CN106279056B - (5-芳基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲醇、-甲酮、-甲酮肟类化合物及其用途 - Google Patents

(5-芳基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲醇、-甲酮、-甲酮肟类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种(5‑芳基‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基)(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑甲醇、‑甲酮、‑甲酮肟类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。本发明的化合物结构通式如下：其中，X选自CH‑OH、C=O、C=N‑OH；R选自氢、羟基、氨基、卤素原子、硝基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷基氧基、C1‑C6烷基氨基。本发明的化合物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，在制备抗肿瘤药物中具有较好的发展前景。

Description

(5-芳基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲 醇、-甲酮、-甲酮肟类化合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种(5-芳基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲醇、-甲酮、-甲酮肟类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。
Combretastatin A-4(CA-4)是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐(CA-4P)已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见Pettit G.R.,et al.Experientia,1989,45,209；Nam N.H.Current MedicinalChemistry,2003,10,1697；Tron G.C.,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2006,49(11),3033-3044.
包含CA-4结构特征的(5-芳基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲醇、-甲酮、-甲酮肟类化合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂和肿瘤血管破坏剂的研究目前尚未见报道。
发明内容
本发明的化合物结构通式如下：
其中，
X选自CH-OH、C＝O、C＝N-OH；
R选自氢、羟基、氨基、卤素原子、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基。
本发明的优选化合物结构通式如下：
其中，
X选自CH-OH、C＝O、C＝N-OH；
R选自氢、羟基、氨基、卤素原子、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基。
本发明的更优选化合物结构通式如下：
其中，
X选自CH-OH、C＝O、C＝N-OH；
R选自氢、卤素原子、C1-C4烷基。
本发明的更优选化合物结构通式如下：
其中，
X选自CH-OH、C＝O、C＝N-OH；
R选自氢、氟原子、甲基。
本发明的化合物还包括上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该衍生物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。这些盐和前药形式可以各自游离出上述结构式化合物。
本发明优选的部分化合物结构如下：
化合物1
(5-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲醇
化合物2
(5-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲酮
化合物3
(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲酮
化合物4
(5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲酮
化合物5
(5-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲酮肟
化合物6
(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲酮肟化合物7
(5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲酮肟
本发明的(5-芳基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲醇、-甲酮、-甲酮肟类化合物可按照以下路线合成得到：
Reagents and conditions:(i)NaCN,Na2S2O5,H2O；(ii)TsOH cat.,THP,anhydrous toluene,under N2 atmosphere,50℃；(iii)NH2OH.HCl,CH3ONa,r.t.,5h；(iv)(a)CH3CH2OH,Na,reflux,2h；(b)HCl aq.(6M),r.t.,1h；(v)PCC,CH2Cl2,35℃,3h；(vi)NH2OH.HCl,CH3COONa,CH3CH2OH,reflux,5h.
以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为起始原料，经氰化氢加成、羟基保护、羟氨加成、环化、氧化及成肟反应制得(5-芳基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲醇、-甲酮、-甲酮肟类化合物。
本发明所提供的(5-芳基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲醇、-甲酮、-甲酮肟类化合物，制备方法简单可行，收率较高。
本发明进一步提供了上述化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
(5-芳基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲醇、-甲酮、-甲酮肟类化合物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，在制备抗肿瘤药物中具有较好的发展前景。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售，核磁共振谱由AVANCE-400、Bruker ARX-300傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由Brukee Esqure 2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型质谱仪测定，高分辨率质谱(HRMS)采用电喷雾离子源(ESI)的Bruker micrOTOF-Q型质谱仪。
实施1：(5-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲醇(化合物1)的制备
1)氰化氢加成：向反应瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲醛(10.0g,0.05mol)，氰化钠(2.5g,0.05mol)和100mL水，密封，冰浴下搅拌5分钟。将焦亚硫酸钠(9.69g,0.05mol)溶于150mL水后缓慢加入到上述反应瓶中，在将温度升至室温继续搅拌1小时。反应完毕后过滤，滤饼用少量水淋洗，干燥后得2-羟基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙腈，不经纯化直接用于下步反应。
2)羟基保护：向反应瓶中加入上述新制备的2-羟基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙腈(4mmol)，对甲苯磺酸(0.04mmol)和溶剂无水甲苯30mL，密封后体系抽真空，氮气保护。升温至55℃后，加入3,4-二氢吡喃(10mmol)，继续搅拌2小时。应完毕后降至室温，用少量乙酸乙酯稀释，加入适量水，用乙酸乙酯萃取水层三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除溶剂，经柱层析分离得到黄色油状物2-[(2H-四氢吡喃基-2基)氧基]-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙腈，收率75％。
3)羟氨加成：向反应瓶中将加入盐酸羟氨(0.68g,9.8mmol)和10mL甲醇，然后再依次加入钠丝(0.23g,9.8mmol)和2-[(2H-四氢吡喃基-2基)氧基]-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙腈(2.0g,6.5mmol)，室温搅拌5小时。反应完毕后，用少量乙酸乙酯稀释，加入适量水，用乙酸乙酯萃取水层三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除溶剂，经柱层析分离得到棕色油状物N′-羟基-2-[(2H-四氢吡喃基-2基)氧基]-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙脒，收率77％。
4)成环：向反应瓶中加入N′-羟基-2-[(2H-四氢吡喃基-2基)氧基]-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙脒(0.34g,1.0mmol)、4-甲基苯甲酸甲酯(0.15,1.0mmol)和溶剂无水乙醇15mL，搅拌至溶解后再加入钠丝(23mg,1.0mmol)，升温至回流反应3小时。反应完毕后冷却室温，加入12M的盐酸溶液3mL继续搅拌1小时。然后用少量乙酸乙酯稀释，加入适量水，用乙酸乙酯萃取水层三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除溶剂，经柱层析分离得到白色固体产物，收率78％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.95(d,J＝7.96Hz,2H),7.26(d,J＝7.88Hz,2H),5.95(s,1H),3.83(s,6H),3.81(s,3H)ppm.
实施2：(5-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲酮(化合物2)的制备
向反应瓶中加入(5-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲醇(化合物1)(0.50g,1.4mmol)、氯铬酸吡啶盐(0.72g,2.8mmol)和溶剂二氯甲烷20mL，升温至35℃反应3小时。反应完毕后冷却室温，过滤残渣并用少量二氯甲烷淋洗，向滤液中加入适量水，用二氯甲烷萃取水层三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除溶剂，经柱层析分离得到白色固体产物，收率89％。熔点：115–117℃。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.14(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(s,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),3.99(s,3H),3.96(s,6H),2.46(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝181.6,176.7,166.3,153.7,153.1(×2),144.5,144.2,130.1(×2),128.5(×2),120.7,108.4(×2),61.1,56.4(×2),21.9ppm；(ESI)m/z:355.1[M+H]+,377.1[M+Na]+；HRMS m/z[M+H]+calcd for C19H19N2O5:355.1294,found:355.1290.
实施3：(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲酮(化合物3)的制备
以苯甲酸甲酯为原料，采用与实施例1和2中相同的方法制得白色固体产物，收率91％。熔点：107–109℃。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.23(d,J＝7.3Hz,2H),7.67(s,2H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.56(t,J1＝7.7Hz,J2＝15.0Hz,2H),3.98(s,3H),3.94(s,6H)ppm；MS(ESI)m/z:341.1[M+H]+,363.1[M+Na]+.
实施4：(5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲酮(化合物4)的制备
以4-氟苯甲酸甲酯为原料，采用与实施例1和2中相同的方法制得白色固体产物，收率86％。熔点：161–163℃。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.29(dd,J1＝5.3Hz,J2＝8.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(s,2H),7.28(t,J1＝8.7Hz,J2＝11.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,6H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝181.3,175.5,166.2,165.9(d,J＝254.6),153.1(×2),144.2,131.0(×2,d,J＝9.5),129.8,119.7(d,J＝30.0),116.7(×2,d,J＝22.3),108.3(×2),61.0,56.3(×2)ppm；MS(ESI)m/z:381.3[M+Na]+,407.3[M+K]+.
实施5：(5-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲酮肟(化合物5)的制备
向反应瓶中加入(5-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲酮(化合物2)(289mg,0.59mmol)、盐酸羟胺(407mg,5.9mmol)、醋酸钠(318mg,5.9mmol)和溶剂乙醇15mL，加热回流反应5小时。反应完毕后冷却室温，用少量乙酸乙酯稀释，过滤除去滤渣。向滤液中加入适量水，用乙酸乙酯萃取水层三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除溶剂，经柱层析分离得到白色固体产物，收率88％。熔点：152–154℃；Z:E＝8:1。1H NMR(300MHz,CDCl3):(Z isomer)δ＝11.23(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(s,2H),3.70(s,3H),3.69(s,6H),2.40(s,3H)；(E isomer)δ＝12.48(s,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(s,2H),3.77(s,6H),3.73(s,3H),2.42(s,3H)；MS(ESI)m/z:370.3[M+H]+,392.2[M+Na]+,368.0[M–H]–.
实施6：(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲酮肟(化合物6)的制备
以化合物3为原料，采用与实施例5中相同的方法制得白色固体产物，收率87％。熔点：147–149℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝11.31(s,1H),8.01(d,J＝7.4Hz,2H),7.67(t,J1＝7.4Hz,J2＝14.7Hz,1H),7.57(t,J1＝7.5Hz,J2＝15.2Hz,2H),7.07(s,2H),3.70(s,3H),3.68(s,6H)；MS(ESI)m/z:356.2[M+H]+,378.2[M+Na]+,425.4[M+K]+,353.9[M–H]–.
实施7：(5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲酮肟(化合物7)的制备
以化合物4为原料，采用与实施例5中相同的方法制得白色固体产物，收率91％。熔点：134–136℃；Z:E＝4:1。1H NMR(300MHz,CDCl3):(Z isomer)δ＝12.55(s,1H),8.13(q,J＝5.4Hz,2H),7.39(t,J＝8.6Hz,2H),7.12(s,2H),3.70(s,9H)；(E isomer)δ＝11.96(s,1H),8.20(q,J＝5.4Hz,2H),7.47(t,J＝8.6Hz,2H),6.89(s,2H),3.77(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):(Z isomer)δ＝174.6,166.3,163.9,153.7(×2),151.6,139.8,131.4(×2,d,J＝9.3),129.6,120.8,116.2(×2,d,J＝21.9),105.2(×2),60.5,56.3(×2)；(E isomer)δ＝167.7,166.4,152.9(×2),151.0,145.2,138.9,131.3(×2,d,J＝9.4),129.1,120.5,117.3(×2,d,J＝22.4),107.5(×2),60.5,56.5(×2)；MS(ESI)m/z:374.2[M+H]+,396.2[M+Na]+,372.0[M–H]–；HRMS m/z[M+H]+calcd for C18H17FN3O5:374.1152,found:374.1146.
实施例8：本发明的化合物的体外抗肿瘤活性测试
体外活性测试方法和结果如下：其中，临床常用的抗肿瘤药物顺铂为阳性对照实验组。
抗肿瘤活性体外筛选试验-1
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人胃癌细胞株SGC-7901cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率(μg/mL)见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验-2
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人肺腺癌株A549 cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率(μg/mL)见表-1。
抗肿瘤活性体外筛选试验-3
筛选方法：四氮唑盐(micoculture tetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人纤维肉瘤细胞株HT-1080cell line
作用时间：72h
各化合物对肿瘤生长的抑制率(μg/mL)见表-1。
表-1
实施例9：本发明的化合物的动物体内抗肿瘤活性测试
选择体外活性较好的化合物5进行了动物体内抗肿瘤活性测试，所用模型为小鼠S-180肉瘤模型，阳性对照药物为临床常用的抗肿瘤药物氟尿嘧啶(Fluorouracil)。
实验方法：选用18-22克雌性昆明小鼠及生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成细胞悬液，接种至小鼠右侧腋部皮下，约1.0-2.0×106细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔注射给药连续7天。停药后24小时处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按如下公式求出肿瘤抑制率并进行t检验。
肿瘤抑制率＝[(空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/(空白对照组平均瘤重)]×100％
实验结果见表-2。
表-2

Claims (10)

1.通式I的(5-芳基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲醇、-甲酮、-甲酮肟类化合物及其盐：
其中，
X选自CH-OH、C＝O、C＝N-OH；
R选自氢、卤素原子、C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物及其盐，其特征在于：
X选自CH-OH、C＝O、C＝N-OH；
R选自氢、卤素原子、C1-C3烷基。
3.如权利要求1-2任何一项所述的化合物及其盐，其特征在于：
其中，
X选自CH-OH、C＝O、C＝N-OH；
R选自氢、氟原子、甲基。
4.如权利要求1所述的化合物及其盐，选自：
5.如权利要求1、2或4所述的化合物及其盐，其特征在于，所述的盐为该化合物与酸所形成的盐，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸。
6.如权利要求3所述的化合物及其盐，其特征在于，所述的盐为该化合物与酸所形成的盐，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸。
7.一种如权利要求1所述的(5-芳基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲醇、-甲酮、-甲酮肟类化合物的制备方法，其特征在于：
试剂和条件:(i)NaCN,Na2S2O5,H2O；(ii)TsOH cat.,THP,无水甲苯氮气条件下,50℃；(iii)NH2OH.HCl,CH3ONa,r.t.,5h；(iv)CH3CH2OH,Na,回流,2h；HCl aq.6M,r.t.,1h；(v)PCC,CH2Cl2,35℃,3h；(vi)NH2OH.HCl,CH3COONa,CH3CH2OH,回流,5h。
8.一种药物组合物，包含权利要求1～6任何一项所述的化合物及其盐和药学上可接受的载体。
9.权利要求1～6中任何一项所述的(5-芳基-1,2,4-噁二唑-3-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲醇、-甲酮、-甲酮肟类化合物及其盐或权利要求8所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为胃癌、肺癌或纤维肉瘤。
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