)1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,70 (3H, s), 1,04 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,32 (3H, s), 2,62-4,68 (20H, m), 6,69-8,75 (12H, m)
Ejemplo 638
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}propil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 150,9�C a 154,7�C.
Trihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]propil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,72 (3H, s), 1,04 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,33 (3H, s), 2,09-3,79 (18H, m), 4,65 (2H, br-s), 7,22 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,33 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,83 (1H, t, J=6,6 Hz), 7,93-7,97 (1H, m), 8,44 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,76-8,80 (3H, m), 8,90 (1H, s)
Ejemplo 640
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-oxo-7H-furo[2,3-c]pirid�n-6-il)etil]amino}propil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 106,4�C a 114,6�C.
Ejemplo 641
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)amino]metil}1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 128,2�C a 130,9�C.
Ejemplo 642
1-Etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3-dimetil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter)
p.f.: 171�C a 173�C.
Ejemplo 643
1-Etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3-dimetil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter)
p.f.: 168�C a 170�C.
Ejemplo 644
8-({N-(2-Metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1,3,3-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter)
p.f.: 179�C a 182�C.
Ejemplo 645
8-({N-(2-Metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1,3,3-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
p.f.: 123�C a 134�C.
Ejemplo 646
5-Ciclopropilmetil-1-(2-metoxietil)-3,3-dimetil-7-{[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il}etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter)
p.f.: 159�C a 160�C.
Ejemplo 647
5-Ciclopropilmetil-1-(2-metoxietil)-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}metil)-3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter)
p.f.: 131�C a 135�C.
Ejemplo 648
7-[2-(4-Clorofenil)pirrolid�n-1-ilmetil]-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 y 0,80 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 1,65-1,98 (3H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 3,05-3,17 (2H, m), 3,35-3,45 (4H, m), 3,70-3,83 (2H, m), 4,08-4,18 (1H, m), 7,06-7,23 (3H, m), 7,27-7,32 (2H, m), 7,34-7,38 (2H, m)
Ejemplo 649
7-(3-Bencilpiperid�n-1-ilmetil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,77 y 0,79 (3H, s), 0,97-2,10 (5H, m), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 2,45-2,55 (2H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 3,35 y 3,40 (3H, s), 3,41-3,60 (4H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 7,08-7,26 (8H, m)
Ejemplo 650
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(2-fenilazetid�n-1-ilmetil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,70 y 0,71 (3H, s), 1,10-1,15 (3H, m), 1,50 (3H, s), 2,10-2,20 (1H, m), 2,32-2,40 (1H, m), 2,90-3,01 (1H, m), 3,26 y 3,32 (3H, s), 3,41-3,46 (1H, m), 3,58-3,78 (3H, m), 4,07-4,17 (2H, m), 7,07-7,21 (4H, m), 7,22-7,28 (2H, m), 7,33-7,38 (2H, m)
Ejemplo 651
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(6-metil-3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[2,3']bipiridinil-1'-ilmetil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
Ejemplo 652
7-(2-Bencilpirrolid�n-1-ilmetil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 1,53-1,83 (4H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,532,63 (1H, m), 2,68-2,76 (1H, m), 2,88-3,06 (2H, m), 3,26-3,35 (1H, m), 3,42 y 3,43 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, m), 4,034,20 (2H, m), 7,17-7,30 (8H, m)
Ejemplo 653
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-[(2-fenoxipirid�n-3-ilamino)metil]-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados. Amorfo blanco.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,84 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,75-3,85 (1H, m), 4,09-4,19 (1H, m), 4,45 (2H, d, J=5,8 Hz), 4,89 (1H, t, J=5,8 Hz), 6,80 (1H, dd, J=1,7 y 7,8 Hz), 6,85 (1H, dd, J=4,8 y 7,8 Hz), 7,13-7,23 (3H, m), 7,24-7,34 (3H, m), 7,38-7,43 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J=1,7 y 4,8 Hz)
Ejemplo 654
7-[(1-Bencil-1H-pirazol-4-ilamino)metil]-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados. Amorfo marrón pálido.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,75-3,82 (1H, m), 4,08-4,15 (1H, m), 4,17 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=0,8 Hz), 7,15-7,20 (3H, m), 7,21-7,35 (6H, m)
Ejemplo 655
7-[(3-Benciloxipiraz�n-2-ilamino)metil]-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,75-3,83 (1H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 4,68 (2H, d, J=6,1 Hz), 5,41 (2H, s), 5,46 (1H, t, J=6,1 Hz), 7,20-7,25 (3H, m), 7,35-7,43 (4H, m), 7,44-7,47 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=3,2 Hz)
Ejemplo 656
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(3-fenetilpiperid�n-1-ilmetil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 y 0,83 (3H, s), 0,90-1,00 (1H, m), 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,50-1,75 (6H, m), 1,53 (3H, s), 1,80-1,88 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,71-2,84 (2H, m), 3,40 y 3,41 (3H, s), 3,45-3,52 (2H, m); 3,75-3,85 (1H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 7,10-7,30 (8H, m)
Ejemplo 657
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-[(4-fenoximetiltiazol-2-ilamino)metil]-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados. Amorfo blanco. RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,76-3,85 (1H, m), 4,09-4,19
Ejemplo 658
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-[2-(4-trifluorometilfenil)pirrolid�n-1-ilmetil]-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 y 0,80 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 1,68-2,00 (3H, m), 2,20-2,32 (2H, m) 3,10-3,23 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,47-3,51 (1H, m), 3,70-3,82 (2H, m), 4,09-4,16 (1H, m), 7,07-7,23 (3H, m), 7,537,62 (4H, m)
Ejemplo 659
7-[2-(2-Clorofenil)pirrolid�n-1-ilmetil]-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 y 0,80 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 1,55-1,70 (1H, m), 1,75-1,95 (2H, m), 2,28-2,45 (2H, m), 3,12-3,18 (1H, m), 3,25-3,30 (1H, m), 3,39 y 3,40 (3H, s), 3,71-3,85 (2H, m), 3,92-4,00 (1H, m), 4,09-4,20 (1H, m), 7,11-7,22 (4H, m), 7,24-7,34 (2H, m), 7,73-7,78 (1H, m)
Ejemplo 660
7-[2-(3-Clorofenil)pirrolid�n-1-ilmetil]-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,80 (3H, s), 1,14-1,19 (3H, m), 1,52 (3H, s), 1,65-2,00 (3H, m), 2,17-2,31 (2H, m), 3,063,22 (2H, m), 3,35-3,44 (4H, m), 3,73-3,81 (2H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 7,06-7,30 (6H, m), 7,43-7,47 (1H, m)
Ejemplo 661
5-Ciclopropilmetil-1-(2-metoxietil)-3,3-dimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter diisoprop�lico)
p.f.: 127�C a 128�C
Ejemplo 662
1-Ciclopropilmetil-5-(2-metoxietil)-3,3-dimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter)
p.f.: 131�C
Ejemplo 663
1-Ciclopropilmetil-5-(2-metoxietil)-3,3-dimetil-7-{[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter)
p.f.: 146�C a 148�C
1-Ciclopropilmetil-5-(2-metoxietil)-7-({H-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}metil)-3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (éter) p.f.: 128�C a 129�C
Ejemplo 665
3-({N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)pirid�n-2-ilmetil-éster de ácido acético
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,78 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,51 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,43 (1H, d, J=0,96 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,35 (3H, s), 3,66-3,80 (5H, m), 4,02-4,15 (3H, m), 5,16 (2H, s), 6,40 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,50 (1H, br), 6,88 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,07-7,19 (4H, m), 7,58 (1H, dd, J=7,8, 1,6 Hz), 8,46 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 666
1-Etil-7-({N-(2-hidroximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se a�adi� carbonato pot�sico (2,0 g) a una solución en metanol (30 ml) de acetato de (3-((((1-etil-3,3,5-trimetil-2,4dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)metil)(2-(2-metil-4-oxofuro[3,2-c]pirid�n-5(4H)il)etil)amino)metil)pirid�n-2-il)metilo (3,0 g) y la mezcla se agit� durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtr� y se evapor�. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna (metanol:acetato de etilo=0:100 1:9), proporcionando el compuesto del título en forma de polvos de color marfil (1,95 g). p.f.: 186�C a 188�C.
Ejemplo 667
5-Ciclopropilmetil-1-ciclopropilmetil-7-{(N-(2-metoximietilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}metil)-3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos (acetato de etilo-hexano)
p.f. 121�C a 122�C
Ejemplo 668
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]propil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f. 134,7�C a 134,8�C.
Ejemplo 669
3-({N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)pirid�n-2-carbaldeh�do
Se a�adi� ácido 2-yodoxibenzoico (IBX, 0,235 g) a la suspensión de dimetilsulf�xido (10 ml) de 1-etil-7-((N-((2(hidroximetil)pirid�n-3-il)metil)-N-(2-(2-metil-4-oxofuro[3,2-c]pirid�n-5(4H)-il)etil)amino)metil-3,3,5-trimetil-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-2,4(3H,5H)-diona (0,48 g) y la mezcla se agit� durante la noche a temperatura ambiente. Se a�adi� agua a la mezcla resultante y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica agrupada se concentr� bajo presión reducida y después el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna (acetato de etilo:hexanos=50:50 100:0). El producto purificado se recristaliz� a partir de éter, proporcionando el compuesto del título en forma de polvos de color marfil (0,29 g).
Ejemplo 670
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinol�n-7-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se a�adi� ácido trifluoroac�tico (43,2 mg) a una solución en diclorometano (5 ml) de terc-butil-éster de ácido N-(1etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinol�n-7-ilmetil)carb�mico (208 mg) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. Se a�adi� una solución saturada de bicarbonato sádico a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con diclorometano, y se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (148 mg) en forma de un amorfo blanco.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,62-2,67 (2H, m), 2,86-2,93 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,75-3,86 (5H, m), 4,10-4,17 (1H, m), 6,97-7,02 (2H, m), 7,12-7,15 (1H, m), 7,22-7,29 (3H, m)
Ejemplo 671
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(2-oxo-1-pirid�n-4-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinol�n-7-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 670 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,80 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 2,75-2,81 (2H, m), 2,95-3,02 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,69-3,73 (4H, m), 3,75-3,83 (1H, m), 4,09-4,16 (1H, m), 5,20 (2H, s), 6,78 (1H, brs), 6,96 (1H, dd, J=1,2 y 7,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J=1,9 y 8,4 Hz), 7,11-7,18 (4H, m), 7,23 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,50-8,53 (2H, m)
Ejemplo 672
7-({N-(3-Aminopirid�n-2-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos de color marfil.
p.f.: 217�C a 218�C.
Ejemplo 673
7-({N-(3-Aminopirid�n-2-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 188�C a 192�C.
Ejemplo 674
7-({N-(2-Dietoximetilbencil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
p.f.: 138�C a 139�C.
Ejemplo 675
2-({N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)benzaldeh�do.
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 621 utilizando materiales de partida apropiados.
Ejemplo 676
Dihidrocloruro de 1-ciclopropilmetil-5-(2-metoxietil)-7-({N-(2-metoximietilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,00 (2H, br), 0,21-0,23 (2H, m), 0,61 (3H, s), 0,75 (1H, br), 1,26 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,68 (2H, br), 3,24 (3H, s), 3,12-3,80 (6H, m), 3,90-4,20 (6H, m), 4,50 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,55 (1H, br), 7,20 (1H, br), 7,25-7,50 (3H, m), 7,60 (1H, br), 8,20 (1H, br), 8,48 (1H, s)
Ejemplo 677
Dihidrocloruro de 5-ciclopropilmetil-1-ciclopropilmetil-7-({N-(2-metoximietilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: -0,09-0,05 (3H, m), 0,12-0,23 (2H, m), 0,35-0,46 (1H, m), 0,63-0,80 (2H, m), 0,72 (3H, s), 1,06-1,13 (1H, m), 1,33 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,81 (2H, br), 3,20 (1H, br), 3,34 (3H, s), 3,37-3,45 (2H, m), 3,80 (2H, br), 4,15-4,20 (3H, m), 4,67 (3H, br), 6,49 (1H, br), 6,66 (1H, br), 7,13-7,60 (4H, m), 7,77-7,80 (1H, m), 8,42 (1H, br), 8,63 (1H, br)
Ejemplo 678
7-({N-(3-Dietoximetilbencil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
p.f.: 112�C a 114�C.
Ejemplo 679
3-({N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)benzaldeh�do
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 621 utilizando materiales de partida apropiados.
p.f.: 79�C a 84�C.
Ejemplo 680
1-Etil-7-({N-(2-hidroximetilbencil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se a�adi� borohidruro sádico (47 mg) a una solución en metanol (10 ml) de 2-({N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}metil)benzaldeh�do (0,59 g) y la mezcla se agit� durante 3 horas a 0�C. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato sádico anhidro y se condens� bajo presión reducida. El residuo se recristaliz� a partir de una mezcla de acetato de etilo-éter, proporcionando el compuesto del título (0,42 g) en forma de unos polvos blancos-marrón pálido.
p.f.: 159�C a 161�C.
Ejemplo 681
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinol�n-1-ilmetil)bencilamino]-metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n2,4-diona
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,76-2,81 (2H, m), 2,95-3,02 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,74-3,83 (5H, m), 4,10-4,18 (1H, m), 5,17 (2H, s), 6,85-6,90 (1H, m), 6,96-7,00 (1H, m), 7,07-7,13 (1H, m), 7,15-7,35 (8H, m)
Ejemplo 682
Dihidrocloruro de 5-ciclopropilmetil-1-(2-metoxietil)-7-({N-(2-metoximietilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,03-0,10 (2H, m), 0,25-0,29 (2H, m), 0,66 (3H, s), 0,77-0,85 (1H, m), 1,30 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,95-3,15 (2H, m), 3,07 (3H, s), 3,10-3,42 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,50-3,57 (1H, m), 3,87 (2H, br), 3,97-4,09 (1H, m), 4,33 (4H, br), 4,77 (2H, br), 6,48 (1H, s), 6,64 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,47 (2H, br), 7,57-7,60 (1H, m), 7,79-7,82 (2H, m), 8,66-8,67 (2H, m)
Ejemplo 683
Dihidrocloruro de 5-ciclopropilmetil-1-ciclopropilmetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: -0,09-0,03 (3H, m), 0,15-0,27 (2H, m), 0,37-0,44 (1H, m), 0,72 (3H, s), 0,65-0,76 (2H, m), 1,06-1,10 (1H, m), 1,33 (3H, s), 2,43 (3H, br), 2,49 (3H, br), 2,79 (2H, br), 3,17-3,22 (1H, m), 3,38-3,49 (1H, m), 3,77 (2H, br), 3,81 (2H, br), 4,14 (2H, br), 4,16-4,22 (1H, m), 6,45 (1H, s), 6,62 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,26 (1H, br), 7,36 (1H, br), 1,45-7,48 (2H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 8,29 (1H, br), 8,56 (1H, br)
Ejemplo 684
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-morfol�n-4-ilmetilbencil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se añadieron morfolina (0,06 ml) y ácido acético (0,1 ml) a una solución en 1,2-dicloroetano (7 ml) de 2-({N-(1-etil3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n5-il)etil]amino}metil)benzaldeh�do (0,35 g) y la mezcla se agit� durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se a�adi� triacetoxiborohidruro sádico (0,20 g) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. Se a�adi� agua al líquido de reacción, seguido de la extracción con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato sádico anhidro y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice-NH (acetato de etilo:hexano=3:2). El producto purificado se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,30 g) en forma de un sólido amorfo blanco.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,78 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 2,28-2,38 (4H, m), 2,43 (3H, d, J=1,0 Hz), 2,83 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,32 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,56-3,88 (9H, m), 3,96-4,07 (2H, m), 4,07-4,18 (1H, m), 6,40 (1H, dd, J=0,64, 7,4 Hz), 6,48 (1H, d, J=0,88 Hz), 6,89 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,08 (2H, d, J=0,96 Hz), 7,12-7,20 (3H, m), 7,217,26 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J=2,1, 7,0 Hz)
Ejemplo 685
1-Etil-7-({N-(3-hidroximetilbencil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 680 utilizando materiales de partida apropiados.
p.f.: 170�C a 172�C.
Ejemplo 686
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(3-morfol�n-4-ilmetilbencil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 687
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-oxo-1-pirid�n-2-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinol�n-1-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 670 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,81 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,75-2,81 (2H, m), 2,95-3,01 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,70-3,73 (4H, m), 3,74-3,84 (1H, m), 4,08-4,14 (1H, m), 5,30 (2H, s), 6,95 (1H, dd, J=1,3 y 7,6 Hz), 7,05 (1H, brs), 7,11-7,25 (6H, m), 7,60 (1H, dt, J=1,8 y 7,7 Hz), 8,50-8,55 (1H, m)
Ejemplo 688
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-oxo-1-pirid�n-3-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroquinol�n-7-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 670 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,81 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,75-2,80 (2H, m), 2,94-2,99 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,70-3,73 (4H, m), 3,75-3,84 (1H, m), 4,08-4,18 (1H, m), 5,22 (2H, s), 6,91 (1H, brs), 6,96 (1H, dd, J=1,2 y 7,6 Hz), 7,10-7,18 (3H, m), 7,20-7,24 (2H, m), 7,55 (1H, dt, J=2,2 y 7,8 Hz), 8,47 (1H, dd, J=1,6 y 4,8 Hz), 8,56 (1H, d, J=1,8 Hz)
Ejemplo 689
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-metil-N-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinol�n-1-ilmetil)bencil]amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 616 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,15-1,21 (3H, m), 1,53 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,76-2,81 (2H, m), 2,95-3,01 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,47-3,54 (4H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,86 (1H, dd, J=0,8 y 8,1 Hz), 6,95 (1H, dt, J=1,0 y 7,4 Hz), 7,04-7,12 (2H, m), 7,15-7,30 (7H, m)
Ejemplo 690
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-metil-N-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinol�n-1-ilmetil)-bencil]amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 616 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,76-2,81 (2H, m), 2,95-3,01 (2H, m), 3,41 (3H, s), 3,48-3,52 (4H, m), 3,75-3,82 (1H, m), 4,08-4,17 (1H, m), 5,17 (2H, s), 6,85-6,90 (1H, m), 6,957,00 (1H, m), 7,06-7,13 (1H, m), 7,15-7,33 (8H, m)
Ejemplo 691
Trihidrocloruro de 7-({N-(2-dimetilaminometilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
A la suspensión en 1,2-dicloroetano (5 ml) de 3-(((N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-7-il)metil)-N-(2-(2-metil-4-oxofuro[3,2-c]pirid�n-5(4H)-il)etil)amino)metil)picolinaldeh�do (205 mg), cloruro de dimetilamonio (59 mg) y trietilamina (0,10 ml) se a�adi� triacetoxiborohidruro sádico (114 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agit� durante la noche. La mezcla se concentr� bajo presión reducida y después el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna (metanol:acetato de etilo=1:9 50:50). El producto purificado se disolvió en acetato de etilo (aproximadamente 5 ml) y después se a�adi� HCl 4 M/acetato de etilo a la mezcla. El precipitado se recogió y se secó al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,70 (3H, s), 1,06 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,34 (3H, s), 2,40 (3H, br), 2,89 (6H, s), 3,15-3,44 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,70-4,05 (10H, m), 6,55 (1H, s), 6,73 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,20-8,00 (5H, m), 8,26 (1H, br), 8,64 (1H, br)
Ejemplo 692
Trihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(2-metilaminometilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
A una solución en metanol (5 ml) de 3-({N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n7-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)pirid�n-2-carbaldeh�do (243 mg) se a�adi� una solución en THF 9,8 M de metilamina (87 él) y la mezcla se agit� durante la noche a temperatura ambiente. Se a�adi� NaBH4 (16 mg) a la mezcla y después la mezcla se agit� durante la noche. La mezcla resultante se evapor� y el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna (metanol:acetato de etilo=1:9 50:50). El producto purificado se disolvió en acetato de etilo (aproximadamente 5 ml) y después se a�adi� a la mezcla HCl 4 M/acetato de etilo. El precipitado se recogió y se secó al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de polvos marrón pálido (18 mg).
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,70 (3H, s), 1,06 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,34 (3H, s), 2,40 (3H, br), 2,66 (3H, s), 3,05-3,45 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,70-4,05 (10H, m), 6,56 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,48 (3H, br), 7,64 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,77 (1H, br), 8,23 (1H, br), 8,62 (1H, br), 9,32 (2H, br)
Ejemplo 693
Trihidrocloruro de 7-({N-(2-ciclopropilaminometilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 692 utilizando materiales de partida apropiados.
RMH-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,72 (3H, s), 0,70-0,74 (2H, m), 0,98 (2H, br), 1,08 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,35 (3H, s), 2,41 (3H, br), 2,75 (2H, br), 3,33 (3H, s), 3,60-3,90 (5H, m), 3,91-4,05 (1H, m), 4,20-4,70 (5H, m), 6,55 (1H, s), 6,73 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,45 (3H, br), 7,59-7,61 (2H, m), 8,15 (1H, br), 8,59 (1H, br), 9,54 (2H, br)
Ejemplo 694
Trihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-pirrolid�n-1ilmetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 691 utilizando materiales de partida apropiados.
RMH-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,71 (3H, s), 1,06 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,35 (3H, s), 2,00 (4H, br), 2,43 (3H, br), 2,76 (2H, br), 3,28 (7H, br), 3,75 (4H, br), 3,90-4,30 (2H, m), 4,55 (4H, br), 6,52 (1H, br), 6,70 (1H, br), 7,25 (2H, br), 7,32 (1H, br), 7,52 (2H, br), 7,69 (1H, br), 8,47 (1H, br), 10,3 (1H, br)
Ejemplo 695
Trihidrocloruro de 1-etil-7-({N-[2-(3-hidroxipirrolid�n-1-ilmetil)pirid�n-3-ilmetil]-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 691 utilizando materiales de partida apropiados.
RMH-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,71 (3H, s), 1,07 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,35 (3H, s), 1,95 (1H, br), 2,19 (1H, br), 2,42 (3H, br), 2,75 (2H, br), 3,10-3,60 (9H, m), 3,75 (4H, br), 3,90-4,25 (3H, m), 4,47 (2H, br), 6,52 (1H, br), 6,70 (1H, br), 7,27 (3H, br), 7,53 (2H, br), 7,69 (1H, br), 8,49 (1H, br), 10,4 (1H, br)
Ejemplo 696
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[2-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinol�n-1-il-metil)bencilamino]-metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de RMH-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,51 (3H, s), 2,78-2,83 (2H, m), 2,99-3,04 (2H, m), 3,32 (3H, s), 3,74-3,81 (1H, m), 3,90-3,93 (4H, m), 4,08-4,14 (1H, m), 5,30-5,34 (2H, m), 6,82 (1H, dd, J=1,0 y 7,9 Hz), 6,91-7,03 (3H, m), 7,13-7,35 (7H, m)
Ejemplo 697
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(4-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-oxo-2H-quinol�n-1-il)-etil]amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 120�C a 121�C.
Ejemplo 698
7-({N-(2,6-Dimetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-oxo-2H-quinol�n-1-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 159�C a 160�C.
Ejemplo 699
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-tieno[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 174�C a 175�C.
Ejemplo 700
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(4-metil-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]pirid�n-6-il)etil]-N-(4-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 163�C a 165�C.
Ejemplo 701
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-5-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 166�C a 167�C.
Ejemplo 702
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(4-metil-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]pirid�n-6-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 174�C a 177�C.
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-({N-metil-N-[2-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinol�n-1-ilmetil)bencil]amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 616 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 125�C a 127�C.
Ejemplo 704
1-Etil-7-({N-(6-hidroximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(1-oxo-1H-isoquinol�n-2-il)-etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando 6-((tercbutildimetilsililoxi)metil)nicotinaldeh�do y 1-etil-3,3,5-trimetil-7-((2-(1-oxoisoquinol�n-2(1H)-il)etilamino)metil)-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-2,4(3H,5H)-diona, seguido de la desprotecci�n del grupo TBDMS con fluoruro de tetrabutilamonio.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,75 (3H, s), 1,13 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,50 (3H, s), 2,85-2,88 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,62-3,75 (5H, m), 3,96-4,02 (1H, m), 4,13 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,65 (2H, s), 6,46 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,966,99 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J=1,8, 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,48-7,57 (3H, m), 7,66-7,71 (1H, m), 8,33 (1H, dd, J=0,6, 8,1 Hz), 8,41 (1H, d, J=1,5 Hz)
Ejemplo 705
Dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-oxo-7H-tieno[2,3-c]pirid�n-6il)etil]amino}prpil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,71 (3H, s), 1,04 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,33 (3H, s), 1,65-2,34 (2H, m), 2,52-2,92 (6H, m), 3,25-4,82 (12H, m), 6,60-6,92 (1H, m), 7,03-7,19 (1H, m), 7,19-7,31 (1H, m), 7,31-7,41 (2H, m), 7,41-7,90 (2H, m), 8,00-8,11 (1H, m), 8,12-8,60 (2H, m)
Ejemplo 706
Dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-tieno[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}propil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (DMSO-d6), < ppm: 0,71 (3H, s), 1,04 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,32 (3H, s), 1,66-2,29 (2H, m), 2,55-2,71 (2H, m), 2,71-2,92 (4H, m), 2,96-4,81 (12H, m), 6,81-7,02 (2H, m), 7,02-7,41 (4H, m), 7,41-7,69 (1H, m), 7,41-7,90 (2H, m), 8,42-8,93 (1H, m)
Ejemplo 707
7-{[2-(2,6-Dimetilpirid�n-3-il)etilamino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 590 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,49 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,78-2,83 (2H, m), 2,85-2,89 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,74-3,84 (1H, m), 3,84 (2H, s), 4,09-4,19 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,177,19 (2H, m), 7,24 (1H, s), 7,32 (1H, d, J=7,7 Hz)
Ejemplo 708
7-{[N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
Ejemplo 709
1-Etil-7-{[N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,74-3,85 (1H, s), 3,85 (2H, s), 3,91 (2H, s), 4,10-4,67 (1H, m), 4,67 (2H, s), 7,22-7,28 (4H, m), 7,72-7,74 (1H, m), 8,49-8,51 (1H, m)
Ejemplo 710
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,75-3,84 (1H, m), 3,80 (2H, s), 3,83 (2H, s), 4,11-4,18 (1H, m), 6,92 (1H, s), 7,20-7,23 (2H, m), 7,25-7,28 (1H, m), 7,42 (1H, s)
Ejemplo 711
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-[(1-pirid�n-3-iletilamino)metil]-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,81-0,82 (3H, m), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,42-1,44 (3H, m), 1,53 (3H, s), 3,40-3,41 (3H, m), 3,62-3,70 (2H, m), 3,73-3,83 (1H, m), 3,85-3,91 (1H, m), 4,09-4,19 (1H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 7,22-7,31 (2H, m), 7,70-7,74 (1H, m), 8,51-8,53 (1H, m), 8,58 (1H, d, J=2,0 Hz)
Ejemplo 712
7-{[(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 1,77 (6H, s), 2,26 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,74-3,85 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,77 (2H, s), 3,86 (2H, s), 5,96 (1H, s), 7,23-7,24 (3H, m)
Ejemplo 713
N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-nitrobencenosulfonamida
Se a�adi� trietilamina (0,6 ml) a una solución en diclorometano (6 ml) de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-aminometil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,9-diona (1,0 g). La mezcla se enfri� con hielo. Se a�adi� cloruro de 2nitrobencenosulfonilo (0,80 g) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante la noche. Se a�adi� una solución saturada de bicarbonato sádico a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con diclorometano.
La capa orgánica se lav� con agua y solución salina saturada, y se secó con sulfato de magnesio. Tras la concentración bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=1:1 1:4). El producto purificado se condens� bajo presión reducida y el residuo se recristaliz� a partir de una mezcla de acetato de etilo-hexano, proporcionando el compuesto del título (1,38 g) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,78 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,51 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,72-3,83 (1H, m), 4,06-4,17 (1H, m), 4,35 (2H, d, J=6,4 Hz), 5,78 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,16-7,23 (3H, m), 7,73-7,79 (2H, m), 7,86-7,91 (1H, m), 8,12-8,15 (1H, m)
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(5-metiloxazol-4-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,72-3,86 (3H, m), 4,09-4,23 (1H, m), 7,20-7,30 (3H, m), 7,74 (1H, s)
Ejemplo 715
1-Etil-7-{[(6-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,74-3,85 (1H, m), 3,83 (2H, s), 3,85 (2H, s), 4,10-4,20 (1H, m), 4,58 (2H, s), 7,23-7,37 (3H, m), 7,40 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,0, 2,1 Hz), 8,53 (1H, d, J=1,9 Hz)
Ejemplo 716
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metil-1-oxopirid�n-3-ilmetil)amino]metil}1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
A una solución en diclorometano (10 ml) de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (2,0 g) se a�adi� ácido mcloroperbenzoico (mCPBA, 0,89 g) a 0�C y la mezcla se agit� durante la noche. La mezcla resultante se cargó en gel de sílice y se purificó mediante cromatograf�a de columna (metanol/acetato de etilo 1:9 1:1), proporcionando el compuesto del título en forma de amorfo blanco (0,46 g).
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,44 (3H, d, J=1,0 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,35 (3H, s), 3,62 (2H; s), 3,69-3,83 (3H, m), 4,03-4,18 (3H, m), 6,41 (1H, dd, J=7,3, 0,7 Hz), 6,51 (1H, t, J=0,9 Hz), 6,85 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,92-6,96 (1H, m), 7,09-7,11 (2H, m), 7,15-7,18 (1H, m), 7,21-7,22 (1H, m), 8,14 (1H, d, J=6,0 Hz)
Ejemplo 717
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[(3-metil-pirid�n-2-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,84 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,73-3,87 (1H, m), 3,91 (2H, s), 3,93 (2H, s), 4,08-4,23 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J=4,8, 7,6 Hz), 7,22-7,34 (3H, m), 7,41-7,47 (1H, m), 8,41 (1H, dd, J=1,1, 4,8 Hz)
Ejemplo 718
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-(2-metilpirid�n-3-il)etilamino]-metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82-0,83 (3H, m), 1,15-1,89 (3H, m), 1,35-1,37 (3H, m), 1,53 (3H, s), 2,52 (3H, d, J=8,0 Hz), 3,39-3,40 (3H, m), 3,66 (2H, s), 3,73-3,82 (1H, m), 4,05-4,20 (2H, m), 7,18-7,20 (3H, m), 7,23-7,24 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J=7,8, 1,6 Hz), 8,40 (1H, d, J=4,7 Hz)
Ejemplo 719
7-{[(2-Etoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
Ejemplo 720
1-Etil-7-{[1-(2-metoximetilpirid�n-3-il)etilamino]-metil}-3,3,5-trimetil-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 584 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82-0,83 (3H, m), 1,16 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,40 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,52 (3H, s), 3,37-3,40 (6H, m), 3,60 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,68 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,72-3,82 (1H, m), 4,09-4,20 (1H, m), 4,23-4,30 (1H, m), 4,57-4,66 (2H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 7,96-7,98 (1H, m), 8,49 (1H, dd, J=4,7, 1,7 Hz)
Ejemplo 721
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[2-(1-oxo-1H-isoquinol�n-2-il)etilamino]metil}-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se a�adi� 2-(2-aminoetil)-2H-isoquinol�n-1-ona (1,0 g) a una solución en metanol (15 ml) de 1-etil-3,3,5-trimetil-2,4dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-carbaldeh�do (1,46 g). La mezcla se agit� durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Se a�adi� borohidruro sádico (0,23 g) a la mezcla y ésta se agit� a temperatura ambiente durante la noche. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con diclorometano. La capa orgánica se lav� con agua y solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=9:1 8:2). El producto purificado se condens� bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (1,92 g) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,78 (3H, s), 1,15 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,51 (3H, s), 3,01-3,11 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,71-3,81 (1H, m), 3,84 (2H, s), 4,04-4,15 (1H, m), 4,16 (2H, t, J=6,0 Hz), 6,51 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,12-7,18 (4H, m), 7,48-7,56 (2H, m), 7,63-7,70 (1H, m), 8,41 (1H, d, J=8,1 Hz)
Ejemplo 722
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-(quinol�n-5-ilaminometil)-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,86 (3H, s), 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,54 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,76-3,89 (1H, m), 4,09-4,22 (1H, m), 4,56 (2H, d, J=4,4 Hz), 4,70-4,88 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J=2,6, 6,1 Hz), 7,28-7,35 (3H, m), 7,38 (1H, dd, J=4,2, 8,6 Hz), 7,50-7,58 (2H, m), 8,23 (1H, dd, J=1,4, 8,6 Hz), 8,92 (1H, dd, J=1,6, 4,2 Hz).
Ejemplo 723
7-{[(4-Cloro-pirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,72-3,90 (3H, m), 3,96 (2H, s), 4,08-4,22 (1H, m), 7,22-7,27 (3H, m), 7,33 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,44 (1H, d, J=5,3 Hz), 8,60 (1H, s)
Ejemplo 724
7-{[(2-Cloro-pirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,84 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,74-3,86 (1H, m), 3,86 (2H, s), 3,93 (2H, s), 4,08-4,23 (1H, m), 7,21-7,31 (4H, m), 7,80 (1H, dd, J=1,9, 7,5 Hz), 8,32 (1H, dd, J=1,9, 4,8 Hz)
Terc-butil-éster de ácido N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2metil-pirid�n-3-ilmetil)carb�mico
A una solución en THF (15 ml) de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(((2-metilpirid�n-3-il)metilamino)metil)-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-2,4(3H,5H)-diona (0,92 g) se a�adi� dicarbonato de di-terc-butilo (0,58 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agit� durante la noche. La mezcla resultante se concentr� y después se purificó mediante cromatograf�a de columna (acetato de etilo/hexanos 1:4 1:1 7:3), proporcionando el compuesto del título en forma de aceite incoloro (0,88 g).
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,49 (9H, s), 1,53 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,75-3,84 (1H, m), 4,09-4,18 (1H, s), 4,43 (4H, br), 6,99-7,12 (3H, m), 7,23-7,25 (1H, m), 7,35-7,38 (1H, m), 8,398,41 (1H, m)
Ejemplo 726
Terc-butil-éster de ácido N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(4metiltiazol-5-ilmetil)carb�mico
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 725 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,45-1,55 (12H, m), 2,34 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,76-3,84 (1H, m), 4,09-4,16 (1H, m), 4,42 (2H, s), 4,54 (2H, s), 7,00-7,09 (2H, m), 7,24-7,27 (1H, m), 8,62 (1H, s)
Ejemplo 727
Terc-butil-éster de ácido N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)carb�mico
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 725 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,49 (9H, br), 1,54 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,72 (3H, br), 3,75-3,85 (1H, m), 4,09-4,18 (1H, m), 4,35 (2H, br), 4,44 (2H, br), 5,88 (1H, s), 7,00-7,05 (2H, m), 7,247,27 (1H, m)
Ejemplo 728
Terc-butil-éster de ácido N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2metil-1-oxipirid�n-3-ilmetil)carb�mico
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 716 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,49 (9H, s), 1,54 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,76-3,86 (1H, m), 4,08-4,16 (1H, m), 4,43 (4H, br), 6,99-7,12 (4H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 8,21-8,23 (1H, m)
Ejemplo 729
Terc-butil-éster de ácido N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2hidroximetilpirid�n-3-ilmetil)carb�mico
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 666 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,81 (3H, s), 1,13 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,49 (9H, br), 1,53 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,75-3,84 (1H, m), 4,07-4,18 (1H, m), 4,40 (4H, br), 4,62 (2H, s), 7,00-7,08 (2H, m), 7,24-7,27 (2H, m), 7,47-7,49 (1H, m), 8,47-8,49 (1H, m)
Ejemplo 730
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[2-(7-oxo-7H-furo[2,3-c]pirid�n-6-il)etilamino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 3,00-3,10 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,72-3,81
Ejemplo 731
1-Etil-7-{[(2-hidroximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
A una solución en etanol (20 ml) de (1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7il)metil((2-(hidroximetil)pirid�n-3-il)metil)carbamato de terc-butilo (0,82 g) se a�adi� HCl 5 M y la mezcla se agit� a 50�C durante 7 horas. La mezcla resultante se concentr� y después se a�adi� NaOH 5M a la misma. Los materiales orgánicos se extrajeron con acetato de etilo dos veces y después se secaron sobre MgSO4. Tras la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna (metanol/acetato de etilo 1:9 1:1), proporcionando el compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido (0,37 g).
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,53 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,74-3,90 (5H, m), 4,09-4,19 (1H, m), 4,80 (2H, s), 7,20-7,29 (4H, m), 7,64-7,67 (1H, m), 8,49-8,51 (1H, m)
Ejemplo 732
1-Etil-7-{[(5-metoximetil-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)amino]metil}-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 3 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3, t, J=7,0 Hz), 1,53 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,77-3,87 (5H, m), 4,11-4,18 (1H, m), 4,41 (2H, s), 6,18 (1H, s), 7,21-7,28 (3H, m)
Ejemplo 733
1-Isobutil-3,3-dimetil-7-{[(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,75 (3H, s), 0,77 (3H, s), 0,98 (3H, br), 1,53 (3H, br), 1,76-1,84 (1H, m), 2,56 (3H, s), 3,373,42 (1H, m), 3,82 (2H, s), 3,85 (2H, s), 4,34-4,40 (1H, m), 7,00-7,02 (1H, m), 7,10-7,14 (1H, m), 7,20-7,23 (1H, m), 7,24-7,27 (1H, m), 7,62 (1H, br), 7,62-7,64 (1H, m), 8,41 (1H, dd, J=4,9, 1,7 Hz)
Ejemplo 734
1-Isobutil-7-{[(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,74 (3H, s), 0,76 (3H, s), 0,98 (3H, br), 1,53 (3H, br), 1,74-1,85 (1H, m), 3,39-3,42 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,90 (2H, s), 4,34-4,39 (1H, m), 7,01-7,02 (1H, m), 7,18-7,21 (1H, m), 7,23-7,27 (2H, m), 7,68 (1H, br), 7,74 (1H, dd, J=7,7, 1,6 Hz), 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 735
1-(2-Metoxietil)-3,3-dimetil-7-{[(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 1,01 (3H, br), 1,53 (3H, br), 2,56 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,49 (1H, br), 3,60 (1H, br), 3,81 (2H, s), 3,84 (2H, s), 3,98 (1H, br), 4,11 (1H, br), 7,00 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J=7,6, 4,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J=7,6, 1,5 Hz), 7,92 (1H, br), 8,41 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz)
Ejemplo 736
1-(2-Metoxietil)-7-{[(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 1,01 (3H, br), 1,53 (3H, br), 3,34 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,59 (1H, br), 3,72 (1H, br), 3,81 (2H, s), 3,89 (2H, s), 3,98 (1H, br), 4,10 (1H, br), 4,67 (2H, s), 6,98-7,00 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J=8,4, 1,9 Hz), 7,24-7,27 (1H, m), 7,57 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,66 (1H, br), 7,73 (1H, dd, J=7,7, 1,6 Hz), 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 737
1-Ciclopropilmetil-3,3-dimetil-7-{[(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,18 (2H, br), 0,41 (2H, d, J=8,0 Hz), 0,96-1,07 (4H, m), 1,54 (3H, br), 3,65 (1H, br), 3,82 (2H, s), 3,85 (2H, s), 4,11 (1H, br), 7,03 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,12 (1H, dd, J=7,6, 4,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,32 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,63 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 7,84 (1H, br), 8,41 (1H, dd, J=4,9, 1,6 Hz)
Ejemplo 738
1-Ciclopropilmetil-7-{[(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,19 (2H, br), 0,40 (2H, d, J=8,1 Hz), 0,97-1,07 (4H, m), 1,54 (3H, br), 3,41 (3H, s), 3,66 (1H, br), 3,82 (2H, s), 3,90 (2H, s), 4,10 (1H, br), 4,67 (2H, s), 7,04 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,32 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,74 (1H, dd, J=7,7, 1,6 Hz), 8,07 (1H, br), 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 739
1-Ciclopropilmetil-3,3-dimetil-7-{[(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,40 (2H, br), 1,00 (2H, br), 1,54 (6H, br), 2,56 (3H, s), 3,16-3,22 (1H, m), 3,82 (2H, s), 3,85 (2H, s), 6,99 (1H, br), 7,12 (1H, dd, J=7,6, 4,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,4, 1,9 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 8,13 (1H, br), 8,41 (1H, dd, J=4,9, 1,6 Hz)
Ejemplo 740
1-Ciclopropilmetil-7-{[(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,40 (2H, br), 1,00 (2H, br), 1,54 (6H, br), 3,16-3,21 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,90 (2H, s), 4,67 (2H, s), 6,96 (1H, br), 7,21 (1H, dd, J=8,4, 1,9 Hz), 7,24-7,26 (1H, m), 7,34 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,60 (1H, br), 7,74 (1H, dd, J=7,7, 1,6 Hz), 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 741
N-[3-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)propil]-2-nitro-N-[2-(1-oxo-1Hisoquinol�n-2-il)etil]bencenosulfonamida
Se a�adi� tributil-fosfina (1,2 ml) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,17 g) a una solución en tolueno (100 ml) de 2nitro-N-[2-(1-oxo-1H-isoquinol�n-2-il)-etil]-bencenosulfonamida (1,39 g) y 1-etil-7-(3-hidroxi-propil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona (0,94 g). La mezcla se agit� durante la noche. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con agua y solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1:1 1:0). El producto purificado se condens� bajo presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,54 g) en forma de un amorfo blanco.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,81 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 1,91-2,01 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=7,7 Hz),
Ejemplo 742
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[2-(1-oxo-1H-isoquinol�n-2-il)etilamino]propil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Se añadieron hidróxido de litio (3,2 g) y ácido tioglic�lico (2,4 ml) a una solución en DMF (27,4 ml) de N-[3-(1-etil3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)propil]-2-nitro-N-[2-(1-oxo-1H-isoquinol�n-2il)etil]bencenosulfonamida (4,56 g). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se condens� bajo presión reducida. Se a�adi� agua al residuo, seguido de la extracción con diclorometano. La capa orgánica se lav� con agua y solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=10:1). El producto purificado se condens� bajo presión reducida, produciendo el compuesto del título (2,24 g) en forma de un aceite amarillo.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,80 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 1,77-1,88 (2H, m), 2,64-2,72 (4H, m), 3,04 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,38 (3H, s), 3,69-3,80 (1H, m), 4,08-4,17 (3H, m), 6,51 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,00-7,03 (2H, m), 7,117,17 (2H, m), 7,46-7,53 (2H, m), 7,61-7,66 (1H, m), 8,42 (1H, dd, J=8,0 y 0,6 Hz)
Ejemplo 743
1-Ciclopropilmetil-7-{[(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,12-0,19 (1H, m), 0,60-0,67 (1H, m), 0,75-0,83 (1H, m), 0,85 (3H, s), 1,24-1,28 (1H, m), 1,52 (3H, s), 3,15-3,21 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,91 (2H, s), 4,67 (2H, s), 7,19-7,20 (1H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=4,3 Hz), 7,73 (1H, dd, J=7,7, 1,6 Hz), 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 744
1-Isobutil-7-{[(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,70 (3H, d, J=6,7 Hz), 0,75 (3H, d, J=6,7 Hz), 0,81 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,75-1,86 (1H, m), 3,31 (1H, dd, J=13,6, 6,4 Hz), 3,85 (2H, s), 3,91 (2H, s), 4,37 (1H, dd, J=13,6, 8,6 Hz), 4,67 (2H, s), 7,23-7,26 (4H, m), 7,72 (1H, dd, J=7,7, 1,6 Hz), 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 745
1-(2-Metoxietil)-3,3,5-trimetil-7-{[(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,85 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,53-3,58 (1H, m), 3,69 (1H, ddd, J=10,3, 7,1, 4,4 Hz), 3,82 (2H, s), 3,87 (2H, s), 3,97 (1H, ddd, J=14,1, 5,2, 4,6 Hz), 4,07-4,15 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J=7,6, 4,9 Hz), 7,23-7,26 (2H, m), 7,50 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 8,42 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 746
1-Isobutil-3,3-dimetil-8-{[(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,76 (6H, d, J=6,7 Hz), 0,98 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,78-1,89 (1H, m), 2,55 (3H, s), 3,41 (1H, dd, J=13,8, 6,5 Hz), 3,80 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,37 (1H, dd, J=13,8, 8,3 Hz), 6,97 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,12 (1H, dd, J=7,6, 4,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,1, 1,7 Hz), 7,32 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,62 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 7,70 (1H, br), 8,41
Ejemplo 747
1-Isobutil-8-{[(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,76 (6H, d, J=6,7 Hz), 0,98 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,78-1,89 (1H, m), 3,39-3,96 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,83 (2H, s), 3,88 (2H, s), 4,33-4,42 (1H, m), 4,66 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,1, 1,7 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,31 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,72 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 7,73 (1H, br), 8,41 (1H, dd, J=4,9, 1,6 Hz)
Ejemplo 748
1-Ciclopropilmetil-3,3-dimetil-8-{[(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,18 (2H, br), 0,41 (2H, d, J=7,9 Hz), 0,95-1,08 (4H, m), 1,54 (3H, br), 2,55 (3H, s), 3,70 (1H, br), 3,80 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,14 (1H, br), 6,97 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,12 (1H, dd, J=7,6, 4,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,1, 1,6 Hz), 7,39 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,62 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 7,74 (1H, br), 8,41 (1H, dd, J=4,9, 1,6 Hz)
Ejemplo 749
1-Ciclopropilmetil-8-{[(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-,3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,18 (2H, br), 0,41 (2H, d, J=7,9 Hz), 0,95-1,08 (4H, m), 1,54 (3H, br), 3,40 (3H, s), 3,71 (1H, br), 3,84 (2H, s), 3,89 (2H, s), 4,10 (1H, br), 4,66 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,1, 1,6 Hz), 7,23-7,26 (1H, m), 7,37 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J=7,7, 1,6 Hz), 7,83 (1H, br), 8,41 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 750
Terc-butil-éster de ácido N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2metoximetilpirid�n-3-ilmetil)carb�mico
Se disolvió en DMF (20 ml) terc-butil-éster de ácido N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2-metil-1-oxipirid�n-3-ilmetil)carb�mico (188 mg) y se enfri� a 0�C en un baño de agua helada. Se a�adi� a lo anterior hidruro sádico (al 60% en aceite, 19,7 mg) a la misma temperatura y la mezcla se agit� a 0�C durante 0,5 horas. Se a�adi� a lo anterior yoduro de metilo (0,028 ml) y la mezcla se agit� a 0�C durante 0,5 horas. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción, seguid ode extracción con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica con sulfato sádico y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=10:1). El producto purificado se condens� a sequedad bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (162 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,48 (9H, bs), 1,53 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,74-3,84 (1H, m), 4,08-4,18 (1H, m), 4,30-4,50 (2H, m), 4,52-4,72 (4H, m), 7,02-7,15 (2H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 7,46-7,57 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J=1,5 y 4,8 Hz)
Ejemplo 751
Terc-butil-éster de ácido N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2metil-6-oxo-1,6-dihidropirid�n-3-ilmetil)carb�mico
Se disolvió en anh�drido acético (20 ml) terc-butil-éster de ácido N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2-metil-1-oxipirid�n-3-ilmetil)carb�mico (2,35 g). La mezcla de reacción se agit� a 100�C durante 2 h. La mezcla resultante se evapor� y se disolvió en MeOH (15 ml). Se a�adi� carbonato pot�sico (6,8 g) a la mezcla y la mezcla de reacción se agit� a 2h a temperatura ambiente. Se a�adi� agua a la mezcla resultante y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato sádico y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,49 (9H, s), 1,52 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,77-3,83 (1H, m), 4,09-4,15 (1H, m), 4,30-4,52 (4H, m), 7,00-7,08 (2H, m), 7,09-7,15 (1H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 8,07 (1H, d, J=2,6 Hz)
Ejemplo 752
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-[3-(2-pirid�n-3-il-etilamino)propil]-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 742 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 1,78-1,85 (2H, m), 2,63-2,72 (4H, m), 2,792,83 (2H, m), 2,86-2,92 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,73-3,01 (1H, m), 4,09-4,18 (1H, m), 7,01-7,06 (2H, m), 7,19-7,23 (2H, m), 7,52-7,55 (1H, m), 8,47-8,49 (2H, m)
Ejemplo 753
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-[3-(2-pirid�n-3-il-etilamino)propil]-1,5-dihidro-benzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona NO COINCIDE P145 L30
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 742 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,84 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 1,73-1,84 (2H, m), 2,60-2,71 (4H, m), 3,03 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,39 (3H, s), 3,73-3,81 (1H, m), 4,09-4,18 (1H, m), 4,17 (2H, t, J=6,2 Hz), 6,47 (1H, d, J=7,0 Hz), 6,66 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,98-7,05 (2H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,74 (1H, d, J=2,0 Hz)
Ejemplo 754
3-{[N-terc-butoxicarbonil-N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7ilmetil)amino]metil}pirid�n-2-ilmetil-éster de ácido acético
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 751 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,81 (3H, s), 1,19 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,48 (9H, br), 1,57 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,75-3,84 (1H, m), 4,09-4,18 (1H, m), 4,41 (2H, br), 4,57 (2H, br), 5,15 (2H, s), 7,03-7,12 (2H, m), 7,22-7,26 (2H, m), 7,47-7,50 (1H, m), 8,53 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 755
3-{[(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)amino]metil}pirid�n-2-ilmetil�ster de ácido acético
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 731 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 2,11 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,74-3,82 (1H, m), 3,86 (2H, s), 3,90 (2H, s), 4,09-4,20 (1H, m), 533 (2H, s), 7,23-7,27 (4H, ), 7,72 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,52-8,54 (1H, m)
Ejemplo 756
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{3-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etilamino]propil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 742 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,81 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 1,76-1,83 (2H, m), 2,63-2,70 (4H, m), 3,01 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,39 (3H, s), 3,72-3,81 (1H, m), 4,09-4,18 (3H, m), 6,54 (1H, dd, J=7,4 y 0,8 Hz), 6,96-7,04 (3H, m), 7,19 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,23 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,1 Hz)
Terc-butil-éster de ácido N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(6metoxi-2-metilpirid�n-3-ilmetil)carb�mico
Se disolvió en DMF (20 ml) terc-butil-éster de ácido N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirid�n-3-ilmetil)carb�mico (536 mg) y se enfri� a 0�C en un baño de agua helada. Se a�adi� a lo anterior hidruro sádico (al 60% en aceite, 56,1 mg) a la misma temperatura y la mezcla se agit� a 0�C durante 0,5 horas. Se a�adi� a lo anterior yoduro de metilo (0,081 ml) y la mezcla se agit� a 0�C durante 0,5 horas. Se a�adi� agua a la mezcla de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con sulfato sádico y se condens� bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf�a de columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol=10:1). El producto purificado se condens� a sequedad bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (550 mg) en forma de un aceite amarillo.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,82 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,50 (9H, s), 1,53 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,75-3,85 (4H, m), 4,09-4,20 (1H, m), 4,30-4,50 (4H, m), 6,85-6,98 (1H, m), 7,00-7,12 (2H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 8,08 (1H, d, J=2,8 Hz)
Ejemplo 758
1-Etil-7-{[(6-metoxi-2-metil-pirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 670 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,83 (3H, s), 1,18 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, s), 2,47 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,78-3,83 (3H, m), 3,85 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,10-4,17 (1H, m), 7,20-7,30 (4H, m), 8,10 (1H, d, J=2,9 Hz)
Ejemplo 759
1,3,3-Trimetil-8-{[(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 1,08 (3H, br), 1,63 (3H, br), 2,56 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,81 (2H, s), 3,87 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,12 (1H, dd, J=7,6, 4,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,1, 1,7 Hz), 7,24-7,26 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 7,98 (1H, br), 8,41 (1H, dd, J=4,9, 1,6 Hz)
Ejemplo 760
1-Etil-3,3-dimetil-8-{[(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 1,00 (3H, br), 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,55 (3H, br), 2,56 (3H, s), 3,81 (2H, s), 3,87 (2H, s), 3,93 (1H, br), 4,09 (1H, br), 6,93-6,97 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J=7,5, 4,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,2, 1,8 Hz), 7,24-7,26 (1H, m), 7,35 (1H, br), 7,63 (1H, dd, J=3,5, 1,5 Hz), 8,41 (1H, dd, J=4,8, 1,5 Hz)
Ejemplo 761
1,3,3-Trimetil-7-{[(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 1,05 (3H, br), 1,55 (3H, br), 2,56 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,85 (2H, s), 7,03 (1H, br), 7,12 (1H, dd, J=7,6, 4,9 Hz), 7,20-7,23 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 8,03 (1H, br), 8,41 (1H, dd, J=4,9, 1,6 Hz)
Ejemplo 762
1-Etil-3,3-dimetil-7-{[(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 1,00 (3H, br), 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, br), 2,56 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,85 (2H, s), 3,92 (1H, br), 4,12 (1H, br), 7,02 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,12 (1H, dd, J=7,6, 4,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,63 (1H, dd, J=7,6, 1,5 Hz), 7,85 (1H, br), 8,41 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz)
Ejemplo 763
1-Etil-7-{[(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3-dimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 1,00 (3H, br), 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,53 (3H, br), 3,41 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,90 (2H, s), 3,92 (1H, br), 4,08 (1H, br), 4,67 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,4, 1,9 Hz), 7,23-7,29 (2H, m), 7,74 (1H, dd, J=7,7, 1,6 Hz), 7,79 (1H, br), 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 764
8-{[(2-Metoximetil-pirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,3,3-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 1,02 (3H, br), 1,53 (3H, br), 3,40 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,90 (2H, s), 4,67 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,2, 1,7 Hz), 7,23-7,26 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J=7,7, 1,6 Hz), 7,94 (1H, br), 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 765
5-Ciclopropilmetil-1-(2-metoxietil)-3,3-dimetil-7-{[(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,12-0,22 (2H, m), 0,34-0,50 (2H, m), 0,82 (3H, s), 0,94-1,03 (1H, m), 1,53 (3H, s), 2,56 (3H ,s), 3,31 (3H, s), 3,49-3,60 (2H, m), 3,70 (1H, ddd, J=10,0, 7,1, 5,5 Hz), 3,81 (2H, s), 3,87 (2H, s), 3,94 (1H, dt, J=13,9, 5,3 Hz), 4,12 (1H, dd, J=14,1, 7,4 Hz), 4,15-4,22 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J=7,6, 4,9 Hz), 7,24-7,26 (2H, m), 7,33 (1H, br), 7,50 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,63 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 8,41 (1H, dd, J=4,9, 1,6 Hz)
Ejemplo 766
5-Ciclopropilmetil-1-(2-metoxietil)-7-{[(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3-dimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,12-0,23 (2H, m), 0,34-0,49 (2H, m), 0,82 (3H, s), 0,96-1,03 (1H, m), 1,53 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,49-3,60 (2H, m), 3,69 (1H, ddd, J=10,0, 7,1, 5,5 Hz), 3,84 (2H, s), 3,89 (2H, s), 3,95 (1H, dt, J=13,9, 5,3 Hz), 4,11-4,22 (2H, m), 4,66 (2H, s), 7,23-7,26 (2H, m), 7,32 (1H, br), 7,49 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,72 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 767
1-Ciclopropilmetil-5-(2-metoxietil)-3,3-dimetil-7-{[(2-metil-pirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,11-0,22 (2H, m), 0,34-0,44 (2H, m), 0,82 (3H, s), 0,94-1,03 (1H, m), 1,52 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,49-3,57 (2H, m), 3,71 (1H, ddd, J=10,0, 7,1, 5,5 Hz), 3,82 (2H, s), 3,87 (2H, s), 3,97 (1H ,dt, J=13,9, 5,2 Hz), 4,11-4,22 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J=7,6, 4,9 Hz), 7,23-7,27 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,64 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 8,40 (1H, dd, J=4,9, 1,6 Hz)
1-Ciclopropilmetil-5-(2-metoxietil)-7-{[(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3-dimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,11-0,22 (2H, m), 0,34-0,44 (2H, m), 0,82 (3H, s), 0,94-1,04 (1H, m), 1,52 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,48-3,57 (2H, m), 3,70 (1H, ddd, J=10,0, 7,0, 5,6 Hz), 3,85 (2H, s), 3,90 (2H, s), 3,96 (1H, dt, J=13,9, 5,3 Hz), 4,14 (1H, dd, J=14,1, 7,4 Hz), 4,18-4,25 (1H, m), 4,67 (2H, s), 7,23-7,29 (3H, m), 7,52 (1H, br), 7,75 (1H, dd, J=7,7, 1,6 Hz), 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 769
5-Ciclopropil-1-ciclopropilmetil-7-{[(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}-3,3-dimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 721 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,00-0,06 (1H, m), 0,07-0,13 (1H, m), 0,18-0,35 (3H, m), 0,58-0,65 (1H, m), 0,75-0,90 (2H, m), 0,84 (3H, s), 1,14-1,22 (1H, m), 1,51 (3H, s), 3,20-3,25 (1H, m), 3,36 (1H, dd, J=14,1, 6,8 Hz), 3,40 (3H, s), 3,86 (2H, s), 3,90 (2H, s), 4,30 (1H, dd, J=14,1, 7,4 Hz), 4,67 (2H, s), 7,18-7,26 (3H, m), 7,36 (1H, br), 7,73 (1H, dd, J=7,7, 1,6 Hz), 8,50 (1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz)
Ejemplo 770
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[N-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]etil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 165,3�C a 166,5�C.
Ejemplo 771
7-{2-[N-[2-(2,7-dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]etil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 155,1�C a 155,8�C.
Ejemplo 772
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metiltiazol-2-ilmetil)amino]etil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,78 (3H, s), 1,15 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,51 (3H, s), 2,23 (3H, d, J=0,9 Hz), 2,42 (3H, d, J=0,8 Hz), 2,76 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,84-2,92 (2H, m), 2,95-3,04 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,71-3,79 (1H, m), 4,01 y 4,02 (2H, s), 4,03-4,16 (3H, m), 6,77 (1H, br), 6,93 (1H, br), 6,97-7,01 (m, 3H), 7,12 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz)
Ejemplo 773
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[N-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metiltiazol-2-ilmetil)amino]etil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,51 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,75 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,83-2,91 (2H, m), 2,99 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,36 (3H, s), 3,72-3,79 (1H, m), 4,01 (2H, s), 4,07 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,09-4,16 (1H, m), 6,43 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,55 (1H, s), 6,77 (1H, br), 6,98-7,02 (m, 2H), 7,06 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,7 Hz)
Ejemplo 774
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(3-metilpirid�n-2-ilmetil)amino]etil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H ,s), 1,16 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,41 (3H, d, J=0,9 Hz), 2,792,85 (2H, m), 2,88-2,93 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,37 (3H, s), 3,71-3,79 (1H, m), 3,89 (2H, s), 3,94-3,98 (2H, m), 4,10-4,17 (1H, m), 6,34 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,53 (1H, br), 6,89 (1H ,d, J=7,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J=1,8, 8,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J=4,8, 7,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,30 Hz), 7,37 (1H, dd, J=1,1, 7,6 Hz), 8,39 (1H, dd, J=1,1, 4,8 Hz)
Ejemplo 775
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(3-metilpirid�n-2-ilmetil)amino]etil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,80 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 2,17 (3H, d, J=1,0 Hz), 2,22 (3H, s), 2,812,87 (2H, m), 2,89-2,97 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,71-3,80 (1H, m), 3,88 (2H, s), 3,93-4,00 (2H, m), 4,09-4,18 (1H, m), 6,70 (1H, br), 6,96 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,03 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J=1,8, 8,3 Hz), 7,11 (1H, dd, J=4,8, 7,6 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,34 (1H, dd, J=1,2, 7,6 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,39 (1H, dd, J=1,2, 4,8 Hz)
Ejemplo 776
7-{2-[N-[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(3-metilpirid�n-2-ilmetil)amino]etil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 2,14 (3H, d, J=1,0 Hz), 2,23 (3H, s), 2,42 (3H, d, J=1,0 Hz), 2,80-2,86 (2H, m), 2,88-2,96 (4H, m), 3,38 (3H, s), 3,71-3,79 (1H, m), 3,88 (2H, s), 3,91-3,99 (2H, m), 4,10-4,16 (1H, m), 6,54 (1h, br), 6,63 (1H, br), 7,02 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,04 (1H, dd, J=1,9, 8,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J=4,8, 7,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,36 (1H, dd, J=1,1, 7,6 Hz), 8,39 (1H, dd, J=1,1, 4,8 Hz)
Ejemplo 777
N-[2-({N'-[2-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)etil]-N'-[2-(2-metil-4-oxo4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)fenil]metanosulfonamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 2,42 (3H ,d, J=1,0 Hz), 2,78-2,98 (6H, m), 3,03 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,70-3,83 (1H, m), 3,88 (2H, s), 4,06-4,22 (3H, m), 6,43-6,45 (1H, m), 6,53 (1H, t, J=0,92 Hz), 6,97 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,99-7,03 (1H, m), 7,04 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,06-7,11 (1H, m), 7,14-7,18 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,30-7,35 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J=0,96, 8,1 Hz), 9,88 (1H, bs)
Ejemplo 778
N-[2-({N'-[2-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-il)etil]-N'-[2-(1-metil-4-oxo4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)fenil]metanosulfonamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,52 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,79-2,97 (6H, m), 3,01 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,71-3,83 (1H, m), 3,87 (2H, s), 4,06-4,20 (3H, m), 6,87 (1H, d, J=1,0 Hz), 6,94-6,99 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J=1,9, 8,3 Hz), 7,05-7,13 (1H, m), 7,13-7,18 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,29-7,36 (1H, m), 7,43 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,53 (1H, d, J=2,1 Hz), 9,84 (1H, bs)
Ejemplo 779
N-[2-({N'-[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N'-[2-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b][1,4]diazep�n-7-il)etil]amino}metil)fenil]metanosulfonamida
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 2,21 (3H, d, J=1,0 Hz), 2,43 (3H, d, J=1,0 Hz), 2,78-2,97 (6H, m), 3,02 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,72-3,85 (1H, m), 3,87 (2H, s), 4,04-4,19 (3H, m), 6,54 (1H, d, J=1,2 Hz), 6,81 (1H, d, J=1,1 Hz), 6,97 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,01 (1H, dd, J=1,9, 8,3 Hz), 7,06-7,13 (1H, m), 7,13-7,17 (1H, m), 7,19 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,29-7,36 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J=0,92, 8,1 Hz), 9,75 (1H, bs)
Ejemplo 780
7-{2-[N-[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)amino]etil}-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 168,5�C a 170,5�C.
Ejemplo 781
7-(2-{N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}etil)-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 133,5�C a 139,7�C.
Ejemplo 782
7-(2-{N-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}etil)-1-etil-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados. Polvos blancos.
p.f.: 171�C a 172,9�C.
Ejemplo 783
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metiltiazol-5-ilmetil)amino]etil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,52 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,70-2,85 (4H, m), 2,91 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,36 (3H, s), 3,71-3,78 (1H, m), 3,83 (2H, s), 4,03 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,06-4,16 (1H, m), 6,42 (1H, dd, J=0,8 y 7,4 Hz), 6,55 (1H, t, J=1,0 Hz), 6,95-7,02 (3H, m), 7,13 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,58 (1H, s)
Ejemplo 784
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metiltiazol-5-ilmetil)amino]etil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,51 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,70-2,85 (4H, m), 2,88-2,95 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,70-3,80 (1H, m), 3,82 (2H, s), 4,00-4,18 (3H, m), 6,86 (1H, d, J=1,0 Hz), 6,957,03 (3H, m), 7,12 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,52 (1H, d, 2,1 Hz), 8,59 (1H, s)
Ejemplo 785
7-{2-[N-[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metiltiazol-5-ilmetil)amino]etil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,79 (3H, s), 1,16 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,51 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,70-2,85 (4H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,70-3,85 (3H, m), 3,96-4,18 (3H, m), 6,56 (1H, d, J=1,1 Hz), 6,79 (1H, d, J=1,1 Hz), 6,95-7,00 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,60 (1H, s)
Los compuestos siguientes, mostrados en los Ejemplos 786 a 791, Ejemplo 793 y Ejemplos 795 a 802, pueden prepararse de la manera indicada anteriormente o de una manera convencional utilizando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 786
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]etil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4diona
Ejemplo 787
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]etil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 788
7-{2-[N-[2-(2,7-Dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)amino]etil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 789
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-metilpirid�n-5-ilmetil)amino]etil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 790
N-[3-({N'-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N'-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]amino)metil}pirid�n-2-il]metanosulfonamida
Ejemplo 791
N-[3-({N'-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N'-[2-(2-metil-4-oxo-4Hfuro[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]amino)metil}pirid�n-2-il]acetamida
Ejemplo 792
Dihidrocloruro de 3-({N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-[2-(2metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)pirid�n-2-ilmetil-éster de ácido acético
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 4 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,69 (3H, s), 1,04 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,34 (3H, s), 2,01-2,04 (3H, m), 2,42 (3H, s), 2,74 (2H, br), 3,26 (3H, s), 3,45-4,30 (8H, m), 5,10 (2H, br), 6,48 (1H, br), 6,64 (1H, br), 7,17 (1H, br), 7,31 (2H, br), 7,48 (2H, br), 7,79 (1H, br), 8,46 (1H, br)
1-Etil-7-({N-(2-imidazol-1-ilmetilbencil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 794
1-Etil-7-({N-(3-imidazol-1-ilmetilbencil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,77 (3H, s), 1,17 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,51 (3H, s), 2,43 (3H, d, J=1,0 Hz), 2,79 (2H, dt, J=2,1, 5,9 Hz), 3,32 (3H, s), 3,55-3,68 (4H, m), 3,71-3,83 (1H, m), 3,99-4,17 (3H, m), 5,02 (2H, s), 6,43 (1H, dd, J=0,74, 7,3 Hz), 6,49 (1H, t, J=1,0 Hz), 6,88 (1H, t, J=1,3 Hz), 6,95 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,98-7,07 (3H, m), 7,07-7,15 (3H, m), 7,157,25 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=1,1 Hz)
Ejemplo 795
1-Etil-7-({N-(2-imidazol-1-ilbencil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 796
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-morfol�n-4-ilbencil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 797
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-[1,2,4]triazol-il-bencil)amino]metil}-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 798
1-Etil-7-(N-{imidazo[1,2-a]pirid�n-8-ilmetil-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil-3,3,5-trimetil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 799
1-Etil-7-(N-{imidazo[1,2-a]pirid�n-6-ilmetil-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 800
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2-pirazol-1-ilpirid�n-3-ilmetil)amino]metil}1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 801
7-({N-(3H-Benzoimidazo-4-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-1-etil-3,3,5-trimetil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 802
1-Etil-7-({N-(4-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5-trimetil1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
Ejemplo 802-a
1-Etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[N-[2-(2,7-dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)-etil]-N-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-etil}1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en el Ejemplo 30 utilizando materiales de partida apropiados.
RMN-1H (CDCl3), < ppm: 0,78 (3H, s), 1,15 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,51 (3H, s), 2,20 (3H, d, J=0,9 Hz), 2,42 (3H, d, J=0,9 Hz), 2,43 (3H, d, J=0,9 Hz), 2,76 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,85-2,90 (2H, m), 2,95-3,02 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,71-3,77 (1H, m), 4,01 y 4,02 (2H, s), 4,02-4,16 (3H, m), 6,57 (1H, br), 6,77 (1H, br), 6,86 (1H, br), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,12 (1H, d, J=8,9 Hz)
Ejemplos 803 a 1038
La síntesis del compuesto del título se llev� a cabo tal como en los Ejemplos anteriores utilizando materiales de partida apropiados.
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
570
586
560
570
546
546
560
644
571
584
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
435
Ejemplos 1039 a 1614
Los compuestos siguientes pueden obtenerse igual que en los Ejemplos anteriores utilizando materiales de partida apropiados.
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
1049 1050
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
1090 1091
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
1136 1137 1138 1139
1146 1147
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
1186 1187
1213 1214
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
1232 1233 1234 1235
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
1282 1283
1309 1310
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
1378 1379
1405 1406
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
1432 1433
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
1501 1502
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
1529 1530
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
1570 1571
1597 1598
Ejemplos 1615 a 1625
Se obtuvieron los compuestos siguientes de la misma manera que en los Ejemplos anteriormente proporcionados, utilizando materiales de partida apropiados.
Ejemplo n� R1 MS(M+1)
Ensayo farmacol�gico 1
(1) Producción de líneas celulares CHO-K1 que expresan Kv1.5 humanas
5 Las líneas celulares CHO-K1 de expresión estable de canales Kv1.5 humanos se prepararon de la manera siguiente.
Se clon� ADNc de Kv1.5 humano de longitud completa a partir de una biblioteca de ADNc (producida por Stratagene). La secuencia de Kv1.5 humana obtenida correspondía a la secuencia descrita en FASEB J. 5:331-337,
10 1991.
El ADNc de Kv1.5 humano obtenido se insert� en un pl�smido codificante de un promotor de CMV y un marcador de resistencia a G418 con el fin de producir un vector de expresión de Kv1.5. El vector de expresión de Kv1.5 humano se transfect� en células CHO-K1 mediante el método de lipofectamina. Tras cultivar las células en un medio F-12 15 (producido por Invitrogen Corp.) que contenía FBS al 10% (producido por Invitrogen Corp.) durante 3 o 4 días, se sustituyó el medio por un medio F-12 que contenía FBS que incluía 1.000 �g/ml de G418 (producido por Invitrogen Corp.) y se aislaron colonias individuales. Se cuantific� la cantidad de expresión de canal de Kv1.5 en las colonias individuales al nivel del ARNm mediante RT-PCR y después se cuantific� al nivel de proteínas mediante transferencia western. Finalmente, la corriente expresada se analizó mediante el método de fijación de membranas.
20 Las líneas celulares que expresan una corriente de 200 pA o más por célula se seleccionaron como líneas celulares que expresan el canal para la medición de la actividad mediante el procedimiento de pinzamiento zonal de membrana.
(2) Producción de línea celular CHO que expresa GIRK1/4 humano
25 Las líneas celulares CHO de expresión estable de canales GIRK1/4 humanos se prepararon de la manera siguiente.
Se clon� ADNc de GIRK1 humano de longitud completa a partir de bibliotecas de ADNc derivadas de células HuH y de células HeLa. Se amplificó el ADNc de GIRK4 de longitud completa a partir de una biblioteca de ADNc de 30 corazón humano (producido por Clontech Laboratories, Inc.) mediante PCR utilizando cebadores sintéticos mostrados en la Tabla 1, y se clonaron en el sitio de enzima de restricción Eco-RI de pCR-Blunt (producido por
Invitrogen Corporation) o en el sitio HincII de pUC118 (producido por Takara Bio, Inc.). Tabla 1
Cebador
Secuencia
hGIRK1-S
5'-ATGTCTGCACTCCGAAGAAAATTTG-3* SEC ID n�1
HGIBK1-A
5'-TTATGTGAAGCGATCAGAGTTC-3' SEC ID n�2
hGIRK1-F2
5'-GCAGGGTACCCCTTCGTATTATGTCTGCACTCC-3' SEC ID n�3
hGIRK1-A3
5'-GGTGTCTGCCGAGATTTGA-3' SEC ID n�4
hGIRK1-A4
5'-CCGAGTGTAGGCGATCACCC-3' SEC ID n�5
hGIRK4-S
5'-ATGGCTGGCGATTCTAGGAATGCC-3' SEC ID n�6
hGIRK4-A
5'-TCTCACCGAGCCCCTGGCCTCCC-3' SEC ID n�7
hGIRK4-S2
5'-AACCAGGACATGGAGATTGG-3' SEC ID n�8
hGIRK4-2
5'-GAGAACAGAAAAGCGGACAC-3' SEC ID n�9
Las secuencias de ADNc de GIRK1 y GIRK4 humanas obtenidas correspondían a secuencias conocidas (base de datos de NCBI: GIRK1 (NM_002239) y GIRK4 (NM_000890), respectivamente). Las secuencias de ADNc de GIRK1 y GIRK4 obtenidas se clonaron en el sitio de restricción Eco-RI de pCR-Blunt (disponible de Invitrogen Corporation)
o en el sitio HincII de pUC118 (disponible de Takara Bio, Inc.). Se construyó un vector de expresión de GIRK4 mediante la inserción en el sitio BamHI-XhoI de pcDNA5/FRT. Se construyó un vector de expresión de GIRK1 mediante la inserción en el sitio KpnI-XhoI de pcDNA3.1(+) o pCAG_neo. Se transfectaron células FLP-IN-CHO (producidas por Invitrogen Corporation) con los vectores de expresión de GIRK1 y GIRK4 humanos mediante la utilización de lipofectamina 2000 (producida por Invitrogen Corporation) siguiendo el protocolo adjunto con el reactivo o utilizando un método de inducción electrónica ("Nucleofector Kit-T", producido por Amaxa). En primer lugar, las células transfectadas con el vector de expresión de GIRK4 se cultivaron en un medio F12 que contenía suero al 10% (producido por Sigma) suplementado con 600 �g/l de higromicina en un incubador con 5% de di�xido de carbono a 37�C. A continuación, las células que expresaban GIRK4 se transfectaron con el vector de expresión de GIRK1 y se cultivaron en medio F12 que contenía suero al 10% suplementado con 350 �g/ml de G418 y 600 �g/ml de higromicina en un incubador con 5% de di�xido de carbono a 37�C para seleccionar las líneas celulares que expresan GIRK1/4. Las poblaciones celulares cuyo crecimiento se observ� tras aproximadamente 2 semanas se aislaron utilizando asas de clonaci�n y las colonias individuales obtenidas se expandieron. Se extrajo el ARN a partir de las colonias individuales y se sintetizó ADNc de cadena sencilla con un kit de síntesis de ADNc (producido por Invitrogen Corporation) y se cuantific� la cantidad de expresión al nivel del ARNm mediante PCR en tiempo real (Applied Biosystems, Ltd.). Finalmente, se analizó la corriente expresada mediante el método de fijación de membranas descrito posteriormente. Se seleccionaron las líneas celulares que expresaban una corriente de 500 pA
o más por cada célula como las líneas celulares que expresan canales para la medición de la actividad mediante el método de fijación de membranas.
(3)
Medici�n de la corriente de canales iónicas mediante el método de fijación de membranas (línea celular CHO-K1 que expresa Kv1.5 humano)
Se llev� a cabo un experimento utilizando un diseño de fijación de membranas a temperatura ambiente (20�C a 26�C). Se mont� una cámara de perfusi�n que presentaba un diámetro de 20 mm (caudal: aproximadamente 5 ml/min) sobre la pletina de un microscopio invertido de contraste de fases (fabricado por Nikon Corporation) situado sobre una mesa antivibraciones. Se introdujo en la cámara de perfusi�n un cubreobjetos recubierto con poli-L-lisina (producida por Sigma) (diámetro: 15 mm, fabricado por Matsunami Glass Ind., Ltd.) sobre el que se cultivaron células que expresan Kv1.5 humano.
Se aplicaron pulsos de estimulaci�n despolarizantes y se registr� la corriente iónica mediante la utilización de un amplificador de fijación de membrana (EPC-7 o EPC-7 PLUS, producidos por HEKA) y un ordenador personal (fabricado por IBM Corp.) en el que se había instalado software de captación y análisis de datos de corrientes de canales iónicos (PULSE 8.77, producido por HEKA). Se midió la corriente en la configuración de células completas de la técnica de fijación de membranas. Se aplicó la punta (resistencia: 2 a 4 MO) de una pipeta de vidrio borosilicato (fabricada por Sutter Instrument Co.) sobre la membrana celular mediante la utilización de un micromanipulador mecánico tridimensional (fabricado por Shoshin EM Corporation). La succión leve result� en un sellado de gigaohmios (la resistencia de la pipeta se increment� a más de 1 GO). A continuación, se aplicó una succión más potente para romper la membrana celular. Se corrigió utilizando un amplificador de fijación de membranas la corriente capacitiva derivada de la membrana celular. A continuación, se midió y se corrigió la resistencia en serie (Rs) entre la pipeta y el interior de la célula.
Se muestra a continuación la composición de la solución extracelular utilizada. A menos que se indique lo contrario, estos componentes se obtuvieron de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
NaCl
140 mM,
KCl
40 mM,
212
CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, NaH2PO4 0,33 mM, HEPES 5 mM Glucosa 5,5 mM (pH=7,4)
Se prepar� cada compuesto de ensayo como solución madre concentrada 1000 veces que se disolvió en DMSO y después se diluyó en la solución extracelular.
5 A continuación se muestra la composición de la solución interna del electrodo. A menos que se indique lo contrario, estos componentes fueron obtenidos de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
KOH 100 mM, KCl 40 mM, ácido asp�rtico 70 mM, MgCl2 1 mM, MgATP 5 mM, K2 creatina fosfato 5 mM, HEPES 5 mM, EGTA 5 mM (pH 7,2)
(4) Medición de la corriente de canales iónicos mediante el método de fijación de membranas (línea celular CHO-K1 10 que expresa GIRK1/4 humano)
Se llev� a cabo un experimento utilizando un diseño de fijación de membranas a temperatura ambiente (20�C a 26�C). Se mont� una cámara de perfusi�n que presentaba un diámetro de 20 mm (caudal: aproximadamente 5 ml/min) en la pletina de un microscopio invertido de contraste de fases (fabricado por Nikon Corporation) en una
15 mesa antivibraciones. Se introdujo en la cámara de perfusi�n un cubreobjetos recubierto con poli-L-lisina (producida por Sigma) (diámetro: 15 mm, fabricada por Matsunami Glass Ind., Ltd.) sobre la que se cultivaron células que expresan GIRK1/4 humanas.
Se aplicaron pulsos de estimulaci�n hiperpolarizantes y se registr� la corriente iónica utilizando un amplificador de
20 fijación de membranas (EPC-7 o EPC-7 PLUS, fabricado por HEKA) y un ordenador personal (fabricado por IBM Corp.) en el que se había instalado software para la captación y análisis de datos de corrientes de canales iónicos (PULSE 8.77, fabricado por HEKA). La corriente se midió en la configuración de células completas de la técnica de fijación de membranas. La punta (resistencia: 2 a 4 MO) de una pipeta de vidrio borosilicato (fabricada por Sutter Instrument Co.) se aplicó suavemente sobre la membrana celular utilizando un micromanipulador tridimensional
25 (fabricado por Shoshin EM Corporation). La succión débil result� en la formación de un sello de giga ohmios (la resistencia de la pipeta se increment� hasta más de 1 GO). A continuación se aplicó una succión más fuerte para romper la membrana celular. Se corrigió la corriente capacitiva derivada de la membrana celular utilizando un amplificador de fijación de membranas. Seguidamente se midió y se corrigió la resistencia en serie (Rs) entre la pipeta y el interior de la célula.
30 A continuación se muestra la composición de la solución extracelular utilizada. A menos que se indique lo contrario, estos componentes se obtuvieron de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
NaCl 140 mM, KCl 4 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, NaH2PO4 0,33 mM, HEPES 5 mM Glucosa 5,5 mM (pH=7,4)
35 Cada compuesto de ensayo se prepar� como solución madre concentrada 1000 veces que se disolvió en DMSO y después se diluyó en la solución extracelular.
La composición de la solución interna del electrodo utilizada se muestra a continuación. A menos que se indique lo contrario, estos componentes se obtuvieron de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
40 KOH 100 mM, KCl 40 mM, ácido asp�rtico 70 mM, MgCl2 1 mM, MgATP 5 mM, K2 creatina fosfato 5 mM, 5) Medición de la corriente de Kv1.5 humana
Aunque el potencial de membrana se mantuvo a -80 mV, se aplicaron pulsos despolarizantes (-80 mV durante 0,05 segundos ..+40 mV durante 0,2 segundos ..-40 mV durante 0,2 segundos ..80 mV durante 0,05 segundos) a una frecuencia de estimulaci�n de 1 Hz con el fin de medir la corriente del canal Kv1.5. Más concretamente, en primer lugar, mientras se perfund�a una solución extracelular que contenía DMSO al 0,1% y se mantenía el potencial de membrana a -80 mV, se aplicaron pulsos despolarizantes. La corriente obtenida durante la aplicación de los pulsos se registr� como una corriente en ausencia de los compuestos de ensayo. A continuación, mientras se perfund�a una solución extracelular que contenía 0,1 �M de un compuesto de ensayo y manteniendo el potencial de membrana a -80 mV, se aplicaron pulsos despolarizantes. Tras estabilizarse el efecto de inhibición del compuesto de ensayo, se registr� la corriente. Se repitió el mismo procedimiento utilizando una solución extracelular que contenía 1 �M del compuesto de ensayo y después utilizando una solución extracelular que contenía 10 �M del compuesto de ensayo. Se registr� la corriente obtenida utilizando la solución que contenía el compuesto de ensayo a cada concentración.
Se analizaron los datos mediante la utilización de la corriente final de etapa registrada durante la estimulaci�n despolarizante de +40 mV. La "corriente final de etapa" se refiere a la corriente media que fluye durante un periodo de 195 a 199 milisegundos desde el inicio de la estimulaci�n del pulso despolarizante de +40 mV.
Mediante la utilización de la corriente final de etapa en presencia del compuesto de ensayo y la corriente final de etapa en ausencia del compuesto de ensayo se calcul� la corriente relativa en la solución que contenía el compuesto de ensayo a cada concentración, según la fórmula siguiente:
Corriente relativa = (Corriente final de etapa en presencia del compuesto de ensayo) / (Corriente final de etapa en ausencia del compuesto de ensayo)
(6) Medición de la corriente de GIRK1/4 humana
Manteniendo el potencial de membrana a -80 mV, se aplicaron pulsos hiperpolarizantes (-80 mV durante 0,05 segundos ..-120 mV durante 0,2 segundos ..-60 mV durante 0,05 segundos) a una frecuencia de estimulaci�n de 1 Hz con el fin de medir la corriente del canal GIRK1/4. Más concretamente, en primer lugar, mientras se perfund�a una solución extracelular que contenía DMSO al 0,1% y manteniendo el potencial de membrana a -80 mV, se aplicaron pulsos hiperpolarizantes. La corriente obtenida durante la aplicación de los pulsos se registr� como la corriente en ausencia de los compuestos de ensayo. A continuación, mientras se perfund�a una solución extracelular que contenía 0,1 �M de un compuesto de ensayo y manteniendo el potencial de membrana a -80 mV, se aplicaron pulsos hiperpolarizantes. Tras estabilizarse el efecto de inhibición del compuesto de ensayo, se registr� la corriente. Se repitió el mismo procedimiento utilizando una solución extracelular que contenía 1 �M del compuesto de ensayo y utilizando seguidamente una solución extracelular que contenía 10 �M del compuesto de ensayo. Se registr� la corriente obtenida utilizando la solución que contenía el compuesto de ensayo a cada concentración.
Se analizaron los datos mediante la utilización de la corriente final de etapa registrada durante la estimulaci�n despolarizante de -120 mV. La "corriente final de etapa" se refiere a la corriente media que fluye durante un periodo de 195 a 199 milisegundos desde el inicio de la estimulaci�n del pulso despolarizante de -120 mV.
Mediante la utilización de la corriente final de etapa en presencia del compuesto de ensayo y la corriente final de etapa en ausencia del compuesto de ensayo se calcul� la corriente relativa en la solución que contenía el compuesto de ensayo a cada concentración, según la fórmula siguiente:
Corriente relativa = (Corriente final de etapa en presencia del compuesto de ensayo) / (Corriente final de etapa en ausencia del compuesto de ensayo)
(7) Cálculo de la actividad de inhibición de la corriente del canal iónico Kv1.5 y de la corriente de los canales de GIRK1/4
La corriente para la inhibición al 50% de la corriente del canal Kv1.5 o la corriente de los canales de GIRK1/4 (valor IC50) se calcul� según la ecuación de regresión no lineal siguiente:
Corriente relativa=1/(1+(concentración del compuesto)/IC50)TM, en la que nH es el coeficiente de Hill.
La Tabla 2 muestra los resultados del ensayo.
Compuesto de ensayo
IC50 de KV1.5 (�M)
Compuesto del Ejemplo 10
0,62
Compuesto del Ejemplo 15
0,81
Compuesto del Ejemplo 16
0,51
Compuesto del Ejemplo 18
0,60
Compuesto del Ejemplo 35
0,94
Compuesto del Ejemplo 41
6,30
Compuesto del Ejemplo 42
1,70
Compuesto del Ejemplo 43
0,32
Compuesto del Ejemplo 48
0,30
Compuesto del Ejemplo 104
1,4
Compuesto del Ejemplo 317
0,63
Compuesto del Ejemplo 318
2,9
Compuesto del Ejemplo 330
0,86
Listado de secuencias
<110> OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.
<120> COMPUESTO QUE CONTIENE NITRÓGENO Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA 10 <130> P10-88
<150> US 61/235.973
<151>
2009-08-21 15 <150> US 61/235,981
<151> 2009-08-21
<150> US 61/235.983
<151>
2009-08-21 20
<150> US 61/359,686
<151> 2010-06-29
<160> 9 25
<170> PatentIn versión 3.4
<210> 1
<211> 25 30 <212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Cebador 35
<400> 1
atgtctgcac tccgaaggaa atttg 25 40 <210> 2
<211> 22
<212> ADN
<213> Artificial 45 <220>
<223> Cebador
<400> 2 50 ttatgtgaag cgatcagagt tc 22
<210> 3
<211> 33
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Cebador
<400> 3
gcagggtacc ccttcgtatt atgtctgcac tcc 33
<210> 4
<211> 19
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Cebador
<400> 4
ggtgtctgcc gagatttga 19
<210> 5
<211> 20
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Cebador
<400> 5
ccgagtgtag gcgatcaccc 20
<210> 6
<211> 24
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Cebador
<400> 6
atggctggcg attctaggaa tgcc 24
<210> 7
<211> 23
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Cebador
<400> 7
tctcaccgag cccctggcct ccc 23
<210> 8
<211> 20
<212> ADN
<213> Artificial
<220> <223> Cebador
<400> 8 5 aaccaggaca tggagattgg 20
<210> 9
<211> 20
<212> ADN 10 <213> Artificial
<220>
<223> Cebador 15 <400> 9 gagaacagga aagcggacac 20

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de diazepina representado por la fórmula general (1):
    o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo,
    en el que R1, R2, R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8 o alcoxi-C1-6alquilo-C1-6; R2 y R3 pueden unirse para formar alquileno-C1-6; A1 es alquileno-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más hidroxilos; Y1 e Y2 son, cada uno independientemente, -N= o -CH=; R5 es un grupo representado por:
    en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, arilo o grupo heteroc�clico, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente;
    R6 y R7 pueden unirse para formar un anillo conjuntamente con el grupo contiguo -XA-N-XB-;
    XA y XB son, cada uno independientemente, un enlace, alquileno, alquenileno, -CO-, -SO2- o -CONH-, en el que cada uno de entre las cadenas alquileno y alquenileno puede contener opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en -S-, -C(=S)-, -SO2-, -CO-, -O-, -NH-, -CONH-y -SO2NH-, y el átomo de hidrógeno (H) unido al átomo de nitrógeno (N) en XA y XB se encuentra sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6, fenil-alquilo-C1-6 y fenilo.
  2. 2.
    Compuesto de diazepina o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, arilo o grupo heteroc�clico, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente y XA y XB son, cada uno independientemente, un enlace, alquilenoC1-6, alquenileno-C2-6, -CO-, -SO2-, alquilón-C1-6-SO2-, alquilón-C1-6-CO-, alquenil�n-C2-6-CO-, alquilón-C1-6-CON(alquil-C1-6)alquileno-C1-6-, -N(alquil-C1-6)alquileno-C1-6-, -CO-N(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, -O-alquileno-C1-6-, -N(fenil-alquilo-C1-6)-alquileno-C1-6-, -CO-alquilón-C1-6-CO-, -CO-NH-alquileno-C1-6-, -alquilón-C1-6-N(alquil-C1-6)alquileno-C1-6-, -alquilón-C1-6-N(alquil-C1-6)-alquilón-C1-6-O-, -alquilón-C1-6-NH-alquileno-C1-6-, -alquilón-C1-6-SO2-NHalquileno-C1-6-, -N(alquil-C1-6)-CO-alquileno-C1-6-, -N(alquil-C1-6)-alquilón-C1-6-CO-, -N(alquil-C1-6)-alquilón-C1-6N(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, -N(fenil)alquilón-C1-6-CO-, -N(fenil)-alquilón-C1-6-CO-, -NH-CO-, -NH-CO-alquileno-C1-6-, -NH-alquileno-C1-6-, -O-alquilón-C1-6-CO-N(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, -O-alquilón-C1-6-CO-, -NH-alquilón-C1-6-CON(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, -S-alquilón-C1-6-CO-N-(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, -SO2-N(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, -SO2-NH-alquileno-C1-6-, alquilón-C2-6-CO-N(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, alquilón-C1-6-N(fenil-alquil-C1-6)-alquilenoC1-6-, -N(fenil-alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, -N(fenil)-alquilón-C1-6-CO-N(alquil-C1-6)-alquileno-C1-6-, o -CO-alquilón-C1-6-O-CO-alquilón-C1-6-O-.
  3. 3.
    Compuesto de diazepina o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, arilo o grupos heteroc�clicos monoc�clicos o polic�clicos saturados o insaturados que contienen por lo menos un hetero�tomo seleccionado de entre el grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, cada uno de los cuales se encuentra sustituido opcionalmente.
  4. 4.
    Compuesto de diazepina o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, fenilo, naftilo, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, tieno[2,3-b]pirazinilo, 2,3
    dihidroimidazo[2,1-b]tiazolilo, benzotiazolilo, indolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, benzotienilo, bencimidazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[b]furilo, benzofurilo, indazolilo, furo[2,3-c]piridilo, 6,7dihidrofuro[2,3-c]piridilo, furo[3,2-c]piridilo, 4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridilo, furo[2,3-b]piridilo, 6,7-dihidrofuro[2,5b]piridilo, tieno[2,3-c]piridilo, 6,7-dihidrotieno[2,3-c]piridilo, tieno[3,2-c]piridilo, 4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridilo, tieno[2,3b]piridilo, 6,7-dihidrotieno[2,3-b]piridilo, benzo[1,3]dioxolilo, bencisoxazolilo, pirazolo[2,3-a]piridilo, indolizinilo, 2,3dihidroindolilo, isoquinolilo, 1,2-dihidroisoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1H-isoquinolilo, carbostirilo, 3,4dihidrocarbostirilo, quinolilo, 1,4-dihidroquinolilo, 1,2-dihidroquinolilo, 3,4-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, pirido[3,4-d]imidazolilo, pirido[2,3-d]imidazolilo, cromanilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolilo, 3,4-dihidroisoquinolilo, naftiridinilo, 1,4-benzodioxanilo, cinolinilo, quinoxalinilo, 2,3-dihidrobenz-1,4-oxazinilo, azetidinilo, 1,2,4-oxadiazolilo y azepanilo, cada uno de los cuales se encuentra sustituido opcionalmente.
  5. 5.
    Compuesto de diazepina o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4, en el que R6 y R7, cada uno independientemente, se seleccionan de entre el grupo que consiste en los sustituyentes (1) a (54) siguientes:
    (1)
    hidr�geno;
    (2)
    alquilo-C1-6;
    (3)
    cicloalquilo-C3-8 sustituido opcionalmente con uno o más fenil-alcoxi-C1-6;
    (4)
    fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en (4-1) a (4-27) siguientes: (4-1) ciano; (4-2) hidroxilo;
    (4-3) halógeno; (4-4) alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi-C1-6, imidazolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y morfolinilo;
    (4-5) alcoxi-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
    consiste en amino y alquilamino-C1-6;
    (4-6) piridilo;
    (4-7) tienilo;
    (4-8) piperazinilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (4-9) fenilo;
    (4-10) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (4-11) pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (4-12) piperidilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (4-13) furilo;
    (4-14) carboxi;
    (4-15) alcoxicarbonilo-C1-6; (4-16) amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6, alcanoilo-C1-6 y alquilsulfonilo-C1-6;
    (4-17) alquiltio-C1-6; (4-18) triazolilo; (4-19) imidazolilo; (4-20) pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos;
    (4-21) alquilsulfonilo-C1-6; (4-22) alquilendioxi-C1-4 sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; (4-23) nitro; (4-24) oxazolilo; (4-25) tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6; (4-26) alcano�lo-C1-6; y (4-27) morfolinilo;
    (5)
    naftilo;
    (6)
    furilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halógeno, carboxi, sulfo, piridiloxi, alcoxicarbonilo-C1-6 y fenilo;
    (7)
    tienilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6, alquilendioxi-C1-4, carboxi, halógeno, piridilo, alcoxi-C1-6, alcoxicarbonilo-C1-6, oxazolilo y furilo;
    (8)
    imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en fenilo, alquilo-C1-6 y halógeno;
    (9)
    pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halógeno o alcoxi-C1-6; cicloalquilo-C3-8; halógeno, fenilo sustituido opcionalmente con alcoxi-C1-6; furilo y tienilo;
    (10)
    oxazolilo sustituido opcionalemnte con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 y fenilo;
    (11)
    isoxazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consitse en fenilo, alquilo-C1-6, tienilo y furilo;
    (12)
    tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halógeno o alcoxi-C1-6; fenilo; fenoxi y alcanoilamino-C1-6;
    (13)
    pirrolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 y alcoxicarbonilo-C1-6;
    (14)
    triazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (15)
    piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en los (15-1) a (15-14) siguientes: (15-1) halógeno;
    (15-2) ciano; (15-3) amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alcano�lo-C1-6 y alquilsulfonilo-C1-6;
    (15-4) alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxi-C1-6, alcanoiloxi-C1-6, cicloalquilamino-C3-8, alquilamino-C1-6, alcanoilamino-C1-6, hidroxilo y pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o más hidroxilos;
    (15-5) oxo; (15-6) hidroxilo; (15-7) alcoxi-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más fenilos; (15-8) pirrolidinilo;
    (15-9) alcano�lo-C1-6; (15-10) morfolinilo; (15-11) fenoxi; (15-12) pirazolilo; (15-13) tienilo; y (15-14) N-óxido
    (16)
    pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 y fenilo;
    (17)
    piridazinilo;
    (18)
    pirazinilo sustituido opcionalmente con uno o más fenil-alcoxi-C1-6;
    (19)
    imidazo[2,1-b]tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos;
    (20)
    tieno[2,3-b]pirazinilo;
    (21)
    2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más fenilos;
    (22)
    benzotiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (23)
    indolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6, alcano�lo-C1-6 y halógeno;
    (24)
    imidazo[1,2-a]piridilo o imidazo[1,5-a]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (25)
    benzotienilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (26)
    bencimidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (27)
    2,3-dihidrobenzo[b]furilo;
    (28)
    benzofurilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos;
    (29)
    indazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (30)
    furo[2,3-c]piridilo o 6,7-dihidrofuro[2,3-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno
    o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con alcoxi-C1-6;
    (31)
    furo[3,2-c]piridilo o 4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno
    o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo, alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halógeno o alcoxi-C1-6, halógeno, furilo, piridilo y fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en amino y alcoxi-C1-6;
    (32)
    tieno[2,3-c]piridilo o 6,7-dihidrotieno[2,3-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en grupo oxo y alquilo-C1-6;
    (33)
    tieno[3,2-c]piridilo o 4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6;
    (34)
    tieno[2,3-b]piridilo;
    (35)
    benzo[1,3]dioxolilo sustituido opcionalmente con uno o más halógenos;
    (36)
    bencisoxazolilo;
    (37)
    pirazolo[2,3-a]piridilo;
    (38)
    indolizinilo;
    (39)
    2,3-dihidroindolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo, alquilo-C1-6 y alcano�lo-C1-6;
    (40)
    isoquinolilo o 1,2-dihidroisoquinolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6, halógeno y oxo;
    (41)
    1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos;
    (42)
    quinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos C1-6, alcoxi-C1-6, alquilo-C1-6 y oxo;
    (43)
    1,2,3,4-tetrahidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, piridil-alquilo-C1-6, aralquilo, alcoxi-C1-6 y oxo;
    (44)
    1,2-dihidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos C1-6, alcoxi-C1-6, alquilo-C1-6 y oxo;
    (45)
    cromanilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (46)
    5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos;
    (47)
    3,4-dihidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos;
    (48)
    naftiridinilo;
    (49)
    1,4-benzodioxanilo;
    (50)
    cinolinilo;
    (51)
    quinoxalinilo;
    (52)
    2,3-dihidrobenzo-1,4-oxazinilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 y oxo;
    (53)
    2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 y oxo; y
    (54)
    piperidilo sustituido opcionalmente con uno o más aril-carbonilos.
  6. 6. Compuesto de diazepina o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 5, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, (1), (4a), (6a), (7a), (8a), (9a), (10a), (11a), (12a), (15a), (16a), (17), (18), (23a), (24a), (24b), (26), (29), (30a), (30b), (31a), (31b), (32a), (32b), (33a), (33b), (35), (40a), (40b), (42a), (43a), (44a) y (53):
    (1) hidrógeno; (4a) fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste
    en los (4-1), (4-2), (4-4), (4a-5), (4-10), (4a-16), (4-18), (4-19), (4-23), (4-26) y (4-27) siguientes:
    (4-1) ciano;
    (4-2) hidroxilo;
    (4-4) alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
    consiste en halógenos, hidroxilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, alcoxi-C1-6, imidazolilo y morfolinilo; (4a-5) alcoxi-C1-6; (4-10) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6; (4a-16) amino sustituido opcionalmente con uno o más alquilsulfonilos C1-6; (4-18) triazolilo;
    (4-19) imidazolilo; (4-23) nitro; (4-26) alcano�lo-C1-6; y (4-27) morfolinilo;
    (6a) furilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6 sustituidos opcionalmente con halógeno; (7a) tienilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6; (8a) imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6; (9a) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6 sustituidos opcionalmente con alcoxi-C1-6; (10a) oxazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6; (11a) isoxazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6; (12a) tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6 sustituidos opcionalmente con halógeno; (15a) piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste
    en los (15-1) a (15-5), (15a-7), (15-9), (15-11), (15-12) y (15-14) siguientes: (15-1) halógeno; (15-2) ciano; (15-3) amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que
    consiste en alcano�lo-C1-6 y alquilsulfonilo-C1-6; (15-4) alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustistuyentes seleccionados de entre el grupo
    que consiste en halógeno, alcoxi-C1-6, alcanoiloxi-C1-6, cicloalquilamino-C3-8, alquilamino-C1-6, alcanoilaminoC1-6, hidroxilo y pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o más hidroxilos; (15-5) oxo; (15a-7) alcoxi-C1-6; (15-9) alcano�lo-C1-6; (15-11) fenoxi; (15-12) pirazolilo; y (15-14) N-óxido;
    (16a) pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (17)
    piridazinilo;
    (18)
    pirazinilo sustituido opcionalmente con uno o más fenil-alcoxi-C1-6; (23a) indolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6; (24a) imidazo[1,2-a]piridilo; (24b) imidazo[1,5-a]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (26)
    bencimidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (29)
    indazolilo sustituido opcionalmente con uno o más alquilos C1-6;
    (30a) furo[2,3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6; (30b) 6,7-dihidrofuro[2,3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre
    el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6; (31a) furo[3,2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6;
    (31b) 4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre
    el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halógeno o alcoxi-C1-6; (32a) tieno[2,3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6;
    (32b) 6,7-dihidrotieno[2,3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre
    el grupo que consiste en grupo oxo y alquilo-C1-6; (33a) tieno[3,2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6;
    (33b) 4,5-dihidrotieno[3,2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6; (35a) benzo[1,3]dioxolilo;
    (40a) isoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos; (40b) 1,2-dihidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6;
    (42a) quinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos; (43a) 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en aralquilo (por ejemplo fenil-alquilo-C1-6, etc.), piridil-alquilo-C1-6 y oxo;
    (44)
    1,2-dihidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos; y
    (53)
    2,3-dihidrobenzo[d]imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 y oxo.
  7. 7. Compuesto de diazepina o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 6, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, fenilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, 4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridilo y 1,2dihidroisoquinolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6-alquilo-C1-6 y alquilsulfonilamino-C1-6.
    8 Compuesto de diazepina o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 7, que se selecciona de entre el grupo que consiste en los compuestos siguientes:
    1-etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(pirid�n-4-ilmetil)amino}propil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
    1-etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(pirid�ni-4-ilmetil)amino}etil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
    1-etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil)amino}etil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
    1-etil-3,3,5-trimetil-7-{2-[N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metilpirid�n-3-ilmetil)amino}etil-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
    1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(1-oxo-1H-isoquinol�n-2-il)etil]amino}metil)-1,5dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
    N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-4-metil-N-(2-pirid�n-3iletil)benzamida,
    N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3
    iletil)bencenosulfonamida, 7-{[N-bencil-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil}-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona, N-(2-{[(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)(2-pirid�n-3
    iletil)amino]metil}fenil)metanosulfonamida;
    7-{[N-[2-(2,7-dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)amino]metil}-1-etil3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona, 1-Etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5
    trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
    1-Etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino)metil}-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona, N-(1-Etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(1-metil-1H-indol-3-il)-N
    (2-pirid�n-3-iletil)acetamida.
  8. 9. Compuesto de diazepina según la reivindicación 8, que se selecciona de entre el grupo que consiste en los compuestos siguientes:
    dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(3-{N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(pirid�n-4ilmetil)amino}propil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
    dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-3-il)etil]-N-(pirid�n-4ilmetil)amino}etil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
    dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{N-(2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5il)etil]amino}etil)-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
    dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-(2-{N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(4-metilpirid�n-3ilmetil)amino]etil}-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
    dihidrocloruro de 1-etil-3,3,5-trimetil-7-({N-[2-metilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(1-oxo-1H-isoquinol�n-2-il)etil]amino}metil)1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
    hidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-4-metil-N-(2pirid�n-3-iletil)benzamida;
    N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-N-(2-pirid�n-3iletil)bencenosulfonamida,
    hidrocloruro de 7-{[N-bencil-N-(2-pirid�n-3-iletil)amino]metil)-1-etil-3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n2,4-diona,
    dihidrocloruro de N-(2-{[(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)(2pirid�n-3-iletil)amino}metil}fenil)metanosulfonamida,
    7-{[N-[2-(2,7-dimetil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]-N-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)amino]metil}-1-etil3,3,5-trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
    1-etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(2-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona,
    1-etil-7-({N-(2-metoximetilpirid�n-3-ilmetil)-N-[2-(7-metil-4-oxo-4H-furo[3,2-c]pirid�n-5-il)etil]amino}metil)-3,3,5trimetil-1,5-dihidrobenzo[b][1,4]diazep�n-2,4-diona, y
    hidrocloruro de N-(1-etil-3,3,5-trimetil-2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazep�n-7-ilmetil)-2-(1-metil1H-indol-3-il)-N-(2-pirid�n-3-iletil)acetamida.
  9. 10.
    Compuesto de diazepina o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que Y1 e Y2 son, cada uno, -CH=.
  10. 11.
    Composici�n farmacéutica que comprende un compuesto de diazepina o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo farmacol�gicamente aceptable.
  11. 12.
    Composici�n farmacéutica según la reivindicación 11 para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de la arritmia.
    5 13. Compuesto de diazepina o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de la arritmia.
  12. 14. Utilización de un compuesto de diazepina o de una sal farmac�uticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la producción de una composición farmacéutica.
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