CN102627597B - 吲哚-3-甲醛异丁酰腙类衍生物及其制备方法 - Google Patents
吲哚-3-甲醛异丁酰腙类衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类新的吲哚衍生物及其制备方法。以吲哚-3-甲醛的衍生物、异丁酰肼为原料,把具有抗癌活性的基团如-OCH3、-C=N-NH-C=O等通过化学反应全部或部分引入到吲哚的适当位置,得到一系列含有多官能团的吲哚类化合物。该工艺操作简便、反应条件温和、产率高,且该类化合物具有良好的生物活性,可以用于治疗肿瘤,在药学领域内具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的吲哚腙类衍生物及其制备方法,该衍生物具有优良的抗癌活性。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁着人类的生命与健康。全世界每年死于恶性肿瘤的患者达数百万之多,约占总死亡人数的1/4。恶性肿瘤的治疗,是临床医学亟待解决的问题,也是生物医学领域内主要研究的课题之一。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗、光动力学治疗、免疫治疗、热治疗及药物治疗等,而药物治疗在肿瘤的综合治疗中占据很重要的地位。
吲哚类化合物是一类杂环生物碱,具有显著的生理活性。尤其是以吲哚-3-甲醛为母体的腙,表现出明显的抗癌活性。此外,许多含C=N的席夫碱类化合物具有一定的抗菌、抗肿瘤等生物活性。近来,随着长春碱、长春新碱等在癌症治疗上的应用,这类化合物的抗肿瘤作用已普遍得到人们的关注,并对其进行了大量研究与报道。1978年Wattenberg和Loub首次报道了吲哚-3-甲醇可以抑制多环芳烃诱导的大鼠肿瘤,随后多项动物试验模型证实了吲哚-3-甲醇具有抑制自发形成的或由化学物质诱导的癌症的作用,人体实验也证实吲哚-3-甲醇的抗肿瘤功效。2009年戈畅等人研究了吲哚-3-甲醇的一种新衍生物I3C-6对人类宫颈癌HeLa细胞生长的影响,结果表明I3C-6可以抑制人类宫颈癌HeLa细胞的生长,这与其诱导的细胞凋亡、细胞周期抑制以及凋亡蛋白调节有关[基础医学, 2009, 29(5), 838-842]。2010年Hanh H. Nguyen等人合成了一种吲哚-3-甲醇衍生物-1-苄基-吲哚-3-甲醇,该衍生物对乳腺癌细胞(MCF-7)和亲代乳腺癌细胞(MDA-MB-231)的增殖抑制作用大约是吲哚-3-甲醇的1000倍[Chemico-Biological Interactions, 2010, 186, 255–266]。2005年Huasheng Ding等人合成了一系列5-甲氧基吲哚的衍生物,并对他们所合成的化合物进行了抗癌实验,实验表明他们所合成的化合物对肿瘤具有一定的抑制作用[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters , 2005, 15, 4799-4802]。2008年Palwinder Singh等人合成了一系列氮取代吲哚类化合物,并经过抗癌活性实验筛选出了两种对环氧化酶-2(COX-2)具有高效选择性的化合物,且这两种化合物表现出明显的抗癌活性[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 85-89]。2009年李芳等人合成了一种氮取代吲哚类化合物-N-(噻唑-2-基)-[1-(4-氯苄基)吲哚-3-基]草酰胺,并通过MMT法评价了该化合物的体外抗肿瘤活性,结果表明该化合物具有较强的抗肿瘤活性[武警医学院学报, 2009, 18(4), 271-273]。
人们对于吲哚类抗肿瘤药物的研究取得了很大的进展,合成了一系列具有良好抗癌活性的吲哚类药物。但是关于其临床应用仍存在许多缺陷,如肿瘤静止期细胞对药物不敏感,停药后,肿瘤静止期细胞重新进入增殖周期,引起肿瘤复发,肿瘤细胞易产生耐药性等。为克服这些缺陷,把具有抗癌活性的基团如-OCH3、-C=N-NH-C=O等通过化学反应全部或部分引入到吲哚的适当位置,得到一类含有多官能团的吲哚类化合物,这些化合物具有优良的抗癌活性。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足,提供一类新的吲哚腙类衍生物,该类化合物具有良好的抗肿瘤性能,且该工艺具有成本低、操作简便、条件温和、产率高的优点。
本发明的另一目的是提供所述吲哚腙类衍生物的制备方法。
本发明的另一目的是提供所述吲哚腙类衍生物的应用。
为了实现这样的目的,本发明的技术方案中采用N-取代基-5-取代基-3-甲醛和异丁酰肼为原料,得到了一系列吲哚腙类衍生物。
本发明是通过如下措施来实现的:
本发明涉及的吲哚腙类衍生物,其化学结构通式如下:
本发明制备式I化合物的反应原理如下:
本发明制备式(I)化合物的反应方法如下:
称取N-取代基-5-取代基吲哚-3-甲醛、异丁酰肼溶于溶剂,在搅拌下缓慢升温至30~70℃,保温反应3~18小时,抽滤,滤饼干燥后用重结晶方法得白色晶体,真空干燥至恒重得产品。所述N-取代基-5-取代基吲哚的结构式为:
,其中R1为OCH3、COOCH3、F、Br、Cl或OH;R2为H、CH2CH2OH或CH2CH2CH2OH。
优选的,N-取代基-5-取代基吲哚-3-甲醛与异丁酰肼的摩尔比为1:1~1:3。
优选的,溶剂为无水甲醇、无水乙醇。
优选的,重结晶所用的溶剂为丙酮、乙酸乙酯、石油醚。
本发明将N-取代基-5-取代基吲哚-3-甲醛与价格低廉的异丁酰肼进行反应,得到了一系列新化合物,经测试,这些化合物均具有良好的肿瘤性能(结果见附表10)。
本发明的新化合物可以作为抗肿瘤药物应用于医药领域。
具体实施方式:
为了更好地理解本发明的技术方案,以下通过具体的实施例作进一步详细描述。
实施例1:
在100ml三口瓶中加入0.88g 5-甲氧基吲哚-3-甲醛,0.52g异丁酰肼和30ml无水甲醇,在搅拌下缓慢升温至60℃,保温反应12h,抽滤,滤饼干燥后用丙酮重结晶得白色晶体,真空干燥后得化合物1,产率为63.81%。MS (ESP) m/z:259 (M);
元素分析(C14H17N3O2):%C:64.72 (64.85);%H:6.49 (6.61);%N:16.48 (16.20);%O:12.57 (12.34) (括号内为计算值)
核磁分析(核磁谱图见图1):
表1 化合物1的1HNMR的化学位移和峰归属
原子编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
δ / 1H, ppm | 11.22 | 10.66 | 7.52 | 3.64 | 6.70 | 7.18 | 8.20 | 3.18 | 7.56 | 1.01 |
质子数目 | 1 | 1 | 1 | 3 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 6 |
裂分数 | d | d | d | s | m | m | d | m | m | m |
s:单峰;d:二重峰;m:多重峰。
实施例2:
在100ml三口瓶中加入1.61g 5-羟基吲哚-3-甲醛,1.38g异丁酰肼和70ml无水乙醇,在搅拌下缓慢升温至50℃,保温反应9h,抽滤,滤饼干燥后用乙酸乙酯重结晶得白色晶体,真空干燥后得化合物2,产率为63.06%。MS (ESP) m/z:245 (M);
元素分析(C13H15N3O2):%C:63.52 (63.66);%H:6.09 (6.16);%N:17.38 (17.13);%O:13.19 (13.05) (括号内为计算值)
核磁分析(核磁谱图见图2):
表2 化合物2的1HNMR的化学位移和峰归属
原子编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
δ / 1H, ppm | 11.22 | 10.66 | 7.52 | 3.64 | 5.25 | 7.18 | 8.20 | 3.18 | 7.56 | 1.01 |
质子数目 | 1 | 1 | 1 | 3 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 6 |
裂分数 | d | d | d | s | m | m | d | m | m | m |
s:单峰;d:二重峰;m:多重峰。
实施例3:
在100ml三口瓶中加入1.79g 5-氯吲哚-3-甲醛,1.85g异丁酰肼和30ml无水甲醇,在搅拌下缓慢升温至45℃,保温反应12h,抽滤,滤饼干燥后用石油醚重结晶得白色晶体,真空干燥后得化合物3,产率为61.75%。MS (ESP) m/z:263 (M);
元素分析(C13H14ClN3O):%C:59.48 (59.21);%H:5.21 (5.35);%Cl:13.56 (13.44);%N:15.81 (15.93);%O:6.14 (6.07) (括号内为计算值)
核磁分析(核磁谱图见图3):
表3 化合物3的1HNMR的化学位移和峰归属
原子编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
δ / 1H, ppm | 7.00 | 10.10 | 7.30 | 7.10 | 7.60 | 7.50 | 7.30 | 2.78 | 1.19 |
质子数目 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 6 |
裂分数 | d | d | d | s | s | s | d | m | m |
s:单峰;d:二重峰;m:多重峰。
实施例4:
在100ml三口瓶中加入1.63g 5-氟吲哚-3-甲醛,1.02g异丁酰肼和50ml无水甲醇,在搅拌下缓慢升温至55℃,保温反应18h,抽滤,滤饼干燥后用丙酮重结晶得白色晶体,真空干燥后得化合物4,产率为62.83%。MS (ESP) m/z:247 (M);
元素分析(C13H14FN3O):%C:63.26 (63.15);%H:5.93 (5.71);%F:7.52 (7.68);%N:16.57 (16.99);%O:6.38 (6.47) (括号内为计算值)
核磁分析(核磁谱图见图4):
表4 化合物4的1HNMR的化学位移和峰归属
原子编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
δ / 1H, ppm | 7.00 | 10.10 | 7.30 | 7.10 | 7.60 | 7.50 | 7.30 | 2.78 | 1.19 |
质子数目 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 6 |
裂分数 | d | d | d | s | s | s | d | m | m |
s:单峰;d:二重峰;m:多重峰。
实施例5:
在100ml三口瓶中加入2.24g 5-溴吲哚-3-甲醛,1.18g异丁酰肼和50ml无水乙醇,在搅拌下缓慢升温至70℃,保温反应18h,抽滤,滤饼干燥后用丙酮重结晶得白色晶体,真空干燥后得化合物5,产率为65.83%。MS (ESP) m/z:307 (M);
元素分析(C13H14BrN3O):%C:50.49 (50.67);%H:4.47 (4.58);%Br:25.86 (25.93);%N:13.79 (13.64);%O:5.36 (5.19) (括号内为计算值)
核磁分析(核磁谱图见图5):
表5 化合物5的1HNMR的化学位移和峰归属
原子编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
δ / 1H, ppm | 7.00 | 10.10 | 7.30 | 7.10 | 7.60 | 7.50 | 7.30 | 2.78 | 1.19 |
质子数目 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 6 |
裂分数 | d | d | d | s | s | s | d | m | m |
s:单峰;d:二重峰;m:多重峰。
实施例6:
在100ml三口瓶中加入2.05g N-羟乙基-5-羟基吲哚-3-甲醛,1.12g异丁酰肼和70ml无水乙醇,在搅拌下缓慢升温至55℃,保温反应9h,抽滤,滤饼干燥后用丙酮重结晶得白色晶体,真空干燥后得化合物6,产率为61.32%。MS (ESP) m/z:289 (M);
元素分析(C15H19N3O3):%C:62.32 (62.27);%H:6.78 (6.62);%N:14.47 (14.52);%O:16.52 (16.59) (括号内为计算值)
核磁分析(核磁谱图见图4):
表6 化合物6的1HNMR的化学位移和峰归属
原子编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
δ / 1H, ppm | 7.00 | 4.04 | 4.01 | 2.00 | 7.10 | 6.50 | 5.10 | 6.50 | 7.50 | 6.80 | 2.79 | 1.19 |
质子数目 | 1 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 6 |
裂分数 | s | m | m | m | d | d | m | s | s | s | m | d |
s:单峰;d:二重峰;m:多重峰。
实验例:
采用MTT法对实施例1~例6样品进行了人结肠癌细胞HCT116的体外抗肿瘤活性的测试。
体外培养人结肠癌细胞HCT116,细胞生长至对数生长期后,收集细胞,1000rpm离心5分钟,弃上清,适量培养基悬浮,调整细胞浓度至3.5×103/孔。将细胞悬液接种到96孔细胞培养板中,每孔100μl,放置细胞培养箱(37℃,5%CO2)中培养24h后,加入待测药物,阴性对照组加入浓度为0.5%的DMSO培养基,各组均设3个复孔。培养箱中培养72h后,每孔加入20μl浓度为5mg/ml的MTT,37℃放置4h。每孔加入150μl DMSO,37℃摇床振荡15min,在570nm的波长下测吸光度(OD)。利用公式:细胞增殖抑制率(%)=(1-实验孔OD570/对照孔OD570)计算药物对HCT细胞增殖的抑制率,并且运用Prism Graphpad统计软件计算IC50值。(结果见表7)
表7 6个受试药物及吲哚-3-甲醇不同浓度对HCT细胞增殖的抑制率(100%)和IC50值
研究结果表明:吲哚衍生物对人结肠癌细胞HCT116具有优异的抗肿瘤活性。
附图说明:图1~6为化合物1~6的H1-NMR谱图。
Claims (4)
2.如权利要求1所述化合物的应用,其特征在于:应用于制备一种抗结肠癌的药物。
4.如权利要求3所述化合物的制备方法,其特征在于:N-取代基-5-取代基吲哚-3-甲醛与异丁酰肼的摩尔比为1:1~1:3。
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