CN109020904B - 2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2h-三氮唑类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种2‑芳基‑4‑芳酰基‑5‑脂环胺基‑2H‑三氮唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。所述的化合物的结构如下：其中，各变量如权利要求和说明书所述。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。4-Substituted methoxybenzoyl-aryl-thiazole(SMART)是以天然产物为先导化合物进行结构优化而得到的微管蛋白聚合抑制剂，通过作用于秋水仙碱结合位点抑制微管蛋白聚合发挥其抗肿瘤活性，它能克服P-gp介导的多药耐药性问题，且与长春碱相比具有较低的神经毒性。SMART类化合物在人黑素瘤和前列腺癌等多个异种移植模型中呈现良好的体内抗肿瘤活性。SMART类化合物由一个3,4,5-三甲氧基苯基(A环)、一个五元杂环(B环)、一个芳香环(C环)和一个连接在A环与B环间的羰基或羰基类似基团构成。由于A、B、C环和羰基构成了一个刚性的共轭体系，使该类化合物脂水分配特性不理想，对药物的深入开发产生不利影响(相关报道参见：Lu Y.,etal.Journal of Medicinal Chemistry,2009,52,1701；Wang Z,et al.PharmaceuticalResearch,2012,29,3040；Li c.m.,et al.Drug Metabolism&Disposition,2010,38,2032)。2-芳基-4-芳酰基-2H-三氮唑类化合物是发明人在以前工作中发现的抗肿瘤活性化合物，该类化合物抑制肿瘤增殖活性突出，但脂水分配特性也不理想。
为改善2-芳基-4-芳酰基-2H-三氮唑类化合物脂水分配特性，并在原有的基础上进一步提高抗肿瘤活性，发明人根据微管蛋白秋水仙碱结合位点的三维结构特征，利用分子对接技术，设计了2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物，该类化合物的结构特征是在原有的2-芳基-4-芳酰基-2H-三氮唑类化合物的5位上引入具有一定亲水性的、非芳香性的脂环胺结构片段(相关报道参见：Feng D,et al.RSC Advances,2017,7(46):29103-29111)。本发明涉及的含有五元或六元脂环胺的2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物作为抗肿瘤活性研究目前尚未见报道。与原有的2-芳基-4-芳酰基-2H-三氮唑类化合物相比，2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物的水溶性明显改善，抗肿瘤活性显著提高。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的SMART的结构类似物，并改善其成药特性。即2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
本发明涉及定义如下的通式M的化合物：
(1)n＝1时，X选自N、CH；
其中，当X为N时，
R1独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6酰基、叔丁氧羰基(Boc)、氨基羰基、氨基、羟基；
R2独立地选自氢、C1-C6烷基；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基。
其中，当X为CH时，
R1独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；
R2独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基。
n＝1时，X-R1为O时，
R2独立地选自氢、C1-C6烷基；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基。
(2)n＝0时，X为CH；
R1独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；
R2独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C6酰基氨基、单C1-C6烷基氨基、双C1-C6烷基氨基。
本发明优选涉及定义如下的通式M的化合物：
其中，
(1)n＝1时，X选自N、CH；
其中，当X为N时，
R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4酰基、叔丁氧羰基(Boc)、氨基羰基、氨基、羟基；
R2独立地选自氢、C1-C4烷基；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基。
其中，当X为CH时，
R1独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；
R2独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基。
n＝1时，当X-R1为O时，
R2独立地选自氢、C1-C4烷基；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基。
(2)n＝0时，X为CH；
R1独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；
R2独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C4酰基氨基、单C1-C4烷基氨基、双C1-C4烷基氨基。
本发明最优选涉及定义如下的通式M的化合物：
其中，
(1)n＝1时，X选自N、CH；
其中，当X为N时，
R1独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3酰基、叔丁氧羰基(Boc)、氨基羰基、氨基、羟基；
R2独立地选自氢、C1-C3烷基；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C3酰基氨基、单C1-C3烷基氨基、双C1-C3烷基氨基。
其中，当X为CH时，
R1独立地选自氢、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基氧基、氨基、C1-C3酰基氨基、单C1-C3烷基氨基、双C1-C3烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；
R2独立地选自氢、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基氧基、氨基、C1-C3酰基氨基、单C1-C3烷基氨基、双C1-C3烷基氨基；
R3～R6各各自独立地选自氢、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C3酰基氨基、单C1-C3烷基氨基、双C1-C3烷基氨基。
n＝1时，当X-R1为O时，
R2独立地选自氢、C1-C3烷基；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C3酰基氨基、单C1-C3烷基氨基、双C1-C3烷基氨基。
(2)n＝0时，X为CH；
R1独立地选自氢、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基氧基、氨基、C1-C3酰基氨基、单C1-C3烷基氨基、双C1-C3烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；
R2独立地选自氢、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基氧基、氨基、C1-C3酰基氨基、单C1-C3烷基氨基、双C1-C3烷基氨基、叔丁氧羰基氨基、氨基羰基氨基；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基氧基、卤素原子、硝基、氰基、氨基、C1-C3酰基氨基、单C1-C3烷基氨基、双C1-C3烷基氨基。
本发明的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
本发明优选的部分化合物结构如下：
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
化合物6
化合物7
化合物8
化合物9
化合物10
化合物11
化合物12
化合物13
化合物14
化合物15
化合物16
化合物17
化合物18
化合物19
化合物20
化合物21
化合物22
化合物23
化合物24
化合物25
化合物26
化合物27
化合物28
化合物29
化合物30
化合物31
化合物32
化合物33
化合物34
本发明的2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类衍生物可以按照以下反应路线合成得到：
以3-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-取代苯腙丙腈(相关报道参见D.Feng,etal.RSC Adv.,2017,7,29103)为起始原料，经过串联的亲核加成/氧化环化反应，即可得目标化合物2-芳基-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物。其中，含有氨基的化合物(如优选化合物3、9、11、13、30)可分别由相应的含有叔丁氧羰基氨基的化合物(如优选化合物2、8、10、12、29)在三氟乙酸/二氯甲烷条件下脱去叔丁氧羰基制得。含有氨基的化合物(如优选化合物28)可由相应的含有硝基的化合物(如优选化合物27)在无水三氯化铁/水合肼/活性炭体系下还原制得。
本发明所提供的2-芳基-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-5-脂环胺基-2H-三氮唑类类衍生物制备方法简单可行，收率较高。
本发明进一步提供了上述化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
2-芳基-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-5-脂环胺基-2H-三氮唑类衍生物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，在制备抗肿瘤药物中具有较好的发展前景。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售。紫外检测器型号为ZF-1三用紫外分析仪。进行熔点测试的仪器型号是北京泰克公司的X-4微熔点测试仪(未校正)。核磁共振谱使用的仪器是Bruker Avance-400/-600光谱仪(1H NMR，400MHz或600MHz，13C NMR，100MHz或150MHz)，进行NMR谱测试的溶剂是DMSO-d6或CDCl3(内标为TMS)，用ppm表示化学位移(δ)，核磁谱图的峰形表示为：单峰(s)，双峰(d)，双二重峰(dd)，三重峰(t)和多重峰(m)。
实施例1：2-苯基-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物1)
将化合物2-氧-N-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)氰乙酰腙(339mg，1.0mmol)，醋酸铜(99.8mg,0.5mmol)，1-乙酰哌嗪(153.8mg,1.2mmol)溶在乙腈中，回流反应5小时。TLC检测反应完毕后，趁热过滤掉醋酸铜固体，减压蒸去乙腈得粗品。无水乙醇重结晶可得到化合物1；黄色固体，收率87％。m.p.139-142℃；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(s,2H),7.48(dd,J1＝7.9Hz,J2＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.93(s,6H),3.83(m,2H),3.67(m,2H),3.49(m,2H),3.44(m,2H),2.14(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ185.4,169.2,157.9(×2),152.8,142.6,139.2,134.1,132.6,129.4(×2),128.0,118.5(×2),108.0(×2),61.0,56.3(×2),49.4,49.1,45.9,41.0,21.4ppm；
实施例2:2-苯基-5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物2)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物2；黄色固体，收率92％。m.p.167-169℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(m,2H),7.54(s,2H),7.47(m,2H),7.35(m,1H),3.96(s,3H),3.92(s,6H),3.64(m,4H),3.41(m,4H),1.48(s,9H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.4,157.0,153.8,151.7(×2),141.5,138.2,133.0,131.7,128.4(×2),126.8,117.5(×2),107.0(×2),78.9,60.0(×2),55.2(×2),49.8,48.1(×2),27.4(×3)ppm；
实施例3:2-苯基-5-(1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物3)
将化合物2(523mg，1.0mmol)溶于10mL三氟乙酸/二氯甲烷(v/v＝1:1)溶液中，室温搅拌30分钟。TLC检测反应完毕后，加水，用二氯甲烷萃取；合并有机层，饱和食盐水(10mL)洗；有机层无水氯化镁干燥，减压蒸除二氯甲烷得粗品；柱层析分离得化合物3；黄色固体，收率90％。m.p.159-162℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝7.6Hz,2H),7.54(s,2H),7.48(dd,J1＝7.6Hz,J2＝7.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.94(s,6H),3.47(m,4H),3.11(m,4H),1.18(d,J＝5.8Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ185.5,158.3,152.7(×2),142.4,139.3,133.9,132.8,129.4(×2),127.8,118.5(×2),108.0(×2),61.0,56.3(×2),50.0(×2),45.4(×2)ppm；
实施例4:2-苯基-5-(1-吗啉基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物4)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物4；黄色固体，收率84％。m.p.160-163℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(s,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.93(s,6H),3.90(s,4H),3.46(s,4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.4,157.2,151.7(×2),141.5,138.2,132.9,131.7,128.4(×2),126.8,117.5(×2),107.0(×2),65.5(×2),60.0,55.2(×2),48.4(×2)ppm；
实施例5:2-苯基-5-(1-哌啶基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物5)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物5；黄色固体，收率88％。m.p.115-118℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.8Hz,2H),7.52(s,2H),7.46(m,2H),7.34(m,1H),3.96(s,3H),3.93(s,6H),3.38(m,4H),1.75(m,4H),1.64(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.6,157.6,151.7(×2),141.3,138.4,132.9,131.9,128.3(×2),126.5,117.5(×2),106.9(×2),60.0,55.2(×2),49.5(×2),24.4(×2),23.2ppm；
实施例6:2-苯基-5-(4-羟基-1-哌啶基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物6)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物6；黄色固体，收率85％。m.p.130-135℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.04(m,2H),7.54(s,2H),7.48(m,2H),7.35(m,1H),3.97(s,3H),3.94(s,6H),3.92(m,1H),3.82(m,2H),3.16(m,2H),2.06(m,2H),1.87(s,1H),1.79(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.5,157.0(×2),151.7,141.4,138.3,132.9,131.8,128.3(×2),126.7,117.5(×2),107.0(×2),66.5,60.0,55.2(×2),46.0(×2),32.8(×2)ppm；
实施例7:2-苯基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物7)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物7；黄色固体，收率91％。m.p.115-117℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝7.7Hz,2H),7.52(s,2H),7.46(m,2H),7.34(m,1H),3.95(s,3H),3.92(s,6H),3.49(m,4H),2.62(m,4H),2.37(s,3H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ184.5,157.0,151.7(×2),141.4,138.3,132.9,131.8,128.3(×2),126.7,117.5(×2),107.0(×2),60.0,55.2(×2),53.6(×2),48.0(×2),45.2ppm；
实施例8:2-苯基-5-(4-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物8)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物8；黄色固体，收率90％。m.p.148-152℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝7.7Hz,2H),7.52(s,2H),7.46(dd,J1＝7.9Hz,J2＝7.3Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.92(s,6H),3.88(m,2H),3.68(s,1H),3.02(t,J＝11.5Hz,2H),2.06(d,J＝10.8Hz,2H),1.64(m,2H),1.45(s,9H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.5,157.1,154.2,151.7(×2),141.4,138.3,133.0,131.8,128.3(×2),126.7,117.5(×2),106.9(×2),78.4,60.0,55.2(×2),47.5(×2),46.6,31.1(×2),27.4(×3)ppm；
实施例9:2-苯基-5-(4-氨基-1哌啶基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物9)
除了使用化合物8为原料外，以实施例3相同的方法制备化合物9；黄色固体，收率83％。m.p.202-206℃；1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ7.94(d,J＝7.7Hz,2H),7.58(s,2H),7.47(dd,J1＝7.7Hz,J2＝7.4Hz,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H),3.86(s,6H),3.80(s,3H),3.77(m,2H),2.93(m,2H),2.86(s,1H),1.82(m,2H),1.44(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ185.3,157.8,152.9(×2),142.4,139.2,133.8,132.9,130.2(×2),128.3,118.6(×2),108.2(×2),60.7,56.5(×2),48.2,48.1(×2),33.9(×2)ppm；
实施例10:(S)-2-苯基-5-(3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物10)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物10；黄色固体，收率82％。m.p.134-138℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝7.9Hz,2H),7.55(s,2H),7.47(dd,J1＝7.9Hz,J2＝7.4Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),5.40(d,J＝4.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.93(s,6H),3.44(m,4H),3.21(m,1H),1.82(m,4H),1.47(s,9H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.2,157.7,154.3,151.7(×2),141.4,138.3,133.2,131.7,128.3(×2),126.7,117.5(×2),107.0(×2),60.0,55.2(×2),53.5,49.3,44.9,28.7,28.3,27.5(×3),20.7ppm；
实施例11:(S)-2-苯基-5-(3-氨基-1-哌啶基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物11)
除了使用化合物10为原料外，以实施例3相同的方法制备化合物11；黄色固体，收率83％。m.p.157-161℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(dd,J1＝1.1Hz,J2＝8.7Hz,2H),7.55(s,2H),7.46(m,2H),7.35(m,1H),4.13(s,2H),3.95(s,3H),3.92(s,6H),3.67(m,1H),3.50(m,1H),3.43(m,1H),3.21(m,2H),1.98(m,2H),1.76(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.4,157.4,151.7(×2),141.5,138.2,133.0,131.6,128.3(×2),126.8,117.5(×2),107.1(×2),60.0,55.2(×2),54.4,48.7,46.0,29.6,21.3ppm；
实施例12:(R)-2-苯基-5-(3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物12)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物12；黄色固体，收率89％。m.p.136-140℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J1＝1.1Hz,J2＝8.4Hz,2H),7.55(s,2H),7.47(m,2H),7.35(m,1H),5.43(s,1H),3.96(s,3H),3.93(s,6H),3.45(m,4H),3.22(m,1H),1.83(m,4H),1.47(s,9H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.2,157.7,154.4,151.7(×2),141.4,138.3,133.2,131.7,128.3(×2),126.7,117.5(×2),107.0(×2),60.0,55.2(×2),53.5,49.3,44.9,28.7,28.3,27.5(×3),20.6ppm；
实施例13:(R)-2-苯基-5-(3-氨基-1-哌啶基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物13)
除了使用化合物12为原料外，以实施例3相同的方法制备化合物13；黄色固体，收率93％。m.p.170-176℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(s,2H),7.46(dd,J1＝7.6Hz,J2＝8.4Hz,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),4.13(s,2H),3.95(s,3H),3.92(s,6H),3.68(m,1H),3.49(m,1H),3.43(m,1H),3.22(m,2H),1.98(m,2H),1.76(m,2H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ184.4,157.4,151.7(×2),141.5,138.2,133.0,131.6,128.3(×2),126.8,117.5(×2),107.1(×2),60.0,55.2(×2),54.4,48.7,46.0,29.6,21.3ppm；
实施例14:2-苯基-5-(1-吡咯烷基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物14)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物14；黄色固体，收率89％。m.p.142-144℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝7.9Hz,2H),7.51(s,2H),7.45(dd,J1＝7.9Hz,J2＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.92(s,6H),3.50(m,4H),2.00(m,4H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.1,154.8,151.7(×2),141.3,138.5,131.9,131.1,128.2(×2),126.2,117.4(×2),107.0(×2),60.0,55.2(×2),49.1(×2),24.6(×2)ppm；
实施例15:(S)-2-苯基-5-(3-羟基-1-吡咯烷基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物15)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物15；黄色固体，收率93％。m.p.155-158℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J1＝1.1Hz,J2＝8.7Hz,2H),7.50(s,2H),7.45(m,2H),7.32(m,1H),4.60(m,1H),3.96(s,3H),3.92(s,6H),3.78(m,2H),3.59(m,1H),3.43(m,1H),2.17(m,1H),2.07(m,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.1,154.7,151.7(×2),141.4,138.4,131.7,131.2,128.2(×2),126.4,117.5(×2),107.0(×2),70.3,60.0,57.7,55.2(×2),46.8,33.3ppm；
实施例16:(R)-2-苯基-5-(3-羟基-1-吡咯烷基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物16)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物16；黄色固体，收率92％。m.p.150-154℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(s,2H),7.45(m,2H),7.32(m,1H),4.60(s,1H),3.96(s,3H),3.92(s,6H),3.78(m,2H),3.61(m,1H),3.43(m,1H),2.17(m,1H),2.07(m,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.1,154.7,151.7(×2),141.4,138.4,131.7,131.2,128.2(×2),126.4,117.5(×2),107.0(×2),70.4,60.0,57.7,55.2(×2),46.8,33.3ppm；
实施例17:2-(4-甲基苯基)-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物17)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物17；黄色固体，收率90％。m.p.145-148℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(s,2H),7.28(d,J＝8.3Hz,2H),3.98(s,3H),3.94(s,6H),3.84(m,2H),3.69(m,2H),3.49(m,2H),3.45(m,2H),2.41(s,3H),2.16(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.3,168.2,156.8,151.7(×2),141.5,137.1,136.0,132.8,131.7,128.9(×2),117.4(×2),107.0(×2),60.0,55.2(×2),48.4,48.0,44.9,39.9,20.4,20.1ppm；
实施例18:2-(3-甲基苯基)-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物18)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物18；黄色固体，收率86％。m.p.192-195℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(s,2H),7.35(dd,J1＝7.9Hz,J2＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,6H),3.82(m,2H),3.67(m,2H),3.48(m,2H),3.44(m,2H),2.42(s,3H),2.14(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.6,184.3,168.1,156.8,151.7(×2),141.5,138.5,138.1,133.0,131.6,128.2,127.8,118.1,114.7,107.0(×2),60.0,55.2(×2),48.4,48.1,44.9,39.9,20.5,20.4ppm；
实施例19:2-(2-甲基苯基)-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物19)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物19；黄色固体，收率85％。m.p.147-149℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(s,2H),7.34(m,3H),3.94(s,3H),3.92(s,6H),3.85(m,2H),3.69(m,2H),3.48(m,2H),3.43(m,2H),2.50(s,3H),2.16(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.6,168.1,156.6,151.7(×2),141.5,137.9,132.9,131.7,131.0(×2),128.0,125.8,123.5,106.9(×2),59.9,55.2(×2),48.4,48.1,44.9,40.0,20.4,18.5ppm；
实施例20:2-(3,4-二甲基苯基)-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物20)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物20；黄色固体，收率91％。m.p.189-192℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.74(dd,J1＝2.2Hz,J2＝8.2Hz,1H),7.58(s,2H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.95(s,6H),3.84(m,2H),3.69(m,2H),3.49(m,2H),3.45(m,2H),2.34(s,3H),2.31(s,3H),2.16(s,3H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ184.2,168.2,156.8,151.7(×2),141.4,136.9,136.2,135.8,132.7,131.7,129.4,118.6,114.9,107.0(×2),60.0,55.2(×2),48.4,48.1,44.9,40.0,20.4,19.0,18.4ppm；
实施例21:2-(2,5-二甲基苯基)-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物21)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物21；黄色固体，收率82％。m.p.186-188℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.51(s,2H),7.43(s,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.91(s,6H),3.83(m,2H),3.67(m,2H),3.46(m,2H),3.42(m,2H),2.42(s,3H),2.36(s,3H),2.14(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.6,168.1,156.5,151.7(×2),141.5,137.7,135.7,132.8,131.8,130.8,128.8,127.8,124.0,106.9(×2),59.9,55.2(×2),48.4,48.1,44.9,40.0,20.4,19.8,18.0ppm；
实施例22:2-(4-氟苯基)-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物22)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物22；黄色固体，收率90％。m.p.136-138℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.00(s,2H),7.51(s,2H),7.17(m,2H),3.96(s,3H),3.92(s,6H),3.82(s,2H),3.67(s,2H),3.46(s,2H),3.42(s,2H),2.14(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.3,168.2,161.0(d,J＝248.9Hz),156.9,151.8(×2),141.6,134.5,133.1,131.6,119.3(d,J＝8.7Hz,×2),115.3(d,J＝23.4Hz,×2),107.0(×2),60.0,55.3(×2),48.3,48.0,44.9,39.9,20.4ppm；
实施例23:2-(3-氟苯基)-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物23)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物23；黄色固体，收率79％。m.p.176-179℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(s,2H),7.44(m,1H),7.06(m,1H),3.98(s,3H),3.92(s,6H),3.82(m,2H),3.67(m,2H),3.47(m,2H),3.42(m,2H),2.15(s,3H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ184.3,168.2,162.1(d,J＝246.6Hz),156.8,151.8(×2),141.7,139.3(d,J＝10.4Hz),133.4,131.4,129.8(d,J＝8.8Hz),113.7(d,J＝21.4Hz),113.0,107.0(×2),105.3(d,J＝27.4Hz),60.0,55.3(×2),48.3,48.0,44.8,39.9,20.4ppm；
实施例24:2-(2-氟苯基)-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物24)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物24；黄色固体，收率83％。m.p.175-178℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86(m,1H),7.62(s,2H),7.41(m,1H),7.29(m,2H),3.96(s,3H),3.95(s,6H),3.84(m,2H),3.69(m,2H),3.49(m,2H),3.45(m,2H),2.16(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.0,168.1,156.7,153.3(d,J＝255.7Hz),151.8(×2),141.6,133.8,131.3,128.8(d,J＝7.6Hz),126.7(d,J＝8.3Hz),123.7(d,J＝3.8Hz),123.5,116.6(d,J＝19.8Hz),107.0(×2),59.9,55.1(×2),48.3,48.0,44.9,39.9,20.4ppm；
实施例25:2-(4-氯苯基)-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物25)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物25；黄色固体，收率87％。m.p.167-170℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(s,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),3.95(s,3H),3.91(s,6H),3.82(m,2H),3.66(m,2H),3.46(m,2H),3.42(m,2H),2.14(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.3,168.2,156.8,151.8(×2),141.7,136.7,133.2,132.6,131.5,128.5(×2),118.7(×2),107.0(×2),60.0,55.3(×2),48.3,48.0,44.8,39.9,20.4ppm；
实施例26:2-(4-溴苯基)-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物26)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物26；黄色固体，收率88％。m.p.180-185℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.0Hz,2H),7.61(d,J＝9.0Hz,2H),7.52(s,2H),3.98(s,3H),3.94(s,6H),3.84(m,2H),3.69(m,2H),3.49(m,2H),3.44(m,2H),2.17(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.3,168.2,156.8,151.8(×2),141.7,137.1,133.3,131.5(×2),131.4,120.5,119.0(×2),107.0(×2),60.0,55.3(×2),48.3,48.0,44.8,39.9,20.4ppm；
实施例27:2-(4-甲氧基苯基)-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物27)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物27；黄色固体，收率78％。m.p.162-164℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.9Hz,2H),7.53(s,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),3.95(s,3H),3.92(s,6H),3.84(s,3H),3.82(m,2H),3.66(m,2H),3.47(m,2H),3.42(m,2H),2.14(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.2,168.1,158.4,156.8,151.7(×2),141.4,132.6,131.9,131.8,119.0(×2),113.5(×2),107.0(×2),60.0,55.2(×2),54.6,48.4,48.1,44.9,39.9,20.4ppm；
实施例28:2-(4-硝基苯基)-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物28)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物28；棕色固体，收率90％。m.p.110-112℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝8.8Hz,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(s,2H),3.96(s,3H),3.91(s,6H),3.81(s,2H),3.66(s,2H),3.47(s,2H),3.43(s,2H),2.15(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.4,168.2,157.0,151.9(×2),145.4,142.1,134.5,131.0,124.3(×2),117.6(×2),107.0(×2),60.0,55.3(×2),48.1,47.8,44.7,39.8,20.4,17.4ppm；
实施例29:2-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物29)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物29；棕色固体，收率88％。m.p.143-146℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(dd,J1＝2.5Hz,J2＝9.1Hz,1H),7.51(s,2H),7.19(d,J＝9.1Hz,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.92(s,6H),3.80(m,2H),3.66(m,2H),3.46(m,2H),3.41(m,2H),2.14(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.9,168.1,157.0,151.8(×2),151.3,141.8,138.4,133.4,131.3,131.0,122.7,115.2,113.4,107.0(×2),60.0,56.0,55.3(×2),48.3,48.0,44.8,39.9,20.4ppm；
实施例30:2-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-5-(4-乙酰-1-哌嗪基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物30)
将化合物29(200mg,0.4mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入三氯化铁(20mg)和活性炭(20mg)，加入无水乙醇(10mL)，室温搅拌下滴加80％水合肼0.1mL，随后回流反应2小时。TLC检测反应完毕后，过滤出去活性炭和三氯化铁，将无水乙醇蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)；合并有机层，饱和食盐水洗(10mL)；有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯得粗品；色谱分离得化合物30，黄色固体，收率69％。m.p.173-175℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.51(s,2H),7.36(d,J＝2.5Hz,1H),7.33(dd,J1＝2.5Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.90(s,6H),3.86(s,3H),3.80(m,2H),3.64(m,2H),3.44(m,2H),3.40(m,2H),2.12(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.3,168.2,156.7,151.7(×2),146.0,141.3,136.0,132.4,132.2,131.9,109.2,107.3,107.0(×2),104.1,60.0,55.2(×2),54.8,48.4,48.0,44.9,39.9,20.4ppm；
实施例31:2-(2-氟苯基)-5-(4-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物31)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物31；黄色固体，收率82％。m.p.157-158℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85(m,1H),7.60(s,2H),7.38(m,1H),7.28(m,2H),3.95(s,3H),3.94(s,6H),3.91(m,2H),3.70(m,1H),3.04(t,J＝11.3Hz,2H),2.08(d,J＝10.5Hz,2H),1.67(m,2H),1.46(s,9H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ185.2,158.0,155.2,153.5,152.8(×2),142.5,134.7,132.5,129.6(d,J＝7.5Hz),127.8(d,J＝8.9Hz),124.7(d,J＝4.0Hz),124.6,117.5(d,J＝19.8Hz),108.0(×2),79.4,60.9,56.1(×2),48.5(×2),47.6,32.1(×2),28.4(×3)ppm；
实施例32:2-(2-氟苯基)-5-(4-氨基-1-哌啶基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物32)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物32；黄色固体，收率79％。m.p.102-105℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.89(m,1H),7.52(m,2H),7.46(s,2H),7.41(m,1H),3.85(s,6H),3.78(s,3H),3.74(m,2H),3.17(s,2H),2.90(m,2H),2.81(m,1H),1.80(m,2H),1.42(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO)δ185.2,157.7,154.1(d,J＝253.8Hz),152.9(×2),142.4,134.4,132.7,130.8(d,J＝8.4Hz),127.6(d,J＝8.4Hz),125.8(d,J＝3.7Hz),125.3,118.1(d,J＝19.1Hz),108.2(×2),60.7,56.4(×2),49.0,48.2,48.1(×2),34.3ppm；
实施例33:2-(2-氟苯基)-5-(4-羟基-1-哌啶基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物33)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物33；黄色固体，收率88％。m.p.142-144℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86(m,1H),7.59(s,2H),7.38(m,1H),7.28(m,2H),3.95(s,9H),3.81(m,2H),3.72(m,1H),3.17(m,2H),2.07(m,2H),1.79(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.2,156.9,153.3(d,J＝255.7Hz),151.7(×2),141.4,133.6,131.5,128.5(d,J＝7.9Hz),126.8(d,J＝8.4Hz),123.6(d,J＝4.1Hz),123.5,116.5(d,J＝20.1Hz),107.0(×2),66.5,59.9,55.1(×2),46.0(×2),32.8(×2)ppm；
实施例34:2-(4-甲基苯基)-5-(4-羟基-1-哌啶基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(化合物34)
除了使用相应的原料外，以实施例1相同的方法制备化合物34；黄色固体，收率87％。m.p.125-128℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(s,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),3.97(s,3H),3.93(s,6H),3.92(m,2H),3.82(m,2H),3.16(m,2H),2.40(s,3H),2.06(m,2H),1.78(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.5,157.0,151.7(×2),141.3,136.7,136.1,132.6,131.9,128.8(×2),117.4(×2),107.0(×2),66.6,60.0,55.2(×2),46.1(×2),32.8(×2),20.0ppm；
实施例35：本发明的化合物的体外抗肿瘤活性测试
体外活性测试方法和结果如下：其中，临床常用的抗肿瘤药物阿霉素(DOX)和原有的2-苯基-4-(3,4,5-苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(PBT)为阳性实验组。
筛选方法：四氮唑盐(micoculturetetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人胃癌细胞株(SGC-7901cell line)、人肺腺癌(A549cell line)、人结肠癌细胞株(HT-1080cell line)
作用时间：72小时
各化合物对三种肿瘤细胞生长的抑制率(30μg/mL)见表-1。
各化合物对肿瘤生长的抑制率(μg/mL)见表-1。
表-1
实施例36：本发明的化合物的动物体内抗肿瘤活性测试
选择体外活性较好的化合物6、化合物16、化合物30和化合物33进行了动物体内抗肿瘤活性测试，所用模型为小鼠S-180肉瘤模型，阳性对照药物为临床常用的抗肿瘤药物氟尿嘧啶(Fluorouracil,5-Fu)和原有的2-苯基-4-(3,4,5-苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(PBT)。
实验方法：选用18-22克雌性昆明小鼠及生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成细胞悬液，接种至小鼠右侧腋部皮下，约1.0-2.0×106细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔注射给药连续7天。停药后24小时处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按如下公式求出肿瘤抑制率并进行t检验。
肿瘤抑制率＝[(空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/(空白对照组平均瘤重)]×100％
实验结果见表-2
表-2
实施例37：本发明的化合物的水溶性测试
选择体外活性较好的化合物6、化合物16进行了水溶性测试，阳性对照药物为考不他汀-4(Combretastatin A-4,CA-4)和原有的2-苯基-4-(3,4,5-苯甲酰基)-1,2,3-三氮唑(PBT)。
实验方法：取磷酸氢二钠10.9g，磷酸二氢钠2.3g，加水700mL使溶解，调pH值至7.0，再加水稀释至1000mL。取化合物6、化合物16、CA-4和PBT各5.0mg加入到100mL的PH 7.0的缓冲液中，置于温度为20摄氏度的摇床中，振摇24小时使化合物充分溶解到缓冲液中，过滤，用容量瓶加甲醇定容到100mL待用。分别取化合物6、化合物16、CA-4和PBT各1.0mg加入甲醇定容到50mL，取定容后的化合物6、化合物16、CA-4和PBT各1mL用移液管稀释3倍、6倍、9倍、18倍和27倍等5个浓度梯度的标准液，用高效液相色谱分析法选用的方法为80％的甲醇/水作为流动相，流速为1.0ml/min，测试不同浓度下峰面积。以峰面积为纵坐标，浓度为横坐标作图得出峰面积和浓度的关系。然后用高效液相色谱仪检测配制好的饱和的化合物6、化合物16、CA-4和PBT得缓冲液中的峰面积，根据标准的峰面积和浓度的关系得出相应的浓度，即可得出100mL中溶解的化合物6、化合物16、CA-4和PBT的量，单位为mg/mL。
实验结果见表-3
表-3
Claims (10)
1.通式M的2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物或其盐：
n = 1时，X选自N、CH；
其中，当X为N时，
R1独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6酰基、叔丁氧羰基；
R2选自氢；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素原子、硝基、氨基；
其中，当X为CH时，
R1独立地选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、氨基羰基氨基；
R2独立地选自氢、叔丁氧羰基氨基、氨基；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素原子。
2.通式M的2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物或其盐：
其中，
n = 1时，X-R1为O；
R2选自氢；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素原子。
3.通式M的2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物或其盐：
n = 0时，X为CH；
R1独立地选自氢、羟基；
R2选自氢；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素原子。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于：
n = 1时，X选自N、CH；
其中，当X为N时，
R1独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4酰基、叔丁氧羰基；
R2独立地选自氢；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素原子、硝基、氨基；
其中，当X为CH时，
R1独立地选自氢、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、氨基羰基氨基；
R2独立地选自氢、叔丁氧羰基氨基、氨基；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素原子。
5.如权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于：
其中，
n = 1时，X-R1为O，
R2选自氢；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素原子。
6.如权利要求3所述的化合物或其盐，其特征在于：
n = 0时，X为CH；
R1独立地选自氢、羟基；
R2选自氢；
R3～R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素原子。
7.如下结构的化合物或其盐，其特征在于：
8.一种如权利要求1所述的2-芳基-4-芳酰基-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于：
以3-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-取代苯腙丙腈为起始原料，经过串联的亲核加成/氧化环化进行的原位反应，即可得目标化合物2-芳基-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物，其中，n、R1-R6如权利要求1所述。
9.一种药物组合物，包含权利要求1～7任何一项所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
10.权利要求1～7中任何一项所述的2-芳基-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-5-脂环胺基-2H-三氮唑类化合物或其盐或权利要求9所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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