CN106279027A - (1‑芳基‑1h‑吡唑‑4‑基)(3,4,5‑三甲氧基苯基)甲酮、甲酮肟类化合物及其用途 - Google Patents

(1‑芳基‑1h‑吡唑‑4‑基)(3,4,5‑三甲氧基苯基)甲酮、甲酮肟类化合物及其用途 Download PDF

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寨民安
吴英良
王浩然
左代英
徐静雯
包凯
关奇
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    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种(1‑芳基‑1H‑吡唑‑4‑基)(3,4,5‑三甲氧基苯基)甲酮、甲酮肟类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在抗肿瘤药物方面的应用。本发明化合物的结构如通式Ⅰ所示：各取代基定义如权利要求书和说明书所述。

Description

(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮、甲酮肟 类化合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮、甲酮肟类化合物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在抗肿瘤药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。
4-取代的甲氧苯基-芳基-噻唑(4-Substituted Methoxybenzoyl-aryl-thiazole,SMART)类化合物是2009年由Miller课题组发现的，在体外抑制黑色素瘤和前列腺癌达到纳摩尔水平。SMART是一个作用于微管蛋白秋水仙碱结合部位的噻唑类化合物。研究发现，其能通过抑制微管蛋白聚合，破坏细胞骨架并诱导肿瘤细胞凋亡。尽管SMART的抗肿瘤活性突出，但文献报道其体内稳定性不佳，主要原因是由于噻唑环可发生氧化裂解，生成氮氧自由基。因此，通过化学结构修饰可避免上述问题的产生，并开发出活性突出的抗肿瘤药物。
本发明涉及的(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮、甲酮肟类化合物用作抗肿瘤活性研究目前尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的SMART的结构类似物，即(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮、甲酮肟类化合物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。
本发明涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物：
其中，
(1)R5为氢时，
X为C＝O、C＝N-OR6；
R1～R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤素原子；
R6为H、C1-C6烷基；
(2)R5为氨基时，
X为C＝O；
R1～R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤素原子。
本发明优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物：
其中，
(1)R5为氢时，
X为C＝O、C＝N-OR6；
R1～R4各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、卤素原子；
R6为H、C1-C3烷基；
(2)R5为氨基时，
X为C＝O；
R1～R4各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、卤素原子。
本发明最优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物：
其中，
(1)R5为氢时，
X为C＝O、C＝N-OR6；
R1～R4各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴；
R6为H、甲基；
(2)R5为氨基时，
X为C＝O；
R1～R4各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴。
本发明的化合物还包括上述结构式所示化合物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物，这些药学上可接受的无毒盐包括该化合物与酸所形成的盐。所述的酸可以为盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸的无机酸或选自乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果酸的有机酸。所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
本发明优选的部分化合物结构如下：
化合物1
(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物2
(1-苯基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物3
(1-苯基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物4
(5-氨基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物5
(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物6
(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物7
(5-氨基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物8
(1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物9
(1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物10
(5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物11
(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物12
(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物13
(5-氨基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物14
(1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物15
(1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物16
(5-氨基-1-(2,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物17
(1-(2,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物18
(1-(2,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物19
(5-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物20
(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物21
(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物22
(5-氨基-1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物23
(1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物24
(1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物25
(5-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物26
(1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物27
(1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物28
(5-氨基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物29
(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物30
(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物31
(5-氨基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物32
(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物33
(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物34
(5-氨基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物35
(1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物36
(1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物37
(5-氨基-1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物38
(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物39
(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物40
(5-氨基-1-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物41
(1-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物42
(1-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
化合物43
(5-氨基-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物44
(1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
化合物45
(1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟
本发明的(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮、甲酮肟类化合物可以按照以下反应路线合成得到：
以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为起始原料，经缩合环化、去氨基及成肟等反应，制得(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟、-甲酮肟类化合物。
本发明所提供的(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟、-甲酮肟类化合物，制备方法简单可行，收率较高。
本发明进一步提供了上述化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟、-甲酮肟类化合物具有较好的治疗肿瘤疾病的作用，在制备抗肿瘤药物中具有较好的发展前景。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
本发明所用试剂均为市售，核磁共振谱由AVANCE-400、Bruker ARX-400傅立叶变换核磁共振波谱仪测定，质谱由BrukeeEsqure2000、Shimadzu GCMS-QP5050A型质谱仪测定。
实施例1：3-苯胺基-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)丙烯腈的制备
将3,4,5-三甲氧基苯甲醛(10.0g,50.97mmol)、氢氧化钾(8.56g,152.91mmol)、无水氯化铜(0.087g,0.51mmol)、无水乙腈(20.92g,509.68mmol)、无水N,N’-二甲基乙酰胺50mL混合，在氧气氛围下反应12小时，反应完毕，减压蒸除多余的乙腈，然后加入适量的水，稀盐酸调节pH＝5，析出浅黄色固体，过滤，干燥，即得化合物3-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙腈，不经纯化直接用于下一步。将化合物3-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙腈(5.0g,21.25mmol)、N,N’-二苯基甲脒(4.17g,21.25mmol)加入反应瓶中，加二甲苯溶解，氮气保护条件下回流反应2小时。减压蒸除二甲苯，经柱层析分离纯化即可得到化合物3-苯基氨基-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)丙烯腈。
实施例2：(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物1)的制备
将3-苯胺基-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)丙烯腈(1.0g,2.96mmol)、苯肼盐酸盐(0.43g,2.96mmol)加入微波反应管中，加入适量乙醇溶解，加入三乙胺(0.30g,2.96mmol)，微波120℃反应20分钟，反应完毕，减压蒸除乙醇，经柱层析分离纯化即可得到化合物1。收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.93(9H,s),6.09(2H,s),7.09(2H,s),7.44(1H,m),7.55(4H,m),7.85(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝354.1,[M+Na]+＝376.1。
实施例3：(1-苯基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物2)的制备
将化合物1(0.50g,1.42mmol)加入茄型瓶中，用适量四氢呋喃溶解，滴加亚硝酸异戊酯(0.33,2.84mmol)，室温反应2小时，反应完毕，减压蒸除四氢呋喃，经柱层析分离纯化即可得到化合物2。收率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.92(6H,s),3.94(3H,s),7.17(2H,s),7.38(1H,t,J＝7.4Hz),7.50(2H,dd,J＝8.2,J＝7.6Hz),7.75(2H,d,J＝7.6Hz),8.15(1H,s),8.50(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝339.1,[M+Na]+＝361.1。
实施例4：(1-苯基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物3)的制备
将化合物2(0.20g,0.59mmol)溶于无水乙醇中，加入盐酸羟胺(0.41g,5.90mmol)和无水乙酸钠(0.48g,5.90mmol)，回流反应3小时，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化即可得到化合物3。收率85％。(Z):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.73(3H,s),3.81(6H,s),6.84(2H,s),7.35(1H,t,J＝7.4Hz),7.51(2H,dd,J＝8.0Hz,J＝7.7Hz),7.92(2H,d,J＝7.9Hz),8.09(1H,s),8.88(1H,s),11.75(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.78(9H,s),6.72(2H,s),7.03(3H,m),7.85(2H,d,J＝10.3Hz),7.88(1H,s),8.38(1H,s),11.08(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝354.1,[M+Na]+＝376.1。
实施例5：(5-氨基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物4)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物4。收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.20(3H,s),3.91(3H,s),3.92(6H,s),5.78(2H,s),7.09(2H,s),7.36(4H,m),7.84(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝368.2,[M+Na]+＝390.1。
实施例6：(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物5)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物5。收率78％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.29(3H,s),3.91(3H,s),3.93(6H,s),7.17(2H,s),7.34(4H,m),8.15(1H,s),8.17(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝353.1,[M+Na]+＝375.1。
实施例7：(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物6)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物6。收率80％。(Z):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.26(3H,s),3.72(3H,s),3.81(6H,s),6.86(2H,s),7.41(4H,m),8.05(1H,s),8.45(1H,s),11.66(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.22(3H,s),3.72(3H,s),3.78(6H,s),6.75(2H,s),7.32(4H,m),7.85(1H,s),7.93(1H,s),11.03(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝368.2,[M+Na]+＝390.1。
实施例8：(5-氨基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物7)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物7。收率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.40(3H,s),3.90(6H,s),3.91(3H,s),6.09(2H,s),7.08(2H,s),7.31(2H,d,J＝8.2Hz),7.42(2H,d,J＝8.2Hz),7.81(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝368.2,[M+Na]+＝390.1。
实施例9：(1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物8)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物8。收率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.39(3H,s),3.90(6H,s),3.92(3H,s),7.15(2H,s),7.27(2H,d,J＝8.5Hz),7.60(2H,d,J＝8.5Hz),8.11(1H,s),8.44(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝353.1,[M+Na]+＝375.1。
实施例10：(1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物9)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物9。收率83％。(Z):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.35(3H,s),3.71(3H,s),3.79(6H,s),6.81(2H,s),7.30(2H,d,J＝8.3Hz),7.77(2H,m,J＝8.3Hz),8.03(1H,s),8.80(1H,s),11.67(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.32(3H,s),3.73(3H,s),3.77(6H,s),6.70(2H,s),7.26(2H,d,J＝8.5Hz),7.73(2H,d,J＝8.5Hz),7.83(1H,s),8.30(1H,s),11.02(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝368.2,[M+Na]+＝390.1。
实施例11：(5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物10)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物10。收率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.94(9H,s),6.08(2H,s),7.09(2H,s),7.21(3H,m),7.55(2H,m),7.85(1H,s),8.05(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝372.1。
实施例12：(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物11)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物11。收率57％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.98(9H,s),7.22(4H,m),7.76(2H,d,J＝8.0Hz),8.17(1H,s),8.56(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝357.1,[M+Na]+＝379.1。
实施例13：(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物12)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物12。收率73％。(Z):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.72(3H,s),3.82(6H,s),6.84(2H,s),7.37(2H,m),7.97(2H,m),8.09(1H,s),8.86(1H,s),11.73(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.75(3H,s),3.78(6H,s),6.71(2H,s),7.29(2H,m),7.87(1H,s),7.90(2H,m),8.37(1H,s),11.08(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝372.1。
实施例14：(5-氨基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物13)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物13。收率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.94(3H,s),3.94(6H,s),5.98(2H,s),7.11(2H,s),7.49(3H,m),7.63(1H,m),7.90(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝388.1,[M+Na]+＝410.1。
实施例15：(1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物14)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物14。收率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.93(6H,s),3.95(3H,s),7.20(2H,s),7.43(1H,m),7.57(1H,m),7.66(1H,m),8.22(1H,s),8.42(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+Na]+＝395.1。
实施例16：(1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物15)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物15。收率75％。(Z):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.71(3H,s),3.81(6H,s),6.84(2H,s),7.52(2H,m),7.68(2H,m),8.10(1H,s),8.58(1H,s),11.69(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.71(3H,s),3.77(6H,s),6.73(2H,s),7.52(2H,m),7.68(2H,m),7.89(1H,s),8.03(1H,s),11.08(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝388.1,[M+Na]+＝410.1。
实施例17：(5-氨基-1-(2,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物16)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物16。收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.14(3H,s),2.36(3H,s),3.93(9H,s),5.84(2H,s),7.08(2H,s),7.14(1H,s),7.19(1H,s),7.24(1H,s),7.82(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝382.2,[M+Na]+＝404.2。
实施例18：(1-(2,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物17)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物17。收率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.24(3H,s),2.34(3H,s),3.90(6H,s),3.91(3H,s),7.18(5H,m),8.14(1H,s),8.15(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝367.2,[M+Na]+＝389.1。
实施例19：(1-(2,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物18)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物18。收率89％。(Z):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.21(3H,s),2.34(3H,s),3.72(3H,s),3.82(6H,s),6.84(2H,s),7.23(3H,m),8.03(1H,s),8.44(1H,s),11.63(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.17(3H,s),2.30(3H,s),3.72(3H,s),3.78(6H,s),6.72(2H,s),7.19(3H,m),7.82(1H,s),7.90(1H,s),11.00(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝382.2,[M+Na]+＝404.2。
实施例20：(5-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物19)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物19。收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.83(3H,s),3.92(9H,s),6.04(2H,s),7.00(2H,d,J＝7.8Hz),7.08(2H,s),7.43(2H,d,J＝7.8Hz),7.79(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝384.1。
实施例21：(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物20)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物20。收率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.86(3H,s),3.92(6H,s),3.95(3H,s),7.00(2H,d,J＝8.0Hz),7.17(2H,s),7.64(2H,d,J＝8.0Hz),8.12(1H,s),8.41(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝369.1。
实施例22：(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物21)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物21。收率91％。(Z):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.70(3H,s),3.77(6H,s),3.78(3H,s),6.80(2H,s),7.03(2H,m,J＝9.03Hz),7.78(2H,m,J＝9.0Hz),7.99(1H,s),8.73(1H,s),11.65(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.72(3H,s),3.76(9H,s),6.69(2H,s),7.00(2H,m,J＝9.1Hz),7.74(2H,m,J＝9.1Hz),7.80(1H,s),8.25(1H,s),10.98(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝384.1。
实施例23：(5-氨基-1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物22)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物22。收率71％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.91(3H,s),3.92(6H,s),5.93(2H,s),7.06(2H,s),7.34(1H,m),7.44(1H,m),7.73(1H,d,J＝8.2Hz),7.83(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝434.1,[M+Na]+＝456.0。
实施例24：(1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物23)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物23。收率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.93(6H,s),3.94(3H,s),7.20(2H,s)7.35(1H,m),7.48(1H,m),7.60(1H,m),7.75(1H,m),8.23(1H,s),8.37(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝417.0。
实施例25：(1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物24)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物24。收率74％。(Z):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.77(3H,s),3.80(6H,s),6.82(2H,s),7.47(1H,m),7.57(1H,m),7.62(1H,m),7.85(1H,m),8.09(1H,s),8.53(1H,s),11.68(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.72(9H,s),6.72(2H,s),7.44(1H,m),7.54(1H,m),7.59(1H,m),7.81(1H,m),7.87(1H,s),8.01(1H,s),11.06(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝434.1,[M+Na]+＝456.0。
实施例26：(5-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物25)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物25。收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.91(9H,s),6.15(2H,s),7.06(2H,s),7.40(1H,dd,J＝8.1Hz,J＝8.0Hz),7.53(2H,m),7.77(1H,s),7.83(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝434.1,[M+Na]+＝456.0。
实施例27：(1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物26)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物26。收率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.94(6H,s),3.96(3H,s),7.18(2H,s),7.39(1H,dd,J＝8.1Hz,J＝8.0Hz),7.52(1H,d,J＝8.1Hz),7.69(1H,m),7.99(1H,s),8.16(1H,s),8.50(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝417.0。
实施例28：(1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物27)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物27。收率70％。(Z):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.72(3H,s),3.81(6H,s),6.84(2H,s),7.46(1H,m),7.53(1H,m),7.97(1H,m),8.12(1H,s),8.18(1H,t),8.96(1H,s),11.78(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.74(3H,s),3.78(6H,s),6.71(2H,s),7.39(2H,m),7.91(1H,m),7.92(1H,s),8.12(1H,s),8.48(1H,s),11.13(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝434.1,[M+Na]+＝456.0。
实施例29：(5-氨基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物28)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物28。收率82％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.93(6H,s),3.93(3H,s),6.11(2H,s),7.08(2H,s),7.53(4H,m),7.86(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝388.1,[M+Na]+＝410.1
实施例30：(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物29)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物29。收率85％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.91(6H,s),3.94(3H,s),7.14(2H,s),7.47(2H,d,J＝8.9Hz),7.69(2H,d,J＝8.9Hz),8.13(1H,s),8.46(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+Na]+＝395.1。
实施例31：(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物30)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物30。收率77％。(Z):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.70(3H,s),3.81(6H,s),6.82(2H,s),7.57(2H,d,J＝8.8Hz),7.96(2H,d,J＝8.8Hz),8.09(1H,s),8.89(1H,s),11.74(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.73(3H,s),3.76(6H,s),6.70(2H,s),7.50(2H,d,J＝8.8Hz),7.88(2H,d,J＝8.8Hz),7.92(1H,s),8.39(1H,s),11.09(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝388.1,[M+Na]+＝410.1。
实施例32：(5-氨基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物31)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物31。收率87％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.90(9H,s),6.19(2H,s),7.04(2H,s),7.36(1H,m),7.45(2H,m),7.59(1H,s),7.83(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝388.1,[M+Na]+＝410.1。
实施例33：(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物32)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物32。收率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.93(6H,s),3.96(3H,s),7.16(2H,s),7.36(1H,d,J＝8.0Hz),7.44(1H,dd,J＝8.1Hz,J＝8.0Hz),7.65(1H,d,J＝8.1Hz),7.83(1H,s),8.17(1H,s),8.51(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+Na]+＝395.1。
实施例34：(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物33)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物33。收率82％。(Z):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.72(3H,s),3.82(6H,s),6.82(2H,s),7.41(1H,d,J＝8.0Hz),7.54(1H,dd,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz),7.94(1H,d,J＝7.9Hz),8.06(1H,s),8.14(1H,s),8.95(1H,s),11.76(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.74(3H,s),3.78(6H,s),6.72(2H,s),7.35(1H,d,J＝8.2Hz),7.48(1H,m),7.88(1H,d,J＝8.2Hz),7.93(1H,s),8.01(1H,s),8.49(1H,s),11.12(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝388.1,[M+Na]+＝410.1。
实施例35：(5-氨基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物34)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物34。收率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.16(3H,s),2.40(3H,s),3.93(3H,s),3.94(6H,s),7.10(2H,s),7.15(1H,d,J＝8.0Hz),7.19(1H,s),7.22(1H,d,J＝8.0Hz),7.85(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝382.2,[M+Na]+＝404.2。
实施例36：(1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物35)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物35。收率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.25(3H,s),2.39(3H,s),3.93(6H,s),3.94(3H,s),7.14(5H,m),8.17(2H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝367.2,[M+Na]+＝389.1。
实施例37：(1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物36)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物36。收率86％。(Z):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.22(3H,s),2.35(3H,s),3.72(3H,s),3.82(6H,s),6.85(2H,s),7.13(1H,d,J＝8.0Hz),7.20(1H,s),7.30(1H,d,J＝8.0Hz),8.03(1H,s),8.40(1H,s),11.64(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.17(3H,s),2.32(3H,s),3.72(3H,s),3.78(6H,s),6.74(2H,s),7.20(3H,m),7.82(1H,s),7.89(1H,s),11.00(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝382.2,[M+Na]+＝404.2。
实施例38：(5-氨基-1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物37)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物37。收率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.38(6H,s),3.92(9H,s),6.12(2H,s),7.05(1H,s),7.08(2H,s),7.17(2H,s),7.82(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝382.2,[M+Na]+＝404.2。
实施例39：(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物38)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物38。收率80％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.39(6H,s),3.91(6H,s),3.95(3H,s),7.01(1H,s),7.16(2H,s),7.36(2H,s),8.13(1H,s),8.45(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝367.2,[M+Na]+＝389.1。
实施例40：(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物39)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物39。收率77％。(Z):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.35(6H,s),3.72(3H,s),3.80(6H,s),6.82(2H,s),6.98(1H,s),7.54(2H,s),8.04(1H,s),8.81(1H,s),11.71(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.31(6H,s),3.74(3H,s),3.77(6H,s),6.71(2H,s),6.93(1H,s),7.49(2H,s),7.86(1H,s),8.29(1H,s),11.03(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝382.2,[M+Na]+＝404.2。
实施例41：(5-氨基-1-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物40)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物40。收率86％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.24(3H,s),3.94(3H,s),3.95(6H,s),7.12(2H,s),7.33(2H,m),7.56(1H,dd,J＝6.8Hz,J＝6.8Hz),7.89(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝402.1,[M+Na]+＝424.1。
实施例42：(1-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物41)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物41。收率72％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.29(3H,s),3.93(6H,s),3.94(3H,s),7.17(2H,s),7.28(2H,m),7.51(1H,dd,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz),8.17(1H,s),8.17(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+Na]+＝409.1。
实施例43：(1-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物42)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物42。收率83％。(Z):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.24(3H,s),3.72(3H,s),3.80(6H,s),6.84(2H,s),7.42(2H,m),7.59(1H,d,J＝7.7Hz),8.08(1H,s),8.49(1H,s),11.66(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.20(3H,s),3.78(9H,s),6.73(2H,s),7.36(2H,m),7.55(1H,m),7.87(1H,s),7.95(1H,s),11.05(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝402.1,[M+Na]+＝424.1。
实施例44：(5-氨基-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物43)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例2相同的方法制备化合物43。收率83％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.12(3H,t,J＝7.6Hz),2.50(2H,q,J＝7.6Hz),3.90(3H,s),3.91(6H,s),5.82(2H,s),7.09(2H,s),7.30(2H,m),7.42(2H,m),7.82(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝382.2,[M+Na]+＝404.2。
实施例45：(1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(化合物44)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例3相同的方法制备化合物44。收率58％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.13(3H,t,J＝7.3Hz),2.52(2H,q,J＝7.3Hz),3.93(3H,s),3.94(6H,s),7.05(2H,s),7.31(2H,m),7.44(2H,m),8.02(1H,s),8.39(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝367.2,[M+Na]+＝389.1。
实施例46：(1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟(化合物45)的制备
除了使用相应的原料外，以实施例4相同的方法制备化合物45。收率79％。(Z):1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.02(3H,t,J＝7.5Hz),2.58(2H,m,J＝7.5Hz),3.71(3H,s),3.80(6H,s),6.83(2H,s),7.39(4H,m),8.04(1H,s),8.41(1H,s),11.65(1H,s)ppm；(E):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02(3H,t,J＝7.6Hz),2.58(2H,m),3.71(3H,s),3.77(6H,s),6.73(2H,s),7.39(4H,m),7.84(1H,s),7.90(1H,s),11.03(1H,s)ppm；MS(ESI):[M+H]+＝382.2,[M+Na]+＝404.2。
实施例47：本发明的化合物的体外抗肿瘤活性测试
体外活性测试方法和结果如下：其中，临床常用的抗肿瘤药物阿霉素(DOX)为阳性实验组。
筛选方法：四氮唑盐(micoculturetetrozolium,MTT)还原法
细胞株：人胃癌细胞株(SGC-7901 cell line)、人肺腺癌(A549 cell line)、人结肠癌细胞株(HT-1080 cell line)
作用时间：72h
各化合物对三种肿瘤细胞生长的抑制率(30μg/mL)见表-1。
表-1
实施例48：本发明的化合物的动物体内抗肿瘤活性测试
选择体外活性较好的化合物21和化合物30进行了动物体内抗肿瘤活性测试，所用模型为小鼠S-180肉瘤模型，阳性对照药物为临床常用的抗肿瘤药物氟尿嘧啶(Fluorouracil,5-Fu)。
实验方法：选用18-22克雌性昆明小鼠及生长良好的7-11天的S-180瘤种，将瘤组织制成细胞悬液，接种至小鼠右侧腋部皮下，约1.0-2.0×106细胞/只，接种24小时后随机分笼，腹腔注射给药连续7天。停药后24小时处死动物，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按如下公式求出肿瘤抑制率并进行t检验。
肿瘤抑制率＝[(空白对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/(空白对照组平均瘤重)]×100％
实验结果见表-2
表-2

Claims (10)

1.通式I的(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮、甲酮肟类化合物及其盐和水合物：
其中，
(1)R5为氢时，
X选自C＝O、C＝N-OR6；
R1～R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤素原子；
R6为H、C1-C6烷基；
(2)R5为氨基时，
X为C＝O；
R1～R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、卤素原子。
2.如权利要求1所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：
(1)R5为氢时，
X为C＝O、C＝N-OR6；
R1～R4各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、卤素原子；
R6为H、C1-C3烷基；
(2)R5为氨基时，
X为C＝O，
R1～R4各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、卤素原子。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：
(1)R5为氢时，
X为C＝O、C＝N-OR6；
R1～R4各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴；
R6为H、甲基；
(2)R5为氨基时，
X为C＝O；
R1～R4各自独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴。
4.如权利要求1-3任何一项所述的化合物及其盐和水合物，其特征在于：
该类化合物还包括(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮、甲酮肟类化合物所形成的在药学上可接受的盐及其水合物，所形成的在药学上可接受的盐为该化合物与酸所形成的盐，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、苹果等，所述水合物的结晶水数目为0～16中的任意实数。
5.通式I的(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮、甲酮肟类化合物及其盐和水合物，选自：
(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-苯基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-苯基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟；
(5-氨基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟；
(5-氨基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟；
(5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟；
(5-氨基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟；
(5-氨基-1-(2,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(2,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(2,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟；
(5-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟；
(5-氨基-1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟；
(5-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟；
(5-氨基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟；
(5-氨基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟；
(5-氨基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟；
(5-氨基-1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟；
(5-氨基-1-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟；
(5-氨基-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟。
6.一种如权利要求1所述的(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮、甲酮肟类化合物的制备方法，其特征在于：
以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为起始原料，经缩合环化、脱氨基和成肟反应等一系列反应制得(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟、甲酮肟类化合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
(1)化合物(5-氨基-1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物通过如下方法制备：
将化合物3-苯基氨基-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)丙烯腈、取代苯肼加入微波管中，加入适量乙醇溶解，微波加热反应，反应完毕，减压蒸除乙醇，柱层析分离纯化即可得到化合物(5-氨基-1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；
(2)化合物(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物通过如下方法制备：
将化合物(5-氨基-1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮加入反应瓶中，用适量四氢呋喃溶解，滴加亚硝酸异戊酯，室温反应，反应完毕，减压蒸除四氢呋喃，柱层析分离纯化即可得到化合物化合物(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物。
(3)化合物(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟类化合物通过如下方法制备：
将化合物化合物(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮类化合物溶于无水乙醇中，加入盐酸(甲氧)羟胺和无水乙酸钠，回流反应，将反应液倒入水中，用有机溶剂萃取，有机层经洗涤、干燥，减压蒸除溶剂，经柱层析分离纯化即可得到化合物(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮肟。
8.一种药物组合物，包含权利要求1～6任何一项所述的化合物及其盐和水合物和药学上可接受的载体。
9.权利要求1～6中任何一项所述的(1-芳基-1H-吡唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮、甲酮肟类化合物及其盐和水合物或权利要求8所述的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为胃癌、肺癌或结肠癌。
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